GEMSOL 40 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conţine clorhidrat de gemcitabină 45,6 mg care corespunde la 40 mg din substanţa activă,
gemcitabină.
Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1000 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2000 mg (sub formă de clorhidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie clară, incoloră sau aproape incoloră.
pH: 2,0-2,8
Osmolaritate: 270-280 mOsm/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului de vezică urinară avansat local sau
metastatic, în asociere cu cisplatina.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastatic.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în
monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentat o recădere după un interval fără
recidive de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul neoplasmului mamar inoperabil,
recurent local sau metastatic care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul
anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct
de vedere clinic.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doze recomandate
Neoplasm de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul
toxicităţii individuale.
Neoplasm pancreatic
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare
ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Neoplasm pulmonar fără celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua
la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile) în asociere cu
cisplatina. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie
de gradul toxicităţii individuale. Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m
2 la
fiecare 3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină (1250
mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de
21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de
gradul toxicităţii individuale. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu gemcitabină + paclitaxel,
pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l).
Carcinom ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina
va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
3
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii
Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. În general, în
cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături,
administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia
medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în cadrul
unui ciclu de tratament pentru neoplasmul vezicii urinare, NSCLC şi neoplasmul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
1200 şi > 75000 100
1000- 1500 şi > 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
<1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
trombocite atinge 100000 (x 106/l).
4
Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice:
Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
Neutropenie febrilă
Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână datorită toxicităţii.
Mod de administrare
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi
administrat ambulatoriu. În general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi
administrată într-un alt vas de sânge. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct.4.4
şi 6.6). Se recomandă utilizarea venelor mari pentru perfuzare, pentru a preveni lezarea acestora şi
extravazarea.
Pentru alte instrucţiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Vârstnici (cu vârsta >65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1.
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct.4.4
şi 6.6). Se recomandă utilizarea venelor mari pentru perfuzare, pentru a preveni lezarea acestora şi
extravazarea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este identificată supresia medulară indusă
5
medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu
determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi/sau renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism
sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări de laborator periodice ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu
gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom encefalopatic reversibil posterior
Au existat rapoarte despre sindromul encefalopatic reversibil posterior cu posibile consecințe severe
(SERP) la pacienții care utilizează gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapice. S-au raportat hipertensiune acută și convulsii la majoritatea pacienților care au
prezentat SERP, dar și alte simptome precum cefalee, letargie, confuzie și cecitate. Diagnosticul este
confirmat optim prin rezonanță magnetică nucleară (RMN). SERP a fost reversibil utilizând măsuri de
susținere potrivite. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă și trebuie luate măsuri de susținere,
incluzând controlul tensiunii arteriale și tratamentul anticonvulsivant, în cazul în care SERP apare pe
parcursul tratamentului.
Afectare cardiovasculară
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, din cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindrom de scurgere capilară
Sindromul de scurgere capilară a fost raportat la pacienții care au primit gemcitabina în monoterapie
sau în asocierea cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecțiunea este, în general, tratabilă dacă este
diagnosticată timpuriu și gestionată corespunzător, dar au fost raportate și cazuri letale. Afecțiunea
implică hiperpermeabilitate capilară sistemică în timpul căreia fluidele și proteinele din spațiul
intravascular se scurg în spațiul interstițial.
Manifestările clinice includ edem generalizat, creștere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune
arterială severă, insuficiență renală acută sau edem pulmonar. Dacă în timpul terapiei apare sindromul
de scurgere capilară, tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt și trebuie implementate măsuri de
susținere. Sindromul scurgerii capilare poate să apară în ciclurile ulterioare și a fost asociată în
literatură cu sindromul de detresă respiratorie a adultului.
Afectare pulmonară
Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). Etiologia
acestor reacţii este necunoscută. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea
6
tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea
stării pacientului.
Afectare renală
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar (date post
comercializare) la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecțiune care poate pune
viața în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei
hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de
trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea
tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a
infertilităţii determinate de tratamentul cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - toxicitatea asociată cu
această terapie multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina
are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a
fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la
pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub
formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii la
care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm
3). Studiile ulterioare
au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă
cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar
fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea
de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost
încă stabilită schema terapeutică optimă pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu
radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) - analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
în afară de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, din cauza riscului de boală
sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în
timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitatea
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a
infertilităţii determinate de tratamentul cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special
în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când se poate stabili că nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu Gemsol includ: greaţă cu sau
fără vărsături, creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi fosfatazei
alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinurie şi hematurie raportate la
aproximativ 50% dintre pacienţi; dispnee raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă
s-a observat la pacienţii cu neoplasm bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică
care apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzare şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe datele din studiile clinice. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medulară este, de obicei, uşoară până la
moderată şi afectează, în special, numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2)
Trombocitopenie
Anemie
8
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puţin frecvente
• Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
(SEPR) (vezi pct.4.4)
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente
• Aritmie (mai ales supraventriculară)
Insuficienţă cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
Hipotensiune arterială
Semne clinice de vasculită periferică şi
gangrenă
Foarte rare
Sindrom de scurgere capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte frecvente
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm - de obicei uşor şi tranzitoriu, dar
poate necesita tratament parenteral
Rare
Edem pulmonar
Sindrom de detresă respiratorie la adult (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Creştere a valorilor serice ale transaminazelor
hepatice (ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Frecvente
Creştere a bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
• Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică
şi deces
Rare
Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
gama-glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie de natură alergică
asociată frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
Formare de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză toxică epidermică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente
Dorsalgie
Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
Hematurie
Proteinurie uşoară
Mai puțin frecvente
Insuficienţă renală acută (vezi pct.4.4)
Sindrom hemolitic-uremic (vezi pct.4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. De asemenea, au fost
raportate tuse, rinită, stare generală de rău,
transpiraţii şi tulburări de somn.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edem facial. De
obicei, edemele sunt reversibile după întreruperea
tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate Rare
• Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
• “Radiaţie recall” - Reactivarea leziunilor de iradiere
10
Administrarea în asociere în neoplasmul mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie
senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în neoplasmul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere cu carcinomul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Carboplatină comparativ cu
gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
11
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
De asemenea, neuropatia senzorială a fost mai frecventă în cazul tratamentului asociat comparativ cu
administrarea carboplatinei în monoterapie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute, la intervale de 2 săptămâni, au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale de
rozătoare şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), în anumite
circumstanţe blocând progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
printr-un dublu mecanism de acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleotid–reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc
dezoxinucleozid–trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
12
determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
De asemenea, în acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Neoplasm de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastatic a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC) din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului
până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%,
p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun
decât MVAC.
Neoplasm pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat
sau metastatic, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns semnificativă statistic mai mare în ceea ce
priveşte beneficiul clinic în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De
asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la
0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii
mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină
comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.
Neoplasm pulmonar fără celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastatic, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de
platină au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau
carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii,
de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei
trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ
cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
13
Neoplasm mamar
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, avansat
local sau metastatic care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau neoplasm pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu neoplasm
pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi
2592 mg/m
2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Absorbție
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază, după administrarea
unei doze de 1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute
după finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 la femei şi de 17,5 l/m2
la bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă
într-un interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Eliminare
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ
25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru
bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată
sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
14
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata
de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
se) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, evoluţiei sarcinii şi dezvoltării
peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH-ului)
15
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane sigilate:
2 ani
Stabilitate după prima deschidere:
Stabilitatea fizică şi chimică în uz a medicamentului a fost demonstrată pentru 28 zile la 2ºC-8ºC şi la
temperatura camerei (15ºC-25°C).
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării
revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mare de 24 ore la 2ºC-8ºC, cu excepţia
situaţiilor în care deschiderea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
Perioada de valabilitate după diluare:
Stabilitatea fizică şi chimică în uz a medicamentului a fost demonstrată pentru 28 zile la 2ºC-8ºC şi la
temperatura camerei, diluarea fiind efectuată cu soluţie de glucoză 5% sau clorură de sodiu 0,9% (1,0
mg/ml, 7,0 mg/ml şi 25 mg/ml).
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării
revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mare de 24 ore la 2ºC-8ºC, cu excepţia
situaţiilor în care reconstituirea (şi eventuala diluare ulterioară) a avut loc în condiţii aseptice
controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane sigilate
A se păstra la frigider (2ºC-8ºC). A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă incoloră (tip I) cu dop din cauciuc gri în acord cu Ph.Eur. (tip I) cu sau fără
protector din plastic (Onco-safe). „Onco-safe" nu vine în contact cu medicamentul şi oferă protecţie
sporită în timpul transportului, crescând siguranţa utilizării de către personalul medical.
Mărimi de ambalaj
200 mg/5 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 10 flacoane
1000 mg/25 ml: 1 flacon
2000 mg/50 ml: 1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de utilizare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru
observarea particulelor şi a modificărilor de culoare, atunci când soluţia şi flaconul permit acest lucru.
Dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau conţine particule vizibile, aceasta trebuie aruncată.
16
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct.4.2
şi 4.4). Se recomandă utilizarea venelor mari pentru perfuzare, pentru a preveni lezarea acestora şi
extravazarea.
Cantitatea necesară de soluţie se transferă rapid în punga de perfuzie sau în flaconul de perfuzie, în
codiţii aseptice.
Soluţia trebuie diluată în continuare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%.
Soluţiile se amestecă printr-o mişcare de rotaţie a mâinii.
Manipulare
Când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate precauţiile uzuale de siguranţă
pentru medicamentele citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un spaţiu izolat
sau un cabinet cu protecţie de siguranţă pentru citotoxice. Trebuie purtată îmbrăcăminte protectoare,
conform cerinţelor (halate protectoare, mănuşi, mască de protecţie, ochelari de protecţie)..
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele,
aceasta trebuie clătită cu apă din abundenţă.
Cantităţile reziduale de medicament precum şi toate dispozitivele utilizate pentru reconstituire, diluare
şi administrare trebuie distruse în concordanţă cu procedurile standard ale spitalului aplicabile
medicamentelor citotoxice şi în concordanţă cu reglementările locale referitoare la îndepărtarea
produselor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3294/2011/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conţine clorhidrat de gemcitabină 45,6 mg care corespunde la 40 mg din substanţa activă,
gemcitabină.
Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1000 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2000 mg (sub formă de clorhidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie clară, incoloră sau aproape incoloră.
pH: 2,0-2,8
Osmolaritate: 270-280 mOsm/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului de vezică urinară avansat local sau
metastatic, în asociere cu cisplatina.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastatic.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în
monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentat o recădere după un interval fără
recidive de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul neoplasmului mamar inoperabil,
recurent local sau metastatic care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul
anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct
de vedere clinic.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doze recomandate
Neoplasm de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul
toxicităţii individuale.
Neoplasm pancreatic
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare
ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Neoplasm pulmonar fără celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua
la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile) în asociere cu
cisplatina. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie
de gradul toxicităţii individuale. Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m
2 la
fiecare 3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină (1250
mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de
21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de
gradul toxicităţii individuale. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu gemcitabină + paclitaxel,
pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l).
Carcinom ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina
va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
3
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii
Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. În general, în
cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături,
administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia
medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în cadrul
unui ciclu de tratament pentru neoplasmul vezicii urinare, NSCLC şi neoplasmul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
1200 şi > 75000 100
1000- 1500 şi > 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
<1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
trombocite atinge 100000 (x 106/l).
4
Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice:
Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
Neutropenie febrilă
Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână datorită toxicităţii.
Mod de administrare
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi
administrat ambulatoriu. În general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi
administrată într-un alt vas de sânge. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct.4.4
şi 6.6). Se recomandă utilizarea venelor mari pentru perfuzare, pentru a preveni lezarea acestora şi
extravazarea.
Pentru alte instrucţiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Vârstnici (cu vârsta >65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1.
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct.4.4
şi 6.6). Se recomandă utilizarea venelor mari pentru perfuzare, pentru a preveni lezarea acestora şi
extravazarea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este identificată supresia medulară indusă
5
medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu
determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi/sau renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism
sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări de laborator periodice ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu
gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom encefalopatic reversibil posterior
Au existat rapoarte despre sindromul encefalopatic reversibil posterior cu posibile consecințe severe
(SERP) la pacienții care utilizează gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapice. S-au raportat hipertensiune acută și convulsii la majoritatea pacienților care au
prezentat SERP, dar și alte simptome precum cefalee, letargie, confuzie și cecitate. Diagnosticul este
confirmat optim prin rezonanță magnetică nucleară (RMN). SERP a fost reversibil utilizând măsuri de
susținere potrivite. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă și trebuie luate măsuri de susținere,
incluzând controlul tensiunii arteriale și tratamentul anticonvulsivant, în cazul în care SERP apare pe
parcursul tratamentului.
Afectare cardiovasculară
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, din cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindrom de scurgere capilară
Sindromul de scurgere capilară a fost raportat la pacienții care au primit gemcitabina în monoterapie
sau în asocierea cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecțiunea este, în general, tratabilă dacă este
diagnosticată timpuriu și gestionată corespunzător, dar au fost raportate și cazuri letale. Afecțiunea
implică hiperpermeabilitate capilară sistemică în timpul căreia fluidele și proteinele din spațiul
intravascular se scurg în spațiul interstițial.
Manifestările clinice includ edem generalizat, creștere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune
arterială severă, insuficiență renală acută sau edem pulmonar. Dacă în timpul terapiei apare sindromul
de scurgere capilară, tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt și trebuie implementate măsuri de
susținere. Sindromul scurgerii capilare poate să apară în ciclurile ulterioare și a fost asociată în
literatură cu sindromul de detresă respiratorie a adultului.
Afectare pulmonară
Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). Etiologia
acestor reacţii este necunoscută. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea
6
tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea
stării pacientului.
Afectare renală
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar (date post
comercializare) la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecțiune care poate pune
viața în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei
hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de
trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea
tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a
infertilităţii determinate de tratamentul cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - toxicitatea asociată cu
această terapie multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina
are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a
fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la
pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub
formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii la
care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm
3). Studiile ulterioare
au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă
cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar
fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea
de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost
încă stabilită schema terapeutică optimă pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu
radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) - analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
în afară de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, din cauza riscului de boală
sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în
timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitatea
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a
infertilităţii determinate de tratamentul cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special
în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când se poate stabili că nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu Gemsol includ: greaţă cu sau
fără vărsături, creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi fosfatazei
alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinurie şi hematurie raportate la
aproximativ 50% dintre pacienţi; dispnee raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă
s-a observat la pacienţii cu neoplasm bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică
care apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzare şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe datele din studiile clinice. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medulară este, de obicei, uşoară până la
moderată şi afectează, în special, numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2)
Trombocitopenie
Anemie
8
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puţin frecvente
• Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
(SEPR) (vezi pct.4.4)
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente
• Aritmie (mai ales supraventriculară)
Insuficienţă cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
Hipotensiune arterială
Semne clinice de vasculită periferică şi
gangrenă
Foarte rare
Sindrom de scurgere capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte frecvente
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm - de obicei uşor şi tranzitoriu, dar
poate necesita tratament parenteral
Rare
Edem pulmonar
Sindrom de detresă respiratorie la adult (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Creştere a valorilor serice ale transaminazelor
hepatice (ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Frecvente
Creştere a bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
• Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică
şi deces
Rare
Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
gama-glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie de natură alergică
asociată frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
Formare de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză toxică epidermică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente
Dorsalgie
Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
Hematurie
Proteinurie uşoară
Mai puțin frecvente
Insuficienţă renală acută (vezi pct.4.4)
Sindrom hemolitic-uremic (vezi pct.4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. De asemenea, au fost
raportate tuse, rinită, stare generală de rău,
transpiraţii şi tulburări de somn.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edem facial. De
obicei, edemele sunt reversibile după întreruperea
tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate Rare
• Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
• “Radiaţie recall” - Reactivarea leziunilor de iradiere
10
Administrarea în asociere în neoplasmul mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie
senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în neoplasmul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere cu carcinomul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Carboplatină comparativ cu
gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinice
11
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
De asemenea, neuropatia senzorială a fost mai frecventă în cazul tratamentului asociat comparativ cu
administrarea carboplatinei în monoterapie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute, la intervale de 2 săptămâni, au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale de
rozătoare şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), în anumite
circumstanţe blocând progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
printr-un dublu mecanism de acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleotid–reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc
dezoxinucleozid–trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
12
determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
De asemenea, în acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Neoplasm de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastatic a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC) din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului
până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%,
p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun
decât MVAC.
Neoplasm pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat
sau metastatic, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns semnificativă statistic mai mare în ceea ce
priveşte beneficiul clinic în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De
asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la
0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii
mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină
comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.
Neoplasm pulmonar fără celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastatic, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de
platină au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau
carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii,
de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei
trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ
cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
13
Neoplasm mamar
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, avansat
local sau metastatic care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau neoplasm pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu neoplasm
pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi
2592 mg/m
2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Absorbție
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază, după administrarea
unei doze de 1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute
după finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 la femei şi de 17,5 l/m2
la bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă
într-un interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Eliminare
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ
25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru
bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată
sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
14
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata
de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
se) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, evoluţiei sarcinii şi dezvoltării
peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH-ului)
15
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane sigilate:
2 ani
Stabilitate după prima deschidere:
Stabilitatea fizică şi chimică în uz a medicamentului a fost demonstrată pentru 28 zile la 2ºC-8ºC şi la
temperatura camerei (15ºC-25°C).
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării
revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mare de 24 ore la 2ºC-8ºC, cu excepţia
situaţiilor în care deschiderea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
Perioada de valabilitate după diluare:
Stabilitatea fizică şi chimică în uz a medicamentului a fost demonstrată pentru 28 zile la 2ºC-8ºC şi la
temperatura camerei, diluarea fiind efectuată cu soluţie de glucoză 5% sau clorură de sodiu 0,9% (1,0
mg/ml, 7,0 mg/ml şi 25 mg/ml).
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării
revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mare de 24 ore la 2ºC-8ºC, cu excepţia
situaţiilor în care reconstituirea (şi eventuala diluare ulterioară) a avut loc în condiţii aseptice
controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane sigilate
A se păstra la frigider (2ºC-8ºC). A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă incoloră (tip I) cu dop din cauciuc gri în acord cu Ph.Eur. (tip I) cu sau fără
protector din plastic (Onco-safe). „Onco-safe" nu vine în contact cu medicamentul şi oferă protecţie
sporită în timpul transportului, crescând siguranţa utilizării de către personalul medical.
Mărimi de ambalaj
200 mg/5 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 10 flacoane
1000 mg/25 ml: 1 flacon
2000 mg/50 ml: 1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de utilizare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru
observarea particulelor şi a modificărilor de culoare, atunci când soluţia şi flaconul permit acest lucru.
Dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau conţine particule vizibile, aceasta trebuie aruncată.
16
Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct.4.2
şi 4.4). Se recomandă utilizarea venelor mari pentru perfuzare, pentru a preveni lezarea acestora şi
extravazarea.
Cantitatea necesară de soluţie se transferă rapid în punga de perfuzie sau în flaconul de perfuzie, în
codiţii aseptice.
Soluţia trebuie diluată în continuare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%.
Soluţiile se amestecă printr-o mişcare de rotaţie a mâinii.
Manipulare
Când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate precauţiile uzuale de siguranţă
pentru medicamentele citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un spaţiu izolat
sau un cabinet cu protecţie de siguranţă pentru citotoxice. Trebuie purtată îmbrăcăminte protectoare,
conform cerinţelor (halate protectoare, mănuşi, mască de protecţie, ochelari de protecţie)..
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele,
aceasta trebuie clătită cu apă din abundenţă.
Cantităţile reziduale de medicament precum şi toate dispozitivele utilizate pentru reconstituire, diluare
şi administrare trebuie distruse în concordanţă cu procedurile standard ale spitalului aplicabile
medicamentelor citotoxice şi în concordanţă cu reglementările locale referitoare la îndepărtarea
produselor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3294/2011/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
