ROLPRYNA EP 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită
Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat).
Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 4 mg (sub formă de clorhidrat).
Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 8 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient:
Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 156,48 mg.
Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 154,32 mg.
Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 149,99 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită 2 mg: biconvexe, ovale, de culoare roz (lungime: ca. 15, mm, lăţime
8,1 mm, grosime: cca. 6,0 mm).
4 mg comprimate cu eliberare prelungită: biconvexe, ovale, de culoare cafeniu deschis (lungime:
cca. 15,1 mm, lăţime: cca. 8,1 mm, grosime: cca. 6,0 mm).
8 mg comprimate cu eliberare prelungită: biconvexe, ovale, de culoare roşu-brun (lungime: cca. 15,1 mm,
lăţime: cca. 8,1 mm, grosime: cca. 6,0 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson în următoarele condiţii:
tratament iniţial ca monoterapie pentru întârzierea necesităţii iniţierii terapiei cu levodopa
În asociere cu levodopa, pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa dispare sau devine
inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de tip "sfârşit de doză"
sau efecte de tip "on-off").
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Este recomandată ajustarea individuală a dozei, în funcţie de eficacitate şi tolerabilitate.
Creşterea treptată a dozei
Doza iniţială este de 2 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o dată pe zi, în
prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua săptămână de
tratament. Răspunsul terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice de 4 mg
ropinirol, comprimate cu eliberare prelungită.
Pacienţii care încep tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă comprimate cu eliberare
prelungită şi care prezintă reacţii adverse, pe care nu le pot suporta, pot beneficia de trecerea la
tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediată, administrat într-o doză zilnică mai mică,
divizată în trei prize egale.
Schema terapeutică
Pacienţii trebuie menţinuţi la cea mai mică doză de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, la care se obţine controlul simptomelor.
Dacă nu se poate obţine sau menţine controlul simptomelor la administrarea unei doze zilnice de 4 mg
ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu 2 mg o dată,
la intervale de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză zilnică de maxim 8 mg ropinirol, sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Dacă tot nu se obţine sau menţine controlul simptomelor la doza zilnică de 8 mg ropinirol, sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu 2 mg până la 4 mg, la intervale de
două săptămâni sau la intervale mai lungi. Doza maximă zilnică de ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită este de 24 mg.
Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită, care
asigură doza necesară recomandată, folosind comprimatele cu eliberare prelungită cu cea mai mare
concentraţie de ropinirol disponibile.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru o zi sau mai multe, trebuie luată în considerare reiniţializarea
tratamentului prin creşterea treptată a dozei (vezi mai sus).
Când Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca adjuvant la tratamentul cu
levodopa, este posibil ca doza de levodopa să poată fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic. În
studiile clinice, la pacienţii la care s-a administrat concomitent Rolpryna EP comprimate cu eliberare
prelungită doza de levodopa a fost scăzută gradat, cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală Parkinson
avansată, care urmează tratament asociat cu levodopa, în timpul creşterii treptate a dozei de Rolpryna EP
comprimate cu eliberare prelungită pot să apară dischinezii. În acest caz, trebuie scăzută doza de
levodopa.
Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie urmate recomandările
deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, cu privire la întreruperea medicaţiei, înainte de iniţierea
tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol, prin
scăderea dozei zilnice, pe o perioadă de o săptămână.
Trecerea de la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediată, la Rolpryna EP comprimate cu
eliberare prelungită
Pacienţii pot fi trecuţi pe parcursul nopţii de la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediată
la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită. Doza de Rolpryna EP comprimate cu eliberare
prelungită trebuie stabilită pe baza dozei zilnice totale de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare
imediată, administrate pacientului. În tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de Rolpryna EP
comprimate cu eliberare prelungită recomandate pacienţilor la care s-a înlocuit tratamentul anterior cu
ropinirol comprimate cu eliberare imediată:
Trecerea de la tratamentul cu ropinirol, comprimate cu eliberare imediată, la Rolpryna EP comprimate
cu eliberare prelungită
Ropinirol comprimate cu eliberare
imediată
Doza zilnică totală (mg)
Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită
Doza zilnică totală (mg)
0,75 – 2,25 2
3 – 4,5 4
6 6
7,5 - 9 8
12 12
15 - 18 16
21 20
24 24
După trecerea la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de
răspunsul terapeutic (vezi Creşterea treptată a dozei şi Schema terapeutică).
Vârstnici
Clearance-ul ropinirolului este scăzut la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Creşterea dozei trebuie să fie
graduală iar dozele se stabilesc treptat, în funcţie de răspunsul simptomatic. Pentru persoanele cu vârsta
foarte înaintată, la iniţierea tratamentului, trebuie luată în considerare creşterea treptată mai lentă a
dozelor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei între 30 şi 50 ml/min)
nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, aceasta indicând faptul că, la aceste
persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat a fi utilizat la copii cu vârsta sub 18
ani, deoarece nu există date cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Mod de administrare
Administrare orală.
Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrate o dată pe zi, în aceeaşi perioadă a
zilei. Comprimatele cu eliberare prelungită se pot administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, zdrobite
sau divizate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
- Insuficienţă hepatică
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea ropinirolului a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă, în
special la pacienţii cu boală Parkinson. Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri episoade de somn cu
instalare bruscă, în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără semne de avertizare.
Pacienţii trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să manifeste prudenţă atunci când conduc
vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii care au prezentat somnolenţă
şi/sau un episod de somn cu instalare bruscă, trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6 şi
4.8).
Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore, sau au antecedente de asemenea tulburări,
trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile.
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la
pacienţii trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, incluzând ropinirol. Aceste tulburări au
fost raportate în special în cazul administrării de doze mari şi, în general, au fost reversibile, după
reducerea dozeli sau întreruperea tratamentului. În anumite cazuri au existat factori de risc, cum sunt
antecedentele de comportament compulsiv (vezi pct. 4.8).
Datorită riscului de apariţie al hipotensiunii arteriale, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în
special la iniţierea tratamentului, la pacienţii cu boală cardiovasculară severă (în particular, insuficienţă
coronariană).
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul tratamentului
cu ropinirol.
Rolpryna EP comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpirida sau
metoclopramida, pot diminua eficacitatea ropinirolului şi, prin urmare trebuie evitată utilizarea
concomitentă a acestor medicamente cu ropinirol.
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s-au observat concentraţii plasmatice crescute de ropinirol.
La pacienţii care urmează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu ropinirol poate fi
iniţiat conform schemei terapeutice standard. Totuşi, dacă se întrerupe sau se începe TSH în decursul
tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustrarea dozei de ropinirol.
Ropinirolul este metabolizat, în principal, prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450. Un
studiu farmacocinetic (în cadrul căruia s-au administrat doze de 2 mg ropinirol, comprimate cu eliberare
imediată, de trei ori pe zi), la pacienţi cu boală Parkinson, a arătat că ciprofloxacina creşte Cmax şi ASC ale
ropinirolului cu aproximativ 60%, respectiv 84%. Prin urmare, la pacienţii care sunt deja trataţi cu
ropinirol poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol, atunci când medicamentele cunoscute că au efect
inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt
introduse în schema terapeutică sau tratamentul este întrerupt.
La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu asupra interacţiunii farmacocinetice între ropinirol (în cadrul
căruia s-au administrat doze de 2 mg, comprimate cu eliberare imediată, de trei ori pe zi) şi teofilină, un
substrat CYP1A2, nu a demonstrat nicio modificare în farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Deoarece nu se
cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul sarcinii, decât dacă
beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Ropinirol nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
Nu există date referitoare la efectele asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ropinirol poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trataţi cu ropinirol
şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă, trebuie informaţi să evite
conducerea vehiculelor sau activităţile în care afectarea vigilenţei îi poate pune pe ei sau pe alţii în pericol
de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până când dispar episoadele recurente şi
somnolenţa (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu ropinirol
administrat în monoterapie sau ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate în studiile clinice cu ropinirol comprimate cu eliberare prelungită administrat în
boala Parkinson, în doze de până la 24 mg pe zi
Monoterapie Terapie asociată
Tulburări psihice
Frecvente Halucinaţii Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Somnolenţă Dischinezie
Frecvente Ameţeli (incluzând vertij) Somnolenţă, ameţeli (incluzând
vertij)
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Constipaţie Greaţă, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice Edeme periferice
Suplimentar faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus, în timpul studiilor clinice cu ropinirol
comprimate cu eliberare imediată administrat în boala Parkinson (în doze de până la 24 mg pe zi) şi/sau
după punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele evenimente.
Monoterapie Terapie asociată
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii de hipersensibilitate
(incluznd urticarie, angioedem,
erupţie cutanată tranzitorie, prurit)
Reacţii de hipersensibilitate
(incluznd urticarie, angioedem,
erupţie cutanată tranzitorie, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Confuzie
Mai puţin
frecvente
Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţii) incluzând delir, iluzii,
paranoia
Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţii) incluzând delir, iluzii,
paranoia
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări compulsive, incluzând
dependenţa patologică de jocurile
de noroc şi hipersexualitate,
precum şi libido crescut (vezi pct.
4.4)
Tulburări compulsive, incluzând
dependenţa patologică de jocurile
de noroc şi hipersexualitate, precum
şi libido crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Sincopă pomnolenţă
Mai puţin
frecvente
Instalare bruscă a somnului,
somnolenţă diurnă excesivă* Instalare bruscă a somnului,
somnolenţă diurnă excesivă*
Tulburări vasculare
Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială (rareori
severă)
Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială (rareori
severă)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Vărsături, pirozis, durere
abdominală
Pirozis
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii hepatice (mai ales valori
serice crescute ale enzimelor
hepatice)
Reacţii hepatice (mai ales valori
serice crescute ale enzimelor
hepatice)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme ale membrelor inferioare
* Ropinirol este asociat cu somnolenţa şi, mai puţin frecvent, a fost asociat cu somnolenţă diurnă excesivă
şi episoade de somn cu instalare bruscă.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj la ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot fi
ameliorate prin tratament adecvat cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neurolepticele sau
metoclopramida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, dopaminergice, agonişti dopaminergici, codul
ATC: N04BC04.
Ropinirolul este un agonist non-ergolinic D2/D3 al dopaminei, care stimulează receptorii dopaminergici
de la nivelul corpului striat.
Ropinirol ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin stimularea
receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul acţionează asupra hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţiei de prolactină.
Eficacitate clinică
Un studiu dublu-orb,încrucişat cu trei perioade, cu administrare de ropinirol în monoterapie, cu o durată
de 36 săptămâni, desfăşurat la 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a demonstrat
asemănarea dintre ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ cu ropinirol,
sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final principal de
evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din Scorul total al Scalei Unificate de
Apreciere a Bolii Parkinson – UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de tratamentul iniţial (a fost
stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non-inferioritate). Media diferenţei ajustate între
ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare imediată, a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (ÎI 95%: [-1,51;0,10], p=0,0842).
În urma trecerii pe parcursul nopţii de la tratamentul cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului de reacţii adverse, iar mai puţin de 3% dintre
pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze. Nici
un pacient nu a necesitat scăderea dozei).
Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s-a administrat ropinirol comprimate cu eliberare prelungită, la pacienţi cu boală Parkinson
care nu au fost optim controlaţi cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinică relevantă şi semnificativă
statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, modificarea
faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de veghe “off” (diferenţa de tratament medie ajustată -1,7 ore
(IÎ 95%: [-2.34, -1.09], p1,06;2,33], p0,85;2,13], p<0,0001). De menţionat că nu au fost semne ale unei creşteri faţă de valoarea de bază a
timpului total de veghe “on” cu tulburări dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala
UPDRS.
Studiu asupra efectului ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu asupra efectului ropinirolului asupra intervalului QT la voluntari sănătoşi de sex feminin şi
masculin la care a fost administrat ropinirol comprimate cu eliberare imediată în doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg
o dată pe zi a arătat o creştere maximă a duratei intervalului QT de 3,46 milisecunde, (punct estimativ) la
doza de 1 mg, comparativ cu placebo. Valoarea maximă pentru intervalul de încredere de 95% pentru
efectul maxim a fost sub 7,5 milisecunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a fost evaluat
sistematic.
Datele clinice din studiul asupra efectului medicamentului asupra intervalului QT nu indică existenţa unui
risc de prelungire al intervalului QT la administrarea ropinirolului în doze de până la 4 mg/zi. Totuşi, nu
poate fi exclus riscul de prelungire al intervalului QT, deoarece nu a fost efectuat un studiu cu doze de
până la 24 mg/zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). După administrarea pe cale orală de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte lent, Cmax fiind
atinsă după un timp median, cuprins între 6 şi 10 ore.
Într-un studiu asupra concentraţiei la starea de echilibru la 25 pacienţi cu boală Parkinson la care a fost
administrat ropinirol 12 mg sub formă de comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi, administrarea
unei mese bogate în lipide a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de ropinirol, cu o creştere de
20% a ASC şi o creştere medie de 44% a Cmax. Tmax a fost prelungit cu 3 ore. Totuşi, este puţin probabil ca
aceste modificări să fie relevante din punct de vedere clinic (de exemplu, să determine creşterea incindeţei
reacţiilor adverse).
Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
Ropinirolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (10-40%). Datorită lipofiliei crescute,
ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg ).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP1A2 iar metaboliţii săi sunt excretaţi, în
principal, în urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de ori mai puţin potent decât ropinirolul,
fapt dovedit în cadrul studiilor asupra funcţiei dopaminergice, la modele animale.
Eliminare
Ropinirolul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ 6 ore. Creşterea expunerii sistemice (Cmax şi ASC) la ropinirol este aproximativ proporţională
cu creşterea dozei, în intervalul terapeutic de dozare. Nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului
ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doze repetate. A fost observată o mare
variabilitate interindividuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de ropinirol sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită, până la starea de echilibru, variabilitatea inter-individuală a Cmax a fost
între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Administrarea de ropinirol la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a avut ca rezultat
scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg /zi (de aproximativ două ori ASC la doza maximă la om),
creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg/zi (de aproximativ 3 ori ASC la doza maximă la om) şi
malformaţii ale degetelor la doza de 150 mg/kg/zi (de aproximativ 5 ori ASC la doza maximă la om). La
şobolani, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg/zi (de aproximativ 4 ori ASC la doza
maximă la om) şi nu s-au evidenţiat efecte asupra dezvoltării la iepuri.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de activitatea farmacologică a medicamentului:
modificări ale comportamentului, hipoprolactinemie, scăderea presiunii sanguine şi a frecvenţei cardiace,
ptoză şi salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, într-un studiu pe termen lung, în cadrul căruia s-au
administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şi zi), a fost observată degenerescenţă retiniană, probabil
asociată cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicitate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale, in vitro şi in vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoareci şi şobolani, în cadrul cărora s-au administrat doze de
până la 50 mg/kg, nu au fost evidenţiate dovezi ale carcinogenităţii la şoareci. La şobolani, singurele
leziuni datorate medicamentului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate
de efectul ropinirolului de scădere a prolactinei. Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific
speciei şi nu constituie un pericol în cazul folosirii clinice a ropinirolului.
Siguranţă farmacologică
Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă curenţii mediaţi prin hERG. CI50 este de 5 ori mai mare
decât concentraţiile maxime plasmatice la pacienţii trataţi cu dozele maxime recomandate (24 mg/zi) (vezi
pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză (tip 2208)
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal
Carbomeri (4000-11000 mPas)
Ulei de ricin hidrogenat
Stearat de magneziu
Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Film
Hipromeloză (tip 2910)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Rolpryna EP 4 mg şi 8 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Film
Hipromeloză (tip 2910)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 21, 28, 42, 84 comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3318/2011/01-02-03-04
3319/2011/01-02-03-04
3320/2011/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită
Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat).
Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 4 mg (sub formă de clorhidrat).
Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 8 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient:
Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 156,48 mg.
Rolpryna EP 4 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 154,32 mg.
Rolpryna EP 8 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 149,99 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită 2 mg: biconvexe, ovale, de culoare roz (lungime: ca. 15, mm, lăţime
8,1 mm, grosime: cca. 6,0 mm).
4 mg comprimate cu eliberare prelungită: biconvexe, ovale, de culoare cafeniu deschis (lungime:
cca. 15,1 mm, lăţime: cca. 8,1 mm, grosime: cca. 6,0 mm).
8 mg comprimate cu eliberare prelungită: biconvexe, ovale, de culoare roşu-brun (lungime: cca. 15,1 mm,
lăţime: cca. 8,1 mm, grosime: cca. 6,0 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson în următoarele condiţii:
tratament iniţial ca monoterapie pentru întârzierea necesităţii iniţierii terapiei cu levodopa
În asociere cu levodopa, pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa dispare sau devine
inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de tip "sfârşit de doză"
sau efecte de tip "on-off").
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Este recomandată ajustarea individuală a dozei, în funcţie de eficacitate şi tolerabilitate.
Creşterea treptată a dozei
Doza iniţială este de 2 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o dată pe zi, în
prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua săptămână de
tratament. Răspunsul terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice de 4 mg
ropinirol, comprimate cu eliberare prelungită.
Pacienţii care încep tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă comprimate cu eliberare
prelungită şi care prezintă reacţii adverse, pe care nu le pot suporta, pot beneficia de trecerea la
tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediată, administrat într-o doză zilnică mai mică,
divizată în trei prize egale.
Schema terapeutică
Pacienţii trebuie menţinuţi la cea mai mică doză de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, la care se obţine controlul simptomelor.
Dacă nu se poate obţine sau menţine controlul simptomelor la administrarea unei doze zilnice de 4 mg
ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu 2 mg o dată,
la intervale de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză zilnică de maxim 8 mg ropinirol, sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Dacă tot nu se obţine sau menţine controlul simptomelor la doza zilnică de 8 mg ropinirol, sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu 2 mg până la 4 mg, la intervale de
două săptămâni sau la intervale mai lungi. Doza maximă zilnică de ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită este de 24 mg.
Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită, care
asigură doza necesară recomandată, folosind comprimatele cu eliberare prelungită cu cea mai mare
concentraţie de ropinirol disponibile.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru o zi sau mai multe, trebuie luată în considerare reiniţializarea
tratamentului prin creşterea treptată a dozei (vezi mai sus).
Când Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca adjuvant la tratamentul cu
levodopa, este posibil ca doza de levodopa să poată fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic. În
studiile clinice, la pacienţii la care s-a administrat concomitent Rolpryna EP comprimate cu eliberare
prelungită doza de levodopa a fost scăzută gradat, cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală Parkinson
avansată, care urmează tratament asociat cu levodopa, în timpul creşterii treptate a dozei de Rolpryna EP
comprimate cu eliberare prelungită pot să apară dischinezii. În acest caz, trebuie scăzută doza de
levodopa.
Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie urmate recomandările
deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, cu privire la întreruperea medicaţiei, înainte de iniţierea
tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol, prin
scăderea dozei zilnice, pe o perioadă de o săptămână.
Trecerea de la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediată, la Rolpryna EP comprimate cu
eliberare prelungită
Pacienţii pot fi trecuţi pe parcursul nopţii de la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediată
la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită. Doza de Rolpryna EP comprimate cu eliberare
prelungită trebuie stabilită pe baza dozei zilnice totale de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare
imediată, administrate pacientului. În tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de Rolpryna EP
comprimate cu eliberare prelungită recomandate pacienţilor la care s-a înlocuit tratamentul anterior cu
ropinirol comprimate cu eliberare imediată:
Trecerea de la tratamentul cu ropinirol, comprimate cu eliberare imediată, la Rolpryna EP comprimate
cu eliberare prelungită
Ropinirol comprimate cu eliberare
imediată
Doza zilnică totală (mg)
Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită
Doza zilnică totală (mg)
0,75 – 2,25 2
3 – 4,5 4
6 6
7,5 - 9 8
12 12
15 - 18 16
21 20
24 24
După trecerea la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de
răspunsul terapeutic (vezi Creşterea treptată a dozei şi Schema terapeutică).
Vârstnici
Clearance-ul ropinirolului este scăzut la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Creşterea dozei trebuie să fie
graduală iar dozele se stabilesc treptat, în funcţie de răspunsul simptomatic. Pentru persoanele cu vârsta
foarte înaintată, la iniţierea tratamentului, trebuie luată în considerare creşterea treptată mai lentă a
dozelor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei între 30 şi 50 ml/min)
nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, aceasta indicând faptul că, la aceste
persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat a fi utilizat la copii cu vârsta sub 18
ani, deoarece nu există date cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Mod de administrare
Administrare orală.
Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrate o dată pe zi, în aceeaşi perioadă a
zilei. Comprimatele cu eliberare prelungită se pot administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungită trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, zdrobite
sau divizate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
- Insuficienţă hepatică
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea ropinirolului a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă, în
special la pacienţii cu boală Parkinson. Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri episoade de somn cu
instalare bruscă, în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără semne de avertizare.
Pacienţii trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să manifeste prudenţă atunci când conduc
vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii care au prezentat somnolenţă
şi/sau un episod de somn cu instalare bruscă, trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6 şi
4.8).
Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore, sau au antecedente de asemenea tulburări,
trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile.
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost raportate la
pacienţii trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, incluzând ropinirol. Aceste tulburări au
fost raportate în special în cazul administrării de doze mari şi, în general, au fost reversibile, după
reducerea dozeli sau întreruperea tratamentului. În anumite cazuri au existat factori de risc, cum sunt
antecedentele de comportament compulsiv (vezi pct. 4.8).
Datorită riscului de apariţie al hipotensiunii arteriale, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în
special la iniţierea tratamentului, la pacienţii cu boală cardiovasculară severă (în particular, insuficienţă
coronariană).
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul tratamentului
cu ropinirol.
Rolpryna EP comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpirida sau
metoclopramida, pot diminua eficacitatea ropinirolului şi, prin urmare trebuie evitată utilizarea
concomitentă a acestor medicamente cu ropinirol.
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s-au observat concentraţii plasmatice crescute de ropinirol.
La pacienţii care urmează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu ropinirol poate fi
iniţiat conform schemei terapeutice standard. Totuşi, dacă se întrerupe sau se începe TSH în decursul
tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustrarea dozei de ropinirol.
Ropinirolul este metabolizat, în principal, prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450. Un
studiu farmacocinetic (în cadrul căruia s-au administrat doze de 2 mg ropinirol, comprimate cu eliberare
imediată, de trei ori pe zi), la pacienţi cu boală Parkinson, a arătat că ciprofloxacina creşte Cmax şi ASC ale
ropinirolului cu aproximativ 60%, respectiv 84%. Prin urmare, la pacienţii care sunt deja trataţi cu
ropinirol poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol, atunci când medicamentele cunoscute că au efect
inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt
introduse în schema terapeutică sau tratamentul este întrerupt.
La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu asupra interacţiunii farmacocinetice între ropinirol (în cadrul
căruia s-au administrat doze de 2 mg, comprimate cu eliberare imediată, de trei ori pe zi) şi teofilină, un
substrat CYP1A2, nu a demonstrat nicio modificare în farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Deoarece nu se
cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul sarcinii, decât dacă
beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Ropinirol nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
Nu există date referitoare la efectele asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ropinirol poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trataţi cu ropinirol
şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă, trebuie informaţi să evite
conducerea vehiculelor sau activităţile în care afectarea vigilenţei îi poate pune pe ei sau pe alţii în pericol
de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până când dispar episoadele recurente şi
somnolenţa (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu ropinirol
administrat în monoterapie sau ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate în studiile clinice cu ropinirol comprimate cu eliberare prelungită administrat în
boala Parkinson, în doze de până la 24 mg pe zi
Monoterapie Terapie asociată
Tulburări psihice
Frecvente Halucinaţii Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Somnolenţă Dischinezie
Frecvente Ameţeli (incluzând vertij) Somnolenţă, ameţeli (incluzând
vertij)
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Constipaţie Greaţă, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice Edeme periferice
Suplimentar faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus, în timpul studiilor clinice cu ropinirol
comprimate cu eliberare imediată administrat în boala Parkinson (în doze de până la 24 mg pe zi) şi/sau
după punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele evenimente.
Monoterapie Terapie asociată
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii de hipersensibilitate
(incluznd urticarie, angioedem,
erupţie cutanată tranzitorie, prurit)
Reacţii de hipersensibilitate
(incluznd urticarie, angioedem,
erupţie cutanată tranzitorie, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Confuzie
Mai puţin
frecvente
Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţii) incluzând delir, iluzii,
paranoia
Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţii) incluzând delir, iluzii,
paranoia
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări compulsive, incluzând
dependenţa patologică de jocurile
de noroc şi hipersexualitate,
precum şi libido crescut (vezi pct.
4.4)
Tulburări compulsive, incluzând
dependenţa patologică de jocurile
de noroc şi hipersexualitate, precum
şi libido crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Sincopă pomnolenţă
Mai puţin
frecvente
Instalare bruscă a somnului,
somnolenţă diurnă excesivă* Instalare bruscă a somnului,
somnolenţă diurnă excesivă*
Tulburări vasculare
Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială (rareori
severă)
Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială (rareori
severă)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Vărsături, pirozis, durere
abdominală
Pirozis
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută
Reacţii hepatice (mai ales valori
serice crescute ale enzimelor
hepatice)
Reacţii hepatice (mai ales valori
serice crescute ale enzimelor
hepatice)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme ale membrelor inferioare
* Ropinirol este asociat cu somnolenţa şi, mai puţin frecvent, a fost asociat cu somnolenţă diurnă excesivă
şi episoade de somn cu instalare bruscă.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj la ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot fi
ameliorate prin tratament adecvat cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neurolepticele sau
metoclopramida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, dopaminergice, agonişti dopaminergici, codul
ATC: N04BC04.
Ropinirolul este un agonist non-ergolinic D2/D3 al dopaminei, care stimulează receptorii dopaminergici
de la nivelul corpului striat.
Ropinirol ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin stimularea
receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul acţionează asupra hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţiei de prolactină.
Eficacitate clinică
Un studiu dublu-orb,încrucişat cu trei perioade, cu administrare de ropinirol în monoterapie, cu o durată
de 36 săptămâni, desfăşurat la 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a demonstrat
asemănarea dintre ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ cu ropinirol,
sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final principal de
evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din Scorul total al Scalei Unificate de
Apreciere a Bolii Parkinson – UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de tratamentul iniţial (a fost
stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non-inferioritate). Media diferenţei ajustate între
ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare imediată, a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (ÎI 95%: [-1,51;0,10], p=0,0842).
În urma trecerii pe parcursul nopţii de la tratamentul cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului de reacţii adverse, iar mai puţin de 3% dintre
pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze. Nici
un pacient nu a necesitat scăderea dozei).
Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s-a administrat ropinirol comprimate cu eliberare prelungită, la pacienţi cu boală Parkinson
care nu au fost optim controlaţi cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinică relevantă şi semnificativă
statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, modificarea
faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de veghe “off” (diferenţa de tratament medie ajustată -1,7 ore
(IÎ 95%: [-2.34, -1.09], p1,06;2,33], p0,85;2,13], p<0,0001). De menţionat că nu au fost semne ale unei creşteri faţă de valoarea de bază a
timpului total de veghe “on” cu tulburări dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala
UPDRS.
Studiu asupra efectului ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu asupra efectului ropinirolului asupra intervalului QT la voluntari sănătoşi de sex feminin şi
masculin la care a fost administrat ropinirol comprimate cu eliberare imediată în doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg
o dată pe zi a arătat o creştere maximă a duratei intervalului QT de 3,46 milisecunde, (punct estimativ) la
doza de 1 mg, comparativ cu placebo. Valoarea maximă pentru intervalul de încredere de 95% pentru
efectul maxim a fost sub 7,5 milisecunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a fost evaluat
sistematic.
Datele clinice din studiul asupra efectului medicamentului asupra intervalului QT nu indică existenţa unui
risc de prelungire al intervalului QT la administrarea ropinirolului în doze de până la 4 mg/zi. Totuşi, nu
poate fi exclus riscul de prelungire al intervalului QT, deoarece nu a fost efectuat un studiu cu doze de
până la 24 mg/zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). După administrarea pe cale orală de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte lent, Cmax fiind
atinsă după un timp median, cuprins între 6 şi 10 ore.
Într-un studiu asupra concentraţiei la starea de echilibru la 25 pacienţi cu boală Parkinson la care a fost
administrat ropinirol 12 mg sub formă de comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi, administrarea
unei mese bogate în lipide a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de ropinirol, cu o creştere de
20% a ASC şi o creştere medie de 44% a Cmax. Tmax a fost prelungit cu 3 ore. Totuşi, este puţin probabil ca
aceste modificări să fie relevante din punct de vedere clinic (de exemplu, să determine creşterea incindeţei
reacţiilor adverse).
Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
Ropinirolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (10-40%). Datorită lipofiliei crescute,
ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg ).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP1A2 iar metaboliţii săi sunt excretaţi, în
principal, în urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de ori mai puţin potent decât ropinirolul,
fapt dovedit în cadrul studiilor asupra funcţiei dopaminergice, la modele animale.
Eliminare
Ropinirolul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ 6 ore. Creşterea expunerii sistemice (Cmax şi ASC) la ropinirol este aproximativ proporţională
cu creşterea dozei, în intervalul terapeutic de dozare. Nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului
ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doze repetate. A fost observată o mare
variabilitate interindividuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de ropinirol sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită, până la starea de echilibru, variabilitatea inter-individuală a Cmax a fost
între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Administrarea de ropinirol la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a avut ca rezultat
scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg /zi (de aproximativ două ori ASC la doza maximă la om),
creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg/zi (de aproximativ 3 ori ASC la doza maximă la om) şi
malformaţii ale degetelor la doza de 150 mg/kg/zi (de aproximativ 5 ori ASC la doza maximă la om). La
şobolani, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg/zi (de aproximativ 4 ori ASC la doza
maximă la om) şi nu s-au evidenţiat efecte asupra dezvoltării la iepuri.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de activitatea farmacologică a medicamentului:
modificări ale comportamentului, hipoprolactinemie, scăderea presiunii sanguine şi a frecvenţei cardiace,
ptoză şi salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, într-un studiu pe termen lung, în cadrul căruia s-au
administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şi zi), a fost observată degenerescenţă retiniană, probabil
asociată cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicitate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale, in vitro şi in vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoareci şi şobolani, în cadrul cărora s-au administrat doze de
până la 50 mg/kg, nu au fost evidenţiate dovezi ale carcinogenităţii la şoareci. La şobolani, singurele
leziuni datorate medicamentului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate
de efectul ropinirolului de scădere a prolactinei. Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific
speciei şi nu constituie un pericol în cazul folosirii clinice a ropinirolului.
Siguranţă farmacologică
Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă curenţii mediaţi prin hERG. CI50 este de 5 ori mai mare
decât concentraţiile maxime plasmatice la pacienţii trataţi cu dozele maxime recomandate (24 mg/zi) (vezi
pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză (tip 2208)
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal
Carbomeri (4000-11000 mPas)
Ulei de ricin hidrogenat
Stearat de magneziu
Rolpryna EP 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Film
Hipromeloză (tip 2910)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Rolpryna EP 4 mg şi 8 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Film
Hipromeloză (tip 2910)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 21, 28, 42, 84 comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3318/2011/01-02-03-04
3319/2011/01-02-03-04
3320/2011/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2011
