CO - VALSACOR 160 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Co-Valsacor 160 mg/25 mg comprimate filmate
Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Co-Valsacor 320 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Co-Valsacor 160 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Co-Valsacor 320 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
80 mg/12,5 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 16,27 mg.
160 mg/12,5 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 44,41 mg.
160 mg/25 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 32,54 mg.
320 mg/12,5 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 100,70 mg.
320 mg/25 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 88,83 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
80 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe.
160 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare roşu-brun, ovale, biconvexe.
160 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare brun deschis , ovale, biconvexe.
320 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe.
320 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare galben deschis, ovale, biconvexe, marcate pe una dintre
feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Asocierea în doze fixe de valsartan şi hidroclorotiazidă este indicată la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu valsartan sau hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Doza recomandată de Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Doza recomandată de Co-Valsacor 160 mg/25 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Doza recomandată de Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Doza recomandată de Co-Valsacor 320 mg/25 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Este recomandată ajustarea dozelor componentelor individuale. În fiecare caz, trebuie efectuată
creşterea dozelor fiecărui component individual, pentru reducerea riscului de hipotensiune arterială şi
al altor reacţii adverse.
Dacă apare necesitatea clinică, poate fi luată în considerare trecerea de la monoterapie la tratamentul
cu asociere în doze fixe la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin
monoterapie cu valsartan sau hidroclorotiazidă, cu condiţia respectării dozei recomandate ca urmare a
ajustării componentelor individuale.
După iniţierea tratamentului, este necesară evaluarea răspunsului clinic şi, dacă tensiunea arterială nu
este în continuare controlată, doza poate fi crescută prin creşterea dozei fiecărei componente până la
doza maximă de 320 mg/25 mg valsartan/hidroclorotiazidă.
Efectul antihipertensiv devine evident în cursul primelor 2 săptămâni de tratament.
La cei mai mulţi dintre pacienţi, efectele maxime se observă după 4 săptămâni de tratament. Cu toate
acestea, la unii pacienţi poate fi nevoie de o perioadă de 4-8 săptămâni de tratament. Acest fapt trebuie
luat în considerare în timpul ajustării dozelor.
Dacă după 8 săptămâni de tratament cu Co-Valsacor 320 mg/25 mg nu apare niciun efect adiţional
relevant, trebuie luată în considerare asocierea cu un alt antihipertensiv sau un tratament alternativ cu
un alt antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Mod de administrare
Co-Valsacor poate fi administrat cu sau fără alimente şi trebuie administrat cu apă.
3
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (rata filtrării glomerulare (RFG) ≥30
ml/min) nu este necesară ajustarea dozei de medicament. Datorită prezenţei hidroclorotiazidei, Co-
Valsacor este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) şi anurie (vezi
pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă de valsartan şi aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă renală (FG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Diabet zaharat
Utilizarea concomitentă de valsartan şi aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat (vezi
pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg (vezi pct. 4.4). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată nu este necesară ajustarea dozei de hidroclorotiazidă. Din cauza prezenţei valsartanului în
combinaţia în doză fixă, Co-Valsacor este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
sau la cei cu ciroză hepatică şi colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.
Copii şi adolescenţi
Co-Valsacor nu este recomandat să fie utilizat la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, alte derivate de sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (pct 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză, obstrucţie biliară.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), anurie.
- Hipokaliemie refractară la tratament, hiponatremie, hipercalcemie şi hiperuricemie
simptomatică.
- Administrarea concomitentă a Co-Valsacor cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hidroelectrolitice
Valsartan
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc
potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice
de potasiu (heparină, etc.). Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea potasemiei.
Hidroclorotiazidă
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, a fost raportată hipokaliemie.
Se recomandă monitorizarea frecventă a potasemiei.
Tratamentul cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă a fost asociat cu hiponatremie şi alcaloză
hipocloremică. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, cresc excreţia urinară de magneziu, ceea ce poate
determina hipomagnezemie. Excreţia calciului este scăzută de diureticele tiazidice. Aceasta poate
determina hipercalcemie.
Similar tuturor pacienţilor care fac tratament diuretic, trebuie determinată electrolitemia, la intervale
4
adecvate.
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau depleţie volemică
Pacienţi în tratament cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, trebuie monitorizaţi pentru
semne clinice de depleţie hidro-electrolitică.
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan şi hidroclorotiazidă la pacienţii cu depleţie
severă de sodiu şi/sau volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară
hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan şi hidroclorotiazidă,
trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică severă sau alte boli cu stimularea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron
La pacienţi la care funcţia renală depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de
exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestive severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau status post-IM
trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale. Nu a fost stabilită eficacitatea utilizării
asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică severă.
Întrucât determină inhibiţia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, asocierea valsartan şi
hidroclorotiazidă poate fi asociată cu afectarea funcţiei renale. Co-Valsacor nu trebuie utilizat la aceşti
pacienţi.
Stenoza arterei renale
Co-Valsacor nu trebuie utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu stenoză bilaterală
a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, deoarece poate creşte uremia şi
creatininemia.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Co-Valsacor deoarece sistemul lor renină-
angiotensină nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau
cardiomiopatia hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.
Insuficienţa renală
La pacienţii cu clearance-ul creatininei ≥30 ml/min nu este necesară ajustarea dozajului (vezi pct. 4.2).
În cazul utilizării Co-Valsacor la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică
a potasemiei, creatininemiei si a nivelelor acidului uric.
Utilizarea concomitentă de ARAII - inclusiv valsartan - sau de inhibitori ECA împreună cu aliskiren la
pacienţii cu insuficienţă renală (FG <60/min/1,73 m
2) este contraindicată (vezi pct. 4.3. şi 4.5.)
Transplant renal
În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării Co-Valsacor la pacienţii cu transplant renal recent.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Co-Valsacor trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Tiazidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu
insuficiență hepatică sau boală hepatică progresivă, întrucât modificări minore ale echilibrului hidro-
electrolitic pot precipita coma hepatică.
Istoric de angioedem
La pacienții tratați cu valsartan a fost raportat angioedem, inclusiv cu edem laringian şi glotic, care a
determinat obstrucție a căilor respiratorii și/sau edem al feței, buzelor, faringelui și/sau limbii; unii
dintre acești pacienți au prezentat anterior angioedem la utilizarea altor medicamente, inclusiv
5
inhibitori ECA. Co-Valsacor trebuie întrerupt imediat la pacienții care dezvoltă angioedem şi nu mai
trebuie reutilizat (vezi pct. 4.8).
Lupus eritematos sistemic
Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot exacerba sau activa lupusul eritematos sistemic.
Alte tulburări metabolice
Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot modifica toleranţa la glucoză şi creşte nivelul seric
de colesterol, trigliceride şi acid uric. La pacienţii cu diabet zaharat, pot fi necesare ajustări ale
tratamentului cu insulină sau antidiabetice orale.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi o creştere intermitentă şi uşoară a calcemiei, în
absenţa unei tulburări cunoscute a metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate fi dovada
unei hiperparatiroidii preexistente. Înaintea efectuării testelor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu
tiazide trebuie întrerupt.
Fotosensibilitate
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate
(vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare o reacţie de fotosensibilitate, se recomandă
întreruperea tratamentului. Dacă este necesară reluarea tratamentului diuretic, se recomandă protejarea
zonelor cutanate expuse razelor solare sau UV.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte precauţii
Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care au prezentat anterior hipersensibilitate la alţi
antagonişti ai receptorilor de angiotensină II. Apariţia reacţiilor de hipersensibilitate la
hidroclorotiazidă este mai probabilă la pacienţii cu alergii şi astm bronşic.
Glaucom acut cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, a fost asociată cu apariţia unei reacţii de hipersensibilitate, cu
miopie tranzitorie acută și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut, cu
scăderea acuității vizuale sau durere oculară, care apar de obicei la interval de ore până la o săptămână
de la iniţierea tratamentului. Netratat, glaucom acut cu unghi închis poate duce la pierderea
permanentă a vederii.
Prima măsură terapeutică este întreruperea cât mai rapidă posibil a hidroclorotiazidei. Dacă tensiunea
oculară nu poate fi controlată, poate fi luat în considerare un tratament medical sau chirurgical prompt.
Factorii de risc pentru apariţia glaucom acut cu unghi închis pot include un istoric al utilizării
sulfonamidelor sau alergie la penicilină.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
6
Co-Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de valsartan şi hidroclorotiazidă
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA şi tiazide, inclusiv hidroclorotiazidă, au fost
raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia.
Din cauza lipsei datelor asupra utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această asociere nu este
recomandată. În cazul în care asocierea se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a
nivelelor concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitentă ce necesită precauţie
Alte medicamente antihipertensive
Asocierea valsartan şi hidroclorotiazidă poate determina creşterea efectelor altor antihipertensive, de
exemplu, guanetidină, metildopa, vasodilatatoare, inhibitori ai ECA, blocante ale receptorului
angiotensinei (BRA), beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitori direcţi ai reninei
(IDR).
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină, adrenalină)
Posibil răspuns scăzut la amine presoare. Semnificația clinică a acestui efect este incert, dar nu
exclude utilizarea acestora.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate duce la atenuarea
efectului antihipertensiv al asocierii antagoniştilor receptorilor de angiotensină II şi hidroclorotiazidă.
Mai mult, utilizarea concomitentă de Co-Valsacor şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare
a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi
hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Interacţiuni legate de valsartan
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu,
care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
Transportori
7
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatică
OATP1B1/OATP1B3 și transportorului de eflux hepatic MRP2. Relevanța clinică a acestui fapt nu
este cunoscut. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de captare hepatică (de
exemplu rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux hepatic (de exemplu, ritonavir) poate
crește expunerea sistemică la valsartan. La inițierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu
astfel de medicamente este necesară precauţie adecvată.
Nicio interacţiune
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative
clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol,
indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Digoxina şi indometacina ar putea interacţiona cu hidroclorotiazida din componenţa Co-Valsacor (vezi
Interacţiuni legate de hidroclorotiazidă).
Interacţiuni legate de hidroclorotiazidă.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente care afectează kaliemia
Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate creşte la utilizarea concomitentă de diuretice
kaliuretice, corticosteroizi, laxative, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, acid salicilic şi
derivate ale acestuia.
Dacă aceste medicamente trebuie prescrise în timpul tratamentului cu asocierea hidroclorotiazidă-
valsartan, se recomandă monitorizarea potasemiei (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot determina torsada vârfurilor
Datorită riscului de hipokaliemie, hidroclorotiazida trebuie administrată cu precauţie în asociere cu
medicamente care pot determina torsada vârfurilor, in special antiaritmice de clasă Ia şi antiaritmice de
clasă III, precum şi unele antipsihotice.
Medicamente care afectează natremia
Efectul hiponatremic al diureticelor poate creşte prin administrarea concomitentă a unor medicamente,
cum sunt antidepresive, antipsihotice, antiepileptice, etc... Se recomandă precauţie la administrarea de
lungă durată a acestor medicamente
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazide pot apărea ca reacţii adverse care favorizează
debutul aritmiilor induse de digitalice (vezi pct. 4.4).
Săruri de calciu şi vitamină D
Administrarea diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, cu vitamină D sau săruri de calciu
poate creşte riscul hipercalcemiei. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice şi sărurilor de calciu
poate determina hipercalcemie la pacienții cu risc hipercalcemic (de exemplu, în caz de
hiperparatiroidism, tumori maligne sau stări clinice mediate de vitamina D) prin creșterea reabsorbției
tubulare de calciu.
Medicamente antidiabetice orale şi insulină
Tiazidele pot modifica toleranţa la glucoză. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozelor de
medicament antidiabetic.
Metformina trebuie utilizată cu precauţie, din cauza riscului acidozei lactice prin insuficienţa renală
determinată de hidroclorotiazidă.
Beta-blocante şi diazoxid
Utilizarea concomitentă a diureticelelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, cu betablocante poate
creşte riscul hiperglicemiei. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, pot creşte efectul
hiperglicemic al diazoxidului.
8
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate
creşte nivelele concentraţiei plasmatice ale acidului uric. Astfel, poate fi necesară creşterea dozei de
probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv
hidroclorotiazidă, poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Medicamente anticolinergice şi alte medicamente care afectează motilitatea gastrică
Biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic poate fi crescută de medicamentele anticolinergice (de
exemplu, atropină, biperiden), aparent prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire
gastrică.
În schimb, se anticipează că medicamente prokinetice, cum este cisaprida, poate reduce
biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.
Amantadină
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazidă, pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.
Rezine schimbătoare de ioni
Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, este scăzută de colestiramină şi colestipol.
Acest lucru ar putea duce la efecte sub-terapeutice ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, spaţierea
dozelor de hidroclorotiazidă și rezină, astfel încât hidroclorotiazida să fie administrată cu cel puțin 4
ore înainte sau 4-6 ore după administrarea de rezină, ar putea reduce interactiunea.
Citotoxice
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazidă, pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de
exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat) şi potenţează efectele lor mielodepresive.
Relaxante musculare nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazidă, potenţează acţiunea relaxantelor musculaturii striate, cum sunt
derivaţii de curara.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complicaţiilor de tip
gutos.
Alcool etilic, barbiturice sau narcotice
Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice şi substanțe care prezintă şi efect de reducere a
tensiunii arteriale (de exemplu, prin reducerea activității sistemului nervos central simpatic sau prin
vasodilatație directa) poate potența hipotensiunea ortostatică.
Metildopa
La pacienţii în tratament concomitent cu metildopa şi hidroclorotiazidă au existat rapoarte izolate de
anemie hemolitică.
Substanţe iodate de contrast
În cazul deshidratării induse de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la administrare de doze mari de substanţe iodate de contrast. Înaintea administrării acestora, pacienţii
trebuie rehidrataţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Valsartan
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru
9
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de
medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele
obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate afecta circulaţia
feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic
şi trombocitopenia.
Alăptarea
Nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării. Hidroclorotiazida este
excretată în laptele matern. De aceea, nu se recomandă utilizarea Co-Valsacor în timpul alăptării. Este
de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine
stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii despre efectele asocierii valsartan-hidroclorotiazidă asupra capacităţii de a
conduce vehicule. În cazul conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de
posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau fatigabilităţii.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi prin investigaţiile de laborator au fost mai frecvente în
cazul asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă decât în cazul placebo iar rapoartele din perioada de după
punere pe piaţă sunt prezentate mai jos în funcţie de sistemul de clase de organe. Reacţiile adverse
cunoscute pentru componentele individuale ale asocierii, care nu au apărut în timpul studiilor clinice,
pot apărea în timpul tratamentului cu valsartan/hidroclorotiazidă.
Reacţiile adverse se clasifică în urmatoarele grupe, în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (1/10);
frecvente (1/100 la <1/10); ai puţin frecvente (1/1000 la <1/100); rare (1/10000 la <1/1000); foarte
rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (pentru care nu există date disponibile). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Tabelul 1. Frecvenţa reacţiilor adverse cu valsartan/hidroclorotiazidă
10
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Deshidratare
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare Ameţeli
Mai puţin frecvente Parestezii
Frecvenţă necunoscută Sincopă
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Tinitus
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Frecvenţă necunoscută Edem pulmonar necardiogen
Tulburări gastro-intestinale
Foarte rare Diaree
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie
Foarte rare Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Alterarea funcţiei renale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice
Frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiilor plasmatice de acid uric,
bilirubină şi creatinină, hipokaliemie, hiponatremie,
uremie, neutropenie
Informaţii adiţionale referitoare la componentele individuale
Reacţiile adverse ale componentelor individuale pot fi potenţial şi efecte adverse ale asocierii valsartan
şi hidroclorotiazidă, chiar dacă nu au fost raportate în studiile clinice sau în perioada de după punere
pe piaţă a medicamentului.
Tabel 2. Frecvenţa reacţiilor adverse la valsartan
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului,
Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală
Tabel 3. Frecvenţa reacţiilor adverse la hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este prescrisă de mulţi ani, frecvent în doze mai mari decât în asocierea Co-
Valsacor. La pacienţii trataţi în monoterapie cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă au fost
raportate următoarele reacţii adverse:
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Trombocitopenie, uneori însoţită de purpură
Foarte rare Agranulocitoză, leucopenie, anemie hemolitică,
insuficienţă medulară osoasă
Frecvenţă necunoscută Anemie aplastică
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hipokaliemie, hiperlipidemie (în special la doze
mai mari)
Frecvente Hiponatremie, hipomagnezemie, hiperuricemie
Rare Hipercalcemie, hiperglicemie, glicozurie şi
agravarea stării metabolice indusă de diabetul
zaharat
Foarte rare Alcaloză hipocloremică
Tulburări psihice
Rare Depresie, tulburări ale somnului
Tulburări ale sistemului nervos
Rare Cefalee
Tulburări oculare
Rare Tulburări ale vederii
Frecvenţă necunoscută Glaucom acut cu unghi închis
Tulburări cardiace
Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare Detresă respiratorie, incluzând pneumonie şi
edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Pierderea apetitului alimentar, forme uşoare de
greaţă şi vărsături
Rare Constipaţie, disconfort gastrointestinal, diaree
Foarte rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare Colestază intrahepatică şi icter
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Disfuncţie renală, insuficienţă renală acută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Urticarie şi alte forme de erupţie cutanată
12
tranzitorie
Rare Fotosensibilitate
Foarte rare Vasculită necrozantă şi epidermoliză toxică
necrotică, reacţii asemănătoare lupusului cutanat
eritematos, reactivarea unui lupus cutanat
eritematos
Frecvenţă necunoscută Eritem polimorf
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvenţă necunoscută Pirexie, astenie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută Spasm muscular
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Impotenţă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea
nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc. Adiţional, din cauza supradozării hidroclorotiazidei,
pot apărea următoarele semne şi simptome: greaţă, somnolenţă, hipovolemie şi tulburări electrolitice
asociate cu aritmii cardiace şi spasme musculare.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
rapidă a volumului circulator.
Valsartanul nu este eliminat prin hemodializă, din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, în
timp ce hidroclorotiazida este eliminată prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente cu acțiune asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti
ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA03.
Valsartan/hidroclorotiazidă
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai
mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă
13
80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg), comparativ cu hidroclorotiazidă 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) şi
hidroclorotiazidă 25 mg (6,8/5,7 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care
au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau reducere ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu
valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (60%), comparativ cu pacienţii trataţi cu hidroclorotiazidă
12,5 mg (25%) şi hidroclorotiazidă 25 mg (27%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 80 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg
(9,8/8,2 mmHg) comparativ cu valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) şi valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg).
În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică
<90 mmHg sau reducere ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg
(51%) comparativ cu valsartan 80 mg (36%) şi valsartan 160 mg (37%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg
(16,5/11,8 mmHg) comparativ cu grupul placebo (1,9/4,1 mmHg) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg
(7,3/7,2 mmHg) şi valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de
pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau reducere ≥10 mmHg) la grupa de
tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (64%) comparativ cu grupa placebo (29%) şi
grupa pacienţilor trataţi cu hidroclorotiazidă (41%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai
mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/ hidroclorotiazidă
160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1 mmHg). În plus, s-a
înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA <140/90 mmHg sau
scădere a TA sistolice ≥20 mmHg sau scădere a TA diastolice ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%) comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu
hidroclorotiazidă 25 mg (25%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 160 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg
(14,6/11,9 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) comparativ cu
valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Diferenţa în scăderea TA corespunzătoare asocierilor 160/25 mg şi
160/12,5 mg a fost, de asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare
de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupele
de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ cu
pacienţii trataţi cu valsartan 160 mg (49%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocieriivalsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg
(17,8/13,5 mmHg) şi 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu placebo
(1,9/4,1 mmHg) şi substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg
(7,3/7,2 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mmHg) şi valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). În
plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90
mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupele de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg
(81%) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo
(29%) şi substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%),
hidroclorotiazidă 25 mg (54%) şi valsartan 160 mg (59%).
14
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai
mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/ hidroclorotiazidă
160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1 mmHg). În plus, s-a
înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA <140/90 mmHg sau
scădere a TA sistolice ≥20 mmHg sau scădere a TA diastolice ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%), comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu
hidroclorotiazidă 25 mg (25%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 160 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg
(14,6/11,9 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) comparativ cu
valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Diferenţa în scăderea TA corespunzătoare dozelor 160/25 mg şi
160/12,5 mg a fost, de asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare
de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupa
pacienţilor trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ
cu pacienţii trataţi cu valsartan 160 mg (49%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg
(17,8/13,5 mmHg) şi 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (1,9/4,1
mmHg) şi substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (7,3/7,2
mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mmHg) şi valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). În plus, s-a
înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau
scădere ≥10 mmHg) la grupa pacienţilor trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (81%) şi
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (29%) şi
pacienţii trataţi cu substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%),
hidroclorotiazidă 25 mg (54%) şi valsartan 160 mg (59%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 320 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg
(15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg), comparativ cu
pacienţii trataţi cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Diferenţa în scăderea TA corespunzătoare dozelor de 320/25 mg şi 320/12,5 mg a fost, de asemenea,
semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la
tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu
valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi 320/12,5 mg (69%), comparativ cu grupa pacienţilor
trataţi cu valsartan 320 mg (53%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg
(21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (7,0/5,9
mmHg) şi pacienţii trataţi cu substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5
mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8 mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3
mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA
diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 320/25
mg (85%) şi 320/12,5 mg (83%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (45%) şi pacienţii trataţi cu
substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă
25 mg (66%) şi valsartan 320 mg (69%).
15
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 320 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg
(15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg), comparativ cu
pacienţii trataţi cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Diferenţa dintre valorile TA sistolice corespunzătoare dozelor de 320/25 mg şi 320/12,5 mg a fost, de
asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au
răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu
valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi 320/12,5 mg (69%), comparativ cu pacienţii trataţi cu
valsartan 320 mg (53%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg
(21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu placebo
(7,0/5,9 mmHg) şi substanţele individuale, administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă
12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8 mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3
mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA
diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) în cazul asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg
(85%) şi 320/12,5 mg (83%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (45%) şi substanţele
individuale, administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă
25 mg (66%) şi valsartan 320 mg (69%).
În studiile clinice controlate cu valsartan şi hidroclorotiazidă a apărut hipokaliemia dependentă de
doză. Hipokaliemia a apărut mai frecvent la pacienţii cărora li s-au administrat 25 mg
hidroclorotiazidă decât la cei cărora li s-au administrat 12,5 mg hidroclorotiazidă. În studiile clinice
controlate cu asocierea valsartan/hidroclorotiazidă, efectul hidroclorotiazidei de scădere al potasemiei
a fost atenuat de efectul valsartanului de economisire al potasiului.
În prezent nu există date asupra efectului benefic al asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă asupra
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Datele epidemiologice au arătat că tratamentul pentru perioadă îndelungată cu hidroclorotiazidă reduce
riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1 care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT
1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, care prezintă funcţii antagoniste
efectelor receptorilor AT
1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă
asupra receptorilor AT
1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul
AT
1, decât pentru receptorul AT2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali
sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau
substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu
7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p< 0,05.
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii
sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în
16
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a
redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi
amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani;
265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), cu tensiune
arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24
săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –
19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul
amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în
reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie
(valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80
μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de
valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul
studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ
cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan
320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat
reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
17
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Hidroclorotiazidă
Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este predominant la nivelul tubului contort distal. S-a
demonstrat că există o mare afinitate a receptorilor din cortexul renal, ca loc de legare predominant
pentru acţiunea diuretică tiazidică, şi inhibarea transportului de NaCl în tubul contort distal. Modul de
acţiune al tiazidelor este prin inhibarea mecanismului simport pentru Na
+Cl-, probabil prin competiţia
pentru situsul ionului Cl-, afectând mecanismele de reabsorbţie ale electroliţilor: direct, crescând
excreţia de sodiu şi clorură în cantităţi aproximativ echivalente şi indirect prin această acţiune
diuretică reducând volumul plasmatic, cu o creştere consecutivă a activităţii reninei plasmatice,
secreţiei aldosteronului şi pierderii urinare a potasiului şi o scădere a concentraţiei plasmatice a
potasiului.
Relaţia renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, astfel încât prin administrarea concomitentă
de valsartan pierderea de potasiu este mai puţin pronunţată decât a fost observată în monoterapie cu
hidroclorotiazidă..
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Valsartan/hidroclorotiazidă
Biodisponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei este redusă cu aproximativ 30% când se
administrează concomitent cu valsartanul. Cinetica valsartanului nu este modificată semnificativ de
administrarea concomitentă cu hidroclorotiazidă. Această interacţiune observată nu are nici un impact
asupra utilizării în asociere a valsartanului şi hidroclorotiazidei, deoarece studiile clinice controlate au
demonstrat un efect antihipertensiv cert, mai mare decât cel obţinut administrând oricare medicament
individual sau placebo.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore.
Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la
valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, cu toate
că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul administrării cu sau
fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, prin urmare valsartanul
poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de
aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t
1/2α <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).
Valsartanul este eliminat în principal prin excreţie în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe
cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După
administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar
clearance-ul renal este de 0,62l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
18
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
Absorbţia hidroclorotiazidei după administrare orală este rapidă (t
max aproximativ 2 ore) Creșterea
ASC medie este liniară și proporțională cu doza în intervalul terapeutic.
Efectul alimentelor asupra absorbției hidroclorotiazidei, dacă există, are slabă semnificație clinică.
Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 70% după administrare orală.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg.
Hidroclorotiazida circulantă se leagă de proteinele plasmatice (40–70%), în general albumine
plasmatice. Hidroclorotiazida se acumulează în eritrocite de aproximativ 3 ori concentraţia din plasmă.
Eliminare
Hidroclorotiazida este eliminată predominant sub formă nemodificată. Hidroclorotiazida este eliminată
din plasmă într-un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 6 până la 15 ore. După
administrarea de doze repetate nu există nici o modificare a cineticii hidroclorotiazidei, iar acumularea
este minimă când se administrează o dată pe zi.
Pentru hidroclorotiazidă, mai mult de 95% din doza absorbită este eliminată sub formă nemodificată în
urină. Clearance-ul renal se obţine prin filtrare pasivă şi secreţie activă la nivelul tubulului renal.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
S-au observat concentraţii plasmatice ale valsartanului uşor mai mari la persoanele în vârstă
comparativ cu subiecţii tineri, cu toate acestea, nu s-a observat că acest lucru prezintă vreo
semnificaţie clinică.
Date limitate sugerează reducerea clearance-ului sistemic al hidroclorotiazidei, atât la vârstnicii
sănătoşi cât şi la cei cu hipertensiune arterială, comparativ cu voluntarii tineri sănătoşi.
Insuficienţă renală
La dozele recomandate de asociere în doză fixă de valsartan şi hidroclorotiazidă, nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţi cu o rată a filtrării glomerulare (RFG) între 30–70 ml/min.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) şi la cei care efectuează şedinţe de
dializă nu sunt date disponibile pentru utilizarea Co-Valsacor. Valsartanul se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice şi nu poate fi eliminat prin dializă în timp ce eliminarea hidroclorotiazidei va
fi realizată prin dializă.
În prezența insuficienței renale, media concentrațiilor plasmatice maxime și valorile ASC pentru
hidroclorotiazidă sunt crescute, iar rata de excretie urinară este redusă. La pacienţii cu insuficienta
renala uşoara până la moderată, a fost observată o creștere de 3 ori a ASC pentru hidroclorotiazidă. La
pacienții cu insuficiență renală severă a fost observată o creștere de 8 ori a ASC. Hidroclorotiazida
este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu disfuncţie hepatică uşoară (n=6) până la moderată
(n=5), expunerea la valsartan a fost aproximativ de 2 ori mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Nu există date disponibile privind utilizarea valsartanului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă
(vezi pct. 4.3). Afecţiunea hepatică nu afectează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea potenţială a combinaţiei în doză fixă valsartan şi hidroclorotiazidă administrată oral, a fost
studiată la şobolan şi marmotă în studii cu durata de până la şase luni. Nu s-au identificat dovezi care
19
să excludă utilizarea dozelor terapeutice la om.
Modificările produse de combinaţia în doză fixă în studiile de toxicitate cronică sunt cel mai probabil
determinate de valsartan.
Organul ţintă din punct de vedere toxicologic a fost rinichiul, acţiunea fiind mai evidentă la marmote
decât la şoareci. Combinaţia în doză fixă a determinat leziuni renale (nefropatie cu bazofilie tubulară,
creşterea concentraţiilor plasmatice de uree, creatinină şi potasiu, creşteri ale volumului urinar şi a
electroliţilor, de la 30 mg/kg şi zi valsartan + 9 mg/kg şi zi hidroclorotiazidă la şobolani şi 10 + 3
mg/kg şi zi la marmote), probabil prin afectarea hemodinamicii renale. Aceste doze administrate la
şobolani, reprezintă de 0,9, respectiv 3,5 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de
valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m
2. Aceste doze administrate la marmote, reprezintă de
0,3, respectiv 1,2 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă,
exprimată în mg/m
2. (Se ia în calcul administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan în asociere
cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă la un pacient de 60 kg).
Doze mari ale combinaţiei în doză fixă de valsartan + hidroclorotiazidă au determinat o reducere a
parametrilor seriei roşii (număr eritrocite, hemoglobină, hematocrit, de la 100 + 31 mg/kg şi zi la
şobolani şi 30 + 9 mg/kg şi zi la marmote). Aceste doze reprezintă la şobolan de 3,0, respectiv 12 ori
doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m
2.
Aceste doze administrate la marmote, reprezintă de 0,9, respectiv 3,5 ori doza zilnică maximă
recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m
2. (Se ia în calcul
administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan în asociere cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă la un
pacient de 60 kg).
La marmote, s-a observat afectarea mucoasei gastrice (de la 30 + 9 mg/kg şi zi). Combinaţia în doză
fixă a determinat de asemenea hiperplazia arteriolelor aferente ale rinichiului (la 600 + 188 mg/kg şi zi
la şobolan şi 30 + 9 mg/kg şi zi la la marmotă). Aceste doze administrate la marmote, reprezintă de
0,9, respectiv 3,5 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă,
exprimată în mg/m
2. Aceste doze reprezintă la şobolan de 18, respectiv 73 ori doza zilnică maximă
recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m2. (Se ia în calcul
administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan în asociere cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă la un
pacient de 60 kg).
Efectele menţionate anterior par a fi datorate efectelor farmacologice ale dozelor mari de valsartan
(blocarea inhibării eliberării de renină indusă de angiotensina II, cu stimularea celulelor producătoare
de renină) şi apar de asemenea la administrarea inhibitorilor ECA. Aceste observaţii nu par a avea
relevanţă în cazul utilizării dozelor terapeutice de valsartan la om.
Combinaţia în doză fixă valsartan + hidroclorotiazidă nu a fost testată din punct de vedere al
mutagenităţii, clastogenităţii sau carcinogenităţii, neexistând dovezi pentru orice interacţiune între cele
două componente. Cu toate acestea, aceste teste au fost efectuate separat pentru valsartan şi
hidroclorotiazidă şi nu au adus dovezi pentru mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
La şobolan, dozele toxice materne de valsartan (600 mg/kg/zi) administrate în ultimele zile ale
gestaţiei şi în lactaţie au dus la scăderea supravieţuirii, a greutăţii corporale şi dezvoltare întârziată a
descendenţilor (detaşare auriculară şi deschiderea canalului auricular) (vezi pct. 4.6). Aceste doze
administrate la şobolan (600 mg/kg/zi) sunt de aproximativ 18 ori doza zilnică maximă recomandată
la om, exprimată în mg/m
2 (se ia în calcul administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan la un
pacient de 60 kg). Efecte similare au fost observate la administrarea la şobolani şi iepuri a asocierii
valsartan/hidroclorotiazidă. În studiile de dezvoltare embrio-fetală (Segment II) cu administrare de
valsartan/hidroclorotiazidă la şobolani şi iepuri, nu s-a observat teratogenitate; cu toate acestea, a fost
observată fetotoxicitate, asociată cu toxicitate maternă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
20
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Povidonă K-25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
21
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1
comprimate filmate.
Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1
comprimate filmate.
Co-Valsacor 160 mg/25 mg comprimate filmate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1
comprimate filmate.
Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1, 98x1 şi
280x1 comprimate filmate.
Co-Valsacor 320 mg/25 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1, 98x1 şi
280x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9145/2016/01-12
9146/2016/01-12
9147/2016/01-12
9148/2016/01-14
9149/2016/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2011
22
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Co-Valsacor 160 mg/25 mg comprimate filmate
Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Co-Valsacor 320 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Co-Valsacor 160 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Co-Valsacor 320 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
80 mg/12,5 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 16,27 mg.
160 mg/12,5 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 44,41 mg.
160 mg/25 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 32,54 mg.
320 mg/12,5 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 100,70 mg.
320 mg/25 mg
Fiecare comprimat conţine lactoză 88,83 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
80 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe.
160 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare roşu-brun, ovale, biconvexe.
160 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare brun deschis , ovale, biconvexe.
320 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe.
320 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare galben deschis, ovale, biconvexe, marcate pe una dintre
feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Asocierea în doze fixe de valsartan şi hidroclorotiazidă este indicată la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu valsartan sau hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Doza recomandată de Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Doza recomandată de Co-Valsacor 160 mg/25 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Doza recomandată de Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Doza recomandată de Co-Valsacor 320 mg/25 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.
Este recomandată ajustarea dozelor componentelor individuale. În fiecare caz, trebuie efectuată
creşterea dozelor fiecărui component individual, pentru reducerea riscului de hipotensiune arterială şi
al altor reacţii adverse.
Dacă apare necesitatea clinică, poate fi luată în considerare trecerea de la monoterapie la tratamentul
cu asociere în doze fixe la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin
monoterapie cu valsartan sau hidroclorotiazidă, cu condiţia respectării dozei recomandate ca urmare a
ajustării componentelor individuale.
După iniţierea tratamentului, este necesară evaluarea răspunsului clinic şi, dacă tensiunea arterială nu
este în continuare controlată, doza poate fi crescută prin creşterea dozei fiecărei componente până la
doza maximă de 320 mg/25 mg valsartan/hidroclorotiazidă.
Efectul antihipertensiv devine evident în cursul primelor 2 săptămâni de tratament.
La cei mai mulţi dintre pacienţi, efectele maxime se observă după 4 săptămâni de tratament. Cu toate
acestea, la unii pacienţi poate fi nevoie de o perioadă de 4-8 săptămâni de tratament. Acest fapt trebuie
luat în considerare în timpul ajustării dozelor.
Dacă după 8 săptămâni de tratament cu Co-Valsacor 320 mg/25 mg nu apare niciun efect adiţional
relevant, trebuie luată în considerare asocierea cu un alt antihipertensiv sau un tratament alternativ cu
un alt antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Mod de administrare
Co-Valsacor poate fi administrat cu sau fără alimente şi trebuie administrat cu apă.
3
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (rata filtrării glomerulare (RFG) ≥30
ml/min) nu este necesară ajustarea dozei de medicament. Datorită prezenţei hidroclorotiazidei, Co-
Valsacor este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) şi anurie (vezi
pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă de valsartan şi aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă renală (FG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Diabet zaharat
Utilizarea concomitentă de valsartan şi aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat (vezi
pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu
trebuie să depăşească 80 mg (vezi pct. 4.4). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată nu este necesară ajustarea dozei de hidroclorotiazidă. Din cauza prezenţei valsartanului în
combinaţia în doză fixă, Co-Valsacor este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
sau la cei cu ciroză hepatică şi colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.
Copii şi adolescenţi
Co-Valsacor nu este recomandat să fie utilizat la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, alte derivate de sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (pct 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză, obstrucţie biliară.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), anurie.
- Hipokaliemie refractară la tratament, hiponatremie, hipercalcemie şi hiperuricemie
simptomatică.
- Administrarea concomitentă a Co-Valsacor cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hidroelectrolitice
Valsartan
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc
potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice
de potasiu (heparină, etc.). Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea potasemiei.
Hidroclorotiazidă
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, a fost raportată hipokaliemie.
Se recomandă monitorizarea frecventă a potasemiei.
Tratamentul cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă a fost asociat cu hiponatremie şi alcaloză
hipocloremică. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, cresc excreţia urinară de magneziu, ceea ce poate
determina hipomagnezemie. Excreţia calciului este scăzută de diureticele tiazidice. Aceasta poate
determina hipercalcemie.
Similar tuturor pacienţilor care fac tratament diuretic, trebuie determinată electrolitemia, la intervale
4
adecvate.
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau depleţie volemică
Pacienţi în tratament cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, trebuie monitorizaţi pentru
semne clinice de depleţie hidro-electrolitică.
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan şi hidroclorotiazidă la pacienţii cu depleţie
severă de sodiu şi/sau volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară
hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan şi hidroclorotiazidă,
trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică severă sau alte boli cu stimularea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron
La pacienţi la care funcţia renală depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de
exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestive severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau status post-IM
trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale. Nu a fost stabilită eficacitatea utilizării
asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică severă.
Întrucât determină inhibiţia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, asocierea valsartan şi
hidroclorotiazidă poate fi asociată cu afectarea funcţiei renale. Co-Valsacor nu trebuie utilizat la aceşti
pacienţi.
Stenoza arterei renale
Co-Valsacor nu trebuie utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu stenoză bilaterală
a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, deoarece poate creşte uremia şi
creatininemia.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Co-Valsacor deoarece sistemul lor renină-
angiotensină nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau
cardiomiopatia hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.
Insuficienţa renală
La pacienţii cu clearance-ul creatininei ≥30 ml/min nu este necesară ajustarea dozajului (vezi pct. 4.2).
În cazul utilizării Co-Valsacor la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică
a potasemiei, creatininemiei si a nivelelor acidului uric.
Utilizarea concomitentă de ARAII - inclusiv valsartan - sau de inhibitori ECA împreună cu aliskiren la
pacienţii cu insuficienţă renală (FG <60/min/1,73 m
2) este contraindicată (vezi pct. 4.3. şi 4.5.)
Transplant renal
În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării Co-Valsacor la pacienţii cu transplant renal recent.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Co-Valsacor trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Tiazidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu
insuficiență hepatică sau boală hepatică progresivă, întrucât modificări minore ale echilibrului hidro-
electrolitic pot precipita coma hepatică.
Istoric de angioedem
La pacienții tratați cu valsartan a fost raportat angioedem, inclusiv cu edem laringian şi glotic, care a
determinat obstrucție a căilor respiratorii și/sau edem al feței, buzelor, faringelui și/sau limbii; unii
dintre acești pacienți au prezentat anterior angioedem la utilizarea altor medicamente, inclusiv
5
inhibitori ECA. Co-Valsacor trebuie întrerupt imediat la pacienții care dezvoltă angioedem şi nu mai
trebuie reutilizat (vezi pct. 4.8).
Lupus eritematos sistemic
Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot exacerba sau activa lupusul eritematos sistemic.
Alte tulburări metabolice
Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot modifica toleranţa la glucoză şi creşte nivelul seric
de colesterol, trigliceride şi acid uric. La pacienţii cu diabet zaharat, pot fi necesare ajustări ale
tratamentului cu insulină sau antidiabetice orale.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi o creştere intermitentă şi uşoară a calcemiei, în
absenţa unei tulburări cunoscute a metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate fi dovada
unei hiperparatiroidii preexistente. Înaintea efectuării testelor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu
tiazide trebuie întrerupt.
Fotosensibilitate
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate
(vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare o reacţie de fotosensibilitate, se recomandă
întreruperea tratamentului. Dacă este necesară reluarea tratamentului diuretic, se recomandă protejarea
zonelor cutanate expuse razelor solare sau UV.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte precauţii
Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care au prezentat anterior hipersensibilitate la alţi
antagonişti ai receptorilor de angiotensină II. Apariţia reacţiilor de hipersensibilitate la
hidroclorotiazidă este mai probabilă la pacienţii cu alergii şi astm bronşic.
Glaucom acut cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, a fost asociată cu apariţia unei reacţii de hipersensibilitate, cu
miopie tranzitorie acută și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut, cu
scăderea acuității vizuale sau durere oculară, care apar de obicei la interval de ore până la o săptămână
de la iniţierea tratamentului. Netratat, glaucom acut cu unghi închis poate duce la pierderea
permanentă a vederii.
Prima măsură terapeutică este întreruperea cât mai rapidă posibil a hidroclorotiazidei. Dacă tensiunea
oculară nu poate fi controlată, poate fi luat în considerare un tratament medical sau chirurgical prompt.
Factorii de risc pentru apariţia glaucom acut cu unghi închis pot include un istoric al utilizării
sulfonamidelor sau alergie la penicilină.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
6
Co-Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de valsartan şi hidroclorotiazidă
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA şi tiazide, inclusiv hidroclorotiazidă, au fost
raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia.
Din cauza lipsei datelor asupra utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această asociere nu este
recomandată. În cazul în care asocierea se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a
nivelelor concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitentă ce necesită precauţie
Alte medicamente antihipertensive
Asocierea valsartan şi hidroclorotiazidă poate determina creşterea efectelor altor antihipertensive, de
exemplu, guanetidină, metildopa, vasodilatatoare, inhibitori ai ECA, blocante ale receptorului
angiotensinei (BRA), beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitori direcţi ai reninei
(IDR).
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină, adrenalină)
Posibil răspuns scăzut la amine presoare. Semnificația clinică a acestui efect este incert, dar nu
exclude utilizarea acestora.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate duce la atenuarea
efectului antihipertensiv al asocierii antagoniştilor receptorilor de angiotensină II şi hidroclorotiazidă.
Mai mult, utilizarea concomitentă de Co-Valsacor şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare
a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi
hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Interacţiuni legate de valsartan
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu,
care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
Transportori
7
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatică
OATP1B1/OATP1B3 și transportorului de eflux hepatic MRP2. Relevanța clinică a acestui fapt nu
este cunoscut. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de captare hepatică (de
exemplu rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux hepatic (de exemplu, ritonavir) poate
crește expunerea sistemică la valsartan. La inițierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu
astfel de medicamente este necesară precauţie adecvată.
Nicio interacţiune
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative
clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol,
indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Digoxina şi indometacina ar putea interacţiona cu hidroclorotiazida din componenţa Co-Valsacor (vezi
Interacţiuni legate de hidroclorotiazidă).
Interacţiuni legate de hidroclorotiazidă.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente care afectează kaliemia
Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate creşte la utilizarea concomitentă de diuretice
kaliuretice, corticosteroizi, laxative, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, acid salicilic şi
derivate ale acestuia.
Dacă aceste medicamente trebuie prescrise în timpul tratamentului cu asocierea hidroclorotiazidă-
valsartan, se recomandă monitorizarea potasemiei (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot determina torsada vârfurilor
Datorită riscului de hipokaliemie, hidroclorotiazida trebuie administrată cu precauţie în asociere cu
medicamente care pot determina torsada vârfurilor, in special antiaritmice de clasă Ia şi antiaritmice de
clasă III, precum şi unele antipsihotice.
Medicamente care afectează natremia
Efectul hiponatremic al diureticelor poate creşte prin administrarea concomitentă a unor medicamente,
cum sunt antidepresive, antipsihotice, antiepileptice, etc... Se recomandă precauţie la administrarea de
lungă durată a acestor medicamente
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazide pot apărea ca reacţii adverse care favorizează
debutul aritmiilor induse de digitalice (vezi pct. 4.4).
Săruri de calciu şi vitamină D
Administrarea diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, cu vitamină D sau săruri de calciu
poate creşte riscul hipercalcemiei. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice şi sărurilor de calciu
poate determina hipercalcemie la pacienții cu risc hipercalcemic (de exemplu, în caz de
hiperparatiroidism, tumori maligne sau stări clinice mediate de vitamina D) prin creșterea reabsorbției
tubulare de calciu.
Medicamente antidiabetice orale şi insulină
Tiazidele pot modifica toleranţa la glucoză. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozelor de
medicament antidiabetic.
Metformina trebuie utilizată cu precauţie, din cauza riscului acidozei lactice prin insuficienţa renală
determinată de hidroclorotiazidă.
Beta-blocante şi diazoxid
Utilizarea concomitentă a diureticelelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, cu betablocante poate
creşte riscul hiperglicemiei. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, pot creşte efectul
hiperglicemic al diazoxidului.
8
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate
creşte nivelele concentraţiei plasmatice ale acidului uric. Astfel, poate fi necesară creşterea dozei de
probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv
hidroclorotiazidă, poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Medicamente anticolinergice şi alte medicamente care afectează motilitatea gastrică
Biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic poate fi crescută de medicamentele anticolinergice (de
exemplu, atropină, biperiden), aparent prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire
gastrică.
În schimb, se anticipează că medicamente prokinetice, cum este cisaprida, poate reduce
biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.
Amantadină
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazidă, pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.
Rezine schimbătoare de ioni
Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, este scăzută de colestiramină şi colestipol.
Acest lucru ar putea duce la efecte sub-terapeutice ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, spaţierea
dozelor de hidroclorotiazidă și rezină, astfel încât hidroclorotiazida să fie administrată cu cel puțin 4
ore înainte sau 4-6 ore după administrarea de rezină, ar putea reduce interactiunea.
Citotoxice
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazidă, pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de
exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat) şi potenţează efectele lor mielodepresive.
Relaxante musculare nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazidă, potenţează acţiunea relaxantelor musculaturii striate, cum sunt
derivaţii de curara.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complicaţiilor de tip
gutos.
Alcool etilic, barbiturice sau narcotice
Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice şi substanțe care prezintă şi efect de reducere a
tensiunii arteriale (de exemplu, prin reducerea activității sistemului nervos central simpatic sau prin
vasodilatație directa) poate potența hipotensiunea ortostatică.
Metildopa
La pacienţii în tratament concomitent cu metildopa şi hidroclorotiazidă au existat rapoarte izolate de
anemie hemolitică.
Substanţe iodate de contrast
În cazul deshidratării induse de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la administrare de doze mari de substanţe iodate de contrast. Înaintea administrării acestora, pacienţii
trebuie rehidrataţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Valsartan
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru
9
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de
medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele
obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate afecta circulaţia
feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic
şi trombocitopenia.
Alăptarea
Nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării. Hidroclorotiazida este
excretată în laptele matern. De aceea, nu se recomandă utilizarea Co-Valsacor în timpul alăptării. Este
de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine
stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii despre efectele asocierii valsartan-hidroclorotiazidă asupra capacităţii de a
conduce vehicule. În cazul conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de
posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau fatigabilităţii.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi prin investigaţiile de laborator au fost mai frecvente în
cazul asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă decât în cazul placebo iar rapoartele din perioada de după
punere pe piaţă sunt prezentate mai jos în funcţie de sistemul de clase de organe. Reacţiile adverse
cunoscute pentru componentele individuale ale asocierii, care nu au apărut în timpul studiilor clinice,
pot apărea în timpul tratamentului cu valsartan/hidroclorotiazidă.
Reacţiile adverse se clasifică în urmatoarele grupe, în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (1/10);
frecvente (1/100 la <1/10); ai puţin frecvente (1/1000 la <1/100); rare (1/10000 la <1/1000); foarte
rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (pentru care nu există date disponibile). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Tabelul 1. Frecvenţa reacţiilor adverse cu valsartan/hidroclorotiazidă
10
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Deshidratare
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare Ameţeli
Mai puţin frecvente Parestezii
Frecvenţă necunoscută Sincopă
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Tinitus
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Frecvenţă necunoscută Edem pulmonar necardiogen
Tulburări gastro-intestinale
Foarte rare Diaree
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie
Foarte rare Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Alterarea funcţiei renale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice
Frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiilor plasmatice de acid uric,
bilirubină şi creatinină, hipokaliemie, hiponatremie,
uremie, neutropenie
Informaţii adiţionale referitoare la componentele individuale
Reacţiile adverse ale componentelor individuale pot fi potenţial şi efecte adverse ale asocierii valsartan
şi hidroclorotiazidă, chiar dacă nu au fost raportate în studiile clinice sau în perioada de după punere
pe piaţă a medicamentului.
Tabel 2. Frecvenţa reacţiilor adverse la valsartan
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului,
Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală
Tabel 3. Frecvenţa reacţiilor adverse la hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este prescrisă de mulţi ani, frecvent în doze mai mari decât în asocierea Co-
Valsacor. La pacienţii trataţi în monoterapie cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă au fost
raportate următoarele reacţii adverse:
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Trombocitopenie, uneori însoţită de purpură
Foarte rare Agranulocitoză, leucopenie, anemie hemolitică,
insuficienţă medulară osoasă
Frecvenţă necunoscută Anemie aplastică
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hipokaliemie, hiperlipidemie (în special la doze
mai mari)
Frecvente Hiponatremie, hipomagnezemie, hiperuricemie
Rare Hipercalcemie, hiperglicemie, glicozurie şi
agravarea stării metabolice indusă de diabetul
zaharat
Foarte rare Alcaloză hipocloremică
Tulburări psihice
Rare Depresie, tulburări ale somnului
Tulburări ale sistemului nervos
Rare Cefalee
Tulburări oculare
Rare Tulburări ale vederii
Frecvenţă necunoscută Glaucom acut cu unghi închis
Tulburări cardiace
Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare Detresă respiratorie, incluzând pneumonie şi
edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Pierderea apetitului alimentar, forme uşoare de
greaţă şi vărsături
Rare Constipaţie, disconfort gastrointestinal, diaree
Foarte rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare Colestază intrahepatică şi icter
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Disfuncţie renală, insuficienţă renală acută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Urticarie şi alte forme de erupţie cutanată
12
tranzitorie
Rare Fotosensibilitate
Foarte rare Vasculită necrozantă şi epidermoliză toxică
necrotică, reacţii asemănătoare lupusului cutanat
eritematos, reactivarea unui lupus cutanat
eritematos
Frecvenţă necunoscută Eritem polimorf
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvenţă necunoscută Pirexie, astenie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută Spasm muscular
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Impotenţă
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea
nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc. Adiţional, din cauza supradozării hidroclorotiazidei,
pot apărea următoarele semne şi simptome: greaţă, somnolenţă, hipovolemie şi tulburări electrolitice
asociate cu aritmii cardiace şi spasme musculare.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
rapidă a volumului circulator.
Valsartanul nu este eliminat prin hemodializă, din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, în
timp ce hidroclorotiazida este eliminată prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente cu acțiune asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti
ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA03.
Valsartan/hidroclorotiazidă
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai
mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă
13
80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg), comparativ cu hidroclorotiazidă 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) şi
hidroclorotiazidă 25 mg (6,8/5,7 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care
au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau reducere ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu
valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (60%), comparativ cu pacienţii trataţi cu hidroclorotiazidă
12,5 mg (25%) şi hidroclorotiazidă 25 mg (27%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 80 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg
(9,8/8,2 mmHg) comparativ cu valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) şi valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg).
În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică
<90 mmHg sau reducere ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg
(51%) comparativ cu valsartan 80 mg (36%) şi valsartan 160 mg (37%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg
(16,5/11,8 mmHg) comparativ cu grupul placebo (1,9/4,1 mmHg) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg
(7,3/7,2 mmHg) şi valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de
pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau reducere ≥10 mmHg) la grupa de
tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (64%) comparativ cu grupa placebo (29%) şi
grupa pacienţilor trataţi cu hidroclorotiazidă (41%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai
mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/ hidroclorotiazidă
160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1 mmHg). În plus, s-a
înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA <140/90 mmHg sau
scădere a TA sistolice ≥20 mmHg sau scădere a TA diastolice ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%) comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu
hidroclorotiazidă 25 mg (25%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 160 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg
(14,6/11,9 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) comparativ cu
valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Diferenţa în scăderea TA corespunzătoare asocierilor 160/25 mg şi
160/12,5 mg a fost, de asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare
de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupele
de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ cu
pacienţii trataţi cu valsartan 160 mg (49%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocieriivalsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg
(17,8/13,5 mmHg) şi 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu placebo
(1,9/4,1 mmHg) şi substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg
(7,3/7,2 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mmHg) şi valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). În
plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90
mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupele de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg
(81%) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo
(29%) şi substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%),
hidroclorotiazidă 25 mg (54%) şi valsartan 160 mg (59%).
14
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai
mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/ hidroclorotiazidă
160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1 mmHg). În plus, s-a
înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA <140/90 mmHg sau
scădere a TA sistolice ≥20 mmHg sau scădere a TA diastolice ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%), comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu
hidroclorotiazidă 25 mg (25%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 160 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg
(14,6/11,9 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) comparativ cu
valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Diferenţa în scăderea TA corespunzătoare dozelor 160/25 mg şi
160/12,5 mg a fost, de asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare
de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupa
pacienţilor trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ
cu pacienţii trataţi cu valsartan 160 mg (49%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg
(17,8/13,5 mmHg) şi 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (1,9/4,1
mmHg) şi substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (7,3/7,2
mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mmHg) şi valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). În plus, s-a
înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau
scădere ≥10 mmHg) la grupa pacienţilor trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (81%) şi
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (29%) şi
pacienţii trataţi cu substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%),
hidroclorotiazidă 25 mg (54%) şi valsartan 160 mg (59%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 320 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg
(15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg), comparativ cu
pacienţii trataţi cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Diferenţa în scăderea TA corespunzătoare dozelor de 320/25 mg şi 320/12,5 mg a fost, de asemenea,
semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la
tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu
valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi 320/12,5 mg (69%), comparativ cu grupa pacienţilor
trataţi cu valsartan 320 mg (53%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg
(21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (7,0/5,9
mmHg) şi pacienţii trataţi cu substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5
mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8 mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3
mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA
diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 320/25
mg (85%) şi 320/12,5 mg (83%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (45%) şi pacienţii trataţi cu
substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă
25 mg (66%) şi valsartan 320 mg (69%).
15
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială
insuficient controlată cu valsartan 320 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a
tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg
(15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg), comparativ cu
pacienţii trataţi cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Diferenţa dintre valorile TA sistolice corespunzătoare dozelor de 320/25 mg şi 320/12,5 mg a fost, de
asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au
răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu
valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi 320/12,5 mg (69%), comparativ cu pacienţii trataţi cu
valsartan 320 mg (53%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat
diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii
administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii
arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg
(21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu placebo
(7,0/5,9 mmHg) şi substanţele individuale, administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă
12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8 mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3
mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA
diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) în cazul asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg
(85%) şi 320/12,5 mg (83%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (45%) şi substanţele
individuale, administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă
25 mg (66%) şi valsartan 320 mg (69%).
În studiile clinice controlate cu valsartan şi hidroclorotiazidă a apărut hipokaliemia dependentă de
doză. Hipokaliemia a apărut mai frecvent la pacienţii cărora li s-au administrat 25 mg
hidroclorotiazidă decât la cei cărora li s-au administrat 12,5 mg hidroclorotiazidă. În studiile clinice
controlate cu asocierea valsartan/hidroclorotiazidă, efectul hidroclorotiazidei de scădere al potasemiei
a fost atenuat de efectul valsartanului de economisire al potasiului.
În prezent nu există date asupra efectului benefic al asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă asupra
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Datele epidemiologice au arătat că tratamentul pentru perioadă îndelungată cu hidroclorotiazidă reduce
riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1 care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT
1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, care prezintă funcţii antagoniste
efectelor receptorilor AT
1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă
asupra receptorilor AT
1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul
AT
1, decât pentru receptorul AT2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali
sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau
substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu
7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p< 0,05.
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii
sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în
16
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a
redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi
amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani;
265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), cu tensiune
arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24
săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –
19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul
amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în
reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie
(valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80
μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de
valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul
studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi
cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ
cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan
320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat
reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
17
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Hidroclorotiazidă
Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este predominant la nivelul tubului contort distal. S-a
demonstrat că există o mare afinitate a receptorilor din cortexul renal, ca loc de legare predominant
pentru acţiunea diuretică tiazidică, şi inhibarea transportului de NaCl în tubul contort distal. Modul de
acţiune al tiazidelor este prin inhibarea mecanismului simport pentru Na
+Cl-, probabil prin competiţia
pentru situsul ionului Cl-, afectând mecanismele de reabsorbţie ale electroliţilor: direct, crescând
excreţia de sodiu şi clorură în cantităţi aproximativ echivalente şi indirect prin această acţiune
diuretică reducând volumul plasmatic, cu o creştere consecutivă a activităţii reninei plasmatice,
secreţiei aldosteronului şi pierderii urinare a potasiului şi o scădere a concentraţiei plasmatice a
potasiului.
Relaţia renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, astfel încât prin administrarea concomitentă
de valsartan pierderea de potasiu este mai puţin pronunţată decât a fost observată în monoterapie cu
hidroclorotiazidă..
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Valsartan/hidroclorotiazidă
Biodisponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei este redusă cu aproximativ 30% când se
administrează concomitent cu valsartanul. Cinetica valsartanului nu este modificată semnificativ de
administrarea concomitentă cu hidroclorotiazidă. Această interacţiune observată nu are nici un impact
asupra utilizării în asociere a valsartanului şi hidroclorotiazidei, deoarece studiile clinice controlate au
demonstrat un efect antihipertensiv cert, mai mare decât cel obţinut administrând oricare medicament
individual sau placebo.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore.
Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la
valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, cu toate
că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul administrării cu sau
fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, prin urmare valsartanul
poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de
aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t
1/2α <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).
Valsartanul este eliminat în principal prin excreţie în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe
cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După
administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar
clearance-ul renal este de 0,62l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
18
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
Absorbţia hidroclorotiazidei după administrare orală este rapidă (t
max aproximativ 2 ore) Creșterea
ASC medie este liniară și proporțională cu doza în intervalul terapeutic.
Efectul alimentelor asupra absorbției hidroclorotiazidei, dacă există, are slabă semnificație clinică.
Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 70% după administrare orală.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg.
Hidroclorotiazida circulantă se leagă de proteinele plasmatice (40–70%), în general albumine
plasmatice. Hidroclorotiazida se acumulează în eritrocite de aproximativ 3 ori concentraţia din plasmă.
Eliminare
Hidroclorotiazida este eliminată predominant sub formă nemodificată. Hidroclorotiazida este eliminată
din plasmă într-un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 6 până la 15 ore. După
administrarea de doze repetate nu există nici o modificare a cineticii hidroclorotiazidei, iar acumularea
este minimă când se administrează o dată pe zi.
Pentru hidroclorotiazidă, mai mult de 95% din doza absorbită este eliminată sub formă nemodificată în
urină. Clearance-ul renal se obţine prin filtrare pasivă şi secreţie activă la nivelul tubulului renal.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
S-au observat concentraţii plasmatice ale valsartanului uşor mai mari la persoanele în vârstă
comparativ cu subiecţii tineri, cu toate acestea, nu s-a observat că acest lucru prezintă vreo
semnificaţie clinică.
Date limitate sugerează reducerea clearance-ului sistemic al hidroclorotiazidei, atât la vârstnicii
sănătoşi cât şi la cei cu hipertensiune arterială, comparativ cu voluntarii tineri sănătoşi.
Insuficienţă renală
La dozele recomandate de asociere în doză fixă de valsartan şi hidroclorotiazidă, nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţi cu o rată a filtrării glomerulare (RFG) între 30–70 ml/min.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) şi la cei care efectuează şedinţe de
dializă nu sunt date disponibile pentru utilizarea Co-Valsacor. Valsartanul se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice şi nu poate fi eliminat prin dializă în timp ce eliminarea hidroclorotiazidei va
fi realizată prin dializă.
În prezența insuficienței renale, media concentrațiilor plasmatice maxime și valorile ASC pentru
hidroclorotiazidă sunt crescute, iar rata de excretie urinară este redusă. La pacienţii cu insuficienta
renala uşoara până la moderată, a fost observată o creștere de 3 ori a ASC pentru hidroclorotiazidă. La
pacienții cu insuficiență renală severă a fost observată o creștere de 8 ori a ASC. Hidroclorotiazida
este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu disfuncţie hepatică uşoară (n=6) până la moderată
(n=5), expunerea la valsartan a fost aproximativ de 2 ori mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Nu există date disponibile privind utilizarea valsartanului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă
(vezi pct. 4.3). Afecţiunea hepatică nu afectează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea potenţială a combinaţiei în doză fixă valsartan şi hidroclorotiazidă administrată oral, a fost
studiată la şobolan şi marmotă în studii cu durata de până la şase luni. Nu s-au identificat dovezi care
19
să excludă utilizarea dozelor terapeutice la om.
Modificările produse de combinaţia în doză fixă în studiile de toxicitate cronică sunt cel mai probabil
determinate de valsartan.
Organul ţintă din punct de vedere toxicologic a fost rinichiul, acţiunea fiind mai evidentă la marmote
decât la şoareci. Combinaţia în doză fixă a determinat leziuni renale (nefropatie cu bazofilie tubulară,
creşterea concentraţiilor plasmatice de uree, creatinină şi potasiu, creşteri ale volumului urinar şi a
electroliţilor, de la 30 mg/kg şi zi valsartan + 9 mg/kg şi zi hidroclorotiazidă la şobolani şi 10 + 3
mg/kg şi zi la marmote), probabil prin afectarea hemodinamicii renale. Aceste doze administrate la
şobolani, reprezintă de 0,9, respectiv 3,5 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de
valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m
2. Aceste doze administrate la marmote, reprezintă de
0,3, respectiv 1,2 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă,
exprimată în mg/m
2. (Se ia în calcul administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan în asociere
cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă la un pacient de 60 kg).
Doze mari ale combinaţiei în doză fixă de valsartan + hidroclorotiazidă au determinat o reducere a
parametrilor seriei roşii (număr eritrocite, hemoglobină, hematocrit, de la 100 + 31 mg/kg şi zi la
şobolani şi 30 + 9 mg/kg şi zi la marmote). Aceste doze reprezintă la şobolan de 3,0, respectiv 12 ori
doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m
2.
Aceste doze administrate la marmote, reprezintă de 0,9, respectiv 3,5 ori doza zilnică maximă
recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m
2. (Se ia în calcul
administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan în asociere cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă la un
pacient de 60 kg).
La marmote, s-a observat afectarea mucoasei gastrice (de la 30 + 9 mg/kg şi zi). Combinaţia în doză
fixă a determinat de asemenea hiperplazia arteriolelor aferente ale rinichiului (la 600 + 188 mg/kg şi zi
la şobolan şi 30 + 9 mg/kg şi zi la la marmotă). Aceste doze administrate la marmote, reprezintă de
0,9, respectiv 3,5 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă,
exprimată în mg/m
2. Aceste doze reprezintă la şobolan de 18, respectiv 73 ori doza zilnică maximă
recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m2. (Se ia în calcul
administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan în asociere cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă la un
pacient de 60 kg).
Efectele menţionate anterior par a fi datorate efectelor farmacologice ale dozelor mari de valsartan
(blocarea inhibării eliberării de renină indusă de angiotensina II, cu stimularea celulelor producătoare
de renină) şi apar de asemenea la administrarea inhibitorilor ECA. Aceste observaţii nu par a avea
relevanţă în cazul utilizării dozelor terapeutice de valsartan la om.
Combinaţia în doză fixă valsartan + hidroclorotiazidă nu a fost testată din punct de vedere al
mutagenităţii, clastogenităţii sau carcinogenităţii, neexistând dovezi pentru orice interacţiune între cele
două componente. Cu toate acestea, aceste teste au fost efectuate separat pentru valsartan şi
hidroclorotiazidă şi nu au adus dovezi pentru mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
La şobolan, dozele toxice materne de valsartan (600 mg/kg/zi) administrate în ultimele zile ale
gestaţiei şi în lactaţie au dus la scăderea supravieţuirii, a greutăţii corporale şi dezvoltare întârziată a
descendenţilor (detaşare auriculară şi deschiderea canalului auricular) (vezi pct. 4.6). Aceste doze
administrate la şobolan (600 mg/kg/zi) sunt de aproximativ 18 ori doza zilnică maximă recomandată
la om, exprimată în mg/m
2 (se ia în calcul administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan la un
pacient de 60 kg). Efecte similare au fost observate la administrarea la şobolani şi iepuri a asocierii
valsartan/hidroclorotiazidă. În studiile de dezvoltare embrio-fetală (Segment II) cu administrare de
valsartan/hidroclorotiazidă la şobolani şi iepuri, nu s-a observat teratogenitate; cu toate acestea, a fost
observată fetotoxicitate, asociată cu toxicitate maternă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
20
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Povidonă K-25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Film
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
21
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1
comprimate filmate.
Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1
comprimate filmate.
Co-Valsacor 160 mg/25 mg comprimate filmate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1
comprimate filmate.
Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1, 98x1 şi
280x1 comprimate filmate.
Co-Valsacor 320 mg/25 mg comprimate filmate
Blistere de PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1, 98x1 şi
280x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9145/2016/01-12
9146/2016/01-12
9147/2016/01-12
9148/2016/01-14
9149/2016/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2011
22
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
