IMIPENEM/CILASTATIN HOSPIRA 500 mg/500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
5.1).
1. Trebuie selectată doza zilnică totală ce trebuie administrată pacienţilor cu funcţie renală normală
2. În funcţie de clearance-ul creatininei, se selectează doza redusă corespunzătoare prezentată în
4.4).
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.2). Tratamentul anticonvulsivant trebuie continuat la pacienţii cu tulburări convulsive.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.4), ameţeală (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Cele mai frecvente reacţii
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imipenem/Cilastatin Hospira 500 mg/500 mg, pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat 530 mg şi cilastatin sodic 530 mg echivalent cu
Imipenem 500 mg şi Cilastatin 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conţine sodiu 1,6 mmol (37,5 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere higroscopică de culoare aproape albă până la alb gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imipenem/Cilastatin Hospira este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta
de 1 an sau mai mult (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Infecţii intra-abdominale complicate;
Pneumonie severă, care necesită spitalizare şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice;
Infecţii intra- şi postpartum;
Infecţii complicate ale tractului urinar;
Infecţii complicate cutanate sau ale ţesuturilor moi.
Imipenem/Cilastatin Hospira poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care
este suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie asociată sau care este suspectată a fi asociată cu oricare dintre
infecţiile enumerate mai sus.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele recomandate de Imipenem/Cilastatin Hospira reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin ce
trebuie administrată.
2
Doza zilnică de Imipenem/Cilastatin Hospira trebuie să se stabilească în funcţie de tipul şi severitatea
infecţiei, agenţii patogeni izolaţi, funcţia renală a pacientului şi greutatea corporală (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Adulţi şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 70 ml/min/1,73 m²), dozele
recomandate sunt:
500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU
1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore
Se recomandă ca, în cazul infecţiilor suspectate sau dovedite a fi determinate de specii de bacterii mai
puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) sau în cazul infecţiilor foarte severe (de exemplu,
la pacienţii cu neutropenie şi cu febră), să se administreze o doză 1000 mg/1000 mg la fiecare 6 ore.
Reducerea dozei este necesară când:
- clearance-ul creatininei este ≤ 70 ml/min/1,73 m² (vezi Tabel 1) sau
- greutatea corporală este < 70 kg. Pentru pacienţii cu greutate corporală < 70 kg, doza va fi
calculată utilizând următoarea formulă:
Greutatea corporală actuală (kg) x doza standard
70 (kg)
Doza zilnică totală maximă nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.
Insuficienţa renală
Pentru a determina doza redusă pentru pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:
1. Trebuie selectată doza zilnică totală ce trebuie administrată pacienţilor cu funcţie renală normală
(de exemplu, 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg, 4000 mg/4000 mg)
2. În funcţie de clearance-ul creatininei, se selectează doza redusă corespunzătoare prezentată în
Tabelul 1. Pentru intervalul orar de perfuzare vezi „Mod de administrare”.
Tabel 1: Doza redusă la pacienţii cu insuficienţă renală şi cu greutate corporală ≥ 70 kg*
Doza zilnică totală pentru
pacienţii cu funcţie renală
normală (mg/zi) Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m
2)
41-70 21-40 6-20
Doza în mg (interval orar)
2000/2000
3000/3000
4000/4000 500/500 (8)
500/500 (6)
750/750 (8) 250/250 (6)
500/500 (8)
500/500 (6) 250/250 (12)
500/500 (12)**
500/500 (12)**
* O reducere proporţională a dozei administrate trebuie făcută la pacienţii cu greutate corporală < 70
kg. Doza la pacienţii cu greutate corporală < 70 kg va fi calculată prin împărţirea greutăţii corporale
actuale (în kg) la 70 şi înmulţirea cu doza recomandată corespunzătoare, din Tabelul 1.
** Există un risc crescut de convulsii, în cazul în care doza de 500 mg/500 mg este utilizată la
pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 6 şi 20 ml/min/1,73 m².
Pacienţii cu un clearance al creatininei < 5 ml/min/1,73 m²
Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze Imipenem/Cilastatin Hospira, cu excepţia cazului în
care hemodializa este începută în decurs de 48 de ore.
Pacienţii supuşi hemodializei
În tratamentul pacienţilor dializaţi, cu clearance-ul creatininei ≤ 5 ml/min/1,73 m², se utilizează dozele
recomandate pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 6 şi 20 ml/min/1,73 m² (vezi
Tabel 1).
3
Atât imipenem, cât şi cilastatin sunt eliminate din circulaţie prin hemodializă. Pacientului trebuie să i
se administreze Imipenem/Cilastatin Hospira imediat după hemodializă şi ulterior la intervale de 12
ore. Pacienţii dializaţi, în special cei cu afecţiuni preexistente ale sistemului nervos central (SNC),
trebuie să fie atent monitorizaţi. Pacienţii hemodializaţi trebuie să primească Imipenem/Cilastatin
Hospira numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct.
4.4).
În prezent, nu există date suficiente pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin Hospira la
pacienţii cu dializă peritoneală.
Insuficienţa hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta ≥ 1 an
Doza recomandată la pacienţii copii cu vârsta ≥ 1 an este de 15 mg/15 mg sau 25 mg/25 mg/kg/doză
administrată la fiecare 6 ore.
Se recomandă ca, în cazul infecţiilor suspectate sau dovedite a fi determinate de specii de bacterii mai
puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi în cazul infecţiilor foarte grave (de exemplu, la
pacienţii cu neutropenie şi cu febră), să se administreze o doză de 25 mg/25 mg/kg la fiecare 6 ore.
Copii cu vârsta < 1 an
Există date clinice insuficiente pentru a recomanda administrarea la copii cu vârsta sub 1 an.
Copii cu insuficienţă renală
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea la copii cu insuficienţă renală
(creatinina serică > 2mg/dl). Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
Imipenem/Cilastatin Hospira trebuie reconstituit şi diluat suplimentar (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte
de administrare. Fiecare doză ≤ 500 mg/500 mg trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă timp
de 20-30 de minute. Fiecare doză > 500 mg/500 mg trebuie administrată prin perfuzie timp de 40-60
de minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul administrării, viteza de perfuzare poate fi
încetinită.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1
Hipersensibilitate la oricare dintre antibioticele carbapenemice
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip
de antibiotice beta-lactamice (de exemplu, peniciline sau cefalosporine)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Informaţii generale
Alegerea imipenem/cilastatin pentru a trata un pacient trebuie să ia în considerare oportunitatea de a
utiliza un antibiotic carbapenemic pe baza unor factori cum sunt gravitatea infecţiei, prevalenţa de
4
rezistenţă la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul de a selecta bacterii rezistente la
carbapeneme.
Hipersensibilitate
Au fost raportate reacţii severe şi ocazionale de hipersensibilitate (anafilactice) letale la pacienţii
trataţi cu antibiotice beta-lactamice. Aceste reacţii pot apărea mai ales la persoanele cu antecedente de
sensibilitate la alergeni multipli. Înainte de începerea tratamentului cu imipenem/cilastatin, trebuie
efectuată o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la carbapeneme,
peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie
alergică la Imipenem/Cilastatin Hospira, administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Reacţiile
anafilactice grave necesită tratament de urgenţă imediat.
Hepatologie
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin din cauza
riscului de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea concentraţiei transaminazelor, insuficienţa hepatică
şi hepatita fulminantă).
Utilizarea la pacienţii cu tulburări hepatice: la pacienţii cu antecedente de afecţiuni hepatice, funcţia
hepatică trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin. Nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Hematologie
La unii pacienţi poate apărea pozitivarea testului Coombs în timpul tratamentului cu
imipenem/cilastatin.
Spectrul antibacterian
Înainte de începerea oricărui tratament empiric, trebuie luat în considerare spectrul antibacterian al
imipenem/cilastatin, în special în situaţiile care pun viaţa în pericol. În plus, este necesară prudenţă în
utilizarea imipenem/cilastatin, din cauza sensibilităţii limitate a agenţilor patogeni specifici, asociaţi
infecţiilor bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi. Utilizarea de imipenem/cilastatin nu este potrivită
pentru tratamentul acestor tipuri de infecţii, cu excepţia cazului în care agentul patogen este deja
cunoscut a fi sensibil sau există o suspiciune că agentul patogen este potrivit pentru tratament.
Utilizarea concomitentă a unui agent corespunzător anti-MRSA poate fi indicată atunci când infecţiile
MRSA sunt suspectate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a
unui aminoglicozid poate fi indicată atunci când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspectate
sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).
Interacţiunea cu acidul valproic
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatin cu acid valproic/valproat de sodiu
(vezi pct. 4.5).
Clostridium difficile
Colitele asociate utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la
administrarea majorităţii antibioticelor, inclusiv imipenem/cilastatin, şi pot avea manifestări variate, de
la forme uşoare până la forme care pun viaţa în pericol. Este important de avut în vedere acest
diagnostic la pacienţii la care apare diaree în timpul sau imediat după administrarea de
imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.8). Trebuie luate în considerare întreruperea tratamentului cu
imipenem/cilastatin şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie
administrate medicamente care inhibă peristaltismul.
Meningita
Nu se recomandă utilizarea Imipenem/Cilastatin Hospira în tratamentul meningitei.
Insuficienţă renală
5
Imipenem-cilastatin se acumulează la pacienţii cu afectare a funcţiei renale. În cazul în care doza nu
este ajustată funcţiei renale, pot apărea reacţii adverse la nivelul SNC, vezi pct. 4.2 şi subtitlul
„Sistemul nervos central” de la acest punct.
Sistemul nervos central
Au fost raportate reacţii adverse la nivelul SNC cum sunt activităţile mioclonice, stările confuzionale
sau convulsiile, în special în cazul în care dozele recomandate, în funcţie de gradul de afectare a
funcţiei renale sau în funcţie de greutatea corporală, au fost depăşite. Aceste reacţii au fost raportate
mai ales la pacienţii cu tulburări ale SNC (de exemplu, leziuni cerebrale sau convulsii) şi/sau cu
funcţie renală afectată, la care poate să apară o acumulare de imipenem/cilastatin. Prin urmare, se
recomandă respectarea cu stricteţe a schemelor de administrare în special la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.2). Tratamentul anticonvulsivant trebuie continuat la pacienţii cu tulburări convulsive.
O atenţie deosebită trebuie acordată simptomelor neurologice şi convulsiilor la copiii cu factori de risc
cunoscuţi şi tratamentului concomitent cu medicamente care scad riscul de apariţie a convulsiilor.
Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi neurologic şi trebuie instituit
un tratament anticonvulsivant, dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă aceste simptome persistă,
dozele de Imipenem/Cilastatin Hospira trebuie reduse sau administrarea trebuie întreruptă complet.
Pacienţii cu clearance-ul creatininei < 5 ml/min/1,73 m2 nu trebuie trataţi cu Imipenem/Cilastatin
Hospira, cu excepţia cazului în care hemodializa este instituită în termen de 48 ore. Pentru pacienţii
hemodializaţi, Imipenem/Cilastatin Hospira este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda Imipenem/Cilastatin Hospira la copiii cu vârsta
sub 1 an sau la cei cu insuficienţă renală (creatinina serică > 2 mg/dl). Vezi informaţiile de mai sus.
Imipenem/Cilastatin Hospira conţine sodiu 1,6 mmol (37,5 mg) pe doza de 500 mg/500 mg, iar acest
lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Crize convulsive generalizate au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat concomitent
ganciclovir şi imipenem/cilastatin. Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, decât
dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor.
Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice de acid valproic atunci când acesta a fost
administrat împreună cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute de acid valproic
pot determina controlul inadecvat al convulsiilor; de aceea, nu se recomandă administrarea
concomitentă a imipenem cu acidul valproic/valproat de sodiu şi trebuie avute în vedere terapii
antibacteriene şi anticonvulsivante alternative.
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice cu warfarină poate spori efectele anticoagulante ale
acesteia din urmă. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent antibiotice şi medicamente
anticoagulante s-au raportat creşteri ale efectelor anticoagulantelor cu utilizare orală, inclusiv ale
warfarinei. Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârsta şi starea generală a pacientului,
astfel încât, contribuţia antibioticului la creşterea raportului internaţional normalizat (INR) este dificil
de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent, în timpul şi imediat după administrarea
concomitentă de antibiotice cu anticoagulante orale.
S-a evidenţiat că administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid determină creşteri
minime ale concentraţiei plasmatice şi a timpului de înjumătăţire plasmatică a imipenem. Prezenţa în
urină a imipenemului activ a scăzut la aproximativ 60% din doza administrată, atunci când
imipenem/cilastatin a fost administrat împreună cu probenecid. Administrarea concomitentă de
6
imipenem/cilastatin şi probenecid au dublat concentraţia plasmatică şi timpul de înjumătăţire a
cilastatin, dar fără efecte asupra prezenţei sale în urină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem/cilastatin la gravide.
Studiile realizate la maimuţele gestante au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Imipenem/Cilastatin Hospira nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Imipenem şi cilastatin se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Absorbţia mică de compuşi apare
după administrarea pe cale orală. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul să fie expus la cantităţi
semnificative. Dacă utilizarea de Imipenem/Cilastatin Hospira este considerată necesară, beneficiul
alăptării pentru sugar trebuie cântărit în raport cu riscul potenţial pentru acesta.
Fertilitatea
Nu există date disponibile referitoare la efectele potenţiale ale tratamentului cu imipenem/cilastatin
asupra fertilităţii masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Totuşi, există câteva reacţii adverse (cum sunt halucinaţiile, ameţeala, somnolenţa sau vertijul)
asociate cu administrarea acestui medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
În urma unor studii clinice efectuate la 1723 pacienţi cărora li s-a administrat intravenos
imipenem/cilastatin, reacţiile adverse sistemice raportate cel mai frecvent au fost greaţă (2,0%), diaree
(1,8%), vărsături (1,5%), iritaţie (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct.
4.4), ameţeală (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Cele mai frecvente reacţii
adverse locale raportate au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul injectării (0,7%), eritem la
locul injectării (0,4%) şi tromboză venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor
şi fosfataza alcalină sunt, de asemenea, frecvent raportate.
Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate în urma studiilor clinice sau în timpul perioadei
de după punerea pe piaţă.
Toate reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: Foarte
frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare
(≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Eveniment
Infecţii şi infestări Rare colită pseudomembranoasă, candidoză
Foarte rare gastro-enterită
Tulburări hematologice şi Frecvente eozinofilie
7
limfatice Mai puţin
frecvente pancitopenie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie, trombocitoză
Rare agranulocitoză
Foarte rare anemie hemolitică, supresie a măduvei
osoase
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare reacţii anafilactice
Tulburări psihice Mai puţin
frecventetulburări psihice inclusiv halucinaţii şi stări
de confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos Mai puţin
frecvente convulsii, activitate mioclonică, ameţeli,
somnolenţă
Rare encefalopatie, parestezie, tremor focal,
pervertirea gustului
Foarte rare agravarea miasteniei gravis, cefalee
Tulburări acustice şi
vestibulare Rare pierderea auzului
Foarte rare vertij, tinitus
Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare Frecvente tromboflebită
Mai puţin
frecvente hipotensiune
Foarte rare înroşirea feţei
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene
Tulburări gastrointestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă. Greaţa şi/sau
vărsăturile legate de administrarea de
medicamente pot apărea mai frecvent la
pacienţii cu granulocitopenie trataţi cu
imipenem/cilastatin, comparativ cu pacienţii
fără granulocitopenie.
Rare colorare a dinţilor şi a limbii
Foarte rare colită hemoragică, dureri abdominale, arsuri
la stomac, glosită, hipertrofie a papilelor
gustative, intensificarea salivaţiei
Tulburări hepatobiliare Rare insuficienţă hepatică, hepatită
Foarte rare hepatită fulminantă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente erupţii cutanate (de exemplu, exantem)
Mai puţin
frecvente urticarie, prurit
Rare necroliză toxică epidermică, angioedem,
sindromul Stevens- Johnson, eritem
polimorf, dermatită exfoliativă
Foarte rare hiperhidroză, modificări ale texturii pielii
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare poliartralgie, dureri toracice
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie şi
poliurie, decolorarea urinei (fără
semnificaţie şi nu trebuie confundată cu
hematuria). Rolul imipenem/cilastatin în
modificarea funcţiei renale este greu de
evaluat, deoarece factorii care predispun la
azotemie pre-renală şi la insuficienţă renală
au fost tot timpul prezenţi
Tulburări ale sistemului
reproductiv şi la nivelul
sânilor Foarte rare prurit vaginal
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Mai puţin
frecvente febră, durere locală şi induraţie a locului de
administrare, eritem la locul de administrare
8
Foarte rare disconfort toracic, astenie/slabiciune
Investigaţii Frecvente Creşteri ale concentraţiilor serice ale
transaminazelor, creşteri ale concentraţiilor
serice ale fosfatazei alcaline
Mai puţin
frecvente Un rezultat pozitiv poate apărea la testul
Coombs, prelungirea timpului de
protrombină, scăderea hemoglobinei.
Creşteri ale bilirubinei serice, creşteri ale
creatininei serice, creşteri ale azotului ureic
sanguin
Copii şi adolescenţi
Copii (≥ 3 luni)
În urma studiilor efectuate la 178 de pacienţi copii cu vârsta ≥ 3 luni, reacţiile adverse raportate au fost
aceleaşi cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti 011478- RO , Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj care pot apărea sunt în concordanţă cu profilul reacţiilor adverse; acestea
pot include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune, bradicardie. Nu există
informaţii disponibile referitoare la tratamentul supradozajului cu Imipenem/Cilastatin Hospira.
Imipenem şi cilastatin sodic sunt hemodializabile. Totuşi, eficacitatea acestei proceduri în caz de
supradozaj nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antibacteriene pentru uz sistemic, carbapeneme
Codul ATC: J01DH51
Mecanism de acţiune
Imipenem/Cilastatin Hospira conţine două componente: imipenem şi cilastatin sodic în raport de 1:1.
Imipenem, menţionată ca N-formimidol-tienamicină, este un derivat semi-sintetic de tienamicină,
compus produs de bacteria filamentoasă Streptomyces cattleya.
Imipenem exercită acţiune bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular al bacteriilor gram-
pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea la proteinele legate de penicilină (PBPs).
Cilastatinul sodic este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzimă
renală care metabolizează şi inactivează imipenem. Cilastatin sodic este lipsit de activitate
antibacteriană intrinsecă şi nu afectează activitatea antibacteriană a imipenem.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile de imipenem
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.
9
Mecanism(e) de rezistenţă
Rezistenţa la imipenem poate rezulta din:
Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (determinată de producţia
diminuată de porine)
Reducerea afinităţii PBPs ţintă
Imipenem este stabil la hidroliza determinată de către majoritatea claselor de beta-lactamaze,
inclusiv penicilinaze şi cefalosporinaze produse de bacterii gram-pozitiv şi gram-negativ, cu
excepţia carbapenemelor relativ rare care hidrolizează beta-lactamazele. Speciile rezistente la alte
carbapeneme manifestă, în general, co-rezistenţă şi la imipenem. Nu există nicio rezistenţă
încrucişată în funcţie de ţintă între imipenem şi alte clase de antibiotice, precum chinolone,
aminoglicozide, macrolide şi tetracicline.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinic stabilite de EUCAST pentru imipenem, pentru a separa agenţii patogeni
sensibili de agenţii patogeni rezistenţi sunt următoarele (v 1,1 2010-04-27):
Enterobacteriaceae
1: S≤2 mg/l, R>8 mg/l
Pseudomonas2: S≤4 mg/l, R>8 mg/l
Acinetobacter spp.: S≤2 mg/l, R>8 mg/l
Staphylococcus spp.
3: Dedus din sensibilitatea la cefoxitină
Enterococcus spp.: S≤4 mg/l, R>8 mg/l
Streptococcus spp. A, B, C, G: Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme este dedusă din
sensibilitatea la penicilină
Streptococcus pneumoniae
4: S≤2 mg/l, R>2 mg/l
Alţi streptococi4: S≤2 mg/l, R>2 mg/l
Haemophilus .influenzae4: S≤2 mg/l, R>2 mg/l
Moraxella catarrhalis4: S≤2 mg/l, R>2 mg/l
Neisseria gonorrhoeae: Nu există date suficiente că Neisseria gonorrhoeae este o ţintă a tratamentului
cu imipenem
Anaerobi Gram-negativ: S≤2mg/l, R>8 mg/l
Anaerobi Gram-pozitiv: S≤2mg/l, R>8 mg/l
Valori critice nelegate de specii
5: S≤2 mg/l, R>8 mg/l
1 Speciile Proteus şi Morganella nu sunt considerate ţinte pentru imipenem. 2 Valorile critice pentru Pseudomonas se referă la terapia cu doze frecvent administrate (1g la fiecare
6 ore).
3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru
identificarea şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de
referinţă. Tulpinile izolate, confirmate cu valori CMI peste valoarea critică a rezistenţei actuale,
(caractere italice), trebuie raportate ca rezistente, până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic
al acestora.
5 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice.
Acestea trebuie utilizate pentru specii care nu sunt menţionate în tabele sau în notele de subsol.
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite pentru speciile selectate poate varia geografic şi în timp şi, de aceea,
informaţiile locale asupra rezistenţei sunt utile, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă
este necesar, se va apela la recomandările experţilor, în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei
este de aşa natură încât utilitatea medicamentului, cel puţin pentru anumite tipuri de infecţii, este
discutabilă.
Specii frecvent sensibile
10
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil)*
Staphylococcus coagulazo negativ (meticilino-sensibil)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumonia
Streoticiccus pyogenes
Streptococi din grupul “Viridans”
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenza
Klebsiella exytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides fragilis
Bacterii din grupul Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphzromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă:
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Organisme cu rezistenţă moştenită
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
Aerobi Gram-negativ
Unele tulpini de Burkholderia cepacia (anterior Pseudomonas cepacia)
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (anterion Xanthomonas maltophilia, anterior Pseudomonas
maltophilia)
Altele
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureaplasma urealyticum
* Toţi stafilococii meticilino-sensibil sunt rezistenţi la imipenem/cilastatin
** Se folosesc valorile critice nelegate de specii, stabilite de EUCAST
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
11
Imipenem
Concentraţiile plasmatice
La subiecţii sănătoşi, perfuzia intravenoasă de imipenem/cilastatin de peste 20 de minute a dus la
niveluri plasmatice ale imipenem cuprinse între 12-20 μg/ml pentru o doză de 250 mg/250 mg, între
21-58 μg/ml pentru o doză de 500 mg/500 mg şi între 41-83 μg/ml pentru o doză de 1000 mg/1000
mg. Nivelurile plasmatice maxime de imipenem după administrarea dozelor de 250 mg/250 mg, 500
mg/500 mg, 1000 mg/1000 mg au fost 17, 39 şi, respectiv, 66 μg/ml. La aceste doze, nivelurile
plasmatice ale imipenem încep să scadă până sub 1 μg/ml sau mai puţin în patru până la şase ore.
Distribuţie
Imipenemul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 20%.
Metabolizare şi eliminare
Când este administrat singur, imipenemul se metabolizează în principal la nivelul rinichilor prin
intermediul dehidropeptidazei-I. Recuperarea urinară individuală creşte de la 5 la 40%, cu o medie a
recuperării cuprinsă între 15-20%, în mai multe studii.
Cilastatinul este un inhibitor al enzimei dehidropeptidazei I şi previne eficace metabolizarea renală a
imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatin permite atingerea
unor concentraţii urinare şi plasmatice de imipenem mai mari.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a imipenem a fost de o oră. Aproximativ 70% din antibioticele
administrate s-au regăsit în urină după zece ore şi nicio altă excreţie urinară de imipenem nu a mai fost
detectată. Concentraţiile urinare de imipenem au depăşit 10 μg/ml, timp de până la opt ore după o doză
de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul de doză administrată a fost recuperată în urină sub
formă de metaboliţi inactivi antibacterieni, iar eliminarea prin materiile fecale a imipenem a fost în
esenţă zero.
La pacienţii cu funcţie renală normală nu a fost observată nicio acumulare de imipenem în plasmă sau
urină, în cazul administrării de imipenem /cilastatin la fiecare şase ore.
Cilastatin
Concentraţiile plasmatice
După o perfuzie intravenoasă de 20 de minute cu imipenem/cilastatin, nivelurile plasmatice ale
cilastatin au variat între 21-26 μg/ml pentru o doză de 250 mg/250 mg, între 21-55 μg/ml pentru o
doză de 500 mg/500 mg şi între 56-88 μg/ml pentru o doză de 1000 mg/1000 mg. Nivelurile
plasmatice maxime de cilastatin după administrarea dozelor de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, 1000
mg/1000 mg au fost 22, 42 şi, respectiv, 72 μg/ml.
Metabolizare şi eliminare:
Cilastatinul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 40%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatin a fost de aproximativ o oră. Aproximativ 70%-80% din
doza de cilastatin s-a regăsit nemodificată în urină după zece ore de la administrarea
imipenem/cilastatin. Nicio altă excreţie urinară de cilastatin nu a mai fost detectată. Aproximativ 10%
este metabolizat la N-acetil, care are o activitate inhibitorie a dehidropeptidazei, în comparaţie cu
cilastatinul. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după
eliminarea cilastatinului din fluxul de sânge.
Pacienţi cu insuficienţă renală
După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, aria de sub
curba ASC a crescut pentru imipenem de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară (Cl
Cr 50-80 ml/min/1,73 m²), la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCr 3080 ml/min/1,73 m²), iar ASC pentru cilastatin a crescut de 1,6
ori, 2,0 ori şi 6,2 ori, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă,
12
comparativ cu subiecţii sănătoşi. După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg/250 mg de
imipenem/cilastatin în decurs de 24 de ore, ASC pentru imipenem şi cilastatin au crescut de 3,7 ori, şi
respectiv de 16,4 ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Recuperarea urinară, clearance-ul renal şi
clearance-ul plasmatic al imipenem şi cilastatin descresc odată cu scăderea funcţiei renale după
administrarea de imipenem/cilastatin. Este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
(vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţa hepatică
Nu au fost stabilite proprietăţile farmacocinetice ale imipenem la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Din cauza extinderii limitate a metabolizării hepatice a imipenem, farmacocinetica sa nu se aşteaptă să
fie afectată de insuficienţa hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Copii
Clearance-ul mediu (CL) şi volumul de distribuţie (Vdss) pentru imipenem au fost cu aproximativ
45% mai mari la pacienţii copii (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani), comparativ cu adulţii. ASC
pentru imipenem, după administrarea unei doze de 15 mg/15 mg/kg greutate corporală de
imipenem/cilastatin la pacienţii copii, a fost cu aproximativ 30% mai mare decât expunerea la adulţii
cărora li s-a administrat o doză de 500 mg/500 mg. La o doză mai mare, expunerea în urma
administrării a 25 mg/25 mg/kg imipenem/cilastatin la copii a fost cu 9% mai mare faţă de expunerea
la adulţii cărora li s-a administrat o doză de 1000 mg/1000 mg.
Vârstnici
La voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta între 65 şi 75 ani, cu funcţia renală normală pentru vârsta
lor), farmacocinetica unei doze unice de imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg, administrată intravenos
timp de 20 minute, este în concordanţă cu cea obţinută la persoanele cu insuficienţă renală uşoară
pentru care nu este considerată necesară ajustarea dozelor. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a
imipenem şi cilastatin a fost de 91 ± 7,0 minute şi, respectiv, 69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au
niciun efect asupra farmacocineticii, atât pentru imipenem, cât şi pentru cilastatin şi nu a fost
observată nicio acumulare de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice bazate pe studiile referitoare la toxicitatea dozelor repetate şi mutagenitatea, nu au
evidenţiat niciun risc deosebit pentru om.
Studiile realizate la animale au arătat că toxicitatea produsă de imipenem, ca o entitate de sine
stătătoare, a fost limitat la rinichi. Administrarea concomitentă de cilastatin cu imipenem într-un raport
de 1:1 a împiedicat efectele nefrotoxice ale imipenem la iepuri şi maimuţe. Dovezile disponibile
sugerează faptul că cilastatin previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenem în celulele
tubulare.
Un studiu de teratogenitate la maimuţele cynomolgus gestante, cărora li s-a administrat
imipenem/cilastatin sodic, în doze de 40 mg/40 mg/kg/zi (bolus intravenos), a condus la toxicitate
maternă, inclusiv vărsături, inapetenţă, pierdere în greutate, diaree, avort şi moartea în unele cazuri.
Atunci când dozele de imipenem/cilastatin sodic (aproximativ 100 mg/100 mg/kg/zi sau de
aproximativ 3 ori doza zilnică recomandată pentru administrare intravenoasă la om) au fost
administrate la maimuţe cynomolgus gestante, la o viteză de perfuzare intravenoasă, care imita
administrarea clinică la om, s-a înregistrat o intoleranţă maternă minimă (vărsături ocazionale), nu s-
au înregistrat decese materne, nici dovezi de teratogenitate, ci o creştere a pierderii embrionare în
raport cu grupurile de control (vezi pct. 4.6).
Studiile pe termen lung la animale nu au fost efectuate pentru a evalua potenţialul carcinogen al
imipenem-cilastatin.
13
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Produsul este incompatibil chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în soluţiile care îl conţin.
Totuşi, poate fi administrat într-un tub IV, prin care se administrează şi soluţie de lactat.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu sau adăugat la alte antibiotice.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După reconstituire şi diluare:
Soluţia reconstituită şi diluată trebuie utilizată imediat. Intervalul de timp dintre începutul
reconstituirii şi sfârşitul perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.
După prima deschidere/diluare (În uz):
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după reconstituire vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane de sticlă tip I de capacitate 20 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de
culoare roşie.
Mărimea ambalajului: cutie cu 5 flacoane
Flacoane de sticlă tip I de capacitate 100 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu
de culoare roşie.
Mărimea ambalajului: cutie cu 1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Reconstituirea soluţiei intravenoase
Produsul este furnizat sub formă de pulbere sterilă uscată în flacoane, conţinând echivalentul a 500 mg
imipenem şi 500 mg cilastatin.
14
Produsul este tamponat cu hidrogenocarbonat de sodiu, pentru obţinerea unei soluţii cu un pH între 6,5
şi 8,5. Nu există nicio modificare semnificativă a pH-ului atunci când soluţiile sunt pregătite şi
utilizate conform indicaţiilor. Produsul conţine sodiu 37,5 mg (1,6 mmol).
Pentru o singură utilizare. A se arunca orice soluţie neutilizată.
Reconstituirea trebuie să se facă în condiţii aseptice, utilizând diluanţii menţionaţi mai jos. Înainte de
administrare, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a detecta prezenţa eventualelor particule şi
modificări de culoare. Soluţia trebuie administrată numai în cazul în care este limpede şi lipsită de
particule.
Stabilitatea soluţiei reconstituite a fost instituită prin soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau
apă pentru preparate injectabile.
Reconstituirea unui flacon de 100 ml
Pulberea sterilă trebuie reconstituită conform instrucţiunilor de mai jos. Aceasta trebuie agitată până se
obţine o soluţie clară, lăsând 3-4 minute pentru ca pulberea să fie reconstituită. Variaţiile de culoare,
de la incolor la galben, nu afectează calitatea produsului.
Doza (imipenem în
mg) Volumul diluantului ce
trebuie adăugat (ml) Valoarea medie aproximativă a
concentraţiei produsului (mg/ml de
imipenem)
500 100 5
Reconstituirea unui flacon de 20 ml
Conţinutul flaconului trebuie să fie suspendat şi transferat în 100 ml de soluţie pregătită pentru
perfuzie. Procedura recomandată este aceea de a adăuga aproximativ 10 ml de soluţie perfuzabilă în
flacon. A se agita bine şi a se transfera suspensia rezultată în flaconul cu soluţie perfuzabilă.
Atenţie: suspensia nu este pentru perfuzare directă.
Se repetă prin adăugarea în flacon a încă 10 ml soluţie perfuzabilă, pentru a asigura transferul
întregului conţinut al flaconului la soluţia perfuzabilă. Soluţia rezultată trebuie agitată până devine
limpede.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa,
Warwickshire, CV31 3RW
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8115/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Septembrie 2015
15
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imipenem/Cilastatin Hospira 500 mg/500 mg, pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat 530 mg şi cilastatin sodic 530 mg echivalent cu
Imipenem 500 mg şi Cilastatin 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conţine sodiu 1,6 mmol (37,5 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere higroscopică de culoare aproape albă până la alb gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imipenem/Cilastatin Hospira este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta
de 1 an sau mai mult (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Infecţii intra-abdominale complicate;
Pneumonie severă, care necesită spitalizare şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice;
Infecţii intra- şi postpartum;
Infecţii complicate ale tractului urinar;
Infecţii complicate cutanate sau ale ţesuturilor moi.
Imipenem/Cilastatin Hospira poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care
este suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie asociată sau care este suspectată a fi asociată cu oricare dintre
infecţiile enumerate mai sus.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele recomandate de Imipenem/Cilastatin Hospira reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin ce
trebuie administrată.
2
Doza zilnică de Imipenem/Cilastatin Hospira trebuie să se stabilească în funcţie de tipul şi severitatea
infecţiei, agenţii patogeni izolaţi, funcţia renală a pacientului şi greutatea corporală (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Adulţi şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 70 ml/min/1,73 m²), dozele
recomandate sunt:
500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU
1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore
Se recomandă ca, în cazul infecţiilor suspectate sau dovedite a fi determinate de specii de bacterii mai
puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) sau în cazul infecţiilor foarte severe (de exemplu,
la pacienţii cu neutropenie şi cu febră), să se administreze o doză 1000 mg/1000 mg la fiecare 6 ore.
Reducerea dozei este necesară când:
- clearance-ul creatininei este ≤ 70 ml/min/1,73 m² (vezi Tabel 1) sau
- greutatea corporală este < 70 kg. Pentru pacienţii cu greutate corporală < 70 kg, doza va fi
calculată utilizând următoarea formulă:
Greutatea corporală actuală (kg) x doza standard
70 (kg)
Doza zilnică totală maximă nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.
Insuficienţa renală
Pentru a determina doza redusă pentru pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:
1. Trebuie selectată doza zilnică totală ce trebuie administrată pacienţilor cu funcţie renală normală
(de exemplu, 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg, 4000 mg/4000 mg)
2. În funcţie de clearance-ul creatininei, se selectează doza redusă corespunzătoare prezentată în
Tabelul 1. Pentru intervalul orar de perfuzare vezi „Mod de administrare”.
Tabel 1: Doza redusă la pacienţii cu insuficienţă renală şi cu greutate corporală ≥ 70 kg*
Doza zilnică totală pentru
pacienţii cu funcţie renală
normală (mg/zi) Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m
2)
41-70 21-40 6-20
Doza în mg (interval orar)
2000/2000
3000/3000
4000/4000 500/500 (8)
500/500 (6)
750/750 (8) 250/250 (6)
500/500 (8)
500/500 (6) 250/250 (12)
500/500 (12)**
500/500 (12)**
* O reducere proporţională a dozei administrate trebuie făcută la pacienţii cu greutate corporală < 70
kg. Doza la pacienţii cu greutate corporală < 70 kg va fi calculată prin împărţirea greutăţii corporale
actuale (în kg) la 70 şi înmulţirea cu doza recomandată corespunzătoare, din Tabelul 1.
** Există un risc crescut de convulsii, în cazul în care doza de 500 mg/500 mg este utilizată la
pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 6 şi 20 ml/min/1,73 m².
Pacienţii cu un clearance al creatininei < 5 ml/min/1,73 m²
Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze Imipenem/Cilastatin Hospira, cu excepţia cazului în
care hemodializa este începută în decurs de 48 de ore.
Pacienţii supuşi hemodializei
În tratamentul pacienţilor dializaţi, cu clearance-ul creatininei ≤ 5 ml/min/1,73 m², se utilizează dozele
recomandate pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 6 şi 20 ml/min/1,73 m² (vezi
Tabel 1).
3
Atât imipenem, cât şi cilastatin sunt eliminate din circulaţie prin hemodializă. Pacientului trebuie să i
se administreze Imipenem/Cilastatin Hospira imediat după hemodializă şi ulterior la intervale de 12
ore. Pacienţii dializaţi, în special cei cu afecţiuni preexistente ale sistemului nervos central (SNC),
trebuie să fie atent monitorizaţi. Pacienţii hemodializaţi trebuie să primească Imipenem/Cilastatin
Hospira numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct.
4.4).
În prezent, nu există date suficiente pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin Hospira la
pacienţii cu dializă peritoneală.
Insuficienţa hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta ≥ 1 an
Doza recomandată la pacienţii copii cu vârsta ≥ 1 an este de 15 mg/15 mg sau 25 mg/25 mg/kg/doză
administrată la fiecare 6 ore.
Se recomandă ca, în cazul infecţiilor suspectate sau dovedite a fi determinate de specii de bacterii mai
puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi în cazul infecţiilor foarte grave (de exemplu, la
pacienţii cu neutropenie şi cu febră), să se administreze o doză de 25 mg/25 mg/kg la fiecare 6 ore.
Copii cu vârsta < 1 an
Există date clinice insuficiente pentru a recomanda administrarea la copii cu vârsta sub 1 an.
Copii cu insuficienţă renală
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea la copii cu insuficienţă renală
(creatinina serică > 2mg/dl). Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
Imipenem/Cilastatin Hospira trebuie reconstituit şi diluat suplimentar (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte
de administrare. Fiecare doză ≤ 500 mg/500 mg trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă timp
de 20-30 de minute. Fiecare doză > 500 mg/500 mg trebuie administrată prin perfuzie timp de 40-60
de minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul administrării, viteza de perfuzare poate fi
încetinită.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1
Hipersensibilitate la oricare dintre antibioticele carbapenemice
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip
de antibiotice beta-lactamice (de exemplu, peniciline sau cefalosporine)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Informaţii generale
Alegerea imipenem/cilastatin pentru a trata un pacient trebuie să ia în considerare oportunitatea de a
utiliza un antibiotic carbapenemic pe baza unor factori cum sunt gravitatea infecţiei, prevalenţa de
4
rezistenţă la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul de a selecta bacterii rezistente la
carbapeneme.
Hipersensibilitate
Au fost raportate reacţii severe şi ocazionale de hipersensibilitate (anafilactice) letale la pacienţii
trataţi cu antibiotice beta-lactamice. Aceste reacţii pot apărea mai ales la persoanele cu antecedente de
sensibilitate la alergeni multipli. Înainte de începerea tratamentului cu imipenem/cilastatin, trebuie
efectuată o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la carbapeneme,
peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie
alergică la Imipenem/Cilastatin Hospira, administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Reacţiile
anafilactice grave necesită tratament de urgenţă imediat.
Hepatologie
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin din cauza
riscului de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea concentraţiei transaminazelor, insuficienţa hepatică
şi hepatita fulminantă).
Utilizarea la pacienţii cu tulburări hepatice: la pacienţii cu antecedente de afecţiuni hepatice, funcţia
hepatică trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin. Nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Hematologie
La unii pacienţi poate apărea pozitivarea testului Coombs în timpul tratamentului cu
imipenem/cilastatin.
Spectrul antibacterian
Înainte de începerea oricărui tratament empiric, trebuie luat în considerare spectrul antibacterian al
imipenem/cilastatin, în special în situaţiile care pun viaţa în pericol. În plus, este necesară prudenţă în
utilizarea imipenem/cilastatin, din cauza sensibilităţii limitate a agenţilor patogeni specifici, asociaţi
infecţiilor bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi. Utilizarea de imipenem/cilastatin nu este potrivită
pentru tratamentul acestor tipuri de infecţii, cu excepţia cazului în care agentul patogen este deja
cunoscut a fi sensibil sau există o suspiciune că agentul patogen este potrivit pentru tratament.
Utilizarea concomitentă a unui agent corespunzător anti-MRSA poate fi indicată atunci când infecţiile
MRSA sunt suspectate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a
unui aminoglicozid poate fi indicată atunci când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspectate
sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).
Interacţiunea cu acidul valproic
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatin cu acid valproic/valproat de sodiu
(vezi pct. 4.5).
Clostridium difficile
Colitele asociate utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la
administrarea majorităţii antibioticelor, inclusiv imipenem/cilastatin, şi pot avea manifestări variate, de
la forme uşoare până la forme care pun viaţa în pericol. Este important de avut în vedere acest
diagnostic la pacienţii la care apare diaree în timpul sau imediat după administrarea de
imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.8). Trebuie luate în considerare întreruperea tratamentului cu
imipenem/cilastatin şi administrarea unui tratament specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie
administrate medicamente care inhibă peristaltismul.
Meningita
Nu se recomandă utilizarea Imipenem/Cilastatin Hospira în tratamentul meningitei.
Insuficienţă renală
5
Imipenem-cilastatin se acumulează la pacienţii cu afectare a funcţiei renale. În cazul în care doza nu
este ajustată funcţiei renale, pot apărea reacţii adverse la nivelul SNC, vezi pct. 4.2 şi subtitlul
„Sistemul nervos central” de la acest punct.
Sistemul nervos central
Au fost raportate reacţii adverse la nivelul SNC cum sunt activităţile mioclonice, stările confuzionale
sau convulsiile, în special în cazul în care dozele recomandate, în funcţie de gradul de afectare a
funcţiei renale sau în funcţie de greutatea corporală, au fost depăşite. Aceste reacţii au fost raportate
mai ales la pacienţii cu tulburări ale SNC (de exemplu, leziuni cerebrale sau convulsii) şi/sau cu
funcţie renală afectată, la care poate să apară o acumulare de imipenem/cilastatin. Prin urmare, se
recomandă respectarea cu stricteţe a schemelor de administrare în special la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.2). Tratamentul anticonvulsivant trebuie continuat la pacienţii cu tulburări convulsive.
O atenţie deosebită trebuie acordată simptomelor neurologice şi convulsiilor la copiii cu factori de risc
cunoscuţi şi tratamentului concomitent cu medicamente care scad riscul de apariţie a convulsiilor.
Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi neurologic şi trebuie instituit
un tratament anticonvulsivant, dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă aceste simptome persistă,
dozele de Imipenem/Cilastatin Hospira trebuie reduse sau administrarea trebuie întreruptă complet.
Pacienţii cu clearance-ul creatininei < 5 ml/min/1,73 m2 nu trebuie trataţi cu Imipenem/Cilastatin
Hospira, cu excepţia cazului în care hemodializa este instituită în termen de 48 ore. Pentru pacienţii
hemodializaţi, Imipenem/Cilastatin Hospira este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).
Utilizare la copii şi adolescenţi
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda Imipenem/Cilastatin Hospira la copiii cu vârsta
sub 1 an sau la cei cu insuficienţă renală (creatinina serică > 2 mg/dl). Vezi informaţiile de mai sus.
Imipenem/Cilastatin Hospira conţine sodiu 1,6 mmol (37,5 mg) pe doza de 500 mg/500 mg, iar acest
lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Crize convulsive generalizate au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat concomitent
ganciclovir şi imipenem/cilastatin. Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, decât
dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor.
Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice de acid valproic atunci când acesta a fost
administrat împreună cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute de acid valproic
pot determina controlul inadecvat al convulsiilor; de aceea, nu se recomandă administrarea
concomitentă a imipenem cu acidul valproic/valproat de sodiu şi trebuie avute în vedere terapii
antibacteriene şi anticonvulsivante alternative.
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice cu warfarină poate spori efectele anticoagulante ale
acesteia din urmă. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent antibiotice şi medicamente
anticoagulante s-au raportat creşteri ale efectelor anticoagulantelor cu utilizare orală, inclusiv ale
warfarinei. Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârsta şi starea generală a pacientului,
astfel încât, contribuţia antibioticului la creşterea raportului internaţional normalizat (INR) este dificil
de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent, în timpul şi imediat după administrarea
concomitentă de antibiotice cu anticoagulante orale.
S-a evidenţiat că administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid determină creşteri
minime ale concentraţiei plasmatice şi a timpului de înjumătăţire plasmatică a imipenem. Prezenţa în
urină a imipenemului activ a scăzut la aproximativ 60% din doza administrată, atunci când
imipenem/cilastatin a fost administrat împreună cu probenecid. Administrarea concomitentă de
6
imipenem/cilastatin şi probenecid au dublat concentraţia plasmatică şi timpul de înjumătăţire a
cilastatin, dar fără efecte asupra prezenţei sale în urină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem/cilastatin la gravide.
Studiile realizate la maimuţele gestante au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Imipenem/Cilastatin Hospira nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Imipenem şi cilastatin se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Absorbţia mică de compuşi apare
după administrarea pe cale orală. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul să fie expus la cantităţi
semnificative. Dacă utilizarea de Imipenem/Cilastatin Hospira este considerată necesară, beneficiul
alăptării pentru sugar trebuie cântărit în raport cu riscul potenţial pentru acesta.
Fertilitatea
Nu există date disponibile referitoare la efectele potenţiale ale tratamentului cu imipenem/cilastatin
asupra fertilităţii masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Totuşi, există câteva reacţii adverse (cum sunt halucinaţiile, ameţeala, somnolenţa sau vertijul)
asociate cu administrarea acestui medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
În urma unor studii clinice efectuate la 1723 pacienţi cărora li s-a administrat intravenos
imipenem/cilastatin, reacţiile adverse sistemice raportate cel mai frecvent au fost greaţă (2,0%), diaree
(1,8%), vărsături (1,5%), iritaţie (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct.
4.4), ameţeală (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Cele mai frecvente reacţii
adverse locale raportate au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul injectării (0,7%), eritem la
locul injectării (0,4%) şi tromboză venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor
şi fosfataza alcalină sunt, de asemenea, frecvent raportate.
Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate în urma studiilor clinice sau în timpul perioadei
de după punerea pe piaţă.
Toate reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: Foarte
frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare
(≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Eveniment
Infecţii şi infestări Rare colită pseudomembranoasă, candidoză
Foarte rare gastro-enterită
Tulburări hematologice şi Frecvente eozinofilie
7
limfatice Mai puţin
frecvente pancitopenie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie, trombocitoză
Rare agranulocitoză
Foarte rare anemie hemolitică, supresie a măduvei
osoase
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare reacţii anafilactice
Tulburări psihice Mai puţin
frecventetulburări psihice inclusiv halucinaţii şi stări
de confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos Mai puţin
frecvente convulsii, activitate mioclonică, ameţeli,
somnolenţă
Rare encefalopatie, parestezie, tremor focal,
pervertirea gustului
Foarte rare agravarea miasteniei gravis, cefalee
Tulburări acustice şi
vestibulare Rare pierderea auzului
Foarte rare vertij, tinitus
Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare Frecvente tromboflebită
Mai puţin
frecvente hipotensiune
Foarte rare înroşirea feţei
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene
Tulburări gastrointestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă. Greaţa şi/sau
vărsăturile legate de administrarea de
medicamente pot apărea mai frecvent la
pacienţii cu granulocitopenie trataţi cu
imipenem/cilastatin, comparativ cu pacienţii
fără granulocitopenie.
Rare colorare a dinţilor şi a limbii
Foarte rare colită hemoragică, dureri abdominale, arsuri
la stomac, glosită, hipertrofie a papilelor
gustative, intensificarea salivaţiei
Tulburări hepatobiliare Rare insuficienţă hepatică, hepatită
Foarte rare hepatită fulminantă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente erupţii cutanate (de exemplu, exantem)
Mai puţin
frecvente urticarie, prurit
Rare necroliză toxică epidermică, angioedem,
sindromul Stevens- Johnson, eritem
polimorf, dermatită exfoliativă
Foarte rare hiperhidroză, modificări ale texturii pielii
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare poliartralgie, dureri toracice
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie şi
poliurie, decolorarea urinei (fără
semnificaţie şi nu trebuie confundată cu
hematuria). Rolul imipenem/cilastatin în
modificarea funcţiei renale este greu de
evaluat, deoarece factorii care predispun la
azotemie pre-renală şi la insuficienţă renală
au fost tot timpul prezenţi
Tulburări ale sistemului
reproductiv şi la nivelul
sânilor Foarte rare prurit vaginal
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Mai puţin
frecvente febră, durere locală şi induraţie a locului de
administrare, eritem la locul de administrare
8
Foarte rare disconfort toracic, astenie/slabiciune
Investigaţii Frecvente Creşteri ale concentraţiilor serice ale
transaminazelor, creşteri ale concentraţiilor
serice ale fosfatazei alcaline
Mai puţin
frecvente Un rezultat pozitiv poate apărea la testul
Coombs, prelungirea timpului de
protrombină, scăderea hemoglobinei.
Creşteri ale bilirubinei serice, creşteri ale
creatininei serice, creşteri ale azotului ureic
sanguin
Copii şi adolescenţi
Copii (≥ 3 luni)
În urma studiilor efectuate la 178 de pacienţi copii cu vârsta ≥ 3 luni, reacţiile adverse raportate au fost
aceleaşi cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti 011478- RO , Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj care pot apărea sunt în concordanţă cu profilul reacţiilor adverse; acestea
pot include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune, bradicardie. Nu există
informaţii disponibile referitoare la tratamentul supradozajului cu Imipenem/Cilastatin Hospira.
Imipenem şi cilastatin sodic sunt hemodializabile. Totuşi, eficacitatea acestei proceduri în caz de
supradozaj nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antibacteriene pentru uz sistemic, carbapeneme
Codul ATC: J01DH51
Mecanism de acţiune
Imipenem/Cilastatin Hospira conţine două componente: imipenem şi cilastatin sodic în raport de 1:1.
Imipenem, menţionată ca N-formimidol-tienamicină, este un derivat semi-sintetic de tienamicină,
compus produs de bacteria filamentoasă Streptomyces cattleya.
Imipenem exercită acţiune bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular al bacteriilor gram-
pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea la proteinele legate de penicilină (PBPs).
Cilastatinul sodic este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzimă
renală care metabolizează şi inactivează imipenem. Cilastatin sodic este lipsit de activitate
antibacteriană intrinsecă şi nu afectează activitatea antibacteriană a imipenem.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile de imipenem
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea.
9
Mecanism(e) de rezistenţă
Rezistenţa la imipenem poate rezulta din:
Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (determinată de producţia
diminuată de porine)
Reducerea afinităţii PBPs ţintă
Imipenem este stabil la hidroliza determinată de către majoritatea claselor de beta-lactamaze,
inclusiv penicilinaze şi cefalosporinaze produse de bacterii gram-pozitiv şi gram-negativ, cu
excepţia carbapenemelor relativ rare care hidrolizează beta-lactamazele. Speciile rezistente la alte
carbapeneme manifestă, în general, co-rezistenţă şi la imipenem. Nu există nicio rezistenţă
încrucişată în funcţie de ţintă între imipenem şi alte clase de antibiotice, precum chinolone,
aminoglicozide, macrolide şi tetracicline.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinic stabilite de EUCAST pentru imipenem, pentru a separa agenţii patogeni
sensibili de agenţii patogeni rezistenţi sunt următoarele (v 1,1 2010-04-27):
Enterobacteriaceae
1: S≤2 mg/l, R>8 mg/l
Pseudomonas2: S≤4 mg/l, R>8 mg/l
Acinetobacter spp.: S≤2 mg/l, R>8 mg/l
Staphylococcus spp.
3: Dedus din sensibilitatea la cefoxitină
Enterococcus spp.: S≤4 mg/l, R>8 mg/l
Streptococcus spp. A, B, C, G: Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme este dedusă din
sensibilitatea la penicilină
Streptococcus pneumoniae
4: S≤2 mg/l, R>2 mg/l
Alţi streptococi4: S≤2 mg/l, R>2 mg/l
Haemophilus .influenzae4: S≤2 mg/l, R>2 mg/l
Moraxella catarrhalis4: S≤2 mg/l, R>2 mg/l
Neisseria gonorrhoeae: Nu există date suficiente că Neisseria gonorrhoeae este o ţintă a tratamentului
cu imipenem
Anaerobi Gram-negativ: S≤2mg/l, R>8 mg/l
Anaerobi Gram-pozitiv: S≤2mg/l, R>8 mg/l
Valori critice nelegate de specii
5: S≤2 mg/l, R>8 mg/l
1 Speciile Proteus şi Morganella nu sunt considerate ţinte pentru imipenem. 2 Valorile critice pentru Pseudomonas se referă la terapia cu doze frecvent administrate (1g la fiecare
6 ore).
3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru
identificarea şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de
referinţă. Tulpinile izolate, confirmate cu valori CMI peste valoarea critică a rezistenţei actuale,
(caractere italice), trebuie raportate ca rezistente, până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic
al acestora.
5 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice.
Acestea trebuie utilizate pentru specii care nu sunt menţionate în tabele sau în notele de subsol.
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite pentru speciile selectate poate varia geografic şi în timp şi, de aceea,
informaţiile locale asupra rezistenţei sunt utile, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă
este necesar, se va apela la recomandările experţilor, în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei
este de aşa natură încât utilitatea medicamentului, cel puţin pentru anumite tipuri de infecţii, este
discutabilă.
Specii frecvent sensibile
10
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil)*
Staphylococcus coagulazo negativ (meticilino-sensibil)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumonia
Streoticiccus pyogenes
Streptococi din grupul “Viridans”
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenza
Klebsiella exytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides fragilis
Bacterii din grupul Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphzromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă:
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Organisme cu rezistenţă moştenită
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
Aerobi Gram-negativ
Unele tulpini de Burkholderia cepacia (anterior Pseudomonas cepacia)
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (anterion Xanthomonas maltophilia, anterior Pseudomonas
maltophilia)
Altele
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureaplasma urealyticum
* Toţi stafilococii meticilino-sensibil sunt rezistenţi la imipenem/cilastatin
** Se folosesc valorile critice nelegate de specii, stabilite de EUCAST
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
11
Imipenem
Concentraţiile plasmatice
La subiecţii sănătoşi, perfuzia intravenoasă de imipenem/cilastatin de peste 20 de minute a dus la
niveluri plasmatice ale imipenem cuprinse între 12-20 μg/ml pentru o doză de 250 mg/250 mg, între
21-58 μg/ml pentru o doză de 500 mg/500 mg şi între 41-83 μg/ml pentru o doză de 1000 mg/1000
mg. Nivelurile plasmatice maxime de imipenem după administrarea dozelor de 250 mg/250 mg, 500
mg/500 mg, 1000 mg/1000 mg au fost 17, 39 şi, respectiv, 66 μg/ml. La aceste doze, nivelurile
plasmatice ale imipenem încep să scadă până sub 1 μg/ml sau mai puţin în patru până la şase ore.
Distribuţie
Imipenemul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 20%.
Metabolizare şi eliminare
Când este administrat singur, imipenemul se metabolizează în principal la nivelul rinichilor prin
intermediul dehidropeptidazei-I. Recuperarea urinară individuală creşte de la 5 la 40%, cu o medie a
recuperării cuprinsă între 15-20%, în mai multe studii.
Cilastatinul este un inhibitor al enzimei dehidropeptidazei I şi previne eficace metabolizarea renală a
imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatin permite atingerea
unor concentraţii urinare şi plasmatice de imipenem mai mari.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a imipenem a fost de o oră. Aproximativ 70% din antibioticele
administrate s-au regăsit în urină după zece ore şi nicio altă excreţie urinară de imipenem nu a mai fost
detectată. Concentraţiile urinare de imipenem au depăşit 10 μg/ml, timp de până la opt ore după o doză
de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul de doză administrată a fost recuperată în urină sub
formă de metaboliţi inactivi antibacterieni, iar eliminarea prin materiile fecale a imipenem a fost în
esenţă zero.
La pacienţii cu funcţie renală normală nu a fost observată nicio acumulare de imipenem în plasmă sau
urină, în cazul administrării de imipenem /cilastatin la fiecare şase ore.
Cilastatin
Concentraţiile plasmatice
După o perfuzie intravenoasă de 20 de minute cu imipenem/cilastatin, nivelurile plasmatice ale
cilastatin au variat între 21-26 μg/ml pentru o doză de 250 mg/250 mg, între 21-55 μg/ml pentru o
doză de 500 mg/500 mg şi între 56-88 μg/ml pentru o doză de 1000 mg/1000 mg. Nivelurile
plasmatice maxime de cilastatin după administrarea dozelor de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, 1000
mg/1000 mg au fost 22, 42 şi, respectiv, 72 μg/ml.
Metabolizare şi eliminare:
Cilastatinul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 40%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatin a fost de aproximativ o oră. Aproximativ 70%-80% din
doza de cilastatin s-a regăsit nemodificată în urină după zece ore de la administrarea
imipenem/cilastatin. Nicio altă excreţie urinară de cilastatin nu a mai fost detectată. Aproximativ 10%
este metabolizat la N-acetil, care are o activitate inhibitorie a dehidropeptidazei, în comparaţie cu
cilastatinul. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după
eliminarea cilastatinului din fluxul de sânge.
Pacienţi cu insuficienţă renală
După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, aria de sub
curba ASC a crescut pentru imipenem de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară (Cl
Cr 50-80 ml/min/1,73 m²), la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCr 3080 ml/min/1,73 m²), iar ASC pentru cilastatin a crescut de 1,6
ori, 2,0 ori şi 6,2 ori, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă,
12
comparativ cu subiecţii sănătoşi. După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg/250 mg de
imipenem/cilastatin în decurs de 24 de ore, ASC pentru imipenem şi cilastatin au crescut de 3,7 ori, şi
respectiv de 16,4 ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Recuperarea urinară, clearance-ul renal şi
clearance-ul plasmatic al imipenem şi cilastatin descresc odată cu scăderea funcţiei renale după
administrarea de imipenem/cilastatin. Este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
(vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţa hepatică
Nu au fost stabilite proprietăţile farmacocinetice ale imipenem la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Din cauza extinderii limitate a metabolizării hepatice a imipenem, farmacocinetica sa nu se aşteaptă să
fie afectată de insuficienţa hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Copii
Clearance-ul mediu (CL) şi volumul de distribuţie (Vdss) pentru imipenem au fost cu aproximativ
45% mai mari la pacienţii copii (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani), comparativ cu adulţii. ASC
pentru imipenem, după administrarea unei doze de 15 mg/15 mg/kg greutate corporală de
imipenem/cilastatin la pacienţii copii, a fost cu aproximativ 30% mai mare decât expunerea la adulţii
cărora li s-a administrat o doză de 500 mg/500 mg. La o doză mai mare, expunerea în urma
administrării a 25 mg/25 mg/kg imipenem/cilastatin la copii a fost cu 9% mai mare faţă de expunerea
la adulţii cărora li s-a administrat o doză de 1000 mg/1000 mg.
Vârstnici
La voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta între 65 şi 75 ani, cu funcţia renală normală pentru vârsta
lor), farmacocinetica unei doze unice de imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg, administrată intravenos
timp de 20 minute, este în concordanţă cu cea obţinută la persoanele cu insuficienţă renală uşoară
pentru care nu este considerată necesară ajustarea dozelor. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a
imipenem şi cilastatin a fost de 91 ± 7,0 minute şi, respectiv, 69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au
niciun efect asupra farmacocineticii, atât pentru imipenem, cât şi pentru cilastatin şi nu a fost
observată nicio acumulare de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice bazate pe studiile referitoare la toxicitatea dozelor repetate şi mutagenitatea, nu au
evidenţiat niciun risc deosebit pentru om.
Studiile realizate la animale au arătat că toxicitatea produsă de imipenem, ca o entitate de sine
stătătoare, a fost limitat la rinichi. Administrarea concomitentă de cilastatin cu imipenem într-un raport
de 1:1 a împiedicat efectele nefrotoxice ale imipenem la iepuri şi maimuţe. Dovezile disponibile
sugerează faptul că cilastatin previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenem în celulele
tubulare.
Un studiu de teratogenitate la maimuţele cynomolgus gestante, cărora li s-a administrat
imipenem/cilastatin sodic, în doze de 40 mg/40 mg/kg/zi (bolus intravenos), a condus la toxicitate
maternă, inclusiv vărsături, inapetenţă, pierdere în greutate, diaree, avort şi moartea în unele cazuri.
Atunci când dozele de imipenem/cilastatin sodic (aproximativ 100 mg/100 mg/kg/zi sau de
aproximativ 3 ori doza zilnică recomandată pentru administrare intravenoasă la om) au fost
administrate la maimuţe cynomolgus gestante, la o viteză de perfuzare intravenoasă, care imita
administrarea clinică la om, s-a înregistrat o intoleranţă maternă minimă (vărsături ocazionale), nu s-
au înregistrat decese materne, nici dovezi de teratogenitate, ci o creştere a pierderii embrionare în
raport cu grupurile de control (vezi pct. 4.6).
Studiile pe termen lung la animale nu au fost efectuate pentru a evalua potenţialul carcinogen al
imipenem-cilastatin.
13
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Produsul este incompatibil chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în soluţiile care îl conţin.
Totuşi, poate fi administrat într-un tub IV, prin care se administrează şi soluţie de lactat.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu sau adăugat la alte antibiotice.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După reconstituire şi diluare:
Soluţia reconstituită şi diluată trebuie utilizată imediat. Intervalul de timp dintre începutul
reconstituirii şi sfârşitul perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.
După prima deschidere/diluare (În uz):
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după reconstituire vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane de sticlă tip I de capacitate 20 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de
culoare roşie.
Mărimea ambalajului: cutie cu 5 flacoane
Flacoane de sticlă tip I de capacitate 100 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu
de culoare roşie.
Mărimea ambalajului: cutie cu 1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Reconstituirea soluţiei intravenoase
Produsul este furnizat sub formă de pulbere sterilă uscată în flacoane, conţinând echivalentul a 500 mg
imipenem şi 500 mg cilastatin.
14
Produsul este tamponat cu hidrogenocarbonat de sodiu, pentru obţinerea unei soluţii cu un pH între 6,5
şi 8,5. Nu există nicio modificare semnificativă a pH-ului atunci când soluţiile sunt pregătite şi
utilizate conform indicaţiilor. Produsul conţine sodiu 37,5 mg (1,6 mmol).
Pentru o singură utilizare. A se arunca orice soluţie neutilizată.
Reconstituirea trebuie să se facă în condiţii aseptice, utilizând diluanţii menţionaţi mai jos. Înainte de
administrare, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a detecta prezenţa eventualelor particule şi
modificări de culoare. Soluţia trebuie administrată numai în cazul în care este limpede şi lipsită de
particule.
Stabilitatea soluţiei reconstituite a fost instituită prin soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau
apă pentru preparate injectabile.
Reconstituirea unui flacon de 100 ml
Pulberea sterilă trebuie reconstituită conform instrucţiunilor de mai jos. Aceasta trebuie agitată până se
obţine o soluţie clară, lăsând 3-4 minute pentru ca pulberea să fie reconstituită. Variaţiile de culoare,
de la incolor la galben, nu afectează calitatea produsului.
Doza (imipenem în
mg) Volumul diluantului ce
trebuie adăugat (ml) Valoarea medie aproximativă a
concentraţiei produsului (mg/ml de
imipenem)
500 100 5
Reconstituirea unui flacon de 20 ml
Conţinutul flaconului trebuie să fie suspendat şi transferat în 100 ml de soluţie pregătită pentru
perfuzie. Procedura recomandată este aceea de a adăuga aproximativ 10 ml de soluţie perfuzabilă în
flacon. A se agita bine şi a se transfera suspensia rezultată în flaconul cu soluţie perfuzabilă.
Atenţie: suspensia nu este pentru perfuzare directă.
Se repetă prin adăugarea în flacon a încă 10 ml soluţie perfuzabilă, pentru a asigura transferul
întregului conţinut al flaconului la soluţia perfuzabilă. Soluţia rezultată trebuie agitată până devine
limpede.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa,
Warwickshire, CV31 3RW
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8115/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Septembrie 2015
15
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
5.1).
1. Trebuie selectată doza zilnică totală ce trebuie administrată pacienţilor cu funcţie renală normală
2. În funcţie de clearance-ul creatininei, se selectează doza redusă corespunzătoare prezentată în
4.4).
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.2). Tratamentul anticonvulsivant trebuie continuat la pacienţii cu tulburări convulsive.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.4), ameţeală (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Cele mai frecvente reacţii
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
