IRINOTECAN KABI 20 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Concentratul conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg/ml (echivalent cu irinotecan
17,33 mg/ml).
Un flacon cu 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat
40 mg.
Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat
100 mg.
Un flacon cu 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat
300 mg.
Un flacon cu 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat
500 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: sorbitol (E 420) 45 mg per ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Concentratul este o soluţie de culoare galben deschis, fără particule vizibile.
pH: 3,0 până la 3,8
Osmolaritate: 250 până la 400 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Irinotecan Kabi este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat:
în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic, la pacienţi la care nu s-a efectuat anterior
chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate ale bolii;
ca monoterapie, la pacienţii care nu au răspuns la o schemă de tratament conţinând
5-fluorouracil.
Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal
metastazat KRAS de tip sălbatic cu exprimare a receptorilor pentru factorul de creştere epidermică
(EGFR), netrataţi anterior pentru boala metastazată sau care nu au răspuns la schema terapeutică
citotoxică care include irinotecan (vezi pct. 5.1).
Irinotecan în asociere cu capecitabină, cu sau fără bevacizumab, este indicat în tratamentul de primă
linie la pacienţii cu carcinom colorectal metastazat.
2
Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă
linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau al rectului.
4.2 Doze şi mod de administrare
A se utiliza numai la adulţi. După diluare, Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie
administrat într-o venă periferică sau într-o venă centrală.
Doze recomandate:
În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior):
Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m², administrată sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 minute, la intervale de trei săptămâni (vezi mai jos pct. 4.4 şi
6.6).
În tratament asociat (pentru pacienţii care nu au urmat un tratament anterior):
Siguranţa şi eficacitatea utilizării irinotecanului în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) şi acid folinic (AF)
au fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1)
- Irinotecan plus 5FU/AF la intervale de 2 săptămâni
Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 180 mg/m², administrată o dată la 2
săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 minute, urmată de perfuzie cu acid
folinic şi 5-fluorouracil.
Irinotecan Kabi şi cetuximab:
Pentru dozele şi modul de administrare concomitent cu cetuximab, vezi informaţiile despre produs
pentru acest medicament.
În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de clorhidrat de irinotecan ca în ultimele cicluri ale
tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţin de 1 oră de
la terminarea perfuziei cu cetuximab.
Irinotecan Kabi şi bevacizumab:
Pentru dozele şi modul de administrare al bevacizumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului al
bevacizumab.
Irinotecan Kabi şi capecitabină:
Pentru dozele şi modul de administrare ale asocierii cu capecitabină, vezi pct. 5.1 şi secţiunile
corespunzătoare ale rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
Ajustarea dozei:
Clorhidratul de irinotecan trebuie administrat după recuperarea adecvată a tuturor reacţiilor adverse
până la gradul 0 sau 1 pe scara NCI-CTC (Criteriile Comune de Toxicitate ale Institutului Naţional de
Cancer) şi după remiterea completă a diareei asociate tratamentului.
La începerea următoarei administrări din cadrul tratamentului perfuzabil, doza de clorhidrat de
irinotecan - şi cea de 5FU, atunci când este cazul - trebuie scăzute în funcţie de gradul maxim de
severitate al reacţiilor adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 - 2
săptămâni pentru a permite recuperarea după reacţiile adverse determinate de tratament.
Atunci când apar următoarele reacţii adverse, trebuie aplicată o scădere cu 15 - 20% a dozei de
clorhidrat de irinotecan trihidrat şi/sau 5FU, dacă este cazul:
3
toxicitate hematologică (neutropenie gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3-4 şi
febră gradul 2-4), trombocitopenie şi leucopenie (gradul 4));
toxicitate non-hematologică (gradul 3-4).
Recomandările privind modificarea dozei de cetuximab, atunci când acesta este administrat în asociere
cu irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informaţiile cu privire la acest medicament.
În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, se recomandă, conform
rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină, o scădere a dozei iniţiale de capecitabină
la 800 mg/m
2, administrată de două ori pe zi. A se consulta, de asemenea, recomandările pentru
ajustarea dozelor în cadrul schemelor asociate de tratament, prezentate în rezumatul caracteristicilor
produsului pentru capecitabină.
Durata tratamentului:
Tratamentul cu clorhidrat de irinotecan trebuie continuat până atunci când apare o progresie obiectivă
a bolii sau până atunci când toxicitatea devine intolerabilă.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
În monoterapie: La pacienţii cu status de performanţă ≤ 2, doza iniţială de clorhidrat de irinotecan
trebuie determinată în funcţie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita
superioară a valorilor normale (LSVN)). La aceşti pacienţi cu hiperbilirubinemie şi timp de
protrombină mai mare de 50%, clearance-ul clorhidratului de irinotecan este scăzut (vezi pct. 5.2) şi,
ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este crescut. Astfel, hemoleucograma trebuie monitorizată
săptămânal, la această grupă de pacienţi.
La pacienţii cu bilirubinemie de până la 1,5 ori mai mare decât LSVN, doza recomandată de
clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m².
La pacienţii cu bilirubinemie mai mare de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de
clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 200 mg/m².
Pacienţii cu bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât LSVN nu trebuie trataţi cu clorhidrat de
irinotecan trihidrat (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficiență hepatică cărora li se administrează clorhidrat
de irinotecan în asociere.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Clorhidratul de irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală,
deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici:
Nu au fost efectuate studii farmacocinetice specifice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, la această
grupă de pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie, dată fiind frecvenţa mai mare de reducere a
funcţiilor biologice. Această grupă de pacienţi necesită supraveghere intensivă, mai atentă (vezi pct.
4.4).
Copii şi adolescenţi
Irinotecan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare:
Irinotecan este un medicament citotoxic; pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului
înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Irinotecan nu trebuie administrat in bolus sau în perfuzie intravenoasă cu durata mai mică de 30 de
minute sau mai mare de 90 de minute.
4
4.3 Contraindicaţii
Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4).
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate la clorhidratul de irinotecan trihidrat sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă severă a măduvei osoase.
Status de performanţă OMS > 2.
Utilizare concomitentă a preparatelor pe bază de plante care conţin Hipericum Perforatum (vezi
pct. 4.5)
Pentru contraindicaţii suplimentare ale cetuximab, bevacizumab sau ale capecitabinei, luaţi în
considerare informaţiile despre produs ale acestor medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea clorhidratului de irinotecan trebuie restricţionată la unităţile medicale specializate în
administrarea medicamentelor citotoxice, iar administrarea trebuie efectuată numai sub supravegherea
unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Dată fiind natura şi incidenţa reacţiilor adverse, irinotecan va fi prescris în următoarele cazuri, numai
după evaluarea raportului dintre beneficiile anticipate şi posibilele riscuri terapeutice:
la pacienţi prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.
în cazurile rare în care se consideră că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările
privind abordarea terapeutică a reacţiilor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat
şi prelungit asociat cu ingerarea de cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru
astfel de pacienţi, se recomandă supraveghere strictă în spital.
Atunci când clorhidratul de irinotecan este utilizat în monoterapie, se recomandă de obicei schema de
administrare la intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire
strictă sau cei care prezintă risc crescut de neutropenie severă poate fi luată în considerare schema
terapeutică cu administrare săptămânală (vezi pct. 5.1).
Diareea tardivă
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la
administrarea irinotecan şi în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În
cazul monoterapiei, timpul median de apariţie a primului scaun lichid a fost în ziua a 5-a de la
administrarea perfuziei cu clorhidrat de irinotecan trihidrat. Pacienţii trebuie să-şi informeze rapid
medicul despre apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat tratamentul corespunzător.
Pacienţii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie
abdominală/pelvină, cei cu hiperleucocitoză la momentul iniţial, cei cu status de performanţă ≥ 2 şi
femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă
pacientul este în acelaşi timp neutropenic.
Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităţi mari de lichide care
conţin electroliţi, iar tratamentul antidiareic trebuie iniţiat imediat. Acest tratament antidiareic va fi
prescris de către secţia în care a fost administrat clorhidratul de irinotecan trihidrat. După externarea
din spital, pacienţii trebuie să-şi procure medicamentele prescrise, astfel încât diareea să poată fi
tratată imediat ce apare. În plus, pacienţii trebuie să-şi informeze medicul sau clinica unde le-a fost
administrat clorhidratul de irinotecan trihidrat când şi dacă apare diareea.
Tratamentul antidiareic recomandat în mod obişnuit constă în doze mari de loperamidă (doza iniţială
de 4 mg, ulterior câte 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de
la ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. Loperamida nu trebuie administrată în niciun caz mai
5
mult de 48 de ore la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze
cel puţin 12 ore.
În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr
de neutrofile < 500 celule/mm
3) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg.
În plus faţă de tratamentul antibiotic, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei,
în următoarele cazuri:
- Diaree asociată cu febră,
- Diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă),
- Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea tratamentului cu doze mari de
loperamidă.
Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacienţii care au prezentat diaree tardivă
în timpul ciclurilor terapeutice anterioare.
La pacienţii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile
terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).
Hematologie
În timpul tratamentului cu irinotecan este recomandată monitorizarea săptămânală a
hemoleucogramei. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de neutropenie şi a semnificaţiei febrei.
Neutropenia febrilă (temperatură > 38°C şi număr de neutrofile 1000 celule/mm
3) trebuie tratată de
urgenţă, în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos.
La pacienţii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei
pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu diaree severă, există un risc crescut de infecţie şi de toxicitate hematologică. La
pacienţii cu diaree severă, trebuie efectuată hemoleucograma.
Insuficienţă hepatică
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la iniţierea tratamentului şi înainte de fiecare ciclu
terapeutic.
Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienţii cu valori ale
bilirubinemiei de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance-ului
irinotecanului (vezi pct. 5.2) şi astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la această grupă de
pacienţi. Irinotecan nu trebuie administrat la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai
mari decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3).
Greaţă şi vărsături
Înaintea fiecărei administrări de irinotecan, este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice.
Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă
trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.
Sindrom colinergic acut
Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce şi diferite semne şi simptome, cum
sunt transpiraţie, crampe abdominale, mioză şi hipersalivaţie), trebuie administrat sulfat de atropină
(0,25 mg subcutanat), cu excepţia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi
pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul pacienţilor cu astm bronşic. La pacienţii care
prezintă sindrom colinergic acut şi sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de
atropină la administrarea dozelor ulterioare de irinotecan.
Tulburări respiratorii
Apariţia bolii pulmonare interstiţiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin
frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstiţială poate fi letală. Factorii
de risc posibil asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale includ utilizarea medicamentelor
6
pneumotoxice, radioterapiei şi a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacienţii cu factori
de risc trebuie monitorizaţi strict cu privire la apariţia simptomelor respiratorii înainte de şi în timpul
tratamentului cu irinotecan.
Extravazare
Cu toate că irinotecanul nu este un vezicant cunoscut, se impune atenție pentru evitarea extravazării,
iar locul perfuzării trebuie monitorizat în vederea apariției semnelor de inflamație. În cazul în care
apare extravazare, se recomandă spălarea locului respectiv și aplicarea de gheață.
Vârstnici
Având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate la pacienţii vârstnici, în special a
funcţiei hepatice, alegerea dozei de irinotecan trebuie efectuată cu precauţie, la această grupă de
pacienţi (vezi pct. 4.2).
Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală
Pacienţii nu trebuie trataţi cu irinotecan până când nu dispare obstrucţia intestinală (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Tulburări cardiace
În urma administrării tratamentului cu irinotecan s-au observat reacții ischemice miocardice, în special
la pacienții cu afecțiune cardiacă subiacentă, cu alți factori de risc cunoscuți pentru cardiopatii, sau la
cei cărora li s-a administrat anterior chimioterapie citotoxică (vezi pct. 4.8).
Prin urmare, pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie monitorizați strict și trebuie întreprinse
măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu,
fumatul, hipertensiunea arterială și hiperlipidemina).
Efecte imunosupresoare/Creşterea sensibilităţii la infecţii
Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau vii-atenuate la pacienții imunocompromiși prin
tratamentul cu medicamente chimioterapice, incluzând irinotecan, poate provoca infecții grave sau
letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienții cărora li se administrează
irinotecan. Se pot administra vaccinuri cu virusuri “moarte” sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul
la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
Altele
Deoarece medicamentul conţine sorbitol, nu este adecvat pentru utilizare la pacienţii cu intoleranţă
ereditară la fructoză.
Au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă circulatorie
la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree şi/sau vărsături sau cu sepsis.
Trebuie luate măsuri contraceptive în cursul şi timp de cel puţin trei luni după încheierea tratamentului
(vezi pct. 4.6).
Administrarea irinotecan concomitent cu un inhibitor puternic (de exemplu, ketoconazol) sau cu
inductori (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, Hypericum Perforatum) ai
izoenzimei CYP3A4 poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct.
4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu pot fi excluse interacţiunile dintre irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare.
Deoarece irinotecan are acţiune anticolinesterazică, medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot
prelungi efectul de blocare neuromusculară al suxametoniului şi pot antagoniza blocarea
neuromusculară determinată de medicamentele nedepolarizante.
7
Mai multe studii au demonstrat că administrarea concomitentă a medicamentelor anticonvulsivante cu
efect inductor asupra izoenzimei CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină)
duce la reducerea expunerii la irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronat şi la reducerea efectelor
farmacodinamice.
Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate prin scăderea cu 50% sau mai
mult a ASC a SN-38 şi SN-38 glucuronat. În plus faţă de efectul inductor asupra enzimelor
citocromului P450 3A, creşterea glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută contribuie la
reducerea expunerii la irinotecan şi la metaboliţii săi.
Un studiu a demonstrat că administrarea concomitentă a ketoconazolului a determinat o scădere cu
87% a ASC a APC şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în
monoterapie.
Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de
exemplu, ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau
fenitoină) cunoscut asupra metabolizării medicamentelor la nivelul citocromului P450 3A4.
Administrarea concomitentă a irinotecanului cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate
modifica metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia a fost administrată o doză de irinotecan
de 350 mg/m
2 concomitent cu preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum) 900 mg a fost observată o scădere cu 42% a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului
activ al irinotecanului (SN-38). Sunătoarea reduce concentraţiile plasmatice ale SN-38. Ca urmare,
sunătoarea nu trebuie administrată în acelaşi timp cu irinotecanul (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu 5-fluorouracil/acid folinic în cadrul schemelor de tratament asociat nu
modifică farmacocinetica irinotecanului.
Sulfat de atazanavir. Administrarea concomitentă a sulfatului de atazanavir, un inhibitor al izoenzimei
CYP3A4 şi al UGT1A1, poate creşte expunerea sistemică la SN-38, metabolitul activ al
irinotecanului. Medicii trebuie să ţină cont de acest lucru atunci când administrează concomitent
aceste medicamente.
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice:
Administrarea medicamentelor anticoagulante este frecventă din cauza riscului crescut de reacţii
trombotice în bolile tumorale. Dacă sunt indicate anticoagulante antagoniste ale vitaminei K, se
recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR-ului (raportul normalizat internaţional), din cauza
indicelui terapeutic îngust al acestora, variabilităţii individuale crescute a trombogenicităţii sanguine şi
posibilităţii interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi medicamentele chimioterapice
antineoplazice.
Administrări concomitente contraindicate
- Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de reacţie generalizată letală la vaccinuri.
Administrări concomitente nerecomandate
- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia febrei galbene): risc de afecţiune sistemică, posibil
letală (de exemplu infecţii). Acest risc este crescut la subiecţii care prezintă deja imunosupresie din
cauza afecţiunii subiacente.
A se utiliza vaccinuri cu virusuri inactivate atunci când acestea există (poliomielită).
- Fenitoină: Riscul exacerbării convulsiilor din cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de către
medicamentele citotoxice sau riscul creşterii toxicităţii din cauza metabolismului hepatic crescut prin
fenitoină.
8
Administrări concomitente care trebuie avute în vedere
- Ciclosporină, Tacrolimus: Imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau invers.
Rezultatele obținute în cadrul unui studiu de interacțiune medicamentoasă a demonstrat că nu există un
efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii irinotecan și a metabolitului său activ,
SN-38. Cu toate acestea, aceasta nu exclude o creștere a toxicității din cauza proprietăților lor
farmacologice.
La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul asocierii bevacizumab cu
irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2 “Doze şi
mod de administrare”.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea irinotecanului la femeile gravide. Irinotecanul a avut efecte
embriotoxice, fetotoxice şi teratogene la animale (vezi pct. 5.3). Prin urmare, pe baza rezultatelor
studiilor efectuate la animale și pe baza mecanismului de acțiune al irinotecanului, acesta nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este strict necesar.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul
tratamentului şi pe o perioadă de până la 1 lună, respectiv 3 luni, după oprirea tratamentului.
Fertilitatea
Nu există date la om cu privire la efectul irinotecanului asupra fertilităţii. La animale au fost
documentate reacţii adverse ale irinotecanului asupra fertilităţii la pui (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La femelele de șobolan care alăptau, irinotecanul marcat cu 14C a fost detectat în lapte. Nu se cunoaşte
dacă irinotecanul este eliminat în laptele matern, la om. În consecință, din cauza potenţialelor reacţii
adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei ameţelii şi a tulburărilor de vedere, care pot să
apară în primele 24 de ore de la administrarea irinotecanului; aceştia trebuie sfătuiţi să nu conducă
vehicule sau să folosească utilaje, dacă apar aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse detaliate la acest punct se referă la irinotecan. Nu există dovezi care să indice
influenţarea profilului de siguranţă al irinotecanului de către cetuximab sau invers.
În cazul asocierii cu cetuximab, reacţiile adverse raportate suplimentar au fost cele anticipate pentru
cetuximab (cum sunt, erupţiile acneiforme, 88%). Prin urmare, trebuie să luaţi în considerare și
informaţiile despre medicament ale cetuximab.
Reacţii adverse la medicament observate la pacienţi trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan,
suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în monoterapie sau cu o frecvenţa mai mare decât în
cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reacţii adverse foarte frecvente, de toate gradele:
tromboză/embolism; Reacţii adverse frecvente, de toate gradele: reacţii de hipersensibilitate,
inschemie cardiacă/infarct miocardic; Reacţii adverse frecvente, de grad 3 şi grad 4: neutropenie
febrilă. Pentru informaţii complete cu privire la reacţiile adverse ale capecitabinei, consultaţi
rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
9
Reacţii adverse la medicament de grad 3 sau grad 4 observate la pacienţi trataţi cu capecitabină în
asociere cu irinotecan şi bevacizumab, suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în
monoterapie sau cu o frecvenţa mai mare decât în cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reacţii
adverse frecvente, de grad 3 şi grad 4: neutropenie, tromboză/embolism, hipertensiune arterială şi
ischemie cardiacă/infarct miocardic. Pentru informaţii complete cu privire la reacţiile adverse ale
capecitabinei şi ale bevacizumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină
şi, respectiv, bevacizumab.
Pentru informaţii referitoare la reacţiile adverse determinate de asocierea cu bevacizumab, trebuie să
luaţi în considerare rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea clorhidratului
de irinotecan trihidrat, au fost raportate la 765 de pacienţi trataţi cu doza recomandată de 350 mg/m² în
monoterapie şi la 145 de pacienţi trataţi cu clorhidrat de irinotecan trihidrat în doza recomandată de
180 mg/m² în asociere cu 5FU/AF, la intervale de 2 săptămâni.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diareea precoce şi tardivă, neutropenia, anemia,
trombocitopenia, alopecia şi febra în absenţa unei infecţii.
Toxicităţile care limitează doza şi reacţiile adverse grave care necesită asistenţă medicală imediată
sunt diareea precoce şi tardivă care pot fi grave şi rezistente la tratament, neutropenia, greaţa şi/sau
vărsăturile şi dificultăţile în respiraţie.
Frecvenţa estimată: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).
Tulburări gastro-intestinale
Diaree tardivă
Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă un criteriu de toxicitate care
limitează doza de irinotecan administrată.
În monoterapie:
Diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienţii care urmează recomandările privind
tratamentul diareei. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 14% au diaree severă. Timpul mediu până
la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile după administrarea perfuziei cu clorhidrat de
irinotecan trihidrat.
În tratament asociat:
Diareea severă a fost observată la 13,1% dintre pacienţii care urmează recomandările privind
tratamentul diareei. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 3,9% au diaree severă.
Au fost raportate cazuri mai puțin frecvente de colită pseudo-membranoasă, unul dintre ele fiind
documentat din punct de vedere bacteriologic (Clostridium difficile).
Greaţă şi vărsături
În monoterapie:
Greaţa şi vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu antiemetice.
În tratament asociat:
A fost observată o incidenţă mai mică a greţei şi vărsăturilor severe (2,1%, respectiv 2,8% dintre
pacienţi).
Deshidratare
Au fost raportate episoade de deshidratare asociată, în mod frecvent, cu diaree şi/sau vărsături.
Ocazional, au fost observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă
cardio-circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare asociată cu diaree şi/sau
vărsături.
10
Alte tulburări gastro-intestinale
A fost observată constipaţie asociată cu administrarea de irinotecan şi/sau loperamidă, în următoarele
cazuri:
în monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţi
în tratament asociat: la 3,4% dintre pacienţi
Ocazional, au fost raportate cazuri de obstrucţie intestinală, ileus sau hemoragie gastro-intestinală. Au
fost raportate cazuri rare de colită, incluzând tiflită, colită ischemică şi ulceroasă. Au fost raportate
cazuri rare de perforaţie intestinală. Alte efecte uşoare includ anorexie, durere abdominală şi mucozită.
Cazuri rare de pancreatită simptomatică sau asimptomatică au fost asociate cu tratamentul cu
irinotecan.
Tulburări hematologice
Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată.
Neutropenia a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici
valori la care nu apar reacţii adverse a fost de 8 zile, atât în monoterapie, cât şi în tratamentul asociat.
În monoterapie:
Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de neutrofile < 500/mm3)
la 22,6% dintre pacienți. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 18% au prezentat un număr de
neutrofile mai mic de 1000 celule/mm
3, incluzând 7,6% cu numărul de neutrofile mai mic de 500
celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în ziua 22.
La 6,2% dintre pacienţi şi 1,7% dintre ciclurile terapeutice, a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.
La 10,3% dintre pacienţi (2,5% dintre ciclurile terapeutice), au apărut episoade infecţioase, care au
fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1% dintre ciclurile
terapeutice), ducând la deces în 2 cazuri.
La 58,7% dintre pacienţi, a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinemiei < 8 g/dl şi 0,9%
cu valori < 6,5 g/dl).
Trombocitopenia (< 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8% dintre
ciclurile terapeutice (0,9% cu un număr de trombocite 50000 celule/mm
3, în 0,2% dintre ciclurile
terapeutice). Aproape toţi pacienţii s-au recuperat până în ziua 22.
În tratament asociat:
Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de neutrofile < 500/mm3)
la 9,8% dintre pacienţi.
Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de
1000 celule/mm
3, incluzând 2,7% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500
celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7-8 zile.
La 3,4% dintre pacienţi şi 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice) şi
au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile
terapeutice), ducând la deces într-un singur caz.
La 97,2% dintre pacienţi a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobinemiei < 8 g/dl).
Trombocitopenia (< 100000 celule/mm³) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi şi în 21,8% dintre
ciclurile terapeutice. Nu a fost observată trombocitopenie severă (< 50000 celule/mm³).
Un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari a fost raportat după punerea pe piaţă.
Infecţii şi infestări
Ocazional, au fost observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă
cardio-circulatorie, la pacienţii cu septicemie.
11
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare a perfuziei
Sindrom colinergic acut
La 9% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie şi la 1,4% dintre cei trataţi cu tratament asociat, a fost
observată apariţia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite
ca diaree precoce şi diverse alte simptome cum sunt durere abdominală, conjunctivită, rinită,
hipotensiune arterială, vasodilataţie, hipersudoraţie, frisoane, stare generală de rău, ameţeli, tulburări
de vedere, mioză, lăcrimare şi hipersalivaţie, acestea apărând în timpul sau în decursul primelor 24 de
ore după perfuzarea clorhidratului de irinotecan trihidrat.
Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).
Astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie şi la 6,2% dintre
pacienţii trataţi cu terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost
stabilită în mod clar. Febra, apărută în absenţa unei infecţii şi fără asociere cu neutropenie severă, a
apărut la 12% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi cu tratament
asociat.
Au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare, deşi mai puţin frecvent.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.
Tulburări respiratorii
Boala pulmonară interstiţială, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare, apare mai puţin frecvent
în timpul tratamentului cu irinotecan. Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea (vezi pct.
4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecia a apărut foarte frecvent şi a fost reversibilă. Au fost raportate reacţii cutanate uşoare, deşi
mai puţin frecvent.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate, mai puţin frecvent, cazuri de reacţii alergice uşoare şi, rareori, cazuri de reacţii
anafilactice/anafilactoide.
Tulburări musculoscheletice
Au fost raportate reacţii cu debut precoce, cum sunt contracţii musculare sau crampe şi parestezii.
Teste de laborator
În monoterapie, au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1% şi, respectiv, 1,8%
dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive.
La 7,3% dintre pacienţi au fost observate creşteri tranzitorii,
uşoare până la moderate ale
creatininemiei.
În tratamentul asociat, au fost observate creşteri tranzitorii (gradul 1 şi 2) ale valorilor plasmatice ale
SGPT (ALT), SGOT (AST), fosfatazei alcaline sau bilirubinei, la 15%, 11%, 11% şi, respectiv, 10%
dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive.
Creşteri de gradul 3 au fost observate tranzitoriu la 0%, 0%, 0% şi, respectiv, 1% dintre pacienţi. Nu
au fost observate creşteri de gradul 4.
Foarte rar, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale amilazei şi/sau lipazei.
Au fost raportate cazuri rare de hipopotasemie şi hiponatremie, cel mai adesea determinate de diaree şi
vărsături.
Tulburări ale sistemului nervos
S-au raportat după punerea pe piaţă, cazuri foarte rare de tulburări de vorbire tranzitorii asociate cu
perfuzarea de irinotecan.
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj cu doze de până la aproximativ două ori mai mari decât doza
terapeutică recomandată, care pot fi letale. Cele mai importante reacţii adverse raportate au fost
neutropenia severă şi diareea severă. Nu se cunoaşte un antidot pentru irinotecan. Pentru prevenirea
deshidratării determinată de diaree şi pentru tratarea oricăror complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un
tratament de susţinere a funcţiilor vitale foarte eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, cod ATC: L01XX19
Date experimentale:
Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic care
acţionează ca un inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I. Acesta este metabolizat, în majoritatea
ţesuturilor, prin intermediul carboxilesterazei la SN-38, care s-a dovedit a fi mai activ decât
irinotecanul asupra topoizomerazei I purificate şi mai citotoxic decât irinotecanul asupra mai multor
tipuri de linii celulare tumorale de rozătoare şi umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către
irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-ului monocatenar care blochează replicarea ADN-ului şi
este responsabilă pentru citotoxicitate. S-a demonstrat că această acţiune citotoxică este dependentă de
timp şi este specifică fazei S.
In vitro, s-a constatat că irinotecanul şi SN-38 nu sunt în mod semnificativ recunoscuţi de
glicoproteina P MDR şi prezintă acţiune citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi
vinblastină.
În plus, irinotecanul prezintă in vivo o acţiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale
murine (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de
colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom
mamar Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra
tumorilor care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină şi doxorubicină).
În afara acţiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea
acetilcolinesterazei.
13
Date clinice:
În tratamentul asociat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului colorectal metastazat
În tratamentul asociat cu acid folinic şi 5-fluorouracil
A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat netrataţi
anterior, folosind fie schema de administrare la intervale de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de
administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la intervale de 2 săptămâni, în ziua 1,
administrarea clorhidratului de irinotecan trihidrat în doză de 180 mg/m² la intervale de 2 săptămâni
este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu
durata de 2 ore) şi 5-fluorouracilului (400 mg/m² în bolus intravenos, urmat de o doză de 600 mg/m²
administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic şi
5-fluorouracilul sunt administrate conform aceleiaşi scheme de administrare. În cadrul schemei de
administrare săptămânală, administrarea clorhidratului de irinotecan trihidrat în doză de 80 mg/m² este
urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de
2 ore) şi, apoi, de administrarea 5-fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de
24 de ore), timp de 6 săptămâni.
În cadrul studiului privind tratamentul asociat, folosind cele două regimuri terapeutice descrise mai
sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi:
Tratament în asociere
(ambele regimuri
terapeutice)
(n=198) Schema terapeutică cu
administrare
săptămânală
(n=50) Schema terapeutică cu
administrare la intervale
de 2 săptămâni
(n=148)
Irinotecan
+
5FU/AF 5FU/AF
Irinotecan
+
5FU/AF 5FU/AF
Irinotecan
+
5FU/AF 5FU/AF
Frecvenţa de răspuns
(%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
Valoarea p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005
Valoarea mediană a
timpulului până la
progresia bolii (luni) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
Valoarea p p < 0,001 NS p = 0,001
Valoarea mediană a
duratei răspunsului
(luni) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
Valoarea p NS p = 0,043 NS
Valoarea mediană a
duratei răspunsului
şi stabilizării (luni) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
Valoarea p p < 0,001 NS p = 0,003
Valoarea mediană a
timpului până la
eşecul tratamentului
(luni) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
Valoarea p p = 0,0014 NS p < 0,001
Valoarea mediană a
timpului de
supravieţuire (luni) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
Valoarea p p = 0,028 NS p = 0,041
5FU: 5-fluorouracil
AF: acid folinic
NS: nesemnificativ
*: din analiza populaţiei conform protocolului de studiu
14
În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4 % la pacienţii
trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF şi de 25,6 % la pacienţii trataţi numai cu 5FU/AF.
Incidenţa neutropeniei severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacienţii
trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF şi de 2,4 % la pacienţii trataţi numai cu 5FU/AF.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă a fost
semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere, comparativ cu grupul tratat numai cu
5FU/AF (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ-C30 al EORTC.
Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan.
Evoluţia stării de sănătate globală/calităţii vieţii a fost puţin mai bună în grupul tratat cu irinotecan în
tratament asociat. Deşi această diferenţă nu este semnificativă, aceasta indică faptul că eficacitatea
irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a afecta calitatea vieţii.
În tratament asociat cu bevacizumab
Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în
asociere cu irinotecan/5FU/AF, ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect
metastazat (studiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5FU/AF a dus la
o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat
prin supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienţi, incluzându-le
pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii primare, număr
de organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare şi rezumatul
caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul
AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos.
AVF2107g
Braţul 1
irinotecan/5FU/AF
+ Placebo Braţul 2
irinotecan/5FU/AF
+ Avastin
a
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Valoarea mediană a
timpului (luni) 15,6 20,3
Interval de încredere 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativb 0,660
Valoare p 0,00004
Supravieţuire fără progresia
bolii
Valoarea mediană a
timpului (luni) 6,2 10,6
Risc relativ 0,54
Valoare p <0,0001
Rata globală de răspuns
Rata (%) 34,8 44,8
Interval de încredere 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Valoare p 0,0036
Durata răspunsului
Valoarea mediană a
timpului (luni) 7,1 10,4
Procent 25-75 (luni) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a5 mg/kg, la intervale de 2 săptămâni bRelativ la braţul de control
15
În tratament asociat cu cetuximab
EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat efectuat la pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat
cărora nu li s-a administrat tratament anterior pentru boala metastazată a comparat asocierea
cetuximab şi irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (5FU/AF) perfuzabil (599 pacienţi) cu acelaşi
tip de chimioterapie, administrat fără asociere (599 pacienţi). Procentul de pacienţi cu tumori KRAS
de tip sălbatic din totalul de pacienţi supuşi evaluării pentru status KRAS a fost de 64%.
Datele privind eficacitatea generate în cadrul acestui studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Total pacienţi Pacienţi KRAS tip sălbatic
Variabilă/statistic Cetuximab plus
FOLFIRI
(N=599) FOLFIRI
(N=599) Cetuximab plus
FOLFIRI
(N=172) FOLFIRI
(N=176)
RRO
%( IÎ 95%) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9)
Valoare p 0,0038 0,0025
SFP
Risc relativ (IÎ
95%) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)
Valoarea p 0,0479 0,0167
IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5FU/AF perfuzabil, RRO = rata răspunsului
obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau răspuns parţial), SFP = supravieţuirea fără progresia bolii.
În tratamentul asociat cu capecitabină
Datele obţinute în cadrul unui studiu de fază III randomizat şi controlat (CAIRO), susţin utilizarea
capecitabinei la o doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la fiecare 3 săptămâni în asociere
cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu neoplasm colorectal metastazat. Au
fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra fie tratamentul secvenţial (n=410), fie
tratamentul asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratamentul de primă linie cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 14 zile), irinotecan în linia a doua (350 mg/m2 în
ziua 1) şi în linia a treia asociere de capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) cu
oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat a constat în tratamentul de primă linie cu
capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua
1) (XELIRI) şi în linia a doua capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus
oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intevale de 3
săptămâni. În tratamentul de primă linie, timpul median de supravieţuire fără progresia bolii în cadrul
populaţiei cu intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ 95%, 5,1-6,2 luni) pentru capecitabină
administrată în monoterapie şi de 7,8 luni (IÎ 95%, 7,0-8,3 luni) pentru XELIRI (p=0,0002).
Datele obţinute dintr-o analiză interimară a unui studiu multicentru, randomizat, controlat, de fază II
(AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei la o doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni,
la fiecare 3 săptămâni în asociere cu irinotecan şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al
pacienţilor cu neoplasm colorectal metastazat. 115 pacienţi au fost randomizaţi la tratamentul cu
capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab: capecitabină (800 mg/m
2 de două ori
pe zi timp de 2 săptămâni urmat de o pauză de 7 zile), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu
durata de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de
perfuzie cu durata de 30-90 minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi au
fost randomizaţi la tratamentul cu capecitabină în asociere cu oxaliplatină plus bevacizumab:
capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de două săptămâni urmat de o pauză de 7 zile),
oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi
bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30-90 de minute în ziua 1 la fiecare 3
săptămâni). Supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni în cadrul populaţiei cu intenţie de tratament a
fost de 80% (XELIRI plus bevacizumab) faţă de 74% (XELOX plus bevacizumab). Rata globală de
răspuns (răspunsul complet plus răspunsul parţial) a fost de 45% (XELOX plus bevacizumab) faţă de
47% (XELIRI plus bevacizumab).
16
În monoterapie pentru a doua linie de tratament a carcinomului colorectal metastazat
Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la
intervale de 3 săptămâni peste 980 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, la care tratamentul
anterior cu 5FU a înregistrat eşec terapeutic. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de
pacienţi care au prezentat la intrarea în studiu progresie documentată a bolii în cursul tratamentului cu
5FU.
Fază III
Irinotecan comparativ cu tratamentul
de susţinere a funcţiilor vitaleIrinotecan comparativ cu 5FU
Irinotecan
n = 183 Tratament
de susţi-
nere a
funcţiilor
vitale
n = 90 Valoare p Irinotecan
n = 127 5FU
n = 129 Valoare p
Supravieţuire fără
progresie a bolii la
6 luni (%) NA NA 33,5* 26,7 p=0,03
Supravieţuire
la 12 luni (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351
Valoarea mediană
a supravieţuirii
(luni) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351
NA: nu se aplică
*: diferenţă semnificativă statistic
În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la
intervale de 3 săptămâni, supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea
mediană a timpului de supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia
bolii a fost de 18 săptămâni.
În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienţi trataţi cu o schemă de
administrare săptămânală, la doza de 125 mg/m
2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90
de minute timp de 4 săptămâni consecutiv, urmate de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste
studii, valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană
de supravieţuire a fost de 10 luni. În cazul unei scheme de administrare săptămânală, la 193 de
pacienţi, folosind doza iniţială de 125 mg/m², a fost observat un profil de siguranţă similar cu cel al
schemei de administrare la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia
primului scaun cu consistenţă lichidă a fost de 11 zile.
În asociere cu cetuximab după ce tratamentul citotoxic care a inclus irinotecan a demonstrat
eşec terapeutic
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. S-a administrat
tratament asociat la un număr total de 356 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat cu exprimare
a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând
irinotecan a eşuat de curând şi care aveau un status de performanţă Karnofsky de cel puţin 60, dar
majoritatea aveau însă un status de performanţă Karnofsky ≥80.
EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab cu irinotecan (218
pacienţi) cu monoterapia cu cetuximab (111 pacienţi).
IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat tratamentul
asociat la 138 de pacienţi.
17
Datele referitoare la eficacitate sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Studiu N RRO RCB SFP (luni) SG (luni)
n (%) IÎ 95% n (%) IÎ 95% Valoarea
mediană IÎ 95% Valoarea
mediană IÎ
95%
Cetuximab +irinotecan
EMR 62
202-007 218 50
(22,9) 17,5,
29,1 121
(55,5) 48,6,
62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6
IMCL
CP02-
9923 138 21
(15,2) 9,7,
22,3 84
(60,9) 52,2,
69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2,
10,3
Cetuximab
EMR 62
202-007 111 12
(10,8) 5,7,
18,1 36
(32,4) 23,9,
42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1
IÎ = interval de încredere; RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial
sau evoluţie stabilă a bolii timp de cel puţin 6 săptămâni); RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienţi
cu răspuns complet sau răspuns parţial); SG = supravieţuire globală; SFP = supravieţuire fără
progresia bolii
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost superioară administrării cetuximab în
monoterapie, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB)
şi supravieţuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat, nu au fost demonstrate
efecte asupra supravieţuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).
Date farmacocinetice/farmacodinamice
Intensitatea principalelor efecte toxice ale irinotecanului (de exemplu, neutropenie şi diaree) depinde
de expunerea (ASC) la medicamentul nemodificat şi la metabolitul SN-38. Au fost stabilite corelaţii
semnificative între toxicitatea hematologică (scăderea numărului de leucocite şi neutrofile la doza cea
mai mică la care nu apar reacţii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte şi valorile ASC ale
irinotecanului şi ale metabolitului SN-38, în cazul administrării în monoterapie, pe de altă parte.
Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1
Uridin difosfat glucuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în inactivarea metabolică a
SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, la SN-38 glucuronid (SN-38G) inactiv. Gena UGT1A1 este
foarte polimorfă, determinând capacităţi metabolice variabile la persoane diferite. O variaţie specifică
a genei UGT1A1 include un polimorfism în regiunea promotoare cunoscută sub numele de varianta
UGT1A1*28. Această variantă şi alte deficite congenitale în expresia UGT1A1 (cum sunt sindroamele
Crigler-Najjar şi Gilbert) sunt asociate cu activitatea redusă a acestei enzime. Datele provenite dintr-o
meta-analiză indică faptul că persoanele cu sindrom Crigler-Najjar (de tip 1 şi 2) sau care sunt
homozigote pentru alelele *28 ale UGT1A1 (sindrom Gilbert) prezintă un risc crescut de toxicitate
hematologică (de gradul 3 şi 4) în urma administrării de irinotecan în doze moderate sau mari (>150
mg/m²). Nu s-a stabilit o legătură între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareii induse de irinotecan.
La pacienţii cunoscuţi ca fiind homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să se administreze doza iniţială
de irinotecan indicată în mod normal. Cu toate acestea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în vederea
apariţiei efectelor toxice hematologice. O doză iniţială redusă de irinotecan trebuie luată în considerare
la pacienţii care au prezentat efecte toxice hematologice în timpul tratamentelor anterioare. Nu s-a
stabilit scăderea exactă a dozei la această grupă de pacienţi şi orice modificări ulterioare ale dozei
trebuie efectuate pe baza tolerabilităţii individuale a pacienţilor la tratament (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În prezent există date insuficiente pentru a stabili utilitatea clinică a genotipării UGT1A1.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În cadrul unui studiu de fază I care a înrolat 60 de pacienţi, la care s-au administrat în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m
2
la intervale de trei săptămâni,
18
irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance-ului
plasmatic a fost de 15 l/h şi m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru (V
ss) a fost de 157 l/m².
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de 12 minute, pentru
a doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru faza terminală a fost de 14,2 ore.
SN-38 a prezentat un profil de eliminare bifazic, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 13,8 ore. La sfârşitul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru irinotecan şi SN-38 a fost de 7,7 μg/ml, respectiv 56 ng/ml,
iar valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de 34
μg·h/ml, respectiv de 451 ng·h/ml. În general, în cazul SN-38 se observă o variabilitate inter-
individuală mai mare a parametrilor farmacocinetici.
A fost efectuată o analiză farmacocinetică populaţională privind irinotecanul la 148 de pacienţi cu
neoplasm colorectal metastazat, trataţi cu scheme de tratament diferite şi cu doze diferite, în cadrul
studiilor clinice de fază II. Parametrii farmacocinetici, estimaţi cu ajutorul unui model
tri-compartimental au fost similari cu cei observaţi în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că
expunerea la irinotecan (CPT-11) şi SN-38 creşte proporţional cu doza de CPT-11 administrată;
parametrii farmacocinetici ai acestora sunt independenţi de numărul de cicluri de tratament anterioare
şi de schema de administrare.
In vitro, legarea de proteinele plasmatice pentru irinotecan şi SN-38 a fost de aproximativ 65 % şi,
respectiv, 95 %.
Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu
14C au arătat că mai mult
de 50 % din doza de irinotecan administrată intravenos este excretată sub formă nemodificată, în
proporţie de 33 % prin materiile fecale, în special pe cale biliară şi 22 % prin urină.
Două căi metabolice transformă cel puţin 12 % din doza administrată:
● hidroliza, mediată de carboxilesteraze, la metabolitul activ SN-38. SN-38 este eliminat în
principal prin glucuronoconjugare şi, ulterior, prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5%
din doza de irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN-38 să fie hidrolizat
ulterior la nivelul intestinului.
● oxidările dependente de inzoenzimele 3A ale citocromului P450, ducând la deschiderea inelului
piperidinic exterior, cu formarea de APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi NPC (derivat
aminic primar) (vezi pct. 4.5).
Irinotecanul sub formă nemodificată reprezintă componenta principală în plasmă, urmat de APC,
SN-38 glucuronoconjugat şi SN-38. Numai SN-38 are o acţiune citotoxică semnificativă.
Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40 % la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de
1,5 până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La aceşti pacienţi, administrarea
unei doze de irinotecan de 200 mg/m² determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu
cea observată în cazul administrării dozei de 350 mg/m² la pacienţii cu neoplasm, cu valori normale
ale parametrilor funcţiei hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro, în testul aberaţiei cromozomiale pe celule
OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum şi in vivo, în testul micronucleilor, la şoarece.
Totuşi, aceştia nu au prezentat niciun potenţial mutagen în cadrul testului Ames.
La şobolanii trataţi timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m² administrată săptămânal (care
reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de
tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.
Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze unice şi repetate, la şoarece,
şobolan şi câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic şi
19
limfatic. La câine, a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei
intestinale. De asemenea, la câine a fost observată alopecie.
Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.
Reproducere
Irinotecan a prezentat efecte teratogene la şobolan şi iepure la doze mai mici decât dozele terapeutice
la om. La şobolani, puii cu anomalii externe născuţi din animale tratate au prezentat o scădere a
fertilităţii. Acest efect nu a fost observat la puii normali din punct de vedere morfologic La femelele de
şobolan gestante a fost observată o scădere a greutăţii placentei iar la pui o scădere a viabilităţii fetale
şi o creştere a anomaliilor de comportament.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol (E 420)
Acid lactic
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului până la 3,5)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu există cazuri cunoscute de incompatibilitate.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înainte de deschidere: 2 ani.
După diluare:
Stabilitatea chimică şi fizică în utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore, la temperatura de 25°C
sau pentru 48 de ore la temperaturi cuprinse între 2 - 8
oC.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, anterior administrării medicamentului,
devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la
temperaturi cuprinse între 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii
aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat
cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,
împreună cu un suport din plastic.
Irinotecan Kabi 100 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat
cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,
împreună cu un suport din plastic.
20
Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 20 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat
cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,
împreună cu un suport din plastic.
Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 30 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat
cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,
împreună cu un suport din plastic.
Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în formele de
prezentare 40 mg/5 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml şi 500 mg/25 ml; fiecare ambalaj conţine câte un
singur flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Similar altor medicamente antineoplazice, irinotecan trebuie manipulat cu precauţie. Soluţiile diluate
trebuie preparate în condiţii de asepsie, de către personal instruit şi în spaţii special amenajate. Trebuie
luate măsuri pentru a evita contactul cu pielea şi cu mucoasele.
Instrucţiuni pentru diluare
Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat administrării în perfuzie
intravenoasă numai după diluarea anterior administrării în solvenţii recomandaţi, fie clorură de sodiu
0,9% soluţie perfuzabilă, fie glucoză 5% soluţie perfuzabilă. În condiţii de asepsie, se retrage volumul
necesar de Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon, cu ajutorul unei seringi
calibrate şi se injectează într-o pungă sau flacon pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml. Perfuzia
trebuie amestecată bine prin mişcări de rotaţie, efectuate manual.
Soluţia finală este limpede, incoloră până la galben deschis şi fără particule vizibile.
Dacă se observă orice fel de precipitat în flacoane sau după reconstituire, medicamentul trebuie
eliminat în conformitate cu procedurile standard pentru medicamente citotoxice.
Instrucţinui de protecţie pentru prepararea soluţiilor perfuzabile de irinotecan
1. Trebuie utilizată o încăpere cu protecţie şi trebuie purtate mănuşi şi echipament de protecţie.
Dacă nu este disponibilă o încăpere cu protecţie, trebuie utilizate mască şi ochelari.
2. Recipientele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă sau flacoanele cu soluţie
perfuzabilă şi canulele, seringile, cateterele, tuburile utilizate şi reziduurile de medicamente
citostatice trebuie considerate ca deşeuri periculoase şi trebuie eliminate în conformitate cu
ghidurile locale privind manipularea DEŞEURILOR PERICULOASE.
3. Se vor urma instrucţiunile de mai jos în cazul scurgerilor:
- trebuie purtat echipament de protecţie
- sticla spartă trebuie colectată şi depozitată în recipientul pentru DEŞEURI PERICULOASE
- suprafeţele contaminate trebuie spălate în mod corespunzător cu cantităţi mari de apă rece
- suprafeţele spălate trebuie ulterior şterse bine, iar materialele utilizate pentru ştergere
trebuie eliminate ca DEŞEURI PERICULOASE
4. Dacă irinotecan intră în contact cu tegumentul, zona trebuie clătită cu apă din abundenţă şi,
apoi, trebuie spălată cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele, se spală bine zona
contaminată cu apă. Dacă prezentaţi disconfort, adresaţi-vă unui medic.
5. Dacă irinotecan intră în contact cu ochii, spălaţi bine cu apă din abundenţă. Adresați-vă
imediat unui oftalmolog.
21
Eliminare
Toate obiectele utilizate pentru diluare şi administrare sau care intră în contact cu irinotecan în orice
fel, trebuie eliminate în conformitate cu ghidurile locale aplicabile pentru manipularea medicamentelor
citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court
Farnham Road
Bordon
Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8422/2015/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Concentratul conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg/ml (echivalent cu irinotecan
17,33 mg/ml).
Un flacon cu 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat
40 mg.
Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat
100 mg.
Un flacon cu 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat
300 mg.
Un flacon cu 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat
500 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: sorbitol (E 420) 45 mg per ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Concentratul este o soluţie de culoare galben deschis, fără particule vizibile.
pH: 3,0 până la 3,8
Osmolaritate: 250 până la 400 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Irinotecan Kabi este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat:
în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic, la pacienţi la care nu s-a efectuat anterior
chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate ale bolii;
ca monoterapie, la pacienţii care nu au răspuns la o schemă de tratament conţinând
5-fluorouracil.
Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal
metastazat KRAS de tip sălbatic cu exprimare a receptorilor pentru factorul de creştere epidermică
(EGFR), netrataţi anterior pentru boala metastazată sau care nu au răspuns la schema terapeutică
citotoxică care include irinotecan (vezi pct. 5.1).
Irinotecan în asociere cu capecitabină, cu sau fără bevacizumab, este indicat în tratamentul de primă
linie la pacienţii cu carcinom colorectal metastazat.
2
Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă
linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau al rectului.
4.2 Doze şi mod de administrare
A se utiliza numai la adulţi. După diluare, Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie
administrat într-o venă periferică sau într-o venă centrală.
Doze recomandate:
În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior):
Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m², administrată sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 minute, la intervale de trei săptămâni (vezi mai jos pct. 4.4 şi
6.6).
În tratament asociat (pentru pacienţii care nu au urmat un tratament anterior):
Siguranţa şi eficacitatea utilizării irinotecanului în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) şi acid folinic (AF)
au fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1)
- Irinotecan plus 5FU/AF la intervale de 2 săptămâni
Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 180 mg/m², administrată o dată la 2
săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 minute, urmată de perfuzie cu acid
folinic şi 5-fluorouracil.
Irinotecan Kabi şi cetuximab:
Pentru dozele şi modul de administrare concomitent cu cetuximab, vezi informaţiile despre produs
pentru acest medicament.
În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de clorhidrat de irinotecan ca în ultimele cicluri ale
tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţin de 1 oră de
la terminarea perfuziei cu cetuximab.
Irinotecan Kabi şi bevacizumab:
Pentru dozele şi modul de administrare al bevacizumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului al
bevacizumab.
Irinotecan Kabi şi capecitabină:
Pentru dozele şi modul de administrare ale asocierii cu capecitabină, vezi pct. 5.1 şi secţiunile
corespunzătoare ale rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
Ajustarea dozei:
Clorhidratul de irinotecan trebuie administrat după recuperarea adecvată a tuturor reacţiilor adverse
până la gradul 0 sau 1 pe scara NCI-CTC (Criteriile Comune de Toxicitate ale Institutului Naţional de
Cancer) şi după remiterea completă a diareei asociate tratamentului.
La începerea următoarei administrări din cadrul tratamentului perfuzabil, doza de clorhidrat de
irinotecan - şi cea de 5FU, atunci când este cazul - trebuie scăzute în funcţie de gradul maxim de
severitate al reacţiilor adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 - 2
săptămâni pentru a permite recuperarea după reacţiile adverse determinate de tratament.
Atunci când apar următoarele reacţii adverse, trebuie aplicată o scădere cu 15 - 20% a dozei de
clorhidrat de irinotecan trihidrat şi/sau 5FU, dacă este cazul:
3
toxicitate hematologică (neutropenie gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3-4 şi
febră gradul 2-4), trombocitopenie şi leucopenie (gradul 4));
toxicitate non-hematologică (gradul 3-4).
Recomandările privind modificarea dozei de cetuximab, atunci când acesta este administrat în asociere
cu irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informaţiile cu privire la acest medicament.
În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, se recomandă, conform
rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină, o scădere a dozei iniţiale de capecitabină
la 800 mg/m
2, administrată de două ori pe zi. A se consulta, de asemenea, recomandările pentru
ajustarea dozelor în cadrul schemelor asociate de tratament, prezentate în rezumatul caracteristicilor
produsului pentru capecitabină.
Durata tratamentului:
Tratamentul cu clorhidrat de irinotecan trebuie continuat până atunci când apare o progresie obiectivă
a bolii sau până atunci când toxicitatea devine intolerabilă.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
În monoterapie: La pacienţii cu status de performanţă ≤ 2, doza iniţială de clorhidrat de irinotecan
trebuie determinată în funcţie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita
superioară a valorilor normale (LSVN)). La aceşti pacienţi cu hiperbilirubinemie şi timp de
protrombină mai mare de 50%, clearance-ul clorhidratului de irinotecan este scăzut (vezi pct. 5.2) şi,
ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este crescut. Astfel, hemoleucograma trebuie monitorizată
săptămânal, la această grupă de pacienţi.
La pacienţii cu bilirubinemie de până la 1,5 ori mai mare decât LSVN, doza recomandată de
clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m².
La pacienţii cu bilirubinemie mai mare de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de
clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 200 mg/m².
Pacienţii cu bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât LSVN nu trebuie trataţi cu clorhidrat de
irinotecan trihidrat (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficiență hepatică cărora li se administrează clorhidrat
de irinotecan în asociere.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Clorhidratul de irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală,
deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici:
Nu au fost efectuate studii farmacocinetice specifice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, la această
grupă de pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie, dată fiind frecvenţa mai mare de reducere a
funcţiilor biologice. Această grupă de pacienţi necesită supraveghere intensivă, mai atentă (vezi pct.
4.4).
Copii şi adolescenţi
Irinotecan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare:
Irinotecan este un medicament citotoxic; pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului
înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Irinotecan nu trebuie administrat in bolus sau în perfuzie intravenoasă cu durata mai mică de 30 de
minute sau mai mare de 90 de minute.
4
4.3 Contraindicaţii
Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4).
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate la clorhidratul de irinotecan trihidrat sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă severă a măduvei osoase.
Status de performanţă OMS > 2.
Utilizare concomitentă a preparatelor pe bază de plante care conţin Hipericum Perforatum (vezi
pct. 4.5)
Pentru contraindicaţii suplimentare ale cetuximab, bevacizumab sau ale capecitabinei, luaţi în
considerare informaţiile despre produs ale acestor medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea clorhidratului de irinotecan trebuie restricţionată la unităţile medicale specializate în
administrarea medicamentelor citotoxice, iar administrarea trebuie efectuată numai sub supravegherea
unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Dată fiind natura şi incidenţa reacţiilor adverse, irinotecan va fi prescris în următoarele cazuri, numai
după evaluarea raportului dintre beneficiile anticipate şi posibilele riscuri terapeutice:
la pacienţi prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.
în cazurile rare în care se consideră că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările
privind abordarea terapeutică a reacţiilor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat
şi prelungit asociat cu ingerarea de cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru
astfel de pacienţi, se recomandă supraveghere strictă în spital.
Atunci când clorhidratul de irinotecan este utilizat în monoterapie, se recomandă de obicei schema de
administrare la intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire
strictă sau cei care prezintă risc crescut de neutropenie severă poate fi luată în considerare schema
terapeutică cu administrare săptămânală (vezi pct. 5.1).
Diareea tardivă
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la
administrarea irinotecan şi în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În
cazul monoterapiei, timpul median de apariţie a primului scaun lichid a fost în ziua a 5-a de la
administrarea perfuziei cu clorhidrat de irinotecan trihidrat. Pacienţii trebuie să-şi informeze rapid
medicul despre apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat tratamentul corespunzător.
Pacienţii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie
abdominală/pelvină, cei cu hiperleucocitoză la momentul iniţial, cei cu status de performanţă ≥ 2 şi
femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă
pacientul este în acelaşi timp neutropenic.
Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităţi mari de lichide care
conţin electroliţi, iar tratamentul antidiareic trebuie iniţiat imediat. Acest tratament antidiareic va fi
prescris de către secţia în care a fost administrat clorhidratul de irinotecan trihidrat. După externarea
din spital, pacienţii trebuie să-şi procure medicamentele prescrise, astfel încât diareea să poată fi
tratată imediat ce apare. În plus, pacienţii trebuie să-şi informeze medicul sau clinica unde le-a fost
administrat clorhidratul de irinotecan trihidrat când şi dacă apare diareea.
Tratamentul antidiareic recomandat în mod obişnuit constă în doze mari de loperamidă (doza iniţială
de 4 mg, ulterior câte 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de
la ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. Loperamida nu trebuie administrată în niciun caz mai
5
mult de 48 de ore la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze
cel puţin 12 ore.
În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr
de neutrofile < 500 celule/mm
3) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg.
În plus faţă de tratamentul antibiotic, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei,
în următoarele cazuri:
- Diaree asociată cu febră,
- Diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă),
- Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea tratamentului cu doze mari de
loperamidă.
Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacienţii care au prezentat diaree tardivă
în timpul ciclurilor terapeutice anterioare.
La pacienţii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile
terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).
Hematologie
În timpul tratamentului cu irinotecan este recomandată monitorizarea săptămânală a
hemoleucogramei. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de neutropenie şi a semnificaţiei febrei.
Neutropenia febrilă (temperatură > 38°C şi număr de neutrofile 1000 celule/mm
3) trebuie tratată de
urgenţă, în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos.
La pacienţii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei
pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu diaree severă, există un risc crescut de infecţie şi de toxicitate hematologică. La
pacienţii cu diaree severă, trebuie efectuată hemoleucograma.
Insuficienţă hepatică
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la iniţierea tratamentului şi înainte de fiecare ciclu
terapeutic.
Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienţii cu valori ale
bilirubinemiei de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance-ului
irinotecanului (vezi pct. 5.2) şi astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la această grupă de
pacienţi. Irinotecan nu trebuie administrat la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai
mari decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3).
Greaţă şi vărsături
Înaintea fiecărei administrări de irinotecan, este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice.
Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă
trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.
Sindrom colinergic acut
Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce şi diferite semne şi simptome, cum
sunt transpiraţie, crampe abdominale, mioză şi hipersalivaţie), trebuie administrat sulfat de atropină
(0,25 mg subcutanat), cu excepţia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi
pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul pacienţilor cu astm bronşic. La pacienţii care
prezintă sindrom colinergic acut şi sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de
atropină la administrarea dozelor ulterioare de irinotecan.
Tulburări respiratorii
Apariţia bolii pulmonare interstiţiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin
frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstiţială poate fi letală. Factorii
de risc posibil asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale includ utilizarea medicamentelor
6
pneumotoxice, radioterapiei şi a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacienţii cu factori
de risc trebuie monitorizaţi strict cu privire la apariţia simptomelor respiratorii înainte de şi în timpul
tratamentului cu irinotecan.
Extravazare
Cu toate că irinotecanul nu este un vezicant cunoscut, se impune atenție pentru evitarea extravazării,
iar locul perfuzării trebuie monitorizat în vederea apariției semnelor de inflamație. În cazul în care
apare extravazare, se recomandă spălarea locului respectiv și aplicarea de gheață.
Vârstnici
Având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate la pacienţii vârstnici, în special a
funcţiei hepatice, alegerea dozei de irinotecan trebuie efectuată cu precauţie, la această grupă de
pacienţi (vezi pct. 4.2).
Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală
Pacienţii nu trebuie trataţi cu irinotecan până când nu dispare obstrucţia intestinală (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Tulburări cardiace
În urma administrării tratamentului cu irinotecan s-au observat reacții ischemice miocardice, în special
la pacienții cu afecțiune cardiacă subiacentă, cu alți factori de risc cunoscuți pentru cardiopatii, sau la
cei cărora li s-a administrat anterior chimioterapie citotoxică (vezi pct. 4.8).
Prin urmare, pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie monitorizați strict și trebuie întreprinse
măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu,
fumatul, hipertensiunea arterială și hiperlipidemina).
Efecte imunosupresoare/Creşterea sensibilităţii la infecţii
Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau vii-atenuate la pacienții imunocompromiși prin
tratamentul cu medicamente chimioterapice, incluzând irinotecan, poate provoca infecții grave sau
letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienții cărora li se administrează
irinotecan. Se pot administra vaccinuri cu virusuri “moarte” sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul
la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
Altele
Deoarece medicamentul conţine sorbitol, nu este adecvat pentru utilizare la pacienţii cu intoleranţă
ereditară la fructoză.
Au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă circulatorie
la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree şi/sau vărsături sau cu sepsis.
Trebuie luate măsuri contraceptive în cursul şi timp de cel puţin trei luni după încheierea tratamentului
(vezi pct. 4.6).
Administrarea irinotecan concomitent cu un inhibitor puternic (de exemplu, ketoconazol) sau cu
inductori (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, Hypericum Perforatum) ai
izoenzimei CYP3A4 poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct.
4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu pot fi excluse interacţiunile dintre irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare.
Deoarece irinotecan are acţiune anticolinesterazică, medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot
prelungi efectul de blocare neuromusculară al suxametoniului şi pot antagoniza blocarea
neuromusculară determinată de medicamentele nedepolarizante.
7
Mai multe studii au demonstrat că administrarea concomitentă a medicamentelor anticonvulsivante cu
efect inductor asupra izoenzimei CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină)
duce la reducerea expunerii la irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronat şi la reducerea efectelor
farmacodinamice.
Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate prin scăderea cu 50% sau mai
mult a ASC a SN-38 şi SN-38 glucuronat. În plus faţă de efectul inductor asupra enzimelor
citocromului P450 3A, creşterea glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută contribuie la
reducerea expunerii la irinotecan şi la metaboliţii săi.
Un studiu a demonstrat că administrarea concomitentă a ketoconazolului a determinat o scădere cu
87% a ASC a APC şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în
monoterapie.
Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de
exemplu, ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau
fenitoină) cunoscut asupra metabolizării medicamentelor la nivelul citocromului P450 3A4.
Administrarea concomitentă a irinotecanului cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate
modifica metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia a fost administrată o doză de irinotecan
de 350 mg/m
2 concomitent cu preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum) 900 mg a fost observată o scădere cu 42% a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului
activ al irinotecanului (SN-38). Sunătoarea reduce concentraţiile plasmatice ale SN-38. Ca urmare,
sunătoarea nu trebuie administrată în acelaşi timp cu irinotecanul (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu 5-fluorouracil/acid folinic în cadrul schemelor de tratament asociat nu
modifică farmacocinetica irinotecanului.
Sulfat de atazanavir. Administrarea concomitentă a sulfatului de atazanavir, un inhibitor al izoenzimei
CYP3A4 şi al UGT1A1, poate creşte expunerea sistemică la SN-38, metabolitul activ al
irinotecanului. Medicii trebuie să ţină cont de acest lucru atunci când administrează concomitent
aceste medicamente.
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice:
Administrarea medicamentelor anticoagulante este frecventă din cauza riscului crescut de reacţii
trombotice în bolile tumorale. Dacă sunt indicate anticoagulante antagoniste ale vitaminei K, se
recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR-ului (raportul normalizat internaţional), din cauza
indicelui terapeutic îngust al acestora, variabilităţii individuale crescute a trombogenicităţii sanguine şi
posibilităţii interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi medicamentele chimioterapice
antineoplazice.
Administrări concomitente contraindicate
- Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de reacţie generalizată letală la vaccinuri.
Administrări concomitente nerecomandate
- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia febrei galbene): risc de afecţiune sistemică, posibil
letală (de exemplu infecţii). Acest risc este crescut la subiecţii care prezintă deja imunosupresie din
cauza afecţiunii subiacente.
A se utiliza vaccinuri cu virusuri inactivate atunci când acestea există (poliomielită).
- Fenitoină: Riscul exacerbării convulsiilor din cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de către
medicamentele citotoxice sau riscul creşterii toxicităţii din cauza metabolismului hepatic crescut prin
fenitoină.
8
Administrări concomitente care trebuie avute în vedere
- Ciclosporină, Tacrolimus: Imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau invers.
Rezultatele obținute în cadrul unui studiu de interacțiune medicamentoasă a demonstrat că nu există un
efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii irinotecan și a metabolitului său activ,
SN-38. Cu toate acestea, aceasta nu exclude o creștere a toxicității din cauza proprietăților lor
farmacologice.
La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul asocierii bevacizumab cu
irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2 “Doze şi
mod de administrare”.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea irinotecanului la femeile gravide. Irinotecanul a avut efecte
embriotoxice, fetotoxice şi teratogene la animale (vezi pct. 5.3). Prin urmare, pe baza rezultatelor
studiilor efectuate la animale și pe baza mecanismului de acțiune al irinotecanului, acesta nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este strict necesar.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul
tratamentului şi pe o perioadă de până la 1 lună, respectiv 3 luni, după oprirea tratamentului.
Fertilitatea
Nu există date la om cu privire la efectul irinotecanului asupra fertilităţii. La animale au fost
documentate reacţii adverse ale irinotecanului asupra fertilităţii la pui (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La femelele de șobolan care alăptau, irinotecanul marcat cu 14C a fost detectat în lapte. Nu se cunoaşte
dacă irinotecanul este eliminat în laptele matern, la om. În consecință, din cauza potenţialelor reacţii
adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei ameţelii şi a tulburărilor de vedere, care pot să
apară în primele 24 de ore de la administrarea irinotecanului; aceştia trebuie sfătuiţi să nu conducă
vehicule sau să folosească utilaje, dacă apar aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse detaliate la acest punct se referă la irinotecan. Nu există dovezi care să indice
influenţarea profilului de siguranţă al irinotecanului de către cetuximab sau invers.
În cazul asocierii cu cetuximab, reacţiile adverse raportate suplimentar au fost cele anticipate pentru
cetuximab (cum sunt, erupţiile acneiforme, 88%). Prin urmare, trebuie să luaţi în considerare și
informaţiile despre medicament ale cetuximab.
Reacţii adverse la medicament observate la pacienţi trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan,
suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în monoterapie sau cu o frecvenţa mai mare decât în
cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reacţii adverse foarte frecvente, de toate gradele:
tromboză/embolism; Reacţii adverse frecvente, de toate gradele: reacţii de hipersensibilitate,
inschemie cardiacă/infarct miocardic; Reacţii adverse frecvente, de grad 3 şi grad 4: neutropenie
febrilă. Pentru informaţii complete cu privire la reacţiile adverse ale capecitabinei, consultaţi
rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
9
Reacţii adverse la medicament de grad 3 sau grad 4 observate la pacienţi trataţi cu capecitabină în
asociere cu irinotecan şi bevacizumab, suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în
monoterapie sau cu o frecvenţa mai mare decât în cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reacţii
adverse frecvente, de grad 3 şi grad 4: neutropenie, tromboză/embolism, hipertensiune arterială şi
ischemie cardiacă/infarct miocardic. Pentru informaţii complete cu privire la reacţiile adverse ale
capecitabinei şi ale bevacizumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină
şi, respectiv, bevacizumab.
Pentru informaţii referitoare la reacţiile adverse determinate de asocierea cu bevacizumab, trebuie să
luaţi în considerare rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea clorhidratului
de irinotecan trihidrat, au fost raportate la 765 de pacienţi trataţi cu doza recomandată de 350 mg/m² în
monoterapie şi la 145 de pacienţi trataţi cu clorhidrat de irinotecan trihidrat în doza recomandată de
180 mg/m² în asociere cu 5FU/AF, la intervale de 2 săptămâni.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diareea precoce şi tardivă, neutropenia, anemia,
trombocitopenia, alopecia şi febra în absenţa unei infecţii.
Toxicităţile care limitează doza şi reacţiile adverse grave care necesită asistenţă medicală imediată
sunt diareea precoce şi tardivă care pot fi grave şi rezistente la tratament, neutropenia, greaţa şi/sau
vărsăturile şi dificultăţile în respiraţie.
Frecvenţa estimată: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).
Tulburări gastro-intestinale
Diaree tardivă
Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă un criteriu de toxicitate care
limitează doza de irinotecan administrată.
În monoterapie:
Diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienţii care urmează recomandările privind
tratamentul diareei. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 14% au diaree severă. Timpul mediu până
la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile după administrarea perfuziei cu clorhidrat de
irinotecan trihidrat.
În tratament asociat:
Diareea severă a fost observată la 13,1% dintre pacienţii care urmează recomandările privind
tratamentul diareei. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 3,9% au diaree severă.
Au fost raportate cazuri mai puțin frecvente de colită pseudo-membranoasă, unul dintre ele fiind
documentat din punct de vedere bacteriologic (Clostridium difficile).
Greaţă şi vărsături
În monoterapie:
Greaţa şi vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu antiemetice.
În tratament asociat:
A fost observată o incidenţă mai mică a greţei şi vărsăturilor severe (2,1%, respectiv 2,8% dintre
pacienţi).
Deshidratare
Au fost raportate episoade de deshidratare asociată, în mod frecvent, cu diaree şi/sau vărsături.
Ocazional, au fost observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă
cardio-circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare asociată cu diaree şi/sau
vărsături.
10
Alte tulburări gastro-intestinale
A fost observată constipaţie asociată cu administrarea de irinotecan şi/sau loperamidă, în următoarele
cazuri:
în monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţi
în tratament asociat: la 3,4% dintre pacienţi
Ocazional, au fost raportate cazuri de obstrucţie intestinală, ileus sau hemoragie gastro-intestinală. Au
fost raportate cazuri rare de colită, incluzând tiflită, colită ischemică şi ulceroasă. Au fost raportate
cazuri rare de perforaţie intestinală. Alte efecte uşoare includ anorexie, durere abdominală şi mucozită.
Cazuri rare de pancreatită simptomatică sau asimptomatică au fost asociate cu tratamentul cu
irinotecan.
Tulburări hematologice
Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată.
Neutropenia a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici
valori la care nu apar reacţii adverse a fost de 8 zile, atât în monoterapie, cât şi în tratamentul asociat.
În monoterapie:
Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de neutrofile < 500/mm3)
la 22,6% dintre pacienți. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 18% au prezentat un număr de
neutrofile mai mic de 1000 celule/mm
3, incluzând 7,6% cu numărul de neutrofile mai mic de 500
celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în ziua 22.
La 6,2% dintre pacienţi şi 1,7% dintre ciclurile terapeutice, a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.
La 10,3% dintre pacienţi (2,5% dintre ciclurile terapeutice), au apărut episoade infecţioase, care au
fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1% dintre ciclurile
terapeutice), ducând la deces în 2 cazuri.
La 58,7% dintre pacienţi, a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinemiei < 8 g/dl şi 0,9%
cu valori < 6,5 g/dl).
Trombocitopenia (< 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8% dintre
ciclurile terapeutice (0,9% cu un număr de trombocite 50000 celule/mm
3, în 0,2% dintre ciclurile
terapeutice). Aproape toţi pacienţii s-au recuperat până în ziua 22.
În tratament asociat:
Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de neutrofile < 500/mm3)
la 9,8% dintre pacienţi.
Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de
1000 celule/mm
3, incluzând 2,7% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500
celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7-8 zile.
La 3,4% dintre pacienţi şi 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice) şi
au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile
terapeutice), ducând la deces într-un singur caz.
La 97,2% dintre pacienţi a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobinemiei < 8 g/dl).
Trombocitopenia (< 100000 celule/mm³) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi şi în 21,8% dintre
ciclurile terapeutice. Nu a fost observată trombocitopenie severă (< 50000 celule/mm³).
Un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari a fost raportat după punerea pe piaţă.
Infecţii şi infestări
Ocazional, au fost observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă
cardio-circulatorie, la pacienţii cu septicemie.
11
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare a perfuziei
Sindrom colinergic acut
La 9% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie şi la 1,4% dintre cei trataţi cu tratament asociat, a fost
observată apariţia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite
ca diaree precoce şi diverse alte simptome cum sunt durere abdominală, conjunctivită, rinită,
hipotensiune arterială, vasodilataţie, hipersudoraţie, frisoane, stare generală de rău, ameţeli, tulburări
de vedere, mioză, lăcrimare şi hipersalivaţie, acestea apărând în timpul sau în decursul primelor 24 de
ore după perfuzarea clorhidratului de irinotecan trihidrat.
Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).
Astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie şi la 6,2% dintre
pacienţii trataţi cu terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost
stabilită în mod clar. Febra, apărută în absenţa unei infecţii şi fără asociere cu neutropenie severă, a
apărut la 12% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi cu tratament
asociat.
Au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare, deşi mai puţin frecvent.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.
Tulburări respiratorii
Boala pulmonară interstiţială, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare, apare mai puţin frecvent
în timpul tratamentului cu irinotecan. Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea (vezi pct.
4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecia a apărut foarte frecvent şi a fost reversibilă. Au fost raportate reacţii cutanate uşoare, deşi
mai puţin frecvent.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate, mai puţin frecvent, cazuri de reacţii alergice uşoare şi, rareori, cazuri de reacţii
anafilactice/anafilactoide.
Tulburări musculoscheletice
Au fost raportate reacţii cu debut precoce, cum sunt contracţii musculare sau crampe şi parestezii.
Teste de laborator
În monoterapie, au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1% şi, respectiv, 1,8%
dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive.
La 7,3% dintre pacienţi au fost observate creşteri tranzitorii,
uşoare până la moderate ale
creatininemiei.
În tratamentul asociat, au fost observate creşteri tranzitorii (gradul 1 şi 2) ale valorilor plasmatice ale
SGPT (ALT), SGOT (AST), fosfatazei alcaline sau bilirubinei, la 15%, 11%, 11% şi, respectiv, 10%
dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive.
Creşteri de gradul 3 au fost observate tranzitoriu la 0%, 0%, 0% şi, respectiv, 1% dintre pacienţi. Nu
au fost observate creşteri de gradul 4.
Foarte rar, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale amilazei şi/sau lipazei.
Au fost raportate cazuri rare de hipopotasemie şi hiponatremie, cel mai adesea determinate de diaree şi
vărsături.
Tulburări ale sistemului nervos
S-au raportat după punerea pe piaţă, cazuri foarte rare de tulburări de vorbire tranzitorii asociate cu
perfuzarea de irinotecan.
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj cu doze de până la aproximativ două ori mai mari decât doza
terapeutică recomandată, care pot fi letale. Cele mai importante reacţii adverse raportate au fost
neutropenia severă şi diareea severă. Nu se cunoaşte un antidot pentru irinotecan. Pentru prevenirea
deshidratării determinată de diaree şi pentru tratarea oricăror complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un
tratament de susţinere a funcţiilor vitale foarte eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, cod ATC: L01XX19
Date experimentale:
Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic care
acţionează ca un inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I. Acesta este metabolizat, în majoritatea
ţesuturilor, prin intermediul carboxilesterazei la SN-38, care s-a dovedit a fi mai activ decât
irinotecanul asupra topoizomerazei I purificate şi mai citotoxic decât irinotecanul asupra mai multor
tipuri de linii celulare tumorale de rozătoare şi umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către
irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-ului monocatenar care blochează replicarea ADN-ului şi
este responsabilă pentru citotoxicitate. S-a demonstrat că această acţiune citotoxică este dependentă de
timp şi este specifică fazei S.
In vitro, s-a constatat că irinotecanul şi SN-38 nu sunt în mod semnificativ recunoscuţi de
glicoproteina P MDR şi prezintă acţiune citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi
vinblastină.
În plus, irinotecanul prezintă in vivo o acţiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale
murine (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de
colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom
mamar Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra
tumorilor care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină şi doxorubicină).
În afara acţiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea
acetilcolinesterazei.
13
Date clinice:
În tratamentul asociat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului colorectal metastazat
În tratamentul asociat cu acid folinic şi 5-fluorouracil
A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat netrataţi
anterior, folosind fie schema de administrare la intervale de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de
administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la intervale de 2 săptămâni, în ziua 1,
administrarea clorhidratului de irinotecan trihidrat în doză de 180 mg/m² la intervale de 2 săptămâni
este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu
durata de 2 ore) şi 5-fluorouracilului (400 mg/m² în bolus intravenos, urmat de o doză de 600 mg/m²
administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic şi
5-fluorouracilul sunt administrate conform aceleiaşi scheme de administrare. În cadrul schemei de
administrare săptămânală, administrarea clorhidratului de irinotecan trihidrat în doză de 80 mg/m² este
urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de
2 ore) şi, apoi, de administrarea 5-fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de
24 de ore), timp de 6 săptămâni.
În cadrul studiului privind tratamentul asociat, folosind cele două regimuri terapeutice descrise mai
sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi:
Tratament în asociere
(ambele regimuri
terapeutice)
(n=198) Schema terapeutică cu
administrare
săptămânală
(n=50) Schema terapeutică cu
administrare la intervale
de 2 săptămâni
(n=148)
Irinotecan
+
5FU/AF 5FU/AF
Irinotecan
+
5FU/AF 5FU/AF
Irinotecan
+
5FU/AF 5FU/AF
Frecvenţa de răspuns
(%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
Valoarea p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005
Valoarea mediană a
timpulului până la
progresia bolii (luni) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
Valoarea p p < 0,001 NS p = 0,001
Valoarea mediană a
duratei răspunsului
(luni) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
Valoarea p NS p = 0,043 NS
Valoarea mediană a
duratei răspunsului
şi stabilizării (luni) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
Valoarea p p < 0,001 NS p = 0,003
Valoarea mediană a
timpului până la
eşecul tratamentului
(luni) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
Valoarea p p = 0,0014 NS p < 0,001
Valoarea mediană a
timpului de
supravieţuire (luni) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
Valoarea p p = 0,028 NS p = 0,041
5FU: 5-fluorouracil
AF: acid folinic
NS: nesemnificativ
*: din analiza populaţiei conform protocolului de studiu
14
În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4 % la pacienţii
trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF şi de 25,6 % la pacienţii trataţi numai cu 5FU/AF.
Incidenţa neutropeniei severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacienţii
trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF şi de 2,4 % la pacienţii trataţi numai cu 5FU/AF.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă a fost
semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere, comparativ cu grupul tratat numai cu
5FU/AF (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ-C30 al EORTC.
Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan.
Evoluţia stării de sănătate globală/calităţii vieţii a fost puţin mai bună în grupul tratat cu irinotecan în
tratament asociat. Deşi această diferenţă nu este semnificativă, aceasta indică faptul că eficacitatea
irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a afecta calitatea vieţii.
În tratament asociat cu bevacizumab
Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în
asociere cu irinotecan/5FU/AF, ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect
metastazat (studiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5FU/AF a dus la
o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat
prin supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienţi, incluzându-le
pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii primare, număr
de organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare şi rezumatul
caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul
AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos.
AVF2107g
Braţul 1
irinotecan/5FU/AF
+ Placebo Braţul 2
irinotecan/5FU/AF
+ Avastin
a
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Valoarea mediană a
timpului (luni) 15,6 20,3
Interval de încredere 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativb 0,660
Valoare p 0,00004
Supravieţuire fără progresia
bolii
Valoarea mediană a
timpului (luni) 6,2 10,6
Risc relativ 0,54
Valoare p <0,0001
Rata globală de răspuns
Rata (%) 34,8 44,8
Interval de încredere 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Valoare p 0,0036
Durata răspunsului
Valoarea mediană a
timpului (luni) 7,1 10,4
Procent 25-75 (luni) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a5 mg/kg, la intervale de 2 săptămâni bRelativ la braţul de control
15
În tratament asociat cu cetuximab
EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat efectuat la pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat
cărora nu li s-a administrat tratament anterior pentru boala metastazată a comparat asocierea
cetuximab şi irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (5FU/AF) perfuzabil (599 pacienţi) cu acelaşi
tip de chimioterapie, administrat fără asociere (599 pacienţi). Procentul de pacienţi cu tumori KRAS
de tip sălbatic din totalul de pacienţi supuşi evaluării pentru status KRAS a fost de 64%.
Datele privind eficacitatea generate în cadrul acestui studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Total pacienţi Pacienţi KRAS tip sălbatic
Variabilă/statistic Cetuximab plus
FOLFIRI
(N=599) FOLFIRI
(N=599) Cetuximab plus
FOLFIRI
(N=172) FOLFIRI
(N=176)
RRO
%( IÎ 95%) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9)
Valoare p 0,0038 0,0025
SFP
Risc relativ (IÎ
95%) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)
Valoarea p 0,0479 0,0167
IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5FU/AF perfuzabil, RRO = rata răspunsului
obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau răspuns parţial), SFP = supravieţuirea fără progresia bolii.
În tratamentul asociat cu capecitabină
Datele obţinute în cadrul unui studiu de fază III randomizat şi controlat (CAIRO), susţin utilizarea
capecitabinei la o doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la fiecare 3 săptămâni în asociere
cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu neoplasm colorectal metastazat. Au
fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra fie tratamentul secvenţial (n=410), fie
tratamentul asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratamentul de primă linie cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 14 zile), irinotecan în linia a doua (350 mg/m2 în
ziua 1) şi în linia a treia asociere de capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) cu
oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat a constat în tratamentul de primă linie cu
capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua
1) (XELIRI) şi în linia a doua capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus
oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intevale de 3
săptămâni. În tratamentul de primă linie, timpul median de supravieţuire fără progresia bolii în cadrul
populaţiei cu intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ 95%, 5,1-6,2 luni) pentru capecitabină
administrată în monoterapie şi de 7,8 luni (IÎ 95%, 7,0-8,3 luni) pentru XELIRI (p=0,0002).
Datele obţinute dintr-o analiză interimară a unui studiu multicentru, randomizat, controlat, de fază II
(AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei la o doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni,
la fiecare 3 săptămâni în asociere cu irinotecan şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al
pacienţilor cu neoplasm colorectal metastazat. 115 pacienţi au fost randomizaţi la tratamentul cu
capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab: capecitabină (800 mg/m
2 de două ori
pe zi timp de 2 săptămâni urmat de o pauză de 7 zile), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu
durata de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de
perfuzie cu durata de 30-90 minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi au
fost randomizaţi la tratamentul cu capecitabină în asociere cu oxaliplatină plus bevacizumab:
capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de două săptămâni urmat de o pauză de 7 zile),
oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi
bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30-90 de minute în ziua 1 la fiecare 3
săptămâni). Supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni în cadrul populaţiei cu intenţie de tratament a
fost de 80% (XELIRI plus bevacizumab) faţă de 74% (XELOX plus bevacizumab). Rata globală de
răspuns (răspunsul complet plus răspunsul parţial) a fost de 45% (XELOX plus bevacizumab) faţă de
47% (XELIRI plus bevacizumab).
16
În monoterapie pentru a doua linie de tratament a carcinomului colorectal metastazat
Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la
intervale de 3 săptămâni peste 980 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, la care tratamentul
anterior cu 5FU a înregistrat eşec terapeutic. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de
pacienţi care au prezentat la intrarea în studiu progresie documentată a bolii în cursul tratamentului cu
5FU.
Fază III
Irinotecan comparativ cu tratamentul
de susţinere a funcţiilor vitaleIrinotecan comparativ cu 5FU
Irinotecan
n = 183 Tratament
de susţi-
nere a
funcţiilor
vitale
n = 90 Valoare p Irinotecan
n = 127 5FU
n = 129 Valoare p
Supravieţuire fără
progresie a bolii la
6 luni (%) NA NA 33,5* 26,7 p=0,03
Supravieţuire
la 12 luni (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351
Valoarea mediană
a supravieţuirii
(luni) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351
NA: nu se aplică
*: diferenţă semnificativă statistic
În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la
intervale de 3 săptămâni, supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea
mediană a timpului de supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia
bolii a fost de 18 săptămâni.
În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienţi trataţi cu o schemă de
administrare săptămânală, la doza de 125 mg/m
2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90
de minute timp de 4 săptămâni consecutiv, urmate de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste
studii, valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană
de supravieţuire a fost de 10 luni. În cazul unei scheme de administrare săptămânală, la 193 de
pacienţi, folosind doza iniţială de 125 mg/m², a fost observat un profil de siguranţă similar cu cel al
schemei de administrare la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia
primului scaun cu consistenţă lichidă a fost de 11 zile.
În asociere cu cetuximab după ce tratamentul citotoxic care a inclus irinotecan a demonstrat
eşec terapeutic
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. S-a administrat
tratament asociat la un număr total de 356 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat cu exprimare
a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând
irinotecan a eşuat de curând şi care aveau un status de performanţă Karnofsky de cel puţin 60, dar
majoritatea aveau însă un status de performanţă Karnofsky ≥80.
EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab cu irinotecan (218
pacienţi) cu monoterapia cu cetuximab (111 pacienţi).
IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat tratamentul
asociat la 138 de pacienţi.
17
Datele referitoare la eficacitate sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Studiu N RRO RCB SFP (luni) SG (luni)
n (%) IÎ 95% n (%) IÎ 95% Valoarea
mediană IÎ 95% Valoarea
mediană IÎ
95%
Cetuximab +irinotecan
EMR 62
202-007 218 50
(22,9) 17,5,
29,1 121
(55,5) 48,6,
62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6
IMCL
CP02-
9923 138 21
(15,2) 9,7,
22,3 84
(60,9) 52,2,
69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2,
10,3
Cetuximab
EMR 62
202-007 111 12
(10,8) 5,7,
18,1 36
(32,4) 23,9,
42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1
IÎ = interval de încredere; RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial
sau evoluţie stabilă a bolii timp de cel puţin 6 săptămâni); RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienţi
cu răspuns complet sau răspuns parţial); SG = supravieţuire globală; SFP = supravieţuire fără
progresia bolii
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost superioară administrării cetuximab în
monoterapie, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB)
şi supravieţuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat, nu au fost demonstrate
efecte asupra supravieţuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).
Date farmacocinetice/farmacodinamice
Intensitatea principalelor efecte toxice ale irinotecanului (de exemplu, neutropenie şi diaree) depinde
de expunerea (ASC) la medicamentul nemodificat şi la metabolitul SN-38. Au fost stabilite corelaţii
semnificative între toxicitatea hematologică (scăderea numărului de leucocite şi neutrofile la doza cea
mai mică la care nu apar reacţii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte şi valorile ASC ale
irinotecanului şi ale metabolitului SN-38, în cazul administrării în monoterapie, pe de altă parte.
Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1
Uridin difosfat glucuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în inactivarea metabolică a
SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, la SN-38 glucuronid (SN-38G) inactiv. Gena UGT1A1 este
foarte polimorfă, determinând capacităţi metabolice variabile la persoane diferite. O variaţie specifică
a genei UGT1A1 include un polimorfism în regiunea promotoare cunoscută sub numele de varianta
UGT1A1*28. Această variantă şi alte deficite congenitale în expresia UGT1A1 (cum sunt sindroamele
Crigler-Najjar şi Gilbert) sunt asociate cu activitatea redusă a acestei enzime. Datele provenite dintr-o
meta-analiză indică faptul că persoanele cu sindrom Crigler-Najjar (de tip 1 şi 2) sau care sunt
homozigote pentru alelele *28 ale UGT1A1 (sindrom Gilbert) prezintă un risc crescut de toxicitate
hematologică (de gradul 3 şi 4) în urma administrării de irinotecan în doze moderate sau mari (>150
mg/m²). Nu s-a stabilit o legătură între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareii induse de irinotecan.
La pacienţii cunoscuţi ca fiind homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să se administreze doza iniţială
de irinotecan indicată în mod normal. Cu toate acestea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în vederea
apariţiei efectelor toxice hematologice. O doză iniţială redusă de irinotecan trebuie luată în considerare
la pacienţii care au prezentat efecte toxice hematologice în timpul tratamentelor anterioare. Nu s-a
stabilit scăderea exactă a dozei la această grupă de pacienţi şi orice modificări ulterioare ale dozei
trebuie efectuate pe baza tolerabilităţii individuale a pacienţilor la tratament (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În prezent există date insuficiente pentru a stabili utilitatea clinică a genotipării UGT1A1.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În cadrul unui studiu de fază I care a înrolat 60 de pacienţi, la care s-au administrat în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m
2
la intervale de trei săptămâni,
18
irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance-ului
plasmatic a fost de 15 l/h şi m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru (V
ss) a fost de 157 l/m².
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de 12 minute, pentru
a doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru faza terminală a fost de 14,2 ore.
SN-38 a prezentat un profil de eliminare bifazic, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 13,8 ore. La sfârşitul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru irinotecan şi SN-38 a fost de 7,7 μg/ml, respectiv 56 ng/ml,
iar valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de 34
μg·h/ml, respectiv de 451 ng·h/ml. În general, în cazul SN-38 se observă o variabilitate inter-
individuală mai mare a parametrilor farmacocinetici.
A fost efectuată o analiză farmacocinetică populaţională privind irinotecanul la 148 de pacienţi cu
neoplasm colorectal metastazat, trataţi cu scheme de tratament diferite şi cu doze diferite, în cadrul
studiilor clinice de fază II. Parametrii farmacocinetici, estimaţi cu ajutorul unui model
tri-compartimental au fost similari cu cei observaţi în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că
expunerea la irinotecan (CPT-11) şi SN-38 creşte proporţional cu doza de CPT-11 administrată;
parametrii farmacocinetici ai acestora sunt independenţi de numărul de cicluri de tratament anterioare
şi de schema de administrare.
In vitro, legarea de proteinele plasmatice pentru irinotecan şi SN-38 a fost de aproximativ 65 % şi,
respectiv, 95 %.
Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu
14C au arătat că mai mult
de 50 % din doza de irinotecan administrată intravenos este excretată sub formă nemodificată, în
proporţie de 33 % prin materiile fecale, în special pe cale biliară şi 22 % prin urină.
Două căi metabolice transformă cel puţin 12 % din doza administrată:
● hidroliza, mediată de carboxilesteraze, la metabolitul activ SN-38. SN-38 este eliminat în
principal prin glucuronoconjugare şi, ulterior, prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5%
din doza de irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN-38 să fie hidrolizat
ulterior la nivelul intestinului.
● oxidările dependente de inzoenzimele 3A ale citocromului P450, ducând la deschiderea inelului
piperidinic exterior, cu formarea de APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi NPC (derivat
aminic primar) (vezi pct. 4.5).
Irinotecanul sub formă nemodificată reprezintă componenta principală în plasmă, urmat de APC,
SN-38 glucuronoconjugat şi SN-38. Numai SN-38 are o acţiune citotoxică semnificativă.
Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40 % la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de
1,5 până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La aceşti pacienţi, administrarea
unei doze de irinotecan de 200 mg/m² determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu
cea observată în cazul administrării dozei de 350 mg/m² la pacienţii cu neoplasm, cu valori normale
ale parametrilor funcţiei hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro, în testul aberaţiei cromozomiale pe celule
OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum şi in vivo, în testul micronucleilor, la şoarece.
Totuşi, aceştia nu au prezentat niciun potenţial mutagen în cadrul testului Ames.
La şobolanii trataţi timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m² administrată săptămânal (care
reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de
tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.
Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze unice şi repetate, la şoarece,
şobolan şi câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic şi
19
limfatic. La câine, a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei
intestinale. De asemenea, la câine a fost observată alopecie.
Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.
Reproducere
Irinotecan a prezentat efecte teratogene la şobolan şi iepure la doze mai mici decât dozele terapeutice
la om. La şobolani, puii cu anomalii externe născuţi din animale tratate au prezentat o scădere a
fertilităţii. Acest efect nu a fost observat la puii normali din punct de vedere morfologic La femelele de
şobolan gestante a fost observată o scădere a greutăţii placentei iar la pui o scădere a viabilităţii fetale
şi o creştere a anomaliilor de comportament.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol (E 420)
Acid lactic
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului până la 3,5)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu există cazuri cunoscute de incompatibilitate.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înainte de deschidere: 2 ani.
După diluare:
Stabilitatea chimică şi fizică în utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore, la temperatura de 25°C
sau pentru 48 de ore la temperaturi cuprinse între 2 - 8
oC.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, anterior administrării medicamentului,
devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la
temperaturi cuprinse între 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii
aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat
cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,
împreună cu un suport din plastic.
Irinotecan Kabi 100 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat
cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,
împreună cu un suport din plastic.
20
Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 20 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat
cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,
împreună cu un suport din plastic.
Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 30 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat
cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,
împreună cu un suport din plastic.
Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în formele de
prezentare 40 mg/5 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml şi 500 mg/25 ml; fiecare ambalaj conţine câte un
singur flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Similar altor medicamente antineoplazice, irinotecan trebuie manipulat cu precauţie. Soluţiile diluate
trebuie preparate în condiţii de asepsie, de către personal instruit şi în spaţii special amenajate. Trebuie
luate măsuri pentru a evita contactul cu pielea şi cu mucoasele.
Instrucţiuni pentru diluare
Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat administrării în perfuzie
intravenoasă numai după diluarea anterior administrării în solvenţii recomandaţi, fie clorură de sodiu
0,9% soluţie perfuzabilă, fie glucoză 5% soluţie perfuzabilă. În condiţii de asepsie, se retrage volumul
necesar de Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon, cu ajutorul unei seringi
calibrate şi se injectează într-o pungă sau flacon pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml. Perfuzia
trebuie amestecată bine prin mişcări de rotaţie, efectuate manual.
Soluţia finală este limpede, incoloră până la galben deschis şi fără particule vizibile.
Dacă se observă orice fel de precipitat în flacoane sau după reconstituire, medicamentul trebuie
eliminat în conformitate cu procedurile standard pentru medicamente citotoxice.
Instrucţinui de protecţie pentru prepararea soluţiilor perfuzabile de irinotecan
1. Trebuie utilizată o încăpere cu protecţie şi trebuie purtate mănuşi şi echipament de protecţie.
Dacă nu este disponibilă o încăpere cu protecţie, trebuie utilizate mască şi ochelari.
2. Recipientele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă sau flacoanele cu soluţie
perfuzabilă şi canulele, seringile, cateterele, tuburile utilizate şi reziduurile de medicamente
citostatice trebuie considerate ca deşeuri periculoase şi trebuie eliminate în conformitate cu
ghidurile locale privind manipularea DEŞEURILOR PERICULOASE.
3. Se vor urma instrucţiunile de mai jos în cazul scurgerilor:
- trebuie purtat echipament de protecţie
- sticla spartă trebuie colectată şi depozitată în recipientul pentru DEŞEURI PERICULOASE
- suprafeţele contaminate trebuie spălate în mod corespunzător cu cantităţi mari de apă rece
- suprafeţele spălate trebuie ulterior şterse bine, iar materialele utilizate pentru ştergere
trebuie eliminate ca DEŞEURI PERICULOASE
4. Dacă irinotecan intră în contact cu tegumentul, zona trebuie clătită cu apă din abundenţă şi,
apoi, trebuie spălată cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele, se spală bine zona
contaminată cu apă. Dacă prezentaţi disconfort, adresaţi-vă unui medic.
5. Dacă irinotecan intră în contact cu ochii, spălaţi bine cu apă din abundenţă. Adresați-vă
imediat unui oftalmolog.
21
Eliminare
Toate obiectele utilizate pentru diluare şi administrare sau care intră în contact cu irinotecan în orice
fel, trebuie eliminate în conformitate cu ghidurile locale aplicabile pentru manipularea medicamentelor
citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court
Farnham Road
Bordon
Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8422/2015/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
