YASNAL 5 mg
Substanta activa: DONEPEZILUMClasa ATC: N06DA02Forma farmaceutica: COMPR. ORODISPERSABILE
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu blist. OPA/Al/PVC si folie PET-Al peel-open" a cate 30 compr. orodisp."
Producator: KRKA D.D. - SLOVENIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Yasnal 5 mg comprimate orodispersabile
Yasnal 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Yasnal 5 mg: fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil monohidrat,
echivalentul a 5 mg clorhidrat de donepezil.
Yasnal 10 mg: fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil
monohidrat,.echivalentul a 10 mg clorhidrat de donepezil
Excipienţi:
Yasnal 5 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 0,75 mg (E 951), glucoză 0,30 mg, zahăr 0,25 mg
şi sorbitol 0,02 mg (E 420).
Yasnal 10 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,50 mg (E 951), glucoză 0,60 mg, zahăr 0,50 mg
şi sorbitol 0,04 mg (E 420).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Comprimate orodispersabile rotunde,de culoare albă, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Yasnal este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de
demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi/vârstnici
Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Donepezil trebuie administrat
oral, seara, imediat înainte de culcare. Comprimatul trebuie plasat şi ţinut pe limbă, până se dizolvă,
după care se înghite cu sau fără apă, după preferinţele pacientului. Doza de 5 mg pe zi trebuie
menţinută timp de cel puţin o lună, pentru atingerea concentraţiei plasmatice de donepezil la starea de
echilibru şi pentru evaluarea eficacităţii tratamentului. După evaluarea clinică a eficacităţii
tratamentului cu 5 mg donepezil pe zi timp de o lună, doza zilnică de Yasnal se poate creşte la 10 mg
donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg.
În studiile clinice nu au fost studiate doze zilnice de peste 10 mg.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM
IV, ICD 10). Tratamentul trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare care va
monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi
continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al
donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută
în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu
donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale Yasnal.
Insuficienţă renală şi hepatică:
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de această afecţiune.
Datorită posibilităţii expunerii crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date
disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi:
Utilizarea Yasnal nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicaţii
Yasnal este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de donepezil,
derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiată utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv datorat vârstei).
Anestezie
Donepezil, fiind inhibitor de colinesterază, poate creşte relaxarea musculară de tip succinilcolinic în
timpul anesteziei generale.
Tulburări cardiovasculare
Datorită acţiunii farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot avea un efect vagotonic asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Posibilitatea apariţiei acestui efect poate fi deosebit de
importantă pentru pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări supraventriculare de conducere
cardiacă, ca blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţiei blocului cardiac şi a pauzelor sinusale lungi.
Tulburări gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer de exemplu pacienţii cu ulcer în antecedente sau în
tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi cu atenţie, chiar dacă studiile
clinice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerului gastro-duodenal sau a hemoragiilor
gastro-intestinale.
Aparatul urogenital
Deşi nu a fost observată în studiile clinice cu donepezil, colinomimeticele pot determina obstrucţie
urinară.
Tulburări neurologice
Convulsii: Colinomimeticele pot induce convulsii generalizate; totuşi, aceste simptome pot fi, de
asemenea, manifestări ale bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Tulburări respiratorii
Datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii
cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Clorhidratul de donepezil nu trebuie administrat concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti colinergici.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie datorată exclusiv unor cauze
vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa mortalităţii a
fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a
10 mg clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu,
incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215
(1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În
cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de
donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. La centralizarea datelor din cele trei studii DV,
incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric
(1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat
clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze
de natură vasculară, care pot fi anticipate la populaţia vârstnică cu afecţiuni vasculare subiacente. O
analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi neletale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între
incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo.
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala
Alzheimer combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888),
incidenţa mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în
grupurile la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.
Informaţii importante privind unele componente ale Yasnal
Aspartam (E 951):
Reprezintă o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător persoanelor cu fenilcetonurie.
Glucoză (dextroză):
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Zahăr
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză sau insuficienţă de sucrazo-isomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sorbitol (E 420):
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei,
cimetidinei sau digoxinei. Administrarea concomitentă a cimetidinei sau digoxinei nu influenţează
metabolizarea clorhidratului de donepezil.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele hepatice ale citocromului P450, în special izoenzima 3A4 şi,
într-o măsură mai mică, izoenzima 2D6, sunt implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de
interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori
ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea clorhidratului de donepezil Prin urmare, aceştia
şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezil Într-un studiu realizat la voluntari
sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de clorhidrat de donepezil cu
aproximativ 30%.. Inductori enzimatici cum sunt rifampicină, fenitoină, carbamazepină şi alcoolul
etilic pot scădea valorile concentraţiei plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea
efectului inductor sau inhibitor, astfel de asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente,
cum sunt succinilcolina, alte blocante neuromusculare, agonişti colinergici sau beta-blocante care
acţionează asupra conducerii cardiace.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezilului la femeile gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi postnatală
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.
Yasnal nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Clorhidratul de donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excretaă în laptele uman şi nici nu există studii la femeile care alăptează.
Prin urmare, femeile în tratament cu donepezil, nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, medicamentul
poate determina fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la începutul tratamentului sau la
creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor cu boală Alzheimer
aflaţi în tratament cu donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi
insomnie.
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos clasificate pe
aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: frecvente (1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).
Aparate şi sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi infestări==Coriză===
Tulburări metabolice
şi de nutriţie=
=Anorexie===
Tulburări psihice==Halucinaţii**=
Agitaţie**=
Comportament=
agresiî**=
==
Tulburări ale
sistemului nervos=
=Sincopă*=
Ameţeli=
Insomnie=
ConvulsiiG=Simptome=
extrapiramidale=
Tulburări cardiace===Bradicardie=Bloc sinoatrial=
Bloc=
atrioventricular=
Tulburări gastro-
intestinale=
Diaree=
Greaţă=
sărsături=
Tulburări
abdominale=
Hemoragie
gastro-intestinală=
Ulcere gastrice şi
duodenale=
=
Tulburări hepatobiliare====Disfuncţii hepatice,
inclusiv=
hepatită**G=
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat=
=Erupţie cutanată
tranzitorie=
Prurit=
==
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv=
=Crampe=
musculare=
==
Tulburări renale şi ale
căilor urinare=
=Incontinenţă
urinară=
==
Tulburări generale şi la
nivelul locului de=
administrare=
Cefalee=catigabilitate=
Durere=
==
Investigaţii diagnostice===Creştere uşoară a
concentraţiei
plasmatice a=
creatin kinazei
musculare=
=
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate=
=Accident===
=
* La examinarea pacienţilor cu sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei
blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis odată cu reducerea
dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În caz de disfuncţie hepatică inexplicabilă, trebuie luată în considerare întreruperea administrării
donepezilului.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 şi, respectiv, 32 mg/kg greutate corporală, sau de aproximativ 225 şi,
respectiv, 160 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale au fost
observate semne clinice de stimulare colinergică dependente de doză şi includ reducerea mişcărilor
spontane, poziţie de decubit dorsal, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie,
salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă,
vărsături, salivaţie, transpiraţii, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi
convulsii. De asemenea, poate apărea creşterea slăbiciunii musculare; în cazul în care muşchii
respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces.
În cazul supradozajului, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere cu monitorizarea funcţiilor vitale
ale pacientului. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina pot fi utilizate ca antidot în caz de
supradozaj cu donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până
la apariţia efectului dorit:o doză iniţială de 1 până la 2 mg administrată intravenos, cu doze ulterioare
de întreţinere ajustate în funcţie de răspunsul clinic. În cazul administrării concomitente de
colinomimetice şi anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul, s-a raportat un efect atipic al
tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil sau metaboliţii
săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific, reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral. Testele in vitro au arătat că clorhidratul de donepezil are o activitate
inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 de ori mai puternică decât asupra butirilcolinesterazei,
care predomină în afara sistemului nervos central.
Demenţa Azheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer participanţi la studiile clinice, administrarea de donepezil în doză
unică de 5 mg sau 10 mg, o dată pe zi (în cazul atingerii concentraţiilor la starea de echilibru) a inhibat
activitatea acetilcolinesterazei din membrana eritrocitelor cu 63,6%, respectiv cu 77,3.. S-a demonstrat
că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) produsă de clorhidratul de donepezil în eritrocite, se
corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei
cognitive. Nu a fost studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica evoluţia
mecanismului neuropatologic de bază. Astfel, se poate considera că donepezilul nu prezintă niciun
efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost evaluată în patru studii placebo-controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, a fost făcută o analiză asupra eficacităţii tratamentului cu
donepezil, utilizând o asociere a trei criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei
cognitive), CIBIC (interviul clinic bazat pe impresia modificărilor observate de persoana care
îngrijeşte bolnavul - aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a
activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile enumerate mai jos au fost consideraţi pacienţii care au răspuns la
tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice.
% Răspuns=
==Pacienţi în intenţia de
tratament=
n=36R=
Pacienţi care au fost evaluaţi=
n=35O=
Grupul placebo==10B=10B=
Grupul donepezil 5 mg=18%*=18%*=
Grupul donepezil 10 mg=21%*=22%*G=
=
* p
** p<0I01==
=
Donepezil a produs o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de pacienţi
care au răspuns la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore după administrare.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp sunt proporţionale cu
doza. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 70 ore, astfel încât administrarea
repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru. Concentraţia
plasmatică la starea de echilibru este atinsă după trei săptămâni de la iniţierea tratamentului. Odată
atinsă starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil, precum şi activitatea
farmacodinamică corespunzătoare, prezintă o variabilitate minimă în decurs de 24 ore.
Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este afectată de alimente.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele
plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de
donepezil în ţesuturi nu a fost complet studiată. Cu toate acestea, într-un studiu de echilibru al
maselor, efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 ore după administrarea unei doze unice
de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu C14, aproximativ 28% din substanţa marcată nu a
fost regăsită. Aceasta sugerează că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot persista în
organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare /Excreţie
Clorhidratul de donepezil se excretă prin urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă de
metaboliţi, care nu au fost complet identificaţi, în urma acţiunii sistemului enzimatic citocrom P450.
După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu 14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată procentual faţă de doza administrată, a arătat prezenţa formei
clorhidratului de donepezil sub formă nemodificată (30%), 6-O-desmetildonepezil (11% - singurul
metabolit care exercită o acţiune similară clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-
O-desmetildonepezil (7%) şi derivatul glucuronic al 5-O-desmetil-donepezil (3%). Aproximativ 57%
din cantitatea de substanţă marcată radioactiv a fost regasită în urină (17% ca donepezil sub formă
nemodificată), şi 14,5% a fost regasită în fecale, sugerând că metabolizarea şi excreţia urinară
reprezintă calea principală de eliminare. Nu sunt date care să evidenţieze o recirculare enterohepatică a
clorhidratului de donepezil şi/sau a metaboliţilor acestuia.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 ore.
Sexul, rasa şi antecedentele de fumător nu prezintă o influenţă clinic semnificativă asupra
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. La persoanele vârstnice sănătoase, la
pacienţii cu boală Alzheimer sau cu demenţă vasculară, nu s-a studiat farmacocinetica clorhidratului
de donezepil. Cu toate acestea, valorile plasmatice medii la aceşti pacienţi au fost aproape aceleaşi cu
ale voluntarilor sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii
ale Cmax mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte
suplimentare faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9).
Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogenice la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu
au fost observate efecte clastogenice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de
micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate
de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu s-a dovedit teratogen la
şobolani sau iepuri, dar a prezentat un uşor efect asupra parturiţiei cu pui născuţi morţi şi asupra
viabilităţii puilor născuţi prematur la administrarea la femelele gestante de şobolan a unor doze de 50
ori mai mari decât dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Aroma de banane
- Maltodextrina
- Glucoza
- Zahar
- Guma arabica
- Sorbitol (E 420)
Aspartam (E 951)
Silicat de calciu
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură şi păstrare..
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA/Al/PVC şi folie detaşabilă din PET-Aluminiu) cu 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi
100 comprimate orodispersabile, într-o cutie de carton.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, tovarna zdravil, d.d.,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3310/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
3311/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Yasnal 5 mg comprimate orodispersabile
Yasnal 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Yasnal 5 mg: fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil monohidrat,
echivalentul a 5 mg clorhidrat de donepezil.
Yasnal 10 mg: fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil
monohidrat,.echivalentul a 10 mg clorhidrat de donepezil
Excipienţi:
Yasnal 5 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 0,75 mg (E 951), glucoză 0,30 mg, zahăr 0,25 mg
şi sorbitol 0,02 mg (E 420).
Yasnal 10 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine aspartam 1,50 mg (E 951), glucoză 0,60 mg, zahăr 0,50 mg
şi sorbitol 0,04 mg (E 420).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Comprimate orodispersabile rotunde,de culoare albă, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Yasnal este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de
demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi/vârstnici
Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Donepezil trebuie administrat
oral, seara, imediat înainte de culcare. Comprimatul trebuie plasat şi ţinut pe limbă, până se dizolvă,
după care se înghite cu sau fără apă, după preferinţele pacientului. Doza de 5 mg pe zi trebuie
menţinută timp de cel puţin o lună, pentru atingerea concentraţiei plasmatice de donepezil la starea de
echilibru şi pentru evaluarea eficacităţii tratamentului. După evaluarea clinică a eficacităţii
tratamentului cu 5 mg donepezil pe zi timp de o lună, doza zilnică de Yasnal se poate creşte la 10 mg
donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg.
În studiile clinice nu au fost studiate doze zilnice de peste 10 mg.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM
IV, ICD 10). Tratamentul trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare care va
monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi
continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al
donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută
în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu
donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale Yasnal.
Insuficienţă renală şi hepatică:
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de această afecţiune.
Datorită posibilităţii expunerii crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date
disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi:
Utilizarea Yasnal nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicaţii
Yasnal este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat de donepezil,
derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiată utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv datorat vârstei).
Anestezie
Donepezil, fiind inhibitor de colinesterază, poate creşte relaxarea musculară de tip succinilcolinic în
timpul anesteziei generale.
Tulburări cardiovasculare
Datorită acţiunii farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot avea un efect vagotonic asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Posibilitatea apariţiei acestui efect poate fi deosebit de
importantă pentru pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări supraventriculare de conducere
cardiacă, ca blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţiei blocului cardiac şi a pauzelor sinusale lungi.
Tulburări gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer de exemplu pacienţii cu ulcer în antecedente sau în
tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi cu atenţie, chiar dacă studiile
clinice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerului gastro-duodenal sau a hemoragiilor
gastro-intestinale.
Aparatul urogenital
Deşi nu a fost observată în studiile clinice cu donepezil, colinomimeticele pot determina obstrucţie
urinară.
Tulburări neurologice
Convulsii: Colinomimeticele pot induce convulsii generalizate; totuşi, aceste simptome pot fi, de
asemenea, manifestări ale bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Tulburări respiratorii
Datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii
cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Clorhidratul de donepezil nu trebuie administrat concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti colinergici.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie datorată exclusiv unor cauze
vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa mortalităţii a
fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a
10 mg clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu,
incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215
(1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În
cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de
donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. La centralizarea datelor din cele trei studii DV,
incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric
(1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat
clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze
de natură vasculară, care pot fi anticipate la populaţia vârstnică cu afecţiuni vasculare subiacente. O
analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi neletale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între
incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo.
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala
Alzheimer combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888),
incidenţa mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în
grupurile la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.
Informaţii importante privind unele componente ale Yasnal
Aspartam (E 951):
Reprezintă o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător persoanelor cu fenilcetonurie.
Glucoză (dextroză):
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Zahăr
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză sau insuficienţă de sucrazo-isomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sorbitol (E 420):
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei,
cimetidinei sau digoxinei. Administrarea concomitentă a cimetidinei sau digoxinei nu influenţează
metabolizarea clorhidratului de donepezil.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele hepatice ale citocromului P450, în special izoenzima 3A4 şi,
într-o măsură mai mică, izoenzima 2D6, sunt implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de
interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori
ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea clorhidratului de donepezil Prin urmare, aceştia
şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezil Într-un studiu realizat la voluntari
sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de clorhidrat de donepezil cu
aproximativ 30%.. Inductori enzimatici cum sunt rifampicină, fenitoină, carbamazepină şi alcoolul
etilic pot scădea valorile concentraţiei plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea
efectului inductor sau inhibitor, astfel de asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente,
cum sunt succinilcolina, alte blocante neuromusculare, agonişti colinergici sau beta-blocante care
acţionează asupra conducerii cardiace.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezilului la femeile gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi postnatală
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.
Yasnal nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Clorhidratul de donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excretaă în laptele uman şi nici nu există studii la femeile care alăptează.
Prin urmare, femeile în tratament cu donepezil, nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, medicamentul
poate determina fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la începutul tratamentului sau la
creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor cu boală Alzheimer
aflaţi în tratament cu donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi
insomnie.
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos clasificate pe
aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: frecvente (1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).
Aparate şi sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi infestări==Coriză===
Tulburări metabolice
şi de nutriţie=
=Anorexie===
Tulburări psihice==Halucinaţii**=
Agitaţie**=
Comportament=
agresiî**=
==
Tulburări ale
sistemului nervos=
=Sincopă*=
Ameţeli=
Insomnie=
ConvulsiiG=Simptome=
extrapiramidale=
Tulburări cardiace===Bradicardie=Bloc sinoatrial=
Bloc=
atrioventricular=
Tulburări gastro-
intestinale=
Diaree=
Greaţă=
sărsături=
Tulburări
abdominale=
Hemoragie
gastro-intestinală=
Ulcere gastrice şi
duodenale=
=
Tulburări hepatobiliare====Disfuncţii hepatice,
inclusiv=
hepatită**G=
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat=
=Erupţie cutanată
tranzitorie=
Prurit=
==
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv=
=Crampe=
musculare=
==
Tulburări renale şi ale
căilor urinare=
=Incontinenţă
urinară=
==
Tulburări generale şi la
nivelul locului de=
administrare=
Cefalee=catigabilitate=
Durere=
==
Investigaţii diagnostice===Creştere uşoară a
concentraţiei
plasmatice a=
creatin kinazei
musculare=
=
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate=
=Accident===
=
* La examinarea pacienţilor cu sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei
blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis odată cu reducerea
dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În caz de disfuncţie hepatică inexplicabilă, trebuie luată în considerare întreruperea administrării
donepezilului.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 şi, respectiv, 32 mg/kg greutate corporală, sau de aproximativ 225 şi,
respectiv, 160 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale au fost
observate semne clinice de stimulare colinergică dependente de doză şi includ reducerea mişcărilor
spontane, poziţie de decubit dorsal, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie,
salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă,
vărsături, salivaţie, transpiraţii, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi
convulsii. De asemenea, poate apărea creşterea slăbiciunii musculare; în cazul în care muşchii
respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces.
În cazul supradozajului, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere cu monitorizarea funcţiilor vitale
ale pacientului. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina pot fi utilizate ca antidot în caz de
supradozaj cu donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până
la apariţia efectului dorit:o doză iniţială de 1 până la 2 mg administrată intravenos, cu doze ulterioare
de întreţinere ajustate în funcţie de răspunsul clinic. În cazul administrării concomitente de
colinomimetice şi anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul, s-a raportat un efect atipic al
tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil sau metaboliţii
săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific, reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral. Testele in vitro au arătat că clorhidratul de donepezil are o activitate
inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 de ori mai puternică decât asupra butirilcolinesterazei,
care predomină în afara sistemului nervos central.
Demenţa Azheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer participanţi la studiile clinice, administrarea de donepezil în doză
unică de 5 mg sau 10 mg, o dată pe zi (în cazul atingerii concentraţiilor la starea de echilibru) a inhibat
activitatea acetilcolinesterazei din membrana eritrocitelor cu 63,6%, respectiv cu 77,3.. S-a demonstrat
că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) produsă de clorhidratul de donepezil în eritrocite, se
corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei
cognitive. Nu a fost studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica evoluţia
mecanismului neuropatologic de bază. Astfel, se poate considera că donepezilul nu prezintă niciun
efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost evaluată în patru studii placebo-controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, a fost făcută o analiză asupra eficacităţii tratamentului cu
donepezil, utilizând o asociere a trei criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei
cognitive), CIBIC (interviul clinic bazat pe impresia modificărilor observate de persoana care
îngrijeşte bolnavul - aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a
activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile enumerate mai jos au fost consideraţi pacienţii care au răspuns la
tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice.
% Răspuns=
==Pacienţi în intenţia de
tratament=
n=36R=
Pacienţi care au fost evaluaţi=
n=35O=
Grupul placebo==10B=10B=
Grupul donepezil 5 mg=18%*=18%*=
Grupul donepezil 10 mg=21%*=22%*G=
=
* p
** p<0I01==
=
Donepezil a produs o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de pacienţi
care au răspuns la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore după administrare.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp sunt proporţionale cu
doza. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 70 ore, astfel încât administrarea
repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru. Concentraţia
plasmatică la starea de echilibru este atinsă după trei săptămâni de la iniţierea tratamentului. Odată
atinsă starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil, precum şi activitatea
farmacodinamică corespunzătoare, prezintă o variabilitate minimă în decurs de 24 ore.
Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este afectată de alimente.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele
plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de
donepezil în ţesuturi nu a fost complet studiată. Cu toate acestea, într-un studiu de echilibru al
maselor, efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 ore după administrarea unei doze unice
de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu C14, aproximativ 28% din substanţa marcată nu a
fost regăsită. Aceasta sugerează că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot persista în
organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare /Excreţie
Clorhidratul de donepezil se excretă prin urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă de
metaboliţi, care nu au fost complet identificaţi, în urma acţiunii sistemului enzimatic citocrom P450.
După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu 14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată procentual faţă de doza administrată, a arătat prezenţa formei
clorhidratului de donepezil sub formă nemodificată (30%), 6-O-desmetildonepezil (11% - singurul
metabolit care exercită o acţiune similară clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-
O-desmetildonepezil (7%) şi derivatul glucuronic al 5-O-desmetil-donepezil (3%). Aproximativ 57%
din cantitatea de substanţă marcată radioactiv a fost regasită în urină (17% ca donepezil sub formă
nemodificată), şi 14,5% a fost regasită în fecale, sugerând că metabolizarea şi excreţia urinară
reprezintă calea principală de eliminare. Nu sunt date care să evidenţieze o recirculare enterohepatică a
clorhidratului de donepezil şi/sau a metaboliţilor acestuia.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 ore.
Sexul, rasa şi antecedentele de fumător nu prezintă o influenţă clinic semnificativă asupra
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. La persoanele vârstnice sănătoase, la
pacienţii cu boală Alzheimer sau cu demenţă vasculară, nu s-a studiat farmacocinetica clorhidratului
de donezepil. Cu toate acestea, valorile plasmatice medii la aceşti pacienţi au fost aproape aceleaşi cu
ale voluntarilor sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii
ale Cmax mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte
suplimentare faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9).
Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogenice la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu
au fost observate efecte clastogenice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de
micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate
de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu s-a dovedit teratogen la
şobolani sau iepuri, dar a prezentat un uşor efect asupra parturiţiei cu pui născuţi morţi şi asupra
viabilităţii puilor născuţi prematur la administrarea la femelele gestante de şobolan a unor doze de 50
ori mai mari decât dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Aroma de banane
- Maltodextrina
- Glucoza
- Zahar
- Guma arabica
- Sorbitol (E 420)
Aspartam (E 951)
Silicat de calciu
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură şi păstrare..
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA/Al/PVC şi folie detaşabilă din PET-Aluminiu) cu 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi
100 comprimate orodispersabile, într-o cutie de carton.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, tovarna zdravil, d.d.,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3310/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
3311/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2011
