TACNI 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tacni 0,5 mg capsule
Tacni 1 mg capsule
Tacni 5 mg capsule
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă Tacni 0,5 mg conţine tacrolimus 0,5 mg.
Fiecare capsulă Tacni 1 mg conţine tacrolimus 1 mg.
Fiecare capsulă Tacni 5 mg conţine tacrolimus 5 mg.
Excipienţi:
Fiecare capsulă Tacni 0,5 mg conţine lactoză anhidră 109,1 mg.
Fiecare capsulă Tacni 1 mg conţine lactoză anhidră 108,6 mg.
Fiecare capsulă Tacni 5 mg conţine lactoză anhidră 104,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Tacni 0,5 mg capsule: Capsule cu cap şi corp de culoare alb sidefiu, conţinând o pulbere de culoare
albă.
Tacni 1 mg capsule: Capsule cu cap şi corp de culoare albă, conţinând o pulbere de culoare albă.
Tacni 5 mg capsule: Capsule cu cap şi corp de culoare roşie, conţinând o pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia rejetului de alogrefă în cazul transplantului hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu tacrolimus necesită monitorizare atentă efectuată de personal calificat şi echipat
corespunzător.
2
Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie
efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic
al pacienţilor cu transplant.
Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu
eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la
rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a unor reacţii nedorite, inclusiv imunosupresia
deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la
tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în
schema corespunzătoare de administrare a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate
sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist
în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După trecerea la orice formă farmaceutică alternativă este necesară
monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a
expunerii sistemice la tacrolimus.
Consideraţii generale
Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Alegerea dozei de
tacrolimus trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii
individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos
”Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în
considerare modificarea regimului imunosupresor.
Tacrolimus poate fi administrat intravenos sau oral. În general, se începe cu administrarea orală. Dacă
este necesar, se poate administra conţinutul capsulei diluat în apă, prin sondă nazogastrică. De obicei,
tacrolimus se administrează în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, în perioada post-
operatorie iniţială. Doza de tacrolimus poate varia în funcţie de schema de tratament imunosupresor
aleasă.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza zilnică orală să fie administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi
seara). Capsulele trebuie luate imediat după ce sunt scoase din blister. Capsulele trebuie înghiţite cu
lichid (de preferat apă).
De obicei, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă şi 2-
3 ore după masă, pentru a se obţine absorbţia maximă (vezi pct. 5.2).
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu înghită desicantul.
Durata tratamentului
Pentru a suprima rejetul grefei, trebuie menţinută imunosupresia; prin urmare, nu poate fi precizată o
durată limită a tratamentului.
Recomandări de dozaj în transplantul hepatic
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul hepatic – adulţi
Terapia orală cu tacrolimus trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,10-0,20 mg/kg şi zi,
administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după
aproximativ 12 ore de la intervenţia chirurgicală.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg şi zi sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul hepatic – copii şi adolescenţi
Doza iniţială recomandată este de 0,3 mg/kg şi zi trebuie administrată în două prize (de exemplu,
dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat
tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate
renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă
3
monoterapia cu tacrolimus. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica
farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a controla episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se
observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de
tacrolimus trebuie reduse.
Pentru trecerea la tratamentul cu tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză iniţială orală
recomandată pentru imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus, vezi mai
jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări de dozaj în transplantul renal
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul renal – adulţi
Terapia orală cu tacrolimus trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,20-0,30 mg/kg şi zi,
administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie începută într-un
interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,05-0,10 mg/kg şi zi sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul renal – copii şi adolescenţi
Doza iniţială recomandată este de 0,30 mg/kg şi zi trebuie administrată în două prize (de exemplu,
dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat
tratamentul intravenos cu o doză de 0,075-0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de
24 ore.
Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate
renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă terapia
bazată pe cele două forme farmaceutice de tacrolimus. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-
transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţi, copii şi adolescenţi
Pentru a controla episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se
observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de
tacrolimus trebuie reduse.
Pentru trecerea la tratamentul cu tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză orală iniţială
recomandată pentru imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus, vezi mai
jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări de dozaj în transplantul de cord
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul de cord – adulţi
Tacrolimus poate fi administrat în asociere cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permiţând
întărzierea iniţierii tratamentului cu tacrolimus) sau, la pacienţii stabili clinic, fără inducere de
anticorpi.
La pacienţii la care s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea
tratamentului oral cu tacrolimus cu o doză de 0,075 mg/kg şi zi administrată în două prize (de
exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală,
imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite
administrarea orală, se va iniţia terapia intravenoasă, cu doza de 0,01-0,02 mg/kg şi zi, în perfuzie
continuă timp de 24 ore.
A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-
transplant. Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu disfuncţie
4
renală). În acest caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2-4 mg/zi în asociere cu
micofenolat mofetil şi corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi.
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul de cord – copii şi adolescenţi
Tacrolimus a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii şi adolescenţi cu
transplant de cord.
La pacienţii la care nu s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea
terapiei intravenoase, cu doza de 0,03-0,05 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru
obţinerea unui nivel al concentaţiei plasmatice de tacrolimus de 15-25 ng/ml. Se va trece la
administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze
orale trebuie să înceapă la 8-12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg
şi zi.
După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu tacrolimus se
recomandă o doză de 0,10-0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi
seara).
Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. Ameliorarea afecţiunii
pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări
ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţ, adolescenţi şi copii
Pentru a controla episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. La pacienţii
adulţi trecuţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,15 mg/kg şi
zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
La copiii trecuţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,20-
0,30 mg/kg şi zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea
dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări de dozaj – tratamentul rejetului, alte alogrefe
Dozele recomandate pentru transplantul de plamâni, pancreas sau intestine sunt bazate pe date clinice
limitate din studii prospective. Tacrolimus a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o
doză iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de
0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi.
Ajustarea dozei la grupele speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea
unor valori ale concentraţiei minime în intervalul ţintă recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Întrucât, din punct de vedere farmacocinetic, tacrolimus nu este influenţat de funcţia renală (vezi pct.
5.2), nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul
nefrotoxic al tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări
repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei).
Diferenţe entice: În comparaţie cu Caucazienii, pacienţii de rasă neagră pot necesita doze mai mari de
tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare.
Sexul: Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru
realizarea concentraţiilor minime sanguine similare.
Copii şi adolescenţi
5
În general copiii şi adolescenţi necesită doze mai mari de 1,5-2 ori mai mari în comparaţie cu cele
pentru adulţi pentru a atinge aceleaşi concentraţii plasmatice.
Vârstnici
Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.
Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină
Este necesară precauţie atunci când se face trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu
tacrolimus (vezi pct.4.4 şi 4.5). Administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus nu este
recomandată. Tratamentul cu tacrolimus trebuie început după evaluarea concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină şi a stării clinice a pacientului. Administrarea tacrolimusului trebuie întârziată dacă
concentraţiile plasmatice de ciclosporină sunt crescute. În practică, tratamentul cu tacrolimus trebuie
început în decurs de 12-24 de ore după întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină trebuie continuată după trecerea de la un tratament la altul, deoarece
clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.
Monitorizarea tratamentului
Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii
individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus.
Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus
în sângele total, inclusiv evaluarea imunologică semi-automată a microparticulelor enzimatice
(MEIA). Comparaţiile între concentraţiile publicate în literatură şi valorile individuale din practică
trebuie efectuate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor utilizate. În
activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile sanguine sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.
În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia minimă sanguină de tacrolimus. În cazul
administrării orale de tacrolimus, concentraţia minimă sanguină de tacrolimus trebuie determinată la
aproximativ 12 ore de la administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Frecvenţa
determinărilor depinde de necesităţile clinice.
Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, după ajustarea dozelor de tacrolimus
durează câteva zile, până se atinge valoarea dorită la starea de echilibru. De asemenea, concentraţia
minimă de tacrolimus trebuie monitorizată cel puţin de două ori pe săptămână în timpul perioadei
post-transplant precoce şi apoi periodic în timpul perioadei de întreţinere. De asemena, concentraţiile
sanguine minime de tacrolimus trebuie atent monitorizate după ajustarea dozelor, schimbarea
tratamentului imunosupresor sau după administrarea concomitentă de substanţe care pot modifica
concentraţia sanguină a tacrolimus (vezi capitolul 4.5).
Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes
dacă valoarea concentraţiei minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea
valorilor concentraţiei sanguine de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor.
În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor minime sanguine de
tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul 5-20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în
intervalul 10-20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere,
concentraţiile sanguine variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5-15 ng/ml.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide.
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi (vezi pct.6.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată,
neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau
prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia de evenimente adverse grave, inclusiv rejetul
grefei sau apariţia altor reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice
6
scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie
menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de
administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de
administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi
pct. 4.2 şi 4.8).
În perioada post-transplant precoce trebuie determinaţi de rutină următorii parametri: tensiunea
arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în
special potasiul), probele hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi
proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere
ajustarea regimului imunosupresor.
Atunci când concomitent cu tacrolimus se administrează substanţe cu potenţial crescut de a
interacţiona (vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum ar fi
rifampicina, rifabutina), este necesară monitorizarea concentraţiior serice de tacrolimus pentru
ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice
similare.
Preparatele vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) trebuie evitate pe parcursul
tratamentului cu tacrolimus, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot reduce
concentraţiile sanguine de tacrolimus şi efectul terapeutic (vezi pct. 4.5).
Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus cu ciclosporină. Administrarea de
tacrolimus la pacienţi trataţi, anterior, cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi
4.5).
Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi
pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice
poate accentua asemenea efecte (vezi pct. 4.5).
Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în
timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării
vaccinurilor vii atenuate.
Întrucât concentraţiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se
recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor
episoade.
Afecţiuni cardiace
S-a observat rareori la pacienţii trataţi cu tacrolimus prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale,
raportate drept cardiomiopatii. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la copii şi
adolescenţi cu valori ale concentraţiei minime de tacrolimus mult mai mari decât cele maxime
recomandate. La creşterea riscului de instalare a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi
următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticoid, hipertensiune arterială,
disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii
cu risc, mai ales copii sau pacienţii care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie
monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-
12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus sau, eventual, schimbarea
medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, până în prezent, nu
sunt date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei
atitudini prudente în cazul pacienţilor suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom de QT prelungit
congenital.
7
Afecţiuni limfoproliferative sau maligne
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB.
Pacienţii trecuţi la tratamentul cu tacrolimus nu trebuie să primească concomitent tratament
antilimfocitar. Copiii cu vârsta sub 2 ani cu antigen al capsulei virusului EB negativ au un risc crescut
de a dezvolta afecţiuni limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia Antigenului
Capsidic Viral al Virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului
cu tacrolimus. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a EBV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea
EBV-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau
al limfomului.
Similar altor imunosupresoare, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare (vezi pct.
4.8).
Similar altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de dezvoltare al afecţiunilor maligne
cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri
fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu tacrolimus, prezintă un risc crescut de
apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale, cu protozoare). Printre acestea se poate
afla şi virusul BK, asociat cu nefropatie, şi virusul JC, asociat cu leucoencefalopatie multifocală
progresivă (LMP). Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, şi pot determina
afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la
pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară
reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome
care să indice apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă cum ar fi cefalee, alterarea
statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice
suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioară
reversibilă se recomandă control adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a
tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea
măsurilor adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-Caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic
crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi anti HLA (PRA)).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).
Tacni conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat hepatic de CYP3A4. Există şi dovezi ale
metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a
unor substanţe cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa
metabolizarea tacrolimus, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia.
Dacă se administrează concomitent substanţe ce pot inflenţa metabolizarea prin CYP3A4 sau pot
influenţa prin orice mecanism valorile concentraţiilor serice de tacrolimus, se recomandă
monitorizarea concentraţiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzătoare a dozei de
tacrolimus pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine
de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum ar fi
8
ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, cu eritromicina şi cu inhibitorii proteazici utilizaţi
în infecţia cu HIV (de exemplu, ritonavir). Administrarea concomitentă a substanţelor citate poate
necesită reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Studiile farmacocinetice au arătat
că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii
orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra
clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate.
Au fost constatate interacţiuni mai puţin importante cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină,
nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă.
In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus:
bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol,
midazolam, nilvadipina, noretisterona, chinidina, tamoxifen, troleandromicină.
S-a raportat că sucul de grapefruit creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie
evitat.
Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a
tacrolimusului şi astfel determină creşterea concentraţiei sanguine a acestuia.
Alte interacţiuni care pot conduce la creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus
Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni
cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu,
AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale).
Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse
de prokinetice (ca metoclopramidă sau cisapridă), cimetidina şi hidroxidul de magneziu şi aluminiu.
Inductori ai CYP3A4 care pot determina scăderea concentraţiilor serice de tacrolimus
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile
sanguine de tacrolimus:
S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicina, fenitoina sau sunătoare (Hypericum
perforatum), ceea ce va necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni
semnificative clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de
întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus.
Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să
crească sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus.
Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte
medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea
acestora.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu
tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomandă
administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus şi trebuie avută grijă la administrarea de
tacrolimus la pacienţi aflaţi anterior în tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei.
Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea
hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv.
Sunt puţine date disponibile despre interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice sugerează
că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a
tacrolimusului.
O serie de studii efectuate la animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să
prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al fenazonei.
9
Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice
poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina,
sulfa-metoxazol+trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir).
Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în
asociere cu tacrolimus.
Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o
hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care
economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).
Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea în
timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării
vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate traversa placenta. Numărul limitat al datelor de la
pacientele cu transplant nu a permis identificarea unui risc crescut al evenimentelor adverse în timpul
sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Până
în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Având în vedere necesitatea
tratamentului, la femeile gravide poate fi luată în considerare administrarea de tacrolimus când nu
sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra
fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele
evenimente adverse ale tacrolimus (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37
de săptămâni) (incidenţă 66 din 123 nou-născuţi, adică 53,7%; totuşi datele arată că majoritatea nou-
născuţilor au avut o greutate normală pentru vârsta gestaţională), precum şi cel de hiperpotasemie la
nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, adică 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan.
La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice
pentru mamă (vezi pct. 5.3). Tacrolimus a afectat fertilitatea la şobolanii de sex masculin (vezi pct.
5.3).
Alăptarea
S-a demonstrat că, la om, tacrolimus este excretat în lapte. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive
asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu tacrolimus.
Fertilitatea
La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculine sub forma
reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tacrolimus poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă
tacrolimus se administrează concomitent cu alcool etilic. Nu au fost efectuate studii asupra efectelor
tacrolimus asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul
reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.
Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥1/10);
frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte
10
rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări cardiace
frecvente boală coronariană ischemică, tahicardie
mai puţin frecvente aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă,
cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare,
palpitaţii, anomalii ECG, anomalii de frecvenţă cardiacă şi puls
rare pericardită
foarte rare anomalii ecocardiografice
Tulburări hematologice şi limfatice
frecvente anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, rezultate anormale
pentru globulele roşii la analize
mai puţin frecvente coagulopatie, coagulare şi analize anormale pentru sângerare,
pancitopenie, neutropenie
rare purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie
Tulburări ale sistemului nervos
foarte frecvente cefalee, tremor
frecvente convulsii, tulburarea conştienţei, parestezii şi disestezii, neuropatie
periferică, ameţeli, afectarea scrisului, afectarea sistemului nervos
mai puţin frecvente comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente
vasculare cerebrale, paralizii şi pareze, encefalopatie, afectarea
vorbirii şi a limbajului, amnezie
rare hipertonie
foarte rare miastenie
Tulburări oculare
frecvente vedere înceţoşată, fotofobie, afecţiuni oculare
mai puţin frecvente cataractă
rare cecitate
Tulburări acustice şi vestibulare
frecvente tinitus
mai puţin frecvente hipoacuzie
rare surditate neurosenzorială
foarte rare afectarea auzului
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
frecvente dispnee, boli pulmonare parenchimatoase, efuziune pleurală,
faringită, tuse, congestie şi inflamaţie nazală
mai puţin frecvente insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic
rare sindrom de detresă respiratorie acută
Tulburări gastro-intestinale
foarte frecvente diaree, greaţă
frecvente sindrom inflamator gastro-intestinal, ulcerare şi perforare gastro-
intestinală, hemoragie gastro-intestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită,
vărsături, dureri gastro-intestinale şi abdominale, semne şi simptome
de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune de
consistenţă scăzută, semne şi simptome gastro-intestinale,
mai puţin frecvente ileus paralitic, peritonită, pancreatită acută şi cronică,
hiperamilazemie, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare
gastrică dificilă
rare subileus, pseudochist pancreatic
11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
foarte frecvente insuficienţă renală
frecvente insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză
tubulară renală, nefropatie toxică, anomalii urinare, simptome
vezicale şi uretrale
mai puţin frecvente sindrom hemolitic uremic, anuria
foarte rare nefropatie, cistită hemoragică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
frecvente prurit, erupţii cutanate, alopecie, acnee, hipersudoraţie
mai puţin frecvente dermatită, fotosensibilitate
rare necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)
foarte rare sindrom Stevens Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
frecvente artralgii, crampe musculare, dureri la nivelul extremităţilor, dorsalgii
mai puţin frecvente afectari articulare
Tulburări endocrine
rare hirsutism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
foarte frecvente hiperglicemie, diabet zaharat, hipopotasemie, hiperpotasemie
frecvente hipomagneziemie, hipofosfatemie, hiperpotasemie, hipocalcemie,
hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, scăderea
poftei de mâncare, anorexie, acidoză metabolică, hiperlipidemie,
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, alte tulburări electrolitice
mai puţin frecvente deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie
Infecţii şi infestări
Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc
crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravată evoluţia unor infecţii
preexistente. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate.
La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv tacrolimus, au fost raportate atât cazuri
de infecţii cu virusul BK asociate cu nefropatie, cât şi cazurile de infecţii cu virusul JC asociate cu
leucoencefalopatie multifocală progresivă.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
frecvente: disfuncţie primară a grefei
S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată,
neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau
prelungită de tacrolimus. Au fost raportate cazuri asociate de rejet de transplant (frecvenţa nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chiste şi polipi)
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.
Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv
afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutante.
Tulburări vasculare
foarte frecvente hipertensiune arterială
frecvente hemoragii, evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni
vasculare periferice, afecţiuni hipotensive de cauză vasculară,
mai puţin frecvente infarct, tromboflebită profundă a membrelor, şoc
12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
frecvente astenie, febră, edem, durere şi discomfort, creşterea fosfatazei
alcaline sanguine, creştere în greutate, tulburări de percepere a
temperaturii corpului
mai puţin frecvente insuficienţă multiorganică, afectiuni asemănătoare gripei, intoleranţă
la temperatura mediului, senzaţie de presiune toracică, nervozitate,
senzaţie de anormalitate, creşterea valorilor lactat dehidrogenazei
sanguine, scădere ponderală,
rare: sete, lipotimie, ulcer, consţricţie toracică, diminuarea mobilităţii
foarte rare creşterea volumului ţesutului adipos
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţi aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi
pct. 4.4).
Tulburări hepato-biliare
frecvente: anomalii ale funcţiei şi enzimelor hepatice, colestază şi icter, afectare
hepatocelulară şi hepatită, colangită
rare: tromboză de arteră hepatică, boală veno-ocluzivă hepatică
foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de duct biliar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
mai puţin frecvente dismenoree şi sângerare uterină
Tulburări psihice
foarte frecvente insomnie
frecvente anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă,
tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări mintale
mai puţin frecvente tulburări psihotice
4.9 Supradozaj
Experienţa legată de supradozaj este relativ limitată. Au fost raportate câtvea cazuri de supradozaj
accidental cu tacrolimus; simptomele citate au fost tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii,
urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază.
Nu este diponibil nici un antidot specific pentru tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate
măsuri suportive generale şi tratament simptomatic.
Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi
proteine plasmatice se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate, cu valori
ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau
hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicare orală lavajul gastric
şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt realizate imediat
după administrare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02
Mecanism de acţiune
La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică
(FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se
leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie
13
calciu-dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unor gene care codifică
limfokinele.
Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată
experimental atât in vitro cât şi in vivo.
În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile
de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi a limfocitelor B dependente de
limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ interferon) şi
expresia receptorului pentru interleukina 2.
Eficacitatea şi siguranţa clinică a tacrolimus sub formă de capsule administrat de două ori pe zi în
transplante primare de organ
În studiile prospective publicate a fost analizat tacrolimus cu administrare orală ca imunosupresor
primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi
630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al tacrolimus pe cale orală, în aceste
studii, pare să fie similar cu cel raportat de studiile mari, unde tacrolimus a fost folosit ca tratament
primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt
sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui recent studiu multicentric prezintă rezultatele de la 110 pacienţi care au fost
repartizaţi aleatoriu 1:1, fie în grupul trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost
administrat, iniţial, intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi sau oral în doză
de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de
rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi
o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus
8.57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu
tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină.
Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus faţă de 67 de subiecţi trataţi cu
ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de
0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor
concentraţii minime de tacrolimus între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-
transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de
supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut per 100 de
pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat
cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% pacienţi din grupul
tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din lotul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr
semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu
tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care a necesitat trecerea la tratament cu
ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
Într-un alt studiu, desfăşurat în 2 centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu în lotul tratat cu
tacrolimus faţă de 24 de pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat
intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi,
cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml.
Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de
79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu
tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la un an post-transplant (50% versus 33,3%) .
Cele 3 studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost
numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele 3 studii, iar într-unul dintre
experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii
trataţi cu tacrolimus.
Transplant pancreatic
Un studiu multicentric a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic;
ei au fost repartizaţi în două loturi, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt, cu ciclosporină
(n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea
ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 8 şi 15 ng/ml,
14
până în ziua 5, şi între 5 şi 10 ng/ml după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la
un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% faţă de 74,5% cu ciclosporină (p <
0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de
pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar
şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapie alternativă.
Transplant intestinal
Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea
tacrolimus pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de
supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65 cu transplant doar intestinal, 75 hepatic şi intestinal, şi 25
multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la
zece ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost
îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani.
Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii,
precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, creşterea măduvei
osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute
de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus între 10 şi 15 ng/ml şi, mult mai
recent, iradierea grefei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. După
administrarea orală de tacrolimus capsule, concentraţiile plasmatice maxime de tacrolimus (Cmax) au
fost atinse în aproximativ 1-3 ore. La unii pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu pe
parcursul unei perioade prelungite, evidenţiind un profil relativ plan al absorbţiei. Biodisponibilitatea
orală medie a tacrolimus este de 20-25%.
După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii cu transplant hepatic, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale tacrolimus au fost obţinute în decurs de 3 zile la majoritatea
pacienţilor.
La subiecţii sănătoşi, tacrolimus 0,5 mg, tacrolimus 1 mg şi tacrolimus 5 mg capsule au fost
bioechivalente atunci când au fost administrate în doză echivalentă.
Rata şi durata absorbţiei tacrolimus este semnificativ crescută dacă este administrat în condiţii de
repaus alimentar. Prezenţa alimentelor ingerate determină scăderea atât a vitezei cât şi a cantitătii de
tacrolimus absorbită, efectul fiind mult mai pronunţat după o masă bogată în grăsimi. O masă bogată
în carbohidraţi are o influenţă mai mică.
La pacienţii cu transplant hepatic stabilizat, biodisponibilitatea tacrolimus după administrarea orală a
fost mai mică când s-a administrat după o masă cu conţinut moderat de grăsimi (34% calorii).
Scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp ASC (27%) şi Cmax (50%),
precum şi creşterea Tmax (173%) au fost evidente.
Într-un studiu care a cuprins pacienţi cu transplant renal, stabili clinic, la care s-a administrat
tacrolimus imediat după un mic dejun standardizat continental, efectul asupra biodisponibilităţii orale
a fost mai puţin pronunţat. A fost evidentă scăderea ASC (2 până la 12%) şi Cmax (15 pană la 38%), şi
creşterea Tmax (38 până la 80%).
Secreţia biliară nu influenţează absorbţia tacrolimus.
Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru.
Monitorizarea concentraţiilor totale estimează fidel expunerea sistemică.
Distribuţie şi eliminare
La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În
circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă în cantitate mare de eritrocite, într-un raport de distribuţie
de aproximativ 20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine
plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina.
15
Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în
funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1 300 l (la subiecţi sănătoşi). În funcţie de
concentraţia în sânge integral are o valoare medie de 47,6 l.
Metabolizare şi biotransformare
Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromul P450. Se
consideră, de asemenea că tacrolimus este metabolizat considerabil şi la nivelul peretelui intestinal.
Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate
imunosupresoare similară cu a tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă
sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii
scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimus.
Eliminare
Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al
organismului, estimat în funcţie de concentraţia sanguină, a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant
hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/h, respectiv de 6,7 l/h şi 3,9 l/h.
Copiii şi adolescenţii care au efectuat transplant hepatic au avut un clearance total de aproximativ 2
ori mai mare decât pacienţii adulţi. Factori precum hematocritul redus şi concentraţia redusă a
proteinelor serice care determină o creştere a fracţiei nelegate de tacrolimus sau creşterea
metabolismului indus de corticosteroizi sunt considerate responsabile pentru viteza mare a clearance-
ului observată după transplant.
Timpul de înjumătăţire a tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a
timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 de ore. La adulţi şi copii cu transplant
hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7 ore, respectiv 12,4 ore, comparativ cu
15,6 ore la adulţi cu transplant renal. Creşterea clearance-ului duce la scăderea timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu transplant.
După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimus marcat cu 14C, cea mai mare parte a
radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de
1% din tacrolimus nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este
metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la
şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos
şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte
cardiotoxice reversibile.
La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a
înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La femelele de şobolani, funcţia de reproducere, inclusiv
naşterea, a fost afectată la doze toxice, cu reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii
puilor.
La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în
reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică (E468)
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
16
Capsula
Tacni 0,5 mg capsule
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină
Tacni 1 mg capsule
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Tacni 5 mg capsule
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Tacrolimus nu este compatibil cu materialele plastice din PVC (policlorură de vinil). Tuburile,
seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea şi administrarea unei suspensii trebuie să nu
conţină PVC.
6.3 Perioada de valabilitate
27 luni
După deschiderea pungii din aluminiu: 1 an.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PVdC/Al
10 capsule per blister. Blisterele sunt ambalate în pungi din aluminiu, împreună cu un desicant.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu 20, 30, 50, 50*1, 60, 90 şi 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str.Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2,
Bucureşti, România
Tel. 021 230 65 24
Fax. 021 230 65 23
17
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
3290/2011/01-07
3291/2011/01-07
3292/2011/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
AURIZARE – MARTIE 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
MARTIE 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tacni 0,5 mg capsule
Tacni 1 mg capsule
Tacni 5 mg capsule
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă Tacni 0,5 mg conţine tacrolimus 0,5 mg.
Fiecare capsulă Tacni 1 mg conţine tacrolimus 1 mg.
Fiecare capsulă Tacni 5 mg conţine tacrolimus 5 mg.
Excipienţi:
Fiecare capsulă Tacni 0,5 mg conţine lactoză anhidră 109,1 mg.
Fiecare capsulă Tacni 1 mg conţine lactoză anhidră 108,6 mg.
Fiecare capsulă Tacni 5 mg conţine lactoză anhidră 104,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Tacni 0,5 mg capsule: Capsule cu cap şi corp de culoare alb sidefiu, conţinând o pulbere de culoare
albă.
Tacni 1 mg capsule: Capsule cu cap şi corp de culoare albă, conţinând o pulbere de culoare albă.
Tacni 5 mg capsule: Capsule cu cap şi corp de culoare roşie, conţinând o pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia rejetului de alogrefă în cazul transplantului hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu tacrolimus necesită monitorizare atentă efectuată de personal calificat şi echipat
corespunzător.
2
Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie
efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic
al pacienţilor cu transplant.
Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu
eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la
rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a unor reacţii nedorite, inclusiv imunosupresia
deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la
tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în
schema corespunzătoare de administrare a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate
sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist
în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După trecerea la orice formă farmaceutică alternativă este necesară
monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a
expunerii sistemice la tacrolimus.
Consideraţii generale
Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Alegerea dozei de
tacrolimus trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii
individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos
”Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în
considerare modificarea regimului imunosupresor.
Tacrolimus poate fi administrat intravenos sau oral. În general, se începe cu administrarea orală. Dacă
este necesar, se poate administra conţinutul capsulei diluat în apă, prin sondă nazogastrică. De obicei,
tacrolimus se administrează în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, în perioada post-
operatorie iniţială. Doza de tacrolimus poate varia în funcţie de schema de tratament imunosupresor
aleasă.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza zilnică orală să fie administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi
seara). Capsulele trebuie luate imediat după ce sunt scoase din blister. Capsulele trebuie înghiţite cu
lichid (de preferat apă).
De obicei, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă şi 2-
3 ore după masă, pentru a se obţine absorbţia maximă (vezi pct. 5.2).
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu înghită desicantul.
Durata tratamentului
Pentru a suprima rejetul grefei, trebuie menţinută imunosupresia; prin urmare, nu poate fi precizată o
durată limită a tratamentului.
Recomandări de dozaj în transplantul hepatic
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul hepatic – adulţi
Terapia orală cu tacrolimus trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,10-0,20 mg/kg şi zi,
administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după
aproximativ 12 ore de la intervenţia chirurgicală.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg şi zi sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul hepatic – copii şi adolescenţi
Doza iniţială recomandată este de 0,3 mg/kg şi zi trebuie administrată în două prize (de exemplu,
dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat
tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate
renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă
3
monoterapia cu tacrolimus. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica
farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a controla episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se
observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de
tacrolimus trebuie reduse.
Pentru trecerea la tratamentul cu tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză iniţială orală
recomandată pentru imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus, vezi mai
jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări de dozaj în transplantul renal
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul renal – adulţi
Terapia orală cu tacrolimus trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,20-0,30 mg/kg şi zi,
administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie începută într-un
interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,05-0,10 mg/kg şi zi sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul renal – copii şi adolescenţi
Doza iniţială recomandată este de 0,30 mg/kg şi zi trebuie administrată în două prize (de exemplu,
dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat
tratamentul intravenos cu o doză de 0,075-0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de
24 ore.
Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate
renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă terapia
bazată pe cele două forme farmaceutice de tacrolimus. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-
transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţi, copii şi adolescenţi
Pentru a controla episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se
observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de
tacrolimus trebuie reduse.
Pentru trecerea la tratamentul cu tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză orală iniţială
recomandată pentru imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus, vezi mai
jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări de dozaj în transplantul de cord
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul de cord – adulţi
Tacrolimus poate fi administrat în asociere cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permiţând
întărzierea iniţierii tratamentului cu tacrolimus) sau, la pacienţii stabili clinic, fără inducere de
anticorpi.
La pacienţii la care s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea
tratamentului oral cu tacrolimus cu o doză de 0,075 mg/kg şi zi administrată în două prize (de
exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală,
imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite
administrarea orală, se va iniţia terapia intravenoasă, cu doza de 0,01-0,02 mg/kg şi zi, în perfuzie
continuă timp de 24 ore.
A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-
transplant. Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu disfuncţie
4
renală). În acest caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2-4 mg/zi în asociere cu
micofenolat mofetil şi corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi.
Prevenţia rejetului de grefă în transplantul de cord – copii şi adolescenţi
Tacrolimus a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii şi adolescenţi cu
transplant de cord.
La pacienţii la care nu s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea
terapiei intravenoase, cu doza de 0,03-0,05 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru
obţinerea unui nivel al concentaţiei plasmatice de tacrolimus de 15-25 ng/ml. Se va trece la
administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze
orale trebuie să înceapă la 8-12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg
şi zi.
După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu tacrolimus se
recomandă o doză de 0,10-0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi
seara).
Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. Ameliorarea afecţiunii
pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustări
ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţ, adolescenţi şi copii
Pentru a controla episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. La pacienţii
adulţi trecuţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,15 mg/kg şi
zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
La copiii trecuţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,20-
0,30 mg/kg şi zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea
dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări de dozaj – tratamentul rejetului, alte alogrefe
Dozele recomandate pentru transplantul de plamâni, pancreas sau intestine sunt bazate pe date clinice
limitate din studii prospective. Tacrolimus a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o
doză iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de
0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi.
Ajustarea dozei la grupele speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea
unor valori ale concentraţiei minime în intervalul ţintă recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Întrucât, din punct de vedere farmacocinetic, tacrolimus nu este influenţat de funcţia renală (vezi pct.
5.2), nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul
nefrotoxic al tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări
repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei).
Diferenţe entice: În comparaţie cu Caucazienii, pacienţii de rasă neagră pot necesita doze mai mari de
tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor minime sanguine similare.
Sexul: Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru
realizarea concentraţiilor minime sanguine similare.
Copii şi adolescenţi
5
În general copiii şi adolescenţi necesită doze mai mari de 1,5-2 ori mai mari în comparaţie cu cele
pentru adulţi pentru a atinge aceleaşi concentraţii plasmatice.
Vârstnici
Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.
Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină
Este necesară precauţie atunci când se face trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu
tacrolimus (vezi pct.4.4 şi 4.5). Administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus nu este
recomandată. Tratamentul cu tacrolimus trebuie început după evaluarea concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină şi a stării clinice a pacientului. Administrarea tacrolimusului trebuie întârziată dacă
concentraţiile plasmatice de ciclosporină sunt crescute. În practică, tratamentul cu tacrolimus trebuie
început în decurs de 12-24 de ore după întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină trebuie continuată după trecerea de la un tratament la altul, deoarece
clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.
Monitorizarea tratamentului
Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii
individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime sanguine de tacrolimus.
Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus
în sângele total, inclusiv evaluarea imunologică semi-automată a microparticulelor enzimatice
(MEIA). Comparaţiile între concentraţiile publicate în literatură şi valorile individuale din practică
trebuie efectuate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor utilizate. În
activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile sanguine sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.
În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia minimă sanguină de tacrolimus. În cazul
administrării orale de tacrolimus, concentraţia minimă sanguină de tacrolimus trebuie determinată la
aproximativ 12 ore de la administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Frecvenţa
determinărilor depinde de necesităţile clinice.
Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, după ajustarea dozelor de tacrolimus
durează câteva zile, până se atinge valoarea dorită la starea de echilibru. De asemenea, concentraţia
minimă de tacrolimus trebuie monitorizată cel puţin de două ori pe săptămână în timpul perioadei
post-transplant precoce şi apoi periodic în timpul perioadei de întreţinere. De asemena, concentraţiile
sanguine minime de tacrolimus trebuie atent monitorizate după ajustarea dozelor, schimbarea
tratamentului imunosupresor sau după administrarea concomitentă de substanţe care pot modifica
concentraţia sanguină a tacrolimus (vezi capitolul 4.5).
Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes
dacă valoarea concentraţiei minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea
valorilor concentraţiei sanguine de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor.
În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor minime sanguine de
tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul 5-20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în
intervalul 10-20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere,
concentraţiile sanguine variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5-15 ng/ml.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide.
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi (vezi pct.6.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată,
neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau
prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia de evenimente adverse grave, inclusiv rejetul
grefei sau apariţia altor reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice
6
scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie
menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de
administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de
administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi
pct. 4.2 şi 4.8).
În perioada post-transplant precoce trebuie determinaţi de rutină următorii parametri: tensiunea
arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în
special potasiul), probele hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi
proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere
ajustarea regimului imunosupresor.
Atunci când concomitent cu tacrolimus se administrează substanţe cu potenţial crescut de a
interacţiona (vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum ar fi
rifampicina, rifabutina), este necesară monitorizarea concentraţiior serice de tacrolimus pentru
ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice
similare.
Preparatele vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) trebuie evitate pe parcursul
tratamentului cu tacrolimus, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot reduce
concentraţiile sanguine de tacrolimus şi efectul terapeutic (vezi pct. 4.5).
Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus cu ciclosporină. Administrarea de
tacrolimus la pacienţi trataţi, anterior, cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi
4.5).
Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi
pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice
poate accentua asemenea efecte (vezi pct. 4.5).
Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în
timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării
vaccinurilor vii atenuate.
Întrucât concentraţiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se
recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor
episoade.
Afecţiuni cardiace
S-a observat rareori la pacienţii trataţi cu tacrolimus prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale,
raportate drept cardiomiopatii. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la copii şi
adolescenţi cu valori ale concentraţiei minime de tacrolimus mult mai mari decât cele maxime
recomandate. La creşterea riscului de instalare a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi
următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticoid, hipertensiune arterială,
disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii
cu risc, mai ales copii sau pacienţii care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie
monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-
12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus sau, eventual, schimbarea
medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, până în prezent, nu
sunt date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei
atitudini prudente în cazul pacienţilor suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom de QT prelungit
congenital.
7
Afecţiuni limfoproliferative sau maligne
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB.
Pacienţii trecuţi la tratamentul cu tacrolimus nu trebuie să primească concomitent tratament
antilimfocitar. Copiii cu vârsta sub 2 ani cu antigen al capsulei virusului EB negativ au un risc crescut
de a dezvolta afecţiuni limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia Antigenului
Capsidic Viral al Virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului
cu tacrolimus. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a EBV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea
EBV-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau
al limfomului.
Similar altor imunosupresoare, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare (vezi pct.
4.8).
Similar altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de dezvoltare al afecţiunilor maligne
cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri
fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu tacrolimus, prezintă un risc crescut de
apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale, cu protozoare). Printre acestea se poate
afla şi virusul BK, asociat cu nefropatie, şi virusul JC, asociat cu leucoencefalopatie multifocală
progresivă (LMP). Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, şi pot determina
afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la
pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară
reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome
care să indice apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă cum ar fi cefalee, alterarea
statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice
suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioară
reversibilă se recomandă control adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a
tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea
măsurilor adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-Caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic
crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi anti HLA (PRA)).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).
Tacni conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat hepatic de CYP3A4. Există şi dovezi ale
metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a
unor substanţe cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa
metabolizarea tacrolimus, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia.
Dacă se administrează concomitent substanţe ce pot inflenţa metabolizarea prin CYP3A4 sau pot
influenţa prin orice mecanism valorile concentraţiilor serice de tacrolimus, se recomandă
monitorizarea concentraţiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzătoare a dozei de
tacrolimus pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine
de tacrolimus: S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum ar fi
8
ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, cu eritromicina şi cu inhibitorii proteazici utilizaţi
în infecţia cu HIV (de exemplu, ritonavir). Administrarea concomitentă a substanţelor citate poate
necesită reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Studiile farmacocinetice au arătat
că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii
orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra
clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate.
Au fost constatate interacţiuni mai puţin importante cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină,
nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă.
In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus:
bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol,
midazolam, nilvadipina, noretisterona, chinidina, tamoxifen, troleandromicină.
S-a raportat că sucul de grapefruit creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie
evitat.
Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a
tacrolimusului şi astfel determină creşterea concentraţiei sanguine a acestuia.
Alte interacţiuni care pot conduce la creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus
Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni
cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu,
AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale).
Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse
de prokinetice (ca metoclopramidă sau cisapridă), cimetidina şi hidroxidul de magneziu şi aluminiu.
Inductori ai CYP3A4 care pot determina scăderea concentraţiilor serice de tacrolimus
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile
sanguine de tacrolimus:
S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicina, fenitoina sau sunătoare (Hypericum
perforatum), ceea ce va necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni
semnificative clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de
întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus.
Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să
crească sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus.
Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte
medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea
acestora.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu
tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomandă
administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus şi trebuie avută grijă la administrarea de
tacrolimus la pacienţi aflaţi anterior în tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei.
Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea
hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv.
Sunt puţine date disponibile despre interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice sugerează
că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a
tacrolimusului.
O serie de studii efectuate la animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să
prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al fenazonei.
9
Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice
poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina,
sulfa-metoxazol+trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir).
Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în
asociere cu tacrolimus.
Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o
hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care
economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).
Imunosupresoarele pot modifica răspunsul faţă de vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea în
timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării
vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate traversa placenta. Numărul limitat al datelor de la
pacientele cu transplant nu a permis identificarea unui risc crescut al evenimentelor adverse în timpul
sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Până
în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Având în vedere necesitatea
tratamentului, la femeile gravide poate fi luată în considerare administrarea de tacrolimus când nu
sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra
fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele
evenimente adverse ale tacrolimus (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37
de săptămâni) (incidenţă 66 din 123 nou-născuţi, adică 53,7%; totuşi datele arată că majoritatea nou-
născuţilor au avut o greutate normală pentru vârsta gestaţională), precum şi cel de hiperpotasemie la
nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, adică 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan.
La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice
pentru mamă (vezi pct. 5.3). Tacrolimus a afectat fertilitatea la şobolanii de sex masculin (vezi pct.
5.3).
Alăptarea
S-a demonstrat că, la om, tacrolimus este excretat în lapte. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive
asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu tacrolimus.
Fertilitatea
La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculine sub forma
reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tacrolimus poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă
tacrolimus se administrează concomitent cu alcool etilic. Nu au fost efectuate studii asupra efectelor
tacrolimus asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul
reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.
Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥1/10);
frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte
10
rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări cardiace
frecvente boală coronariană ischemică, tahicardie
mai puţin frecvente aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă,
cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare,
palpitaţii, anomalii ECG, anomalii de frecvenţă cardiacă şi puls
rare pericardită
foarte rare anomalii ecocardiografice
Tulburări hematologice şi limfatice
frecvente anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, rezultate anormale
pentru globulele roşii la analize
mai puţin frecvente coagulopatie, coagulare şi analize anormale pentru sângerare,
pancitopenie, neutropenie
rare purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie
Tulburări ale sistemului nervos
foarte frecvente cefalee, tremor
frecvente convulsii, tulburarea conştienţei, parestezii şi disestezii, neuropatie
periferică, ameţeli, afectarea scrisului, afectarea sistemului nervos
mai puţin frecvente comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente
vasculare cerebrale, paralizii şi pareze, encefalopatie, afectarea
vorbirii şi a limbajului, amnezie
rare hipertonie
foarte rare miastenie
Tulburări oculare
frecvente vedere înceţoşată, fotofobie, afecţiuni oculare
mai puţin frecvente cataractă
rare cecitate
Tulburări acustice şi vestibulare
frecvente tinitus
mai puţin frecvente hipoacuzie
rare surditate neurosenzorială
foarte rare afectarea auzului
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
frecvente dispnee, boli pulmonare parenchimatoase, efuziune pleurală,
faringită, tuse, congestie şi inflamaţie nazală
mai puţin frecvente insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic
rare sindrom de detresă respiratorie acută
Tulburări gastro-intestinale
foarte frecvente diaree, greaţă
frecvente sindrom inflamator gastro-intestinal, ulcerare şi perforare gastro-
intestinală, hemoragie gastro-intestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită,
vărsături, dureri gastro-intestinale şi abdominale, semne şi simptome
de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune de
consistenţă scăzută, semne şi simptome gastro-intestinale,
mai puţin frecvente ileus paralitic, peritonită, pancreatită acută şi cronică,
hiperamilazemie, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare
gastrică dificilă
rare subileus, pseudochist pancreatic
11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
foarte frecvente insuficienţă renală
frecvente insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză
tubulară renală, nefropatie toxică, anomalii urinare, simptome
vezicale şi uretrale
mai puţin frecvente sindrom hemolitic uremic, anuria
foarte rare nefropatie, cistită hemoragică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
frecvente prurit, erupţii cutanate, alopecie, acnee, hipersudoraţie
mai puţin frecvente dermatită, fotosensibilitate
rare necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)
foarte rare sindrom Stevens Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
frecvente artralgii, crampe musculare, dureri la nivelul extremităţilor, dorsalgii
mai puţin frecvente afectari articulare
Tulburări endocrine
rare hirsutism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
foarte frecvente hiperglicemie, diabet zaharat, hipopotasemie, hiperpotasemie
frecvente hipomagneziemie, hipofosfatemie, hiperpotasemie, hipocalcemie,
hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, scăderea
poftei de mâncare, anorexie, acidoză metabolică, hiperlipidemie,
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, alte tulburări electrolitice
mai puţin frecvente deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie
Infecţii şi infestări
Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc
crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravată evoluţia unor infecţii
preexistente. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate.
La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv tacrolimus, au fost raportate atât cazuri
de infecţii cu virusul BK asociate cu nefropatie, cât şi cazurile de infecţii cu virusul JC asociate cu
leucoencefalopatie multifocală progresivă.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
frecvente: disfuncţie primară a grefei
S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată,
neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau
prelungită de tacrolimus. Au fost raportate cazuri asociate de rejet de transplant (frecvenţa nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chiste şi polipi)
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.
Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv
afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutante.
Tulburări vasculare
foarte frecvente hipertensiune arterială
frecvente hemoragii, evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni
vasculare periferice, afecţiuni hipotensive de cauză vasculară,
mai puţin frecvente infarct, tromboflebită profundă a membrelor, şoc
12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
frecvente astenie, febră, edem, durere şi discomfort, creşterea fosfatazei
alcaline sanguine, creştere în greutate, tulburări de percepere a
temperaturii corpului
mai puţin frecvente insuficienţă multiorganică, afectiuni asemănătoare gripei, intoleranţă
la temperatura mediului, senzaţie de presiune toracică, nervozitate,
senzaţie de anormalitate, creşterea valorilor lactat dehidrogenazei
sanguine, scădere ponderală,
rare: sete, lipotimie, ulcer, consţricţie toracică, diminuarea mobilităţii
foarte rare creşterea volumului ţesutului adipos
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţi aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi
pct. 4.4).
Tulburări hepato-biliare
frecvente: anomalii ale funcţiei şi enzimelor hepatice, colestază şi icter, afectare
hepatocelulară şi hepatită, colangită
rare: tromboză de arteră hepatică, boală veno-ocluzivă hepatică
foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de duct biliar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
mai puţin frecvente dismenoree şi sângerare uterină
Tulburări psihice
foarte frecvente insomnie
frecvente anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă,
tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări mintale
mai puţin frecvente tulburări psihotice
4.9 Supradozaj
Experienţa legată de supradozaj este relativ limitată. Au fost raportate câtvea cazuri de supradozaj
accidental cu tacrolimus; simptomele citate au fost tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii,
urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază.
Nu este diponibil nici un antidot specific pentru tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate
măsuri suportive generale şi tratament simptomatic.
Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi
proteine plasmatice se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate, cu valori
ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau
hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicare orală lavajul gastric
şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt realizate imediat
după administrare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02
Mecanism de acţiune
La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică
(FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se
leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie
13
calciu-dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unor gene care codifică
limfokinele.
Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată
experimental atât in vitro cât şi in vivo.
În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile
de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi a limfocitelor B dependente de
limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ interferon) şi
expresia receptorului pentru interleukina 2.
Eficacitatea şi siguranţa clinică a tacrolimus sub formă de capsule administrat de două ori pe zi în
transplante primare de organ
În studiile prospective publicate a fost analizat tacrolimus cu administrare orală ca imunosupresor
primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi
630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al tacrolimus pe cale orală, în aceste
studii, pare să fie similar cu cel raportat de studiile mari, unde tacrolimus a fost folosit ca tratament
primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt
sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui recent studiu multicentric prezintă rezultatele de la 110 pacienţi care au fost
repartizaţi aleatoriu 1:1, fie în grupul trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost
administrat, iniţial, intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi sau oral în doză
de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de
rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi
o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus
8.57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu
tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină.
Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus faţă de 67 de subiecţi trataţi cu
ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de
0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor
concentraţii minime de tacrolimus între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-
transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de
supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut per 100 de
pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat
cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% pacienţi din grupul
tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din lotul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr
semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu
tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care a necesitat trecerea la tratament cu
ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
Într-un alt studiu, desfăşurat în 2 centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu în lotul tratat cu
tacrolimus faţă de 24 de pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat
intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi,
cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml.
Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de
79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu
tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la un an post-transplant (50% versus 33,3%) .
Cele 3 studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost
numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele 3 studii, iar într-unul dintre
experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii
trataţi cu tacrolimus.
Transplant pancreatic
Un studiu multicentric a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic;
ei au fost repartizaţi în două loturi, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt, cu ciclosporină
(n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea
ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 8 şi 15 ng/ml,
14
până în ziua 5, şi între 5 şi 10 ng/ml după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la
un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% faţă de 74,5% cu ciclosporină (p <
0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de
pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar
şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapie alternativă.
Transplant intestinal
Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea
tacrolimus pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de
supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65 cu transplant doar intestinal, 75 hepatic şi intestinal, şi 25
multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la
zece ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost
îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani.
Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii,
precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, creşterea măduvei
osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute
de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus între 10 şi 15 ng/ml şi, mult mai
recent, iradierea grefei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. După
administrarea orală de tacrolimus capsule, concentraţiile plasmatice maxime de tacrolimus (Cmax) au
fost atinse în aproximativ 1-3 ore. La unii pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu pe
parcursul unei perioade prelungite, evidenţiind un profil relativ plan al absorbţiei. Biodisponibilitatea
orală medie a tacrolimus este de 20-25%.
După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii cu transplant hepatic, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale tacrolimus au fost obţinute în decurs de 3 zile la majoritatea
pacienţilor.
La subiecţii sănătoşi, tacrolimus 0,5 mg, tacrolimus 1 mg şi tacrolimus 5 mg capsule au fost
bioechivalente atunci când au fost administrate în doză echivalentă.
Rata şi durata absorbţiei tacrolimus este semnificativ crescută dacă este administrat în condiţii de
repaus alimentar. Prezenţa alimentelor ingerate determină scăderea atât a vitezei cât şi a cantitătii de
tacrolimus absorbită, efectul fiind mult mai pronunţat după o masă bogată în grăsimi. O masă bogată
în carbohidraţi are o influenţă mai mică.
La pacienţii cu transplant hepatic stabilizat, biodisponibilitatea tacrolimus după administrarea orală a
fost mai mică când s-a administrat după o masă cu conţinut moderat de grăsimi (34% calorii).
Scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp ASC (27%) şi Cmax (50%),
precum şi creşterea Tmax (173%) au fost evidente.
Într-un studiu care a cuprins pacienţi cu transplant renal, stabili clinic, la care s-a administrat
tacrolimus imediat după un mic dejun standardizat continental, efectul asupra biodisponibilităţii orale
a fost mai puţin pronunţat. A fost evidentă scăderea ASC (2 până la 12%) şi Cmax (15 pană la 38%), şi
creşterea Tmax (38 până la 80%).
Secreţia biliară nu influenţează absorbţia tacrolimus.
Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru.
Monitorizarea concentraţiilor totale estimează fidel expunerea sistemică.
Distribuţie şi eliminare
La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În
circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă în cantitate mare de eritrocite, într-un raport de distribuţie
de aproximativ 20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine
plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina.
15
Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în
funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1 300 l (la subiecţi sănătoşi). În funcţie de
concentraţia în sânge integral are o valoare medie de 47,6 l.
Metabolizare şi biotransformare
Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromul P450. Se
consideră, de asemenea că tacrolimus este metabolizat considerabil şi la nivelul peretelui intestinal.
Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate
imunosupresoare similară cu a tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă
sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii
scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimus.
Eliminare
Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al
organismului, estimat în funcţie de concentraţia sanguină, a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant
hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/h, respectiv de 6,7 l/h şi 3,9 l/h.
Copiii şi adolescenţii care au efectuat transplant hepatic au avut un clearance total de aproximativ 2
ori mai mare decât pacienţii adulţi. Factori precum hematocritul redus şi concentraţia redusă a
proteinelor serice care determină o creştere a fracţiei nelegate de tacrolimus sau creşterea
metabolismului indus de corticosteroizi sunt considerate responsabile pentru viteza mare a clearance-
ului observată după transplant.
Timpul de înjumătăţire a tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a
timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 de ore. La adulţi şi copii cu transplant
hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7 ore, respectiv 12,4 ore, comparativ cu
15,6 ore la adulţi cu transplant renal. Creşterea clearance-ului duce la scăderea timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu transplant.
După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimus marcat cu 14C, cea mai mare parte a
radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de
1% din tacrolimus nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este
metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la
şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos
şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte
cardiotoxice reversibile.
La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a
înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La femelele de şobolani, funcţia de reproducere, inclusiv
naşterea, a fost afectată la doze toxice, cu reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii
puilor.
La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în
reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică (E468)
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
16
Capsula
Tacni 0,5 mg capsule
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină
Tacni 1 mg capsule
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Tacni 5 mg capsule
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Tacrolimus nu este compatibil cu materialele plastice din PVC (policlorură de vinil). Tuburile,
seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea şi administrarea unei suspensii trebuie să nu
conţină PVC.
6.3 Perioada de valabilitate
27 luni
După deschiderea pungii din aluminiu: 1 an.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PVdC/Al
10 capsule per blister. Blisterele sunt ambalate în pungi din aluminiu, împreună cu un desicant.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu 20, 30, 50, 50*1, 60, 90 şi 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str.Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2,
Bucureşti, România
Tel. 021 230 65 24
Fax. 021 230 65 23
17
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
3290/2011/01-07
3291/2011/01-07
3292/2011/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
AURIZARE – MARTIE 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
MARTIE 2011
