LEFLUNOMIDA SANDOZ 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Leflunomidă Sandoz 10 mg comprimate filmate
Leflunomidă Sandoz 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 76 mg şi lecitină de soia 0,06 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 152 mg şi lecitină de soia 0,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de
aproximativ 6 mm.
Comprimatele filmate sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de
aproximativ 8 mm, cu o linie mediană pe una dintre feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Leflunomidă Sandoz este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:
poliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),
artrită psoriazică activă
Un tratament recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu
metotrexat) poate determina creşterea riscului de reacţii adverse grave; de aceea, la începerea
tratamentului cu leflunomidă trebuie luate în considerare cu atenţie aspectele beneficiu/risc.
În plus, dacă se înlocuieşte leflunomida cu alt MAMB fără să se urmeze procedura de eliminare (vezi
pct. 4.4), poate creşte, de asemenea, riscul de reacţii adverse grave, chiar pentru un timp îndelungat
după înlocuire.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către specialişti cu experienţă în tratamentul poliartritei
2
reumatoide și artritei psoriazice.
Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza serică (GPTS) şi testarea completă a
elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea
plachetelor, trebuie efectuate simultan şi cu aceeaşi frecvenţă:
înainte de începerea tratamentului cu leflunomidă,
la fiecare două săptămâni în primele şase luni de tratament, şi
la fiecare 8 săptămâni după aceea (vezi pct. 4.4).
Doze
În poliartrita reumatoidă: tratamentul cu leflunomidă se începe de obicei cu o doză de încărcare de 100
mg o dată pe zi, timp de 3 zile.
Omiterea dozei de încărcare poate reduce riscul de reacţii adverse (vezi pct. 5.1). Doza de
întreţinere recomandată este 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de
severitatea (activitatea) bolii.
Pentru artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă se începe cu o doză de încărcare de 100
mg o dată pe zi timp de 3 zile. Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o
dată pe zi (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi se poate intensifica în continuare până la 4-6
luni.
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală ușoară.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Copii şi adolescenţi
Leflunomidă Sandoz nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece
eficacitatea şi siguranţa în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost demonstrate (vezi pct. 5.1 şi
5.2).
Mod de administrare
Comprimatele filmate de Leflunomidă Sandoz trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de
lichid. Proporţia absorbţiei leflunomidei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate (în special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză
epidermică toxică, eritem polimorf) la substanța activă, la principalul metabolit teriflunomidă,
alune sau soia sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Pacienţi cu stări imunodeficitare severe, de exemplu SIDA.
Pacienţi cu funcţie medulară semnificativ deprimată sau cu anemie, leucopenie, neutropenie
sau trombocitopenie semnificative, determinate de alte cauze decât artrita reumatoidă sau
psoriazică.
3
Pacienţi cu infecţii grave (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă, deoarece experienţa clinică la această
grupă de pacienţi este insuficientă.
Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în cazul sindromului nefrotic.
Femei gravide sau femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului cu leflunomidă şi ulterior, atât timp cât concentraţiile
plasmatice ale metabolitului activ rămân peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înaintea începerii
tratamentului cu leflunomidă, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini.
Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea concomitentă cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu
este recomandată.
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătăţire plasmatică lung, în general de
1 până la 4 săptămâni. Chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost întrerupt, pot să apară reacţii
adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reacţii alergice, vezi mai jos). De
aceea, atunci când apar astfel de reacţii toxice sau dacă, din orice alt motiv, este necesară epurarea
rapidă a A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi repetată
dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Pentru procedurile de eliminare şi alte acţiuni recomandate în cazul sarcinii dorite sau neintenţionate,
vezi pct. 4.6.
Colita, inclusiv colita microscopică a fost raportată la pacienții tratați cu leflunomidă. La pacienții sub
tratament cu leflunomidă care prezintă diaree cronică inexplicabilă, trebuie efectuate procedurile
corespunzătoare de diagnosticare.
Reacţii hepatice
În timpul tratamentului cu leflunomidă, s-au raportat cazuri rare de afectare hepatică severă, inclusiv
cazuri cu evoluţie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul primelor 6 luni de tratament.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esenţial ca
recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu stricteţe.
ALT (GPTS) trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă şi cu aceeaşi frecvenţă
ca numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine (la fiecare două săptămâni) în timpul
primelor şase luni de tratament şi apoi la fiecare 8 săptămâni.
În cazul creşterii valorilor ALT (GPTS) de 2 până la 3 ori limi
ta superioară a valorilor normale, se
poate lua în considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuată
săptămânal. Dacă valorile ALT (GPTS) crescute de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale
persistă sau dacă valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu
leflunomidă trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată procedura de eliminare. Se recomandă ca monitorizarea
enzimelor hepatice să se menţină şi după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până când valorile
4
enzimelor hepatice se normalizează.
Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat să se evite consumul de băuturi
alcoolice în timpul tratamentului cu leflunomidă.
Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat în proporţie mare de proteinele
plasmatice şi este epurat prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară, este de aşteptat ca, la pacienţii
cu hipoproteinemie, concentraţiile plasmatice de A771726 să fie crescute. Leflunomidă Sandoz este
contraindicat la pacienţii cu hipoproteinemie severă sau cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).
Reacţii hematologice
Odată cu determinarea ALT, trebuie efectuată o numărătoare completă a elementelor figurate
sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, înaintea
începerii tratamentului cu leflunomidă, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament şi
apoi la fiecare 8 săptămâni.
La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie preexistente, precum şi la pacienţii cu
funcţie medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este
crescut. Dacă apar astfel de tulburări, trebuie luată în considerare procedura de eliminare (vezi mai jos)
pentru scăderea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726.
În caz de reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu
Leflunomidă Sandoz şi cu orice alt tratament mielosupresiv concomitent şi trebuie iniţiată procedura
de eliminare.
Asocieri cu alte tratamente
Asocierea leflunomidei cu antimalaricele utilizate în bolile reumatice (de exemplu clorochina şi
hidroxiclorochina), sărurile de aur injectabile sau orale, D-penicilamina, azatioprina şi alte
medicamente imunosupresoare, incluzând Inhibitori ai Factorului de Necroză Tumorală alfa nu a fost
studiată adecvat până în prezent în studiile clinice randomizate (cu excepţia metotrexatului, vezi pct.
4.5). Riscul asociat tratamentului combinat, în special în cazul tratamentului pe termen lung, nu este
cunoscut. Deoarece un astfel de tratament poate duce la toxicitate aditivă sau chiar sinergică (de
exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este
recomandată.
Administrarea concomitentă de teriflunomidă cu leflunomidă nu este recomandată, deoarece
leflunomida este compusul de bază al teriflunomidei.
Înlocuirea cu alte tratamente
Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, înlocuirea cu un alt MAMB (de exemplu
metotrexat) fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creşte probabilitatea de riscuri
aditive, chiar după un timp îndelungat de la înlocuire (adică interacţiune cinetică, toxicitate de organ).
Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat)
poate intensifica reacţiile adverse; de aceea, începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luată în
considerare cu atenţie, având în vedere aceste aspecte beneficiu/risc, iar în faza iniţială a înlocuirii
tratamentului, se recomandă o monitorizare mai atentă.
Reacţii cutanate
5
În caz de stomatită ulceroasă, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt.
Au fost raportate psoriazis pustular și agravare a psoriazisului după utilizarea leflunomidei. Trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului având în vedere afecțiunea și istoricul pacientului.
La pacienţii trataţi cu leflunomidă, au fost semnalate cazuri foarte rare de sindrom Stevens Johnson
sau necroliză epidermică toxică și erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS). Imediat ce se observă reacţii adverse cutanate şi/sau pe mucoase care ridică
suspiciunea unor astfel de reacţii severe, Leflunomidă Sandoz şi orice alt tratament asociat trebuie
întrerupte şi iniţiată imediat procedura de eliminare a leflunomidei. O eliminare completă este
esenţială în astfel de cazuri. În astfel de cazuri, este contraindicată reluarea tratamentului cu
leflunomidă (vezi pct. 4.3). După utilizarea de leflunomidă au fost raportate psoriazis pustular și
agravarea psoriazisului. Întrerupearea tratamentului poate fi luată în considerare ținând cont de boala
pacientului și antecedentele acestuia.
Infecţii
Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăţi imunosupresoare - ca leflunomida - pot creşte
susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste. Infecţiile pot fi de natură mai
severă şi, de aceea, pot necesita un tratament precoce şi energic. În cazul în care apar infecţii severe,
necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidă şi iniţierea procedurii de
eliminare, descrise mai jos.
Au fost raportate cazuri rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) la pacienţii cărora li
se administrează leflunomidă suplimentar altor medicamente imunosupresoare.
Înainte de începerea tratamentului, toți pacienții trebuie evaluați în vederea depistării tuberculozei
active și inactive (“latentă”), conform recomandărilor locale. Această evaluare poate include
anamneză, posibile contacte anterioare cu focare de tuberculoză, și/sau testări corespunzătoare cum
sunt radiografie pulmonară cu raze x, testarea tuberculinei și/sau test cu interferon-gamma, după caz.
Medicii care prescriu acest medicament sunt atenționați cu privire la riscul apariției rezultatelor fals
negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea
compromisă. Pacienții cu antecedente de tuberculoză trebuie monitorizați cu atenție din cauza
posibilei reactivări a infecției.
Reacţii respiratorii
În timpul tratamentului cu leflunomidă, s-au raportat cazuri de pneumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8).
Riscul acestei apariții este crescut la pacienții care au antecedente de pneumonie interstițială.
Pneumopatia interstiţială este o afecţiune cu potenţial letal, care poate apărea în formă acută în timpul
tratamentului. Apariţia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea şi dispneea, poate constitui un motiv
de întrerupere a tratamentului şi de investigaţii ulterioare, după caz.
Neuropatia periferică
Au fost raportate cazuri de neuropatie periferică la pacienții care utilizează leflunomidă. Majoritatea
pacienților au prezentat o ameliorare după întreruperea tratamentului cu leflunomidă. Cu toate acestea,
a existat o variabilitate largă a rezultatului final, unii pacienți au prezentat neuropatie curabilă și alți
pacienți au avut simptome persistente. Pentru persoanele cu vârsta de peste 60 ani, administrarea
concomitentă de medicamente neurotoxice și diabetul zaharat pot crește riscul de neuropatie periferică.
Dacă pacientul dezvoltă neuropatie periferică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
leflunomidă și trebuie inițiată procedura de eliminare a medicamentului (vezi pct. 4.4).
Tensiunea arterială
Tensiunea arterială trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă şi periodic după
6
aceea.
Procrearea (recomandări pentru bărbaţi)
Bărbaţii trebuie avertizaţi despre posibila toxicitate fetală de origine paternă. De asemenea, în timpul
tratamentului cu leflunomidă, contracepţia trebuie garantată.
Nu există date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetală de origine paternă. Cu toate acestea, nu
s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc
posibil, bărbaţii care doresc să aibă un copil trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu
leflunomidă şi administrarea de colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau de pulbere de
cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
În ambele cazuri, după aplicarea procedurii, se determină pentru prima dată concentraţia plasmatică a
metabolitului A771726. În continuare, concentraţia plasmatică a metabolitului A771726 trebuie
determinată încă o dată după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele valori ale concentraţiei
plasmatice sunt sub 0,02 mg/l şi după o perioadă de aşteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate
fetală este foarte mic.
Procedura de eliminare
Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, zilnic. Alternativ, se administrează 50 g pulbere de
cărbune activat de 4 ori pe zi, zilnic. Durata eliminării complete este, de obicei, de 11 zile. Durata se
poate modifica în funcţie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.
Lactoza
Leflunomidă Sandoz conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a
medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau atunci când tratamentul cu leflunomidă este urmat
de astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările
privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a
enzimelor hepatice şi a parametrilor hematologici, în faza iniţială a tratamentului de înlocuire.
Metotrexat
Într-un studiu clinic restrâns (n=30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20
mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat o creştere de 2 până la 3 ori a
enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacienţi. În toate cazurile, creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi
în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea
leflunomidei. O creştere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observată
la alţi 5 pacienţi. Şi în aceste cazuri creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile
administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat nicio interacţiune farmacocinetică între
leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână).
7
Vaccinarea
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la eficacitatea și siguranța vaccinării în timpul
tratamentului cu leflunomidă.
Totuși, nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate. Timpul lung de înjumătățire plasmatică
a leflunomidei trebuie luat în considerare atunci când se recomandă vaccinarea cu un vaccin viu
atenuat după ce s-a întrerupt tratamentul cu Leflunomidă Sandoz.
Warfarină și alte anticoagulante cumarinice
La administrarea concomitentă de leflunomidă și warfarină au fost raportate cazuri de creștere a
timpului de protrombină. Într-un studiu de farmacologie clinică (vezi mai jos), a fost observată o
interacţiune farmacodinamică între warfarină şi A771726. Prin urmare, atunci când warfarina sau un
alt anticoagulant cumarinic este administrat concomitent, se recomandă monitorizarea atentă şi în
dinamică a valorilor international normalised ratio (INR).
AINS/Corticosteroizi
Dacă pacientul se află sub tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau glucocorticoizi,
acestea pot fi administrate în continuare după începerea tratamentului cu leflunomidă.
Efectul altor medicamente asupra leflunomidei:
Colestiramină sau cărbune activat
Se recomandă ca la pacienţii trataţi cu leflunomidă să nu se administreze concomitent colestiramină
sau pulbere de cărbune activat, deoarece acestea determină scăderea rapidă şi semnificativă a
concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de
asemenea, pct. 5). Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau
eliminarea gastro-intestinală a metabolitului A771726.
Inhibitori şi inductori ai izoenzimei CYP450
Studiile de inhibare in vitro, efectuate pe microzomi hepatici umani, sugerează că izoenzimele 1A2,
2C19 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP) sunt implicate în metabolizarea leflunomidei. Un studiu
privind interacţiunile efectuat in vivo cu cimetidină (inhibitor slab, nespecific al citocromului P450
(CYP)) a demonstrat că nu există un impact semnificativ asupra expunerii la A771726. După
administrarea unei doze unice de leflunomidă la subiecţi cărora li se administrau doze multiple de
rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile plasmatice maxime ale A771726
au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui
efect nu este clar.
Efectul leflunomidei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale
Într-un studiu efectuat la voluntare sănătoase care au utilizat leflunomidă concomitent cu un
contraceptiv oral trifazic, conţinând etinilestradiol 30 μg, nu
s-a redus eficacitatea medicamentului
contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile. A fost
observată o interacţiune farmacocinetică între contraceptivele orale şi A771726 (vezi mai jos).
8
Următoarele studii privind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice au fost efectuate cu
A771726 (principalul metabolit activ al leflunomidei). La pacienţii trataţi cu leflunomidă, trebuie luate
în considerare următoarele rezultate din studii şi recomandări, deoarece nu pot fi excluse interacţiuni
medicamentoase similare pentru leflunomida administrată în dozele recomandate:
Efectul asupra repaglinidei (substrat al izoenzimei CYP2C8)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un
inhibitor al izoenzimei CYP2C8 in vivo. Prin urmare, se recomandă supravegherea pacienţilor care
utilizează concomitent medicamente metabolizate de izoenzima CYP2C8, cum sunt repaglinida,
paclitaxelul, pioglitazona sau rosiglitazona, deoarece expunerea la acestea poate fi mai mare.
Efectul asupra cafeinei (substrat al izoenzimei CYP1A2)
Dozele repetate de A771726 au scăzut valorile medii ale Cmax şi ASC pentru cafeină (substrat al
izonezimei CYP1A2) cu 18% şi, respectiv, cu 55%, ceea ce sugerează că A771726 poate fi un
inductor slab al izonezimei CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de izoenzima
CYP1A2 (cum sunt duloxetina, alosetronul, teofilina şi tizanidina) trebuie utilizate cu precauţie în
timpul tratamentului, deoarece acesta poate determina diminuarea eficacităţii acestor medicamente.
Efectul asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori şi, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un
inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când se administrează
concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclorul, benzilpenicilina, ciprofloxacina,
indometacinul, ketoprofenul, furosemida, cimetidina, metotrexatul, zidovudina.
Efectul asupra substraturilor BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) şi/sau ale polipeptidelor
transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 ori şi, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat, aparent,
nicio influenţă a acestei creşteri a expunerii plasmatice la rosuvastatină asupra activităţii
hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. În cazul administrării concomitente, doza de
rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. De asemenea, în cazul altor substraturi ale
BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi ale familiei
OATP, în special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină,
pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă trebuie
efectuată cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor
expunerii în exces la medicamente şi trebuie luată în considerare reducerea dozelor acestor
medicamente.
Efectul asupra contraceptivelor orale (etinilestradiol 0,03 mg şi levonorgestrel 0,15 mg)
S-a raportat o creștere a Cmax și ASC0-24 medii ale etinilestradiolului (de 1,58 ori, respectiv, de 1,54
ori) și o creștere a Cmax și ASC0-24 ale levonorgestrelului (de 1,33 ori, respectiv, 1,41 ori) după
administrarea unor doze repetate de A771726. Deși nu se așteaptă ca această interacțiune să aibă un
efect negativ asupra eficacității contraceptivelor orale, trebuie acordată atenție tipului de contraceptive
orale utilizate.
Efectul asupra warfarinei (substrat al izoenzimei CYP2C9)
Administrarea de doze repetate de A771726 nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii L-
9
warfarinei, ceea ce indică faptul că A771726 nu este inhibitor sau inductor al izonezimei CYP2C9. Cu
toate acestea, s-a observat o scădere cu 25% a valorilor maxime ale international normalised ratio
(INR) atunci când A771726 a fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina
utilizată în monoterapie. Prin urmare, atunci când warfarina este administrată concomitent, se
recomandă monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor INR.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat că determină malformaţii congenitale
grave, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Leflunomida este contraindicată în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 2
ani după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “perioada de aşteptare”) sau până la 11 zile după
întreruperea tratamentului (vezi mai jos “procedura de eliminare”).
Pacienta trebuie să fie sfătuită că, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv de
a suspecta o sarcină, trebuie să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacă
testul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Dacă
procedura de eliminare, descrisă mai jos, este instituită de îndată ce se constată întârzierea
menstruaţiei, este posibil ca scăderea rapidă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ să
permită reducerea riscului fetal determinat de leflunomidă.
Într-un studiu prospectiv restrâns (n=64) efectuat la femei care au devenit gravide în mod neplanificat,
în timpul tratamentului cu leflunomidă pentru maxim 3 săptămâni după concepţie, urmat de o
procedură de eliminare a medicamentului, nu s-au observat diferenţe semnificative (p=0,13) ale ratelor
globale ale defectelor structurale majore ale produsului de concepţie (5,4%) comparativ cu oricare
dintre alte grupuri (4,2% în grupul afectat de boală [n=108] şi 4,2% în grupul gravidelor sănătoase
[n=78]).
Femeilor care urmează tratament cu leflunomidă şi doresc să rămână gravide, li se recomandă una
dintre următoarele proceduri, pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentraţii toxice de
A771726 (concentraţia limită este sub 0,02 mg/l):
Perioada de aşteptare
Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă lungă de timp. Este
de aşteptat ca acestea să scadă sub 0,02 mg/l după aproximativ 2 ani de la întreruperea tratamentului
cu leflunomidă.
După o perioadă de aşteptare de 2 ani, se măsoară concentraţia plasmatică a A771726 prima dată. În
continuare, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel
puţin 14 zile. Dacă ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc
teratogen.
Pentru informaţii suplimentare cu privire la testare, vă rugăm să contactaţi Deţinătorul Autorizaţiei de
punere pe piaţă sau reprezentanţa sa locală (vezi pct. 7).
Procedura de eliminare
10
După întreruperea tratamentului cu leflunomidă:
se administrează colestiramină 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile,
alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, zilnic, timp de
11 zile.
Cu toate acestea, chiar dacă se efectuează procedura de eliminare, sunt necesare 2 determinări separate
ale concentraţiilor plasmatice ale A771726, la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de
o lună şi jumătate între prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de aşteptare de 2 ani
după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, înainte de a avea o sarcină. Dacă o perioadă de
aşteptare de aproximativ doi ani, în condiţii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, nu este
considerată aplicabilă, poate fi recomandată instituirea profilactică a procedurii de eliminare.
Atât colestiramina cât şi cărbunele activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestativelor astfel
încât, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie sigură în cursul procedurii de
eliminare cu colestiramină sau cărbune activat. Se recomandă să se utilizeze o altă metodă
contraceptivă.
Alăptarea
Studiile la animale au arătat că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De aceea, femeile
care alăptează nu trebuie să utilizeze leflunomidă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazul apariţiei unor reacţii adverse cum sunt ameţelile, poate fi afectată capacitatea pacientului de a
se concentra şi de a reacţiona corespunzător. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie să evite să conducă
vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la leflunomidă sunt, de obicei: creştere uşoară a tensiunii
arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameţeli, diaree, greaţă, vărsături, afectări ale mucoasei bucale
(de exemplu stomatită aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), dureri abdominale, cădere excesivă
a părului, eczemă, erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculopapulare), prurit,
xerodermie, tenosinovită, creşterea CPK, anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă),
astenie, reacţii alergice uşoare şi creştere a parametrilor hepatici (transaminaze (în special ALT), mai
rar gamma-GT, fosfatază alcalină, bilirubină).
Clasificarea frecvenţelor aşteptate:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Rare: infecţii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal
11
Ca şi alte medicamente cu potenţial imunosupresor, leflunomida poate creşte susceptibilitatea la
infecţii, inclusiv infecţii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, incidenţa globală a
infecţiilor poate creşte (în special a rinitei, bronşitei şi pneumoniei).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Riscul de tumori maligne, în special de sindroame limfoproliferative, este crescut în cazul utilizării
anumitor medicamente imunosupresoare.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie (leucocite > 2 g/l)
Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie uşoară (trombocite <100 g/l)
Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie
(leucocite < 2 g/l), eozinofilie
Foarte rare: agranulocitoză
Utilizarea recentă, concomitentă sau consecutivă de medicamente cu potenţial mielotoxic poate fi
asociată cu un risc crescut de efecte hematologice.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice uşoare
Foarte rare: reacţii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculită
cutanată necrotizantă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: creştere a CPK
Mai puţin frecvente: hipopotasemie, hiperlipemie, hipofosfatemie
Rare: creştere a LDH
Cu frecvenţă necunoscută: hipouricemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli, neuropatie periferică
Tulburări cardiace
Frecvente: creştere uşoară a tensiunii arteriale
Rare: creştere severă a tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: afecţiune pulmonară interstiţială (inclusiv pneumopatie interstiţială),
care poate fi letală
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, greaţă, vărsături, afectare a mucoasei bucale (de exemplu
stomatită aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), durere abdominală, colită inclusiv colită
microscopică cum sunt colita limfocitară, colita colagenoasă
Mai puţin frecvente: tulburări ale gustului
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare
12
Frecvente: modificare a testelor de laborator hepatice (transaminaze [mai ales
ALT], mai rar gamma-GT, fosfatază alcalină, bilirubină)
Rare: hepatită, icter/colestază
Foarte rare: afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa hepatică şi necroza
hepatică acută, care pot fi letale
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: cădere excesivă a părului, eczemă, erupţii cutanate tranzitorii
(inclusiv erupţii cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie
Mai puţin frecvente: urticarie
Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf
Cu frecvență necunoscută: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustular și agravare a psoriazisului
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: tenosinovită
Mai puţin frecvente: ruptură de tendon
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: scădere uşoară (reversibilă) a concentraţiei spermei, a numărului total
de spermatozoizi şi a motilităţii lor rapid progresive
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienţii care au utilizat Leflunomidă Sandoz în doze
zilnice de până la cinci ori doza zilnică recomandată şi cazuri de supradozaj acut la adulţi şi copii. În
majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse
concordante cu profilul de siguranţă al leflunomidei au fost: durere abdominală, greaţă, diaree, creştere
a valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit şi erupţii cutanate tranzitorii.
Tratament
În caz de supradozaj sau intoxicaţie, se recomandă administrarea de colestiramină sau cărbune activat,
pentru a accelera eliminarea. La trei voluntari sănătoşi, s-a demonstrat că administrarea de
colestiramină, oral, în doză de 8 g de trei ori pe zi, timp de 24 de ore, a scăzut concentraţia plasmatică
a metabolitului A771726 cu aproximativ 40% în 24 ore şi cu 49% până la 65% în 48 ore.
13
S-a arătat că administrarea de cărbune activat (pulbere trecută în suspensie) pe cale orală sau pe sondă
nazo-gastrică (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 ore) reduce concentraţiile plasmatice ale metabolitului
activ A771726 cu 37% în 24 ore şi cu 48% în 48 ore.
Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă situaţia clinică le necesită.
Studiile efectuate în condiţii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au
demonstrat că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13
Date farmacologice obţinute la om
Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprietăţi antiproliferative.
Date farmacologice obţinute la animale
Leflunomida este eficientă pe modele animale cu artrită şi cu alte boli autoimune şi transplant, în
special dacă este administrată în faza de sensibilizare. Are caracteristici
imunomodulatoare/imunosupresoare, acţionează ca medicament antiproliferativ şi prezintă proprietăţi
antiinflamatoare.
Leflunomida demonstrează cele mai bune efecte protectoare pe modele animale cu boli autoimune
dacă se administrează în faza precoce de evoluţie a bolii.
In vivo, este rapid şi aproape complet metabolizată în A771726, care este activ in vitro şi presupus
responsabil de efectul terapeutic.
Mecanismul de acţiune
A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă dihidroorotat dehidrogenaza umană (DHODH) şi
prezintă activitate antiproliferativă.
Eficacitatea și siguranța clinică
Poliartrita reumatoidă
Eficacitatea leflunomidei în tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrată în 4 studii controlate
(1 de fază II şi 3 de fază III). În studiul de fază II YU203, 402 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă
au fost randomizaţi să primească placebo (n=102), leflunomidă 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25
mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Toţi pacienţii din studiile de fază III au primit o doză iniţială de 100 mg timp de 3 zile.
În studiul MN301, 358 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primească
leflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a
fost de 6 luni.
Studiul MN303 a fost o continuare opţională de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fără braţ
placebo, care a permis astfel o comparaţie pe 12 luni între leflunomidă şi sulfasalazină.
În studiul MN302, 999 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primească
leflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână
(n=498). Suplimentarea de folat a fost opţională şi s-a folosit numai la 10% dintre pacienţi. Durata
14
tratamentului a fost de 12 luni.
În studiul US301, 482 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primească
leflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n=182)
sau placebo (n = 118). Toţi pacienţii au primit folat 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost
de 12 luni.
Leflunomida administrată în doză zilnică de cel puţin 10 mg (10 până la 25 mg în studiul YU203, 20
mg în studiile MN301 şi US301) a fost semnificativ statistic superioară comparativ cu placebo în ceea
ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide în toate cele trei studii placebo
controlate. În studiul YU203, ratele de răspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au fost de
27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg şi 54,5% pentru 25 mg/zi. În studiile
de fază III, ratele de răspuns CAR pentru leflunomidă 20 mg/zi faţă de placebo au fost 54,6% faţă de
28,6% (studiul MN301) şi 49,4% faţă de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ,
ratele de răspuns CAR la pacienţii care au primit leflunomidă au fost 52,3% (studiile MN301/303),
50,5% (studiul MN302) şi 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la
pacienţii care au primit sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) şi 43,9% (studiul US301) la pacienţii
care au primit metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai puţin eficace decât
metotrexatul. Cu toate acestea, în studiul US301 nu s-au observat diferenţe semnificative între
leflunomidăşi metotrexat în privinţa criteriilor primare de eficacitate. Nu s-a observat nicio diferenţă
între leflunomidăşi sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident
la o lună, stabilizat între 3 şi 6 luni şi a continuat pe tot parcursul tratamentului.
Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea
relativă a două doze zilnice de întreţinere diferite de leflunomidă, 10 mg şi 20 mg. Rezultatele au dus
la concluzia că doza zilnică de întreţinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de altă
parte, că doza zilnică de întreţinere de 10 mg este mai bine tolerată.
Copii şi adolescenţi
Leflunomida a fost evaluată într-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator
activ, cu 94 de pacienţi (47 în fiecare braţ) cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară.
Pacienţii aveau vârste între 3 şi 17 ani şi artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară,
indiferent de tipul de debut al bolii, şi netrataţi anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu,
dozele de încărcare şi de întreţinere de leflunomidă au fost stabilite în funcţie de trei categorii de
greutate: 40 kg. După 16 săptămâni de tratament, diferenţa între ratele de răspuns
a fost semnificativă statistic în favoarea metotrexatului, după definiţia ameliorării (DA) a ARJ ≥30%
(p=0,02). La pacienţii responsivi, ameliorarea s-a menţinut timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.2).
Profilurile evenimentelor adverse la leflunomidă şi metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la
pacienţii cu greutate mai mică au dus la o expunere relativ mai slabă (vezi pct. 5.2). Aceste date nu
permit recomandarea unei doze eficace şi sigure.
Artrita psoriazică
Eficacitatea leflunomidei a fost demonstrată în studiul 3L01, controlat, randomizat, dublu-orb, efectuat
la 188 pacienți cu artrită psoriazică, tratați cu 10 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Leflunomida 20 mg/zi a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo în ceea ce privește
reducerea simptomelor artritei la pacienții cu artrită psoriazică: pacienții responsivi conform CRAP
(Criteriile de Răspuns la tratament al Artritei Psoriazice) au fost 59% în brațul cu leflunomidă și
29,7% în brațul placebo, la 6 luni (p<0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorării capacității
funcționale și asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.
Studii de după punerea pe piaţă
15
Un studiu randomizat a evaluat rata de răspuns a eficacităţii clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu
MAMB (N = 121), cu poliartrită reumatoidă incipientă, care au fot tratați fie 20 mg fie cu 100 mg
leflunomidă, în două grupuri paralele, în timpul perioadei iniţiale de tratament dublu-orb cu durata de
trei zile. Perioada iniţială a fost urmată de o perioadă deschisă de tratament de întreţinere cu durata de
trei luni, în timpul căruia ambele grupuri au primit leflunomidă 20 mg zilnic. Nu a fost observată o
creștere suplimentară a beneficiului global în populația din studiu în cazul utilizării unei scheme de
tratament cu doză de încărcare. Datele de siguranţă obţinute pe ambele grupuri au fost în concordanţă
cu profilul de siguranţă cunoscut al leflunomidei, cu toate acestea, incidenţa evenimentelor adverse
gastro-intestinale şi a creșterii valorilor enzimelor hepatice au avut tendinţa de a fi mai mare la
pacienţii trataţi cu doza de 100 mg leflunomidă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Leflunomida este rapid transformată în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizare la primul
pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal şi ficatului. Într-un studiu cu
leflunomidă radiomarcată cu
14C, efectuat la trei voluntari sănătoşi, nu s-a detectat leflunomidă
nemodificată în plasmă, urină sau fecale. În alte studii, concentraţiile plasmatice ale leflunomidei
nemodificate au fost rareori detectate şi au fost, în orice caz, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit
radiomarcat detectat plasmatic a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte
din activitatea in vivo a leflunomidei.
Absorbţie
Date privind excreţia obţinute în studiul cu leflunomidă marcată cu
14C sugerează că cel puţin 82 până
la 95% din doză se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime a
metabolitului A771726 este foarte variabil; concentraţia plasmatică maximă poate să apară între 1 şi
24 ore după administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată împreună cu alimente,
proporţiile absorbite în prezenţa alimentelor şi pe stomacul gol fiind comparabile. Datorită timpului
foarte lung de înjumătăţire plasmatică al A771726 (aproximativ 2 săptămâni), în studii clinice s-a
administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapidă a
concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de A771726. Se apreciază că fără doza de încărcare,
realizarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare.
În studiile cu doze repetate, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica metabolitului
A771726 a fost lineară la doze cuprinse între 5 şi 25 mg. În aceste studii, efectul clinic a fost strâns
legat de concentraţiile plasmatice ale A771726 şi de doza zilnică de leflunomidă. La doze de 20 mg/zi,
concentraţia plasmatică medie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 μg/ml. La
starea de echilibru, concentraţiile plasmatice sunt de 33 până la 35 ori mai mari decât cele obţinute
după o doză unică.
Distribuţie
În plasma umană, A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (de albumină).
Proporţia nelegată a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice
este lineară în intervalul concentraţiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uşor mai
scăzută şi mai variabilă în plasma pacienţilor cu poliartrită reumatoidă sau insuficienţă renală cronică.
Legarea A771726 în proporţie mare de proteinele plasmatice poate duce la deplasarea altor
medicamente care se leagă şi ele în proporţie mare. Cu toate acestea, studiile in vitro privind
interacţiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarină la concentraţii relevante clinic
nu au arătat nicio interacţiune. Studii similare au arătat că ibuprofenul şi diclofenacul nu deplasează
A771726 de pe proteinele plasmatice, în timp ce fracţiunea liberă de A771726 a crescut de 2-3 ori în
prezenţa tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul şi tolbutamida, dar fracţiunea
nelegată a acestor medicamente creşte cu numai 10 până la 50%. Nu există date că aceste efecte sunt
relevante clinic. În concordanţă cu legarea în proporţie mare de proteinele plasmatice, A771726 are un
16
volum aparent de distribuţie mic (aproximativ 11 litri). Nu există o captare preferenţială în eritrocite.
Metabolizare
Leflunomida este metabolizată într-un metabolit principal (A771726) şi în mai mulţi metaboliţi
minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Transformarea metabolică a leflunomidei în
A771726 şi metabolizarea în continuare a A771726 nu sunt controlate de o singură enzimă şi au loc în
fracţiunile celulare microzomale şi din citosol. Studiile de interacţiune cu cimetidina (inhibitor
nespecific al citocromului P450) şi rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat
că, in vivo, enzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea leflunomidei.
Eliminare
Eliminarea A771726 este lentă şi caracterizată printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/oră.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi este de aproximativ 2 săptămâni. După
administrarea unei doze de leflunomidă radiomarcată, radioactivitatea a fost excretată în mod egal în
fecale, probabil prin eliminare biliară şi în urină. A771726 a fost detectabil în urină şi fecale şi la 36
zile după administrarea unei doze unice. Principalii metaboliţi urinari au fost derivaţii glucuronidaţi ai
leflunomidei (mai ales în probele recoltate de la 0 la 24 ore) şi un derivat de acid oxanilic al A771726.
Principalul component eliminat în fecale a fost A771726.
S-a demonstrat că, la om, administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau a colestiraminei
duce la o creştere rapidă şi semnificativă a ratei de eliminare a A771726 şi la scăderea concentraţiilor
plasmatice (vezi pct. 4.9). Se presupune că aceasta se realizează printr-un mecanism de dializă gastro-
intestinală şi/sau prin întreruperea circuitului enterohepatic.
Insuficienţa renală
Leflunomida s-a administrat în doza unică orală de 100 mg la 3 pacienţi hemodializaţi şi la 3 pacienţi
cu dializă peritoneală continuă (DPC). Farmacocinetica A771726 la subiecţii cu DPC a fost similară
cu cea înregistrată la voluntarii sănătoşi. O eliminare mai rapidă a A771726 s-a observat la subiecţii
hemodializaţi, fără ca aceasta să se fi datorat unei eliminări a medicamentului dializat.
Insuficienţa hepatică
Nu există date disponibile cu privire la tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică. Metabolitul
activ A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi se elimină prin metabolizare
hepatică şi excreţie biliară. Aceste procese pot fi afectate de
disfuncţia hepatică.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica metabolitului A771726 după administrarea orală a leflunomidei a fost investigată la
73 pacienţi pediatrici cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară (ARJ), cu vârste cuprinse
între 3 şi 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la această populaţie au demonstrat că
pacienţii copii şi adolescenţi cu o greutate ≤40 kg au o expunere sistemică mică la A771726 (măsurată
prin Css), în comparaţie cu pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele farmacocinetice la vârstnici (> 65 ani) sunt limitate, dar în concordanţă cu datele
farmacocinetice înregistrate la adulţii mai tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul leflunomidei la administrare orală şi intraperitoneală a fost evaluat în studii de toxicitate acută
la şoarece şi şobolan. Administrarea orală repetată a leflunomidei la şoareci, pe o durată de până la 3
17
luni, la şobolan şi câine timp de până la 6 luni şi la maimuţă timp de până la o lună a arătat că
principalele organe ţintă pentru toxicitate au fost măduva osoasă, sângele, tractul gastro-intestinal,
pielea, splina, timusul şi ganglionii limfatici.
Principalele efecte au fost anemie, leucopenie, scăderea numărului de trombocite şi panmielopatie,
ceea ce reflectă modul fundamental de acţiune al compusului (inhibarea sintezei de ADN). La şobolan
şi câine s-au observat corpusculi Heinz şi/sau Howell Jolly. Alte efecte observate la nivelul inimii,
ficatului, corneei şi tractului respirator s-ar putea explica prin infecţiile pe care le determină
imunosupresia. Toxicitatea la animale a fost înregistrată la doze echivalente cu dozele terapeutice la
om.
Leflunomida nu a fost mutagenă. Cu toate acestea, metabolitul minor, TFMA (4-trifluorometilanilina),
a produs clastogenitate şi mutaţii punctiforme in vitro, însă informaţiile disponibile privind potenţialul
unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.
Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, leflunomida nu a demonstrat potenţial carcinogen. Într-un
studiu de carcinogenitate la şoareci s-a observat o creştere a incidenţei limfoamelor maligne la
masculii din grupul care a primit cele mai mari doze, considerată ca datorată activităţii
imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de şoarece s-a observat o incidenţă crescută, dependentă
de doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare şi a carcinoamelor pulmonare. Relevanţa acestor
constatări la şoareci pentru utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.
Leflunomida nu a fost antigenică pe modelele animale.
Leflunomida a fost embriotoxică şi teratogenă la şobolan şi iepure la doze din intervalul dozelor
terapeutice umane şi a avut reacţii adverse asupra organelor de reproducere masculine în studiile de
toxicitate cu doze repetate. Fertilitatea nu a fost diminuată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
lactoză monohidrat
hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
acid tartaric
laurilsulfat de sodiu
stearat de magneziu
Film:
lecitină (de soia)
alcool polivinilic
talc
dioxid de titan (E171)
Gumă Xantan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
18
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din PEÎD cu deschidere largă, cu capacitate 40 ml, închis cu capac cu filet din PP având
desicant (silicagel alb) inclus, conţinând 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 sau 100 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale de eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8580/2016/01-12
8581/2016/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Leflunomidă Sandoz 10 mg comprimate filmate
Leflunomidă Sandoz 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine leflunomidă 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 76 mg şi lecitină de soia 0,06 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 152 mg şi lecitină de soia 0,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de
aproximativ 6 mm.
Comprimatele filmate sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de
aproximativ 8 mm, cu o linie mediană pe una dintre feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Leflunomidă Sandoz este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:
poliartrită reumatoidă activă, ca “medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),
artrită psoriazică activă
Un tratament recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu
metotrexat) poate determina creşterea riscului de reacţii adverse grave; de aceea, la începerea
tratamentului cu leflunomidă trebuie luate în considerare cu atenţie aspectele beneficiu/risc.
În plus, dacă se înlocuieşte leflunomida cu alt MAMB fără să se urmeze procedura de eliminare (vezi
pct. 4.4), poate creşte, de asemenea, riscul de reacţii adverse grave, chiar pentru un timp îndelungat
după înlocuire.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către specialişti cu experienţă în tratamentul poliartritei
2
reumatoide și artritei psoriazice.
Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza serică (GPTS) şi testarea completă a
elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea
plachetelor, trebuie efectuate simultan şi cu aceeaşi frecvenţă:
înainte de începerea tratamentului cu leflunomidă,
la fiecare două săptămâni în primele şase luni de tratament, şi
la fiecare 8 săptămâni după aceea (vezi pct. 4.4).
Doze
În poliartrita reumatoidă: tratamentul cu leflunomidă se începe de obicei cu o doză de încărcare de 100
mg o dată pe zi, timp de 3 zile.
Omiterea dozei de încărcare poate reduce riscul de reacţii adverse (vezi pct. 5.1). Doza de
întreţinere recomandată este 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de
severitatea (activitatea) bolii.
Pentru artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă se începe cu o doză de încărcare de 100
mg o dată pe zi timp de 3 zile. Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o
dată pe zi (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi se poate intensifica în continuare până la 4-6
luni.
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală ușoară.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Copii şi adolescenţi
Leflunomidă Sandoz nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece
eficacitatea şi siguranţa în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost demonstrate (vezi pct. 5.1 şi
5.2).
Mod de administrare
Comprimatele filmate de Leflunomidă Sandoz trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de
lichid. Proporţia absorbţiei leflunomidei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate (în special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză
epidermică toxică, eritem polimorf) la substanța activă, la principalul metabolit teriflunomidă,
alune sau soia sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Pacienţi cu stări imunodeficitare severe, de exemplu SIDA.
Pacienţi cu funcţie medulară semnificativ deprimată sau cu anemie, leucopenie, neutropenie
sau trombocitopenie semnificative, determinate de alte cauze decât artrita reumatoidă sau
psoriazică.
3
Pacienţi cu infecţii grave (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă, deoarece experienţa clinică la această
grupă de pacienţi este insuficientă.
Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în cazul sindromului nefrotic.
Femei gravide sau femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului cu leflunomidă şi ulterior, atât timp cât concentraţiile
plasmatice ale metabolitului activ rămân peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înaintea începerii
tratamentului cu leflunomidă, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini.
Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea concomitentă cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu
este recomandată.
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătăţire plasmatică lung, în general de
1 până la 4 săptămâni. Chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost întrerupt, pot să apară reacţii
adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reacţii alergice, vezi mai jos). De
aceea, atunci când apar astfel de reacţii toxice sau dacă, din orice alt motiv, este necesară epurarea
rapidă a A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi repetată
dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Pentru procedurile de eliminare şi alte acţiuni recomandate în cazul sarcinii dorite sau neintenţionate,
vezi pct. 4.6.
Colita, inclusiv colita microscopică a fost raportată la pacienții tratați cu leflunomidă. La pacienții sub
tratament cu leflunomidă care prezintă diaree cronică inexplicabilă, trebuie efectuate procedurile
corespunzătoare de diagnosticare.
Reacţii hepatice
În timpul tratamentului cu leflunomidă, s-au raportat cazuri rare de afectare hepatică severă, inclusiv
cazuri cu evoluţie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul primelor 6 luni de tratament.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esenţial ca
recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu stricteţe.
ALT (GPTS) trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă şi cu aceeaşi frecvenţă
ca numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine (la fiecare două săptămâni) în timpul
primelor şase luni de tratament şi apoi la fiecare 8 săptămâni.
În cazul creşterii valorilor ALT (GPTS) de 2 până la 3 ori limi
ta superioară a valorilor normale, se
poate lua în considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuată
săptămânal. Dacă valorile ALT (GPTS) crescute de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale
persistă sau dacă valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu
leflunomidă trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată procedura de eliminare. Se recomandă ca monitorizarea
enzimelor hepatice să se menţină şi după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până când valorile
4
enzimelor hepatice se normalizează.
Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat să se evite consumul de băuturi
alcoolice în timpul tratamentului cu leflunomidă.
Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat în proporţie mare de proteinele
plasmatice şi este epurat prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară, este de aşteptat ca, la pacienţii
cu hipoproteinemie, concentraţiile plasmatice de A771726 să fie crescute. Leflunomidă Sandoz este
contraindicat la pacienţii cu hipoproteinemie severă sau cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).
Reacţii hematologice
Odată cu determinarea ALT, trebuie efectuată o numărătoare completă a elementelor figurate
sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, înaintea
începerii tratamentului cu leflunomidă, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament şi
apoi la fiecare 8 săptămâni.
La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie preexistente, precum şi la pacienţii cu
funcţie medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este
crescut. Dacă apar astfel de tulburări, trebuie luată în considerare procedura de eliminare (vezi mai jos)
pentru scăderea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726.
În caz de reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu
Leflunomidă Sandoz şi cu orice alt tratament mielosupresiv concomitent şi trebuie iniţiată procedura
de eliminare.
Asocieri cu alte tratamente
Asocierea leflunomidei cu antimalaricele utilizate în bolile reumatice (de exemplu clorochina şi
hidroxiclorochina), sărurile de aur injectabile sau orale, D-penicilamina, azatioprina şi alte
medicamente imunosupresoare, incluzând Inhibitori ai Factorului de Necroză Tumorală alfa nu a fost
studiată adecvat până în prezent în studiile clinice randomizate (cu excepţia metotrexatului, vezi pct.
4.5). Riscul asociat tratamentului combinat, în special în cazul tratamentului pe termen lung, nu este
cunoscut. Deoarece un astfel de tratament poate duce la toxicitate aditivă sau chiar sinergică (de
exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este
recomandată.
Administrarea concomitentă de teriflunomidă cu leflunomidă nu este recomandată, deoarece
leflunomida este compusul de bază al teriflunomidei.
Înlocuirea cu alte tratamente
Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, înlocuirea cu un alt MAMB (de exemplu
metotrexat) fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creşte probabilitatea de riscuri
aditive, chiar după un timp îndelungat de la înlocuire (adică interacţiune cinetică, toxicitate de organ).
Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat)
poate intensifica reacţiile adverse; de aceea, începerea tratamentului cu leflunomidă trebuie luată în
considerare cu atenţie, având în vedere aceste aspecte beneficiu/risc, iar în faza iniţială a înlocuirii
tratamentului, se recomandă o monitorizare mai atentă.
Reacţii cutanate
5
În caz de stomatită ulceroasă, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt.
Au fost raportate psoriazis pustular și agravare a psoriazisului după utilizarea leflunomidei. Trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului având în vedere afecțiunea și istoricul pacientului.
La pacienţii trataţi cu leflunomidă, au fost semnalate cazuri foarte rare de sindrom Stevens Johnson
sau necroliză epidermică toxică și erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS). Imediat ce se observă reacţii adverse cutanate şi/sau pe mucoase care ridică
suspiciunea unor astfel de reacţii severe, Leflunomidă Sandoz şi orice alt tratament asociat trebuie
întrerupte şi iniţiată imediat procedura de eliminare a leflunomidei. O eliminare completă este
esenţială în astfel de cazuri. În astfel de cazuri, este contraindicată reluarea tratamentului cu
leflunomidă (vezi pct. 4.3). După utilizarea de leflunomidă au fost raportate psoriazis pustular și
agravarea psoriazisului. Întrerupearea tratamentului poate fi luată în considerare ținând cont de boala
pacientului și antecedentele acestuia.
Infecţii
Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăţi imunosupresoare - ca leflunomida - pot creşte
susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste. Infecţiile pot fi de natură mai
severă şi, de aceea, pot necesita un tratament precoce şi energic. În cazul în care apar infecţii severe,
necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidă şi iniţierea procedurii de
eliminare, descrise mai jos.
Au fost raportate cazuri rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) la pacienţii cărora li
se administrează leflunomidă suplimentar altor medicamente imunosupresoare.
Înainte de începerea tratamentului, toți pacienții trebuie evaluați în vederea depistării tuberculozei
active și inactive (“latentă”), conform recomandărilor locale. Această evaluare poate include
anamneză, posibile contacte anterioare cu focare de tuberculoză, și/sau testări corespunzătoare cum
sunt radiografie pulmonară cu raze x, testarea tuberculinei și/sau test cu interferon-gamma, după caz.
Medicii care prescriu acest medicament sunt atenționați cu privire la riscul apariției rezultatelor fals
negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea
compromisă. Pacienții cu antecedente de tuberculoză trebuie monitorizați cu atenție din cauza
posibilei reactivări a infecției.
Reacţii respiratorii
În timpul tratamentului cu leflunomidă, s-au raportat cazuri de pneumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8).
Riscul acestei apariții este crescut la pacienții care au antecedente de pneumonie interstițială.
Pneumopatia interstiţială este o afecţiune cu potenţial letal, care poate apărea în formă acută în timpul
tratamentului. Apariţia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea şi dispneea, poate constitui un motiv
de întrerupere a tratamentului şi de investigaţii ulterioare, după caz.
Neuropatia periferică
Au fost raportate cazuri de neuropatie periferică la pacienții care utilizează leflunomidă. Majoritatea
pacienților au prezentat o ameliorare după întreruperea tratamentului cu leflunomidă. Cu toate acestea,
a existat o variabilitate largă a rezultatului final, unii pacienți au prezentat neuropatie curabilă și alți
pacienți au avut simptome persistente. Pentru persoanele cu vârsta de peste 60 ani, administrarea
concomitentă de medicamente neurotoxice și diabetul zaharat pot crește riscul de neuropatie periferică.
Dacă pacientul dezvoltă neuropatie periferică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
leflunomidă și trebuie inițiată procedura de eliminare a medicamentului (vezi pct. 4.4).
Tensiunea arterială
Tensiunea arterială trebuie controlată înaintea începerii tratamentului cu leflunomidă şi periodic după
6
aceea.
Procrearea (recomandări pentru bărbaţi)
Bărbaţii trebuie avertizaţi despre posibila toxicitate fetală de origine paternă. De asemenea, în timpul
tratamentului cu leflunomidă, contracepţia trebuie garantată.
Nu există date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetală de origine paternă. Cu toate acestea, nu
s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc
posibil, bărbaţii care doresc să aibă un copil trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu
leflunomidă şi administrarea de colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau de pulbere de
cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
În ambele cazuri, după aplicarea procedurii, se determină pentru prima dată concentraţia plasmatică a
metabolitului A771726. În continuare, concentraţia plasmatică a metabolitului A771726 trebuie
determinată încă o dată după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele valori ale concentraţiei
plasmatice sunt sub 0,02 mg/l şi după o perioadă de aşteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate
fetală este foarte mic.
Procedura de eliminare
Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, zilnic. Alternativ, se administrează 50 g pulbere de
cărbune activat de 4 ori pe zi, zilnic. Durata eliminării complete este, de obicei, de 11 zile. Durata se
poate modifica în funcţie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.
Lactoza
Leflunomidă Sandoz conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a
medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau atunci când tratamentul cu leflunomidă este urmat
de astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările
privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a
enzimelor hepatice şi a parametrilor hematologici, în faza iniţială a tratamentului de înlocuire.
Metotrexat
Într-un studiu clinic restrâns (n=30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20
mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat o creştere de 2 până la 3 ori a
enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacienţi. În toate cazurile, creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi
în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea
leflunomidei. O creştere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observată
la alţi 5 pacienţi. Şi în aceste cazuri creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile
administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat nicio interacţiune farmacocinetică între
leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână).
7
Vaccinarea
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la eficacitatea și siguranța vaccinării în timpul
tratamentului cu leflunomidă.
Totuși, nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate. Timpul lung de înjumătățire plasmatică
a leflunomidei trebuie luat în considerare atunci când se recomandă vaccinarea cu un vaccin viu
atenuat după ce s-a întrerupt tratamentul cu Leflunomidă Sandoz.
Warfarină și alte anticoagulante cumarinice
La administrarea concomitentă de leflunomidă și warfarină au fost raportate cazuri de creștere a
timpului de protrombină. Într-un studiu de farmacologie clinică (vezi mai jos), a fost observată o
interacţiune farmacodinamică între warfarină şi A771726. Prin urmare, atunci când warfarina sau un
alt anticoagulant cumarinic este administrat concomitent, se recomandă monitorizarea atentă şi în
dinamică a valorilor international normalised ratio (INR).
AINS/Corticosteroizi
Dacă pacientul se află sub tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau glucocorticoizi,
acestea pot fi administrate în continuare după începerea tratamentului cu leflunomidă.
Efectul altor medicamente asupra leflunomidei:
Colestiramină sau cărbune activat
Se recomandă ca la pacienţii trataţi cu leflunomidă să nu se administreze concomitent colestiramină
sau pulbere de cărbune activat, deoarece acestea determină scăderea rapidă şi semnificativă a
concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de
asemenea, pct. 5). Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau
eliminarea gastro-intestinală a metabolitului A771726.
Inhibitori şi inductori ai izoenzimei CYP450
Studiile de inhibare in vitro, efectuate pe microzomi hepatici umani, sugerează că izoenzimele 1A2,
2C19 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP) sunt implicate în metabolizarea leflunomidei. Un studiu
privind interacţiunile efectuat in vivo cu cimetidină (inhibitor slab, nespecific al citocromului P450
(CYP)) a demonstrat că nu există un impact semnificativ asupra expunerii la A771726. După
administrarea unei doze unice de leflunomidă la subiecţi cărora li se administrau doze multiple de
rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile plasmatice maxime ale A771726
au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui
efect nu este clar.
Efectul leflunomidei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale
Într-un studiu efectuat la voluntare sănătoase care au utilizat leflunomidă concomitent cu un
contraceptiv oral trifazic, conţinând etinilestradiol 30 μg, nu
s-a redus eficacitatea medicamentului
contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile. A fost
observată o interacţiune farmacocinetică între contraceptivele orale şi A771726 (vezi mai jos).
8
Următoarele studii privind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice au fost efectuate cu
A771726 (principalul metabolit activ al leflunomidei). La pacienţii trataţi cu leflunomidă, trebuie luate
în considerare următoarele rezultate din studii şi recomandări, deoarece nu pot fi excluse interacţiuni
medicamentoase similare pentru leflunomida administrată în dozele recomandate:
Efectul asupra repaglinidei (substrat al izoenzimei CYP2C8)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un
inhibitor al izoenzimei CYP2C8 in vivo. Prin urmare, se recomandă supravegherea pacienţilor care
utilizează concomitent medicamente metabolizate de izoenzima CYP2C8, cum sunt repaglinida,
paclitaxelul, pioglitazona sau rosiglitazona, deoarece expunerea la acestea poate fi mai mare.
Efectul asupra cafeinei (substrat al izoenzimei CYP1A2)
Dozele repetate de A771726 au scăzut valorile medii ale Cmax şi ASC pentru cafeină (substrat al
izonezimei CYP1A2) cu 18% şi, respectiv, cu 55%, ceea ce sugerează că A771726 poate fi un
inductor slab al izonezimei CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de izoenzima
CYP1A2 (cum sunt duloxetina, alosetronul, teofilina şi tizanidina) trebuie utilizate cu precauţie în
timpul tratamentului, deoarece acesta poate determina diminuarea eficacităţii acestor medicamente.
Efectul asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori şi, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un
inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când se administrează
concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclorul, benzilpenicilina, ciprofloxacina,
indometacinul, ketoprofenul, furosemida, cimetidina, metotrexatul, zidovudina.
Efectul asupra substraturilor BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) şi/sau ale polipeptidelor
transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 ori şi, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat, aparent,
nicio influenţă a acestei creşteri a expunerii plasmatice la rosuvastatină asupra activităţii
hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. În cazul administrării concomitente, doza de
rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. De asemenea, în cazul altor substraturi ale
BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi ale familiei
OATP, în special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină,
pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă trebuie
efectuată cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor
expunerii în exces la medicamente şi trebuie luată în considerare reducerea dozelor acestor
medicamente.
Efectul asupra contraceptivelor orale (etinilestradiol 0,03 mg şi levonorgestrel 0,15 mg)
S-a raportat o creștere a Cmax și ASC0-24 medii ale etinilestradiolului (de 1,58 ori, respectiv, de 1,54
ori) și o creștere a Cmax și ASC0-24 ale levonorgestrelului (de 1,33 ori, respectiv, 1,41 ori) după
administrarea unor doze repetate de A771726. Deși nu se așteaptă ca această interacțiune să aibă un
efect negativ asupra eficacității contraceptivelor orale, trebuie acordată atenție tipului de contraceptive
orale utilizate.
Efectul asupra warfarinei (substrat al izoenzimei CYP2C9)
Administrarea de doze repetate de A771726 nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii L-
9
warfarinei, ceea ce indică faptul că A771726 nu este inhibitor sau inductor al izonezimei CYP2C9. Cu
toate acestea, s-a observat o scădere cu 25% a valorilor maxime ale international normalised ratio
(INR) atunci când A771726 a fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina
utilizată în monoterapie. Prin urmare, atunci când warfarina este administrată concomitent, se
recomandă monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor INR.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat că determină malformaţii congenitale
grave, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Leflunomida este contraindicată în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 2
ani după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “perioada de aşteptare”) sau până la 11 zile după
întreruperea tratamentului (vezi mai jos “procedura de eliminare”).
Pacienta trebuie să fie sfătuită că, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv de
a suspecta o sarcină, trebuie să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacă
testul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Dacă
procedura de eliminare, descrisă mai jos, este instituită de îndată ce se constată întârzierea
menstruaţiei, este posibil ca scăderea rapidă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ să
permită reducerea riscului fetal determinat de leflunomidă.
Într-un studiu prospectiv restrâns (n=64) efectuat la femei care au devenit gravide în mod neplanificat,
în timpul tratamentului cu leflunomidă pentru maxim 3 săptămâni după concepţie, urmat de o
procedură de eliminare a medicamentului, nu s-au observat diferenţe semnificative (p=0,13) ale ratelor
globale ale defectelor structurale majore ale produsului de concepţie (5,4%) comparativ cu oricare
dintre alte grupuri (4,2% în grupul afectat de boală [n=108] şi 4,2% în grupul gravidelor sănătoase
[n=78]).
Femeilor care urmează tratament cu leflunomidă şi doresc să rămână gravide, li se recomandă una
dintre următoarele proceduri, pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentraţii toxice de
A771726 (concentraţia limită este sub 0,02 mg/l):
Perioada de aşteptare
Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă lungă de timp. Este
de aşteptat ca acestea să scadă sub 0,02 mg/l după aproximativ 2 ani de la întreruperea tratamentului
cu leflunomidă.
După o perioadă de aşteptare de 2 ani, se măsoară concentraţia plasmatică a A771726 prima dată. În
continuare, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel
puţin 14 zile. Dacă ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc
teratogen.
Pentru informaţii suplimentare cu privire la testare, vă rugăm să contactaţi Deţinătorul Autorizaţiei de
punere pe piaţă sau reprezentanţa sa locală (vezi pct. 7).
Procedura de eliminare
10
După întreruperea tratamentului cu leflunomidă:
se administrează colestiramină 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile,
alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, zilnic, timp de
11 zile.
Cu toate acestea, chiar dacă se efectuează procedura de eliminare, sunt necesare 2 determinări separate
ale concentraţiilor plasmatice ale A771726, la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de
o lună şi jumătate între prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de aşteptare de 2 ani
după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, înainte de a avea o sarcină. Dacă o perioadă de
aşteptare de aproximativ doi ani, în condiţii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, nu este
considerată aplicabilă, poate fi recomandată instituirea profilactică a procedurii de eliminare.
Atât colestiramina cât şi cărbunele activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestativelor astfel
încât, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie sigură în cursul procedurii de
eliminare cu colestiramină sau cărbune activat. Se recomandă să se utilizeze o altă metodă
contraceptivă.
Alăptarea
Studiile la animale au arătat că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De aceea, femeile
care alăptează nu trebuie să utilizeze leflunomidă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazul apariţiei unor reacţii adverse cum sunt ameţelile, poate fi afectată capacitatea pacientului de a
se concentra şi de a reacţiona corespunzător. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie să evite să conducă
vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la leflunomidă sunt, de obicei: creştere uşoară a tensiunii
arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameţeli, diaree, greaţă, vărsături, afectări ale mucoasei bucale
(de exemplu stomatită aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), dureri abdominale, cădere excesivă
a părului, eczemă, erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculopapulare), prurit,
xerodermie, tenosinovită, creşterea CPK, anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă),
astenie, reacţii alergice uşoare şi creştere a parametrilor hepatici (transaminaze (în special ALT), mai
rar gamma-GT, fosfatază alcalină, bilirubină).
Clasificarea frecvenţelor aşteptate:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Rare: infecţii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal
11
Ca şi alte medicamente cu potenţial imunosupresor, leflunomida poate creşte susceptibilitatea la
infecţii, inclusiv infecţii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, incidenţa globală a
infecţiilor poate creşte (în special a rinitei, bronşitei şi pneumoniei).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Riscul de tumori maligne, în special de sindroame limfoproliferative, este crescut în cazul utilizării
anumitor medicamente imunosupresoare.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie (leucocite > 2 g/l)
Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie uşoară (trombocite <100 g/l)
Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie
(leucocite < 2 g/l), eozinofilie
Foarte rare: agranulocitoză
Utilizarea recentă, concomitentă sau consecutivă de medicamente cu potenţial mielotoxic poate fi
asociată cu un risc crescut de efecte hematologice.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice uşoare
Foarte rare: reacţii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculită
cutanată necrotizantă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: creştere a CPK
Mai puţin frecvente: hipopotasemie, hiperlipemie, hipofosfatemie
Rare: creştere a LDH
Cu frecvenţă necunoscută: hipouricemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli, neuropatie periferică
Tulburări cardiace
Frecvente: creştere uşoară a tensiunii arteriale
Rare: creştere severă a tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: afecţiune pulmonară interstiţială (inclusiv pneumopatie interstiţială),
care poate fi letală
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, greaţă, vărsături, afectare a mucoasei bucale (de exemplu
stomatită aftoasă, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale), durere abdominală, colită inclusiv colită
microscopică cum sunt colita limfocitară, colita colagenoasă
Mai puţin frecvente: tulburări ale gustului
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare
12
Frecvente: modificare a testelor de laborator hepatice (transaminaze [mai ales
ALT], mai rar gamma-GT, fosfatază alcalină, bilirubină)
Rare: hepatită, icter/colestază
Foarte rare: afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa hepatică şi necroza
hepatică acută, care pot fi letale
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: cădere excesivă a părului, eczemă, erupţii cutanate tranzitorii
(inclusiv erupţii cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie
Mai puţin frecvente: urticarie
Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf
Cu frecvență necunoscută: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustular și agravare a psoriazisului
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: tenosinovită
Mai puţin frecvente: ruptură de tendon
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: scădere uşoară (reversibilă) a concentraţiei spermei, a numărului total
de spermatozoizi şi a motilităţii lor rapid progresive
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: anorexie, scădere ponderală (de obicei nesemnificativă), astenie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienţii care au utilizat Leflunomidă Sandoz în doze
zilnice de până la cinci ori doza zilnică recomandată şi cazuri de supradozaj acut la adulţi şi copii. În
majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse
concordante cu profilul de siguranţă al leflunomidei au fost: durere abdominală, greaţă, diaree, creştere
a valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit şi erupţii cutanate tranzitorii.
Tratament
În caz de supradozaj sau intoxicaţie, se recomandă administrarea de colestiramină sau cărbune activat,
pentru a accelera eliminarea. La trei voluntari sănătoşi, s-a demonstrat că administrarea de
colestiramină, oral, în doză de 8 g de trei ori pe zi, timp de 24 de ore, a scăzut concentraţia plasmatică
a metabolitului A771726 cu aproximativ 40% în 24 ore şi cu 49% până la 65% în 48 ore.
13
S-a arătat că administrarea de cărbune activat (pulbere trecută în suspensie) pe cale orală sau pe sondă
nazo-gastrică (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 ore) reduce concentraţiile plasmatice ale metabolitului
activ A771726 cu 37% în 24 ore şi cu 48% în 48 ore.
Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă situaţia clinică le necesită.
Studiile efectuate în condiţii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au
demonstrat că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13
Date farmacologice obţinute la om
Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprietăţi antiproliferative.
Date farmacologice obţinute la animale
Leflunomida este eficientă pe modele animale cu artrită şi cu alte boli autoimune şi transplant, în
special dacă este administrată în faza de sensibilizare. Are caracteristici
imunomodulatoare/imunosupresoare, acţionează ca medicament antiproliferativ şi prezintă proprietăţi
antiinflamatoare.
Leflunomida demonstrează cele mai bune efecte protectoare pe modele animale cu boli autoimune
dacă se administrează în faza precoce de evoluţie a bolii.
In vivo, este rapid şi aproape complet metabolizată în A771726, care este activ in vitro şi presupus
responsabil de efectul terapeutic.
Mecanismul de acţiune
A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă dihidroorotat dehidrogenaza umană (DHODH) şi
prezintă activitate antiproliferativă.
Eficacitatea și siguranța clinică
Poliartrita reumatoidă
Eficacitatea leflunomidei în tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrată în 4 studii controlate
(1 de fază II şi 3 de fază III). În studiul de fază II YU203, 402 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă
au fost randomizaţi să primească placebo (n=102), leflunomidă 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25
mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Toţi pacienţii din studiile de fază III au primit o doză iniţială de 100 mg timp de 3 zile.
În studiul MN301, 358 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primească
leflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a
fost de 6 luni.
Studiul MN303 a fost o continuare opţională de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fără braţ
placebo, care a permis astfel o comparaţie pe 12 luni între leflunomidă şi sulfasalazină.
În studiul MN302, 999 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primească
leflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână
(n=498). Suplimentarea de folat a fost opţională şi s-a folosit numai la 10% dintre pacienţi. Durata
14
tratamentului a fost de 12 luni.
În studiul US301, 482 subiecţi cu poliartrită reumatoidă activă au fost randomizaţi să primească
leflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat 7,5 mg/săptămână, crescând la 15 mg/săptămână (n=182)
sau placebo (n = 118). Toţi pacienţii au primit folat 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost
de 12 luni.
Leflunomida administrată în doză zilnică de cel puţin 10 mg (10 până la 25 mg în studiul YU203, 20
mg în studiile MN301 şi US301) a fost semnificativ statistic superioară comparativ cu placebo în ceea
ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide în toate cele trei studii placebo
controlate. În studiul YU203, ratele de răspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au fost de
27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg şi 54,5% pentru 25 mg/zi. În studiile
de fază III, ratele de răspuns CAR pentru leflunomidă 20 mg/zi faţă de placebo au fost 54,6% faţă de
28,6% (studiul MN301) şi 49,4% faţă de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ,
ratele de răspuns CAR la pacienţii care au primit leflunomidă au fost 52,3% (studiile MN301/303),
50,5% (studiul MN302) şi 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la
pacienţii care au primit sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) şi 43,9% (studiul US301) la pacienţii
care au primit metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai puţin eficace decât
metotrexatul. Cu toate acestea, în studiul US301 nu s-au observat diferenţe semnificative între
leflunomidăşi metotrexat în privinţa criteriilor primare de eficacitate. Nu s-a observat nicio diferenţă
între leflunomidăşi sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident
la o lună, stabilizat între 3 şi 6 luni şi a continuat pe tot parcursul tratamentului.
Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea
relativă a două doze zilnice de întreţinere diferite de leflunomidă, 10 mg şi 20 mg. Rezultatele au dus
la concluzia că doza zilnică de întreţinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de altă
parte, că doza zilnică de întreţinere de 10 mg este mai bine tolerată.
Copii şi adolescenţi
Leflunomida a fost evaluată într-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator
activ, cu 94 de pacienţi (47 în fiecare braţ) cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară.
Pacienţii aveau vârste între 3 şi 17 ani şi artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară,
indiferent de tipul de debut al bolii, şi netrataţi anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu,
dozele de încărcare şi de întreţinere de leflunomidă au fost stabilite în funcţie de trei categorii de
greutate: 40 kg. După 16 săptămâni de tratament, diferenţa între ratele de răspuns
a fost semnificativă statistic în favoarea metotrexatului, după definiţia ameliorării (DA) a ARJ ≥30%
(p=0,02). La pacienţii responsivi, ameliorarea s-a menţinut timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.2).
Profilurile evenimentelor adverse la leflunomidă şi metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la
pacienţii cu greutate mai mică au dus la o expunere relativ mai slabă (vezi pct. 5.2). Aceste date nu
permit recomandarea unei doze eficace şi sigure.
Artrita psoriazică
Eficacitatea leflunomidei a fost demonstrată în studiul 3L01, controlat, randomizat, dublu-orb, efectuat
la 188 pacienți cu artrită psoriazică, tratați cu 10 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Leflunomida 20 mg/zi a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo în ceea ce privește
reducerea simptomelor artritei la pacienții cu artrită psoriazică: pacienții responsivi conform CRAP
(Criteriile de Răspuns la tratament al Artritei Psoriazice) au fost 59% în brațul cu leflunomidă și
29,7% în brațul placebo, la 6 luni (p<0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorării capacității
funcționale și asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.
Studii de după punerea pe piaţă
15
Un studiu randomizat a evaluat rata de răspuns a eficacităţii clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu
MAMB (N = 121), cu poliartrită reumatoidă incipientă, care au fot tratați fie 20 mg fie cu 100 mg
leflunomidă, în două grupuri paralele, în timpul perioadei iniţiale de tratament dublu-orb cu durata de
trei zile. Perioada iniţială a fost urmată de o perioadă deschisă de tratament de întreţinere cu durata de
trei luni, în timpul căruia ambele grupuri au primit leflunomidă 20 mg zilnic. Nu a fost observată o
creștere suplimentară a beneficiului global în populația din studiu în cazul utilizării unei scheme de
tratament cu doză de încărcare. Datele de siguranţă obţinute pe ambele grupuri au fost în concordanţă
cu profilul de siguranţă cunoscut al leflunomidei, cu toate acestea, incidenţa evenimentelor adverse
gastro-intestinale şi a creșterii valorilor enzimelor hepatice au avut tendinţa de a fi mai mare la
pacienţii trataţi cu doza de 100 mg leflunomidă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Leflunomida este rapid transformată în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizare la primul
pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal şi ficatului. Într-un studiu cu
leflunomidă radiomarcată cu
14C, efectuat la trei voluntari sănătoşi, nu s-a detectat leflunomidă
nemodificată în plasmă, urină sau fecale. În alte studii, concentraţiile plasmatice ale leflunomidei
nemodificate au fost rareori detectate şi au fost, în orice caz, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit
radiomarcat detectat plasmatic a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte
din activitatea in vivo a leflunomidei.
Absorbţie
Date privind excreţia obţinute în studiul cu leflunomidă marcată cu
14C sugerează că cel puţin 82 până
la 95% din doză se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime a
metabolitului A771726 este foarte variabil; concentraţia plasmatică maximă poate să apară între 1 şi
24 ore după administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată împreună cu alimente,
proporţiile absorbite în prezenţa alimentelor şi pe stomacul gol fiind comparabile. Datorită timpului
foarte lung de înjumătăţire plasmatică al A771726 (aproximativ 2 săptămâni), în studii clinice s-a
administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapidă a
concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de A771726. Se apreciază că fără doza de încărcare,
realizarea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare.
În studiile cu doze repetate, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica metabolitului
A771726 a fost lineară la doze cuprinse între 5 şi 25 mg. În aceste studii, efectul clinic a fost strâns
legat de concentraţiile plasmatice ale A771726 şi de doza zilnică de leflunomidă. La doze de 20 mg/zi,
concentraţia plasmatică medie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 μg/ml. La
starea de echilibru, concentraţiile plasmatice sunt de 33 până la 35 ori mai mari decât cele obţinute
după o doză unică.
Distribuţie
În plasma umană, A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (de albumină).
Proporţia nelegată a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice
este lineară în intervalul concentraţiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uşor mai
scăzută şi mai variabilă în plasma pacienţilor cu poliartrită reumatoidă sau insuficienţă renală cronică.
Legarea A771726 în proporţie mare de proteinele plasmatice poate duce la deplasarea altor
medicamente care se leagă şi ele în proporţie mare. Cu toate acestea, studiile in vitro privind
interacţiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarină la concentraţii relevante clinic
nu au arătat nicio interacţiune. Studii similare au arătat că ibuprofenul şi diclofenacul nu deplasează
A771726 de pe proteinele plasmatice, în timp ce fracţiunea liberă de A771726 a crescut de 2-3 ori în
prezenţa tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul şi tolbutamida, dar fracţiunea
nelegată a acestor medicamente creşte cu numai 10 până la 50%. Nu există date că aceste efecte sunt
relevante clinic. În concordanţă cu legarea în proporţie mare de proteinele plasmatice, A771726 are un
16
volum aparent de distribuţie mic (aproximativ 11 litri). Nu există o captare preferenţială în eritrocite.
Metabolizare
Leflunomida este metabolizată într-un metabolit principal (A771726) şi în mai mulţi metaboliţi
minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Transformarea metabolică a leflunomidei în
A771726 şi metabolizarea în continuare a A771726 nu sunt controlate de o singură enzimă şi au loc în
fracţiunile celulare microzomale şi din citosol. Studiile de interacţiune cu cimetidina (inhibitor
nespecific al citocromului P450) şi rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat
că, in vivo, enzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea leflunomidei.
Eliminare
Eliminarea A771726 este lentă şi caracterizată printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/oră.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi este de aproximativ 2 săptămâni. După
administrarea unei doze de leflunomidă radiomarcată, radioactivitatea a fost excretată în mod egal în
fecale, probabil prin eliminare biliară şi în urină. A771726 a fost detectabil în urină şi fecale şi la 36
zile după administrarea unei doze unice. Principalii metaboliţi urinari au fost derivaţii glucuronidaţi ai
leflunomidei (mai ales în probele recoltate de la 0 la 24 ore) şi un derivat de acid oxanilic al A771726.
Principalul component eliminat în fecale a fost A771726.
S-a demonstrat că, la om, administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau a colestiraminei
duce la o creştere rapidă şi semnificativă a ratei de eliminare a A771726 şi la scăderea concentraţiilor
plasmatice (vezi pct. 4.9). Se presupune că aceasta se realizează printr-un mecanism de dializă gastro-
intestinală şi/sau prin întreruperea circuitului enterohepatic.
Insuficienţa renală
Leflunomida s-a administrat în doza unică orală de 100 mg la 3 pacienţi hemodializaţi şi la 3 pacienţi
cu dializă peritoneală continuă (DPC). Farmacocinetica A771726 la subiecţii cu DPC a fost similară
cu cea înregistrată la voluntarii sănătoşi. O eliminare mai rapidă a A771726 s-a observat la subiecţii
hemodializaţi, fără ca aceasta să se fi datorat unei eliminări a medicamentului dializat.
Insuficienţa hepatică
Nu există date disponibile cu privire la tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică. Metabolitul
activ A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi se elimină prin metabolizare
hepatică şi excreţie biliară. Aceste procese pot fi afectate de
disfuncţia hepatică.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica metabolitului A771726 după administrarea orală a leflunomidei a fost investigată la
73 pacienţi pediatrici cu artrită reumatoidă juvenilă cu evoluţie poliarticulară (ARJ), cu vârste cuprinse
între 3 şi 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la această populaţie au demonstrat că
pacienţii copii şi adolescenţi cu o greutate ≤40 kg au o expunere sistemică mică la A771726 (măsurată
prin Css), în comparaţie cu pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele farmacocinetice la vârstnici (> 65 ani) sunt limitate, dar în concordanţă cu datele
farmacocinetice înregistrate la adulţii mai tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul leflunomidei la administrare orală şi intraperitoneală a fost evaluat în studii de toxicitate acută
la şoarece şi şobolan. Administrarea orală repetată a leflunomidei la şoareci, pe o durată de până la 3
17
luni, la şobolan şi câine timp de până la 6 luni şi la maimuţă timp de până la o lună a arătat că
principalele organe ţintă pentru toxicitate au fost măduva osoasă, sângele, tractul gastro-intestinal,
pielea, splina, timusul şi ganglionii limfatici.
Principalele efecte au fost anemie, leucopenie, scăderea numărului de trombocite şi panmielopatie,
ceea ce reflectă modul fundamental de acţiune al compusului (inhibarea sintezei de ADN). La şobolan
şi câine s-au observat corpusculi Heinz şi/sau Howell Jolly. Alte efecte observate la nivelul inimii,
ficatului, corneei şi tractului respirator s-ar putea explica prin infecţiile pe care le determină
imunosupresia. Toxicitatea la animale a fost înregistrată la doze echivalente cu dozele terapeutice la
om.
Leflunomida nu a fost mutagenă. Cu toate acestea, metabolitul minor, TFMA (4-trifluorometilanilina),
a produs clastogenitate şi mutaţii punctiforme in vitro, însă informaţiile disponibile privind potenţialul
unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.
Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, leflunomida nu a demonstrat potenţial carcinogen. Într-un
studiu de carcinogenitate la şoareci s-a observat o creştere a incidenţei limfoamelor maligne la
masculii din grupul care a primit cele mai mari doze, considerată ca datorată activităţii
imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de şoarece s-a observat o incidenţă crescută, dependentă
de doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare şi a carcinoamelor pulmonare. Relevanţa acestor
constatări la şoareci pentru utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.
Leflunomida nu a fost antigenică pe modelele animale.
Leflunomida a fost embriotoxică şi teratogenă la şobolan şi iepure la doze din intervalul dozelor
terapeutice umane şi a avut reacţii adverse asupra organelor de reproducere masculine în studiile de
toxicitate cu doze repetate. Fertilitatea nu a fost diminuată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
lactoză monohidrat
hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
acid tartaric
laurilsulfat de sodiu
stearat de magneziu
Film:
lecitină (de soia)
alcool polivinilic
talc
dioxid de titan (E171)
Gumă Xantan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
18
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din PEÎD cu deschidere largă, cu capacitate 40 ml, închis cu capac cu filet din PP având
desicant (silicagel alb) inclus, conţinând 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 sau 100 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale de eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8580/2016/01-12
8581/2016/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
