EXEMESTAN ACTAVIS 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Exemestan Actavis 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate Exemestan Actavis 25 mg sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu aspect
uniform şi margini intacte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu în stadiu incipient, cu receptori
estrogenici prezenţi, la femei aflate în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu
tamoxifen.
Tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femei aflate în postmenopauză fiziologică sau indusă, la
care boala a progresat după tratamentul antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele
a căror tumoră este lipsită de receptori estrogenici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de Exemestan Actavis este de un comprimat filmat de 25 mg administrat o dată pe
zi, după masă.
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu incipient, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până
la completarea a 5 ani de tratament hormonal adjuvant combinat secvenţial (tamoxifen urmat de
exemestan) sau trebuie întrerupt mai devreme dacă se produce recidiva tumorii.
La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când
progresia tumorii este evidentă.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea exemestan la copii şi adolescenţi.
2
4.3 Contraindicaţii
Exemestan este contraindicat la:
- Pacienți cu hipersensibilitate la exemestan sau la oricare dintre excipienţii enumerați la
punctul 6.1.
- Femei aflate în premenopauză,
- Femei gravide sau femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestanul nu trebuie administrat la femei aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este
necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea
concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală.
Exemestanul este un medicament care scade puternic concentraţia plasmatică de estrogen, iar după
administrarea de exemestan s-a observat reducerea densităţii minerale osoase şi creşterea incidenţei
fracturilor (vezi pct. 5.1). La iniţierea tratamentului adjuvant cu exemestan femeilor cu osteoporoză
sau cu risc de osteoporoză trebuie să li se facă o evaluare standard a mineralizării osoase în vederea
tratamentului, pe baza ghidurilor actuale de practică clinică. Pacientelor cu boală avansată trebuie să li
se evalueze densitatea minerală osoasă (DMO), după caz. Deşi nu sunt disponibile date adecvate care
să demonstreze efectele tratamentului asupra densităţii minerale scăzute cauzate de exemestan,
pacientele tratate cu exemestan trebuie atent monitorizate, iar la pacientele cu risc trebuie început
tratamentul profilactic sau curativ.
Trebuie luată în considerare măsurarea concentrațiilor de 25 hidroxi vitamina D înainte de începerea
tratamentului cu inhibitori de aromatază, din cauza prevalenței mare a deficitului la femeile cu
neoplasm mamar în stadiu incipient (NMI). Femeile cu deficit de vitamina D trebuie să utilizeze
suplimente alimentare adecvate cu vitamina D.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450 şi al aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP
importantă. Într-un studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol
nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.
Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor puternic al CYP450, în doze de
600 mg pe zi şi exemestan în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost diminuată cu 54%, iar
C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată, trebuie avut în vedere
faptul că administrarea concomitentă de medicamente cunoscute ca inductoare ale CYP3A4, cum sunt
rifampicina, anticonvulsivantele (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparatele pe bază de
plante conţinând Hypericum perforatum (sunătoare), poate diminua eficacitatea exemestanului.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea
concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice.
Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece acestea
împiedică acţiunea sa farmacologică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
3
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studii la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este
contraindicat la gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestanul nu trebuie administrat la
femeile care alăptează.
Femei aflate la perimenopauză sau la vârsta fertilă
Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode de contracepţie adecvate la femeile
care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau la care menopauza s-a instalat
recent, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit în mod cert (vezi pct. 4.3
şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli în timpul utilizării acestui medicament. Pacientele
trebuie atenţionate că, dacă prezintă aceste reacţii adverse capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză
standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, de regulă, uşoare până la moderate.
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu
neoplasm mamar în stadiu incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un
tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile
(22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% la pacientele cu
neoplasm mamar avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (14%) şi greaţa
(12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu bufeurile).
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice și după punerea pe piață sunt prezentate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt defininte după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice și limfatice
Mai puțin frecvente Leucopenie (**)
Rare Trombocitopenie (**)
Cu frecvență necunoscută Scădere a numărului de limfocite (**)
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente Hipersensibilitate
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente Anorexie
Tulburări psihice:
4
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Amețeli, sindrom de tunel carpian, parestezie
Mai puțin frecvente Somnolență
Vascular disorders:
Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Greață
Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipație, dispepsie,
diaree
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente Hepatită(†), hepatită colestatică(†) creșterea
concentrației enzimelor hepatice (†), creșterea
bilirubinemiei(†), creșterea concentrației fosfatazei
alcaline(†)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente Transpirație accentuată
Frecvente Erupție cutanată tranzitorie, alopecie, urticarie,
prurit
Mai puțin frecvente Pustuloză exantematoasă generalizată acută (†)
Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgie și dureri musculoscheletice (*)
Frecvente Osteoporoză, fractură
Afecțiuni generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Oboseală
Frecvente Durere, edem periferic
Mai puțin frecvente Astenie
(*)Includ artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul extremităților, artroză, dorsalgie, artrită,
mialgie şi redoare articulară)
(**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie
preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; cu toate acestea, valorile
medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost
observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în
cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar în stadiu incipient.
(†) Frecvența calculată prin regula 3/X.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi a afecţiunilor care au
apărut în cadrul studiului clinic efectuat la femei cu neoplasm mamar în stadiu incipient (studiul IES),
indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu,
precum şi timp de până la 30 zile de la întreruperea administrării medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi afecţiuni Exemestan (N = 2249) Tamoxifen (N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9%)
Tanspiraţii abundente 270 (12%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
5
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragie vaginală 90 (4 %) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţul de tratament cu
exemestan a fost de 4,5% comparativ cu 4,2% în braţul de tratament cu tamoxifen. Nu s-au observat
diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzând hipertensiune
arterială (9,9% comparativ cu 8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă
cardiacă (1,1% comparativ cu 0,7%)
În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei
comparativ cu tamoxifenul (3,7% comparativ cu 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, în care au fost incluse femei aflate în postmenopauză, cu
neoplasm mamar în stadiu incipient, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a
administrat placebo (N = 73) timp de 24 luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de 7-9% a
concentraţiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ o creştere cu 1% în cazul placebo. De
asemenea, s-a observat o reducere cu 5-6% a apolipoproteinei A
1 în grupul de tratament cu exemestan
comparativ cu 0-2 % în grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol
total, LDL-colesterol, trigliceride, apolipoproteină B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele
două grupe de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este neclară.
În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în braţul de tratament
cu exemestan comparativ cu cel cu tamoxifen (0,7% comparativ cu <0,1). La majoritatea pacienţilor
cu ulcer gastric trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene şi/sau aveau antecedente de ulcer gastric.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost efectuate studii clinice cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de sex
feminin şi cu doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat;
aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care ar putea determina
apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini letalitatea a fost observată după
o doză orală unică echivalentă cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om exprimată
în mg/m². Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic.
Se recomandă măsuri de susţinere generală incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi
supravegherea atentă a pacientei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
6
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite; inhibitori enzimatici. Codul
ATC: L02BG06.
Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul
natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile
periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin
inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar
hormonodependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul
administrat oral a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen începând de la o doză de 5
mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în
postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a
fost redus cu 98%.
Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost observată
o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului. În studii clinice efectuate cu
doze zilnice repetate, exemestanul nu a avut efecte decelabile asupra biosintezei suprarenale de
cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel
selectivitatea sa pentru aromatază în comparaţie cu alte enzime implicate în sinteza hormonilor
steroidieni.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la
doze mici; acest efect este totuşi previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil,
rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a reducerii concentraţiei de estrogen care
stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu incipient
Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 paciente aflate în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar
status necunoscut, pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu
tamoxifen au fost repartizate randomizat pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25
mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală
standard.
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o perioadă mediană de urmărire de
aproximativ 52 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2
până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic
semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB) faţă de grupul care a continuat tratamentul
cu tamoxifen. Analiza rezultatelor a arătat că, în perioada analizată a studiului exemestanul a redus
riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 24% faţă de grupul tratat cu tamoxifen (risc relativ 0,76;
p=0,00015). Efectul benefic al exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte SFSB a fost
aparent independent de prezenţa metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestan a redus semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral
(risc relativ 0,57, p=0,04158).
La toate pacientele incluse în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii
generale în braţul de tratament cu exemestan (222 decese) comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu un
risc relativ de 0,85 (testul log-rank p=0,07362), reprezentând o reducere cu 15% a riscului de deces în
favoarea exemestanului. O reducere semnificativă de 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru
supravieţuirea globală 0,77; testul Wald chi pătrat: p=0,0069) a fost observată pentru exemestan
comparativ cu tamoxifen atunci când s-a recalculat în funcţie de factorii de prognostic predefiniţi
(adică prezenţa receptorilor estrogenici, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapia anterioară,
utilizarea terapiei de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).
7
Principalele rezultate privind eficacitatea, înregistrate la toate pacientele (populaţia în intenţia de
tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi sunt prezentate sumar în tabelul de
mai jos:
Populaţia-ţintă
pentru finalizarea
studiului Exemestan
Evenimente/N (%) Tamoxifen
Evenimente/N (%) Risc relativ (IÎ
95%) Valoarea p*
Supravieţuire fără semne de boală
a
Toate pacientele 354/ 2352 (15,1%) 453/ 2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289
/ 2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Neoplasm mamar contralateral
Toate pacientele 20/ 2352 (0,9%) 35/ 2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18/ 2023 (0,9%) 33/ 2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat
b
Toate pacientele 289/ 2352 (12,3%) 373/ 2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232/ 2023 (11,5%) 305/ 2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă
c
Toate pacientele 248/ 2352 (10,5%) 297/ 2372 (12,5%) 0,83 (0,7-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194/ 2023 (9,6%) 242/2021 (12%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generală
d
Toate pacientele 222
/ 2352 (9,4%) 262/2372 (11%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178/ 2023 (8,8%) 211/ 2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi;
a Supravieţuirea fără semne de boală este definită ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a
neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat este definită ca prima apariţie a recurenţei
locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului
mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală este definită ca deces de orice cauză.
În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupei de paciente cu receptori estrogenici prezenţi sau
cu status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost de 0,83 (testul
log-rank: p= 0,04250), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic de 17% a riscului de
deces.
Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2
până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderată a densităţii minerale osoase.
În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată pe parcursul a
30 luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu pacientele tratate
cu tamoxifen (4,5% şi, respectiv 3,3%, p=0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s-a înregistrat o reducere a grosimii endometrului cu o valoare mediană de 33% la
pacientele tratatate cu exemestan comparativ cu un procent nesemnificativ la pacientele tratate cu
tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la grosimea anterioară iniţierea tratamentului de studiu,
a revenit la normal (<5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul neoplasmului mamar avansat
Într-un studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor, administrarea de
exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativă statistic a supravieţuirii, a
timpului până la progresia tumorii (TPT) şi a timpului până la eşecul tratamentului (TET), în
comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu
8
neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în timpul tratamentului cu tamoxifen administrat
fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru cancerul avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală exemestanul se absoarbe rapid. Fracţiunea din doza administrată absorbită din
tractului gastrointestinal este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se
anticipează a fi limitată de metabolizarea în proporţie mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar
a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze
unice de 25 mg concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare.
Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20 l. Cinetica este liniară iar timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de 24 ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este dependentă de
concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate.
Metabolizare şi excreţie
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4
şi/sau prin reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. Clearance-ul
exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală.
Metaboliţii sunt fie inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului
nemetabolizat.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii egale (40%) de exemestan
marcat radioactiv cu C
14.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CL
cr <30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost
de două ori mai mare comparativ cu expunerea la voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori
mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu
este necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice
Efectele observate în studii privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost,
în general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efectele asupra organelor de
reproducere şi glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi SNC) au fost
observate numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari faţă de expunerea la om, fapt ce indică
relevanţa scăzută pentru practica clinică.
9
Mutagenitate
Exemestanul nu a avut efect genotoxic asupra bacteriilor (testul Ames), celulelor V79 de hamster
chinezesc, hepatocitelor de şobolan sau în cadrul testul micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a
fost clastogen asupra limfocitelor in vitro, el nu s-a dovedit clastogen în două studii in vivo.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Exemestanul a fost embriotoxic la şobolan şi iepure la valori ale expunerii sistemice similare cu cele
obţinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate
Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la femelele de şobolan nu s-a observat
apariţia de tumori induse de administrarea medicamentului. La şobolanii masculi studiul a fost
întrerupt în săptămâna 92 din cauza deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. Într-un studiu
cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea la şoareci, s-a observat creşterea incidenţei
neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la doze intermediare şi mari de medicament (150 mg şi 450
mg/kg şi zi). Aceste modificări sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale
hepatice, efect observat la şoarece dar nu şi în studiile clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a
fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal la doze mari de medicament (450 mg/kg şi
zi). Această modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză de
63 ori mai mare decât expunerea care apare la om la dozele terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte
nu este considerat a fi clinic relevant pentru tratamentul cu exemestan la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Povidonă K30
Amidon de porumb (albit)
Amidon pregelatinizat (parţial)
Amidonglicolat de sodiu tip A
Celuloză microcristalină tip 101
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Aluminiu/PVC
Mărimi de ambalaj:
10, 30, 40, 60, 90 şi 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3244/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Februarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Exemestan Actavis 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate Exemestan Actavis 25 mg sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu aspect
uniform şi margini intacte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu în stadiu incipient, cu receptori
estrogenici prezenţi, la femei aflate în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu
tamoxifen.
Tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femei aflate în postmenopauză fiziologică sau indusă, la
care boala a progresat după tratamentul antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele
a căror tumoră este lipsită de receptori estrogenici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de Exemestan Actavis este de un comprimat filmat de 25 mg administrat o dată pe
zi, după masă.
La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu incipient, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până
la completarea a 5 ani de tratament hormonal adjuvant combinat secvenţial (tamoxifen urmat de
exemestan) sau trebuie întrerupt mai devreme dacă se produce recidiva tumorii.
La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când
progresia tumorii este evidentă.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea exemestan la copii şi adolescenţi.
2
4.3 Contraindicaţii
Exemestan este contraindicat la:
- Pacienți cu hipersensibilitate la exemestan sau la oricare dintre excipienţii enumerați la
punctul 6.1.
- Femei aflate în premenopauză,
- Femei gravide sau femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestanul nu trebuie administrat la femei aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este
necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea
concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică sau renală.
Exemestanul este un medicament care scade puternic concentraţia plasmatică de estrogen, iar după
administrarea de exemestan s-a observat reducerea densităţii minerale osoase şi creşterea incidenţei
fracturilor (vezi pct. 5.1). La iniţierea tratamentului adjuvant cu exemestan femeilor cu osteoporoză
sau cu risc de osteoporoză trebuie să li se facă o evaluare standard a mineralizării osoase în vederea
tratamentului, pe baza ghidurilor actuale de practică clinică. Pacientelor cu boală avansată trebuie să li
se evalueze densitatea minerală osoasă (DMO), după caz. Deşi nu sunt disponibile date adecvate care
să demonstreze efectele tratamentului asupra densităţii minerale scăzute cauzate de exemestan,
pacientele tratate cu exemestan trebuie atent monitorizate, iar la pacientele cu risc trebuie început
tratamentul profilactic sau curativ.
Trebuie luată în considerare măsurarea concentrațiilor de 25 hidroxi vitamina D înainte de începerea
tratamentului cu inhibitori de aromatază, din cauza prevalenței mare a deficitului la femeile cu
neoplasm mamar în stadiu incipient (NMI). Femeile cu deficit de vitamina D trebuie să utilizeze
suplimente alimentare adecvate cu vitamina D.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450 şi al aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP
importantă. Într-un studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol
nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.
Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor puternic al CYP450, în doze de
600 mg pe zi şi exemestan în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost diminuată cu 54%, iar
C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată, trebuie avut în vedere
faptul că administrarea concomitentă de medicamente cunoscute ca inductoare ale CYP3A4, cum sunt
rifampicina, anticonvulsivantele (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparatele pe bază de
plante conţinând Hypericum perforatum (sunătoare), poate diminua eficacitatea exemestanului.
Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin
intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea
concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice.
Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece acestea
împiedică acţiunea sa farmacologică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
3
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studii la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este
contraindicat la gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestanul nu trebuie administrat la
femeile care alăptează.
Femei aflate la perimenopauză sau la vârsta fertilă
Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode de contracepţie adecvate la femeile
care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau la care menopauza s-a instalat
recent, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit în mod cert (vezi pct. 4.3
şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli în timpul utilizării acestui medicament. Pacientele
trebuie atenţionate că, dacă prezintă aceste reacţii adverse capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză
standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, de regulă, uşoare până la moderate.
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu
neoplasm mamar în stadiu incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un
tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile
(22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% la pacientele cu
neoplasm mamar avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost bufeurile (14%) şi greaţa
(12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu bufeurile).
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice și după punerea pe piață sunt prezentate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt defininte după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice și limfatice
Mai puțin frecvente Leucopenie (**)
Rare Trombocitopenie (**)
Cu frecvență necunoscută Scădere a numărului de limfocite (**)
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente Hipersensibilitate
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente Anorexie
Tulburări psihice:
4
Foarte frecvente Insomnie
Frecvente Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Amețeli, sindrom de tunel carpian, parestezie
Mai puțin frecvente Somnolență
Vascular disorders:
Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Greață
Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipație, dispepsie,
diaree
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente Hepatită(†), hepatită colestatică(†) creșterea
concentrației enzimelor hepatice (†), creșterea
bilirubinemiei(†), creșterea concentrației fosfatazei
alcaline(†)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente Transpirație accentuată
Frecvente Erupție cutanată tranzitorie, alopecie, urticarie,
prurit
Mai puțin frecvente Pustuloză exantematoasă generalizată acută (†)
Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgie și dureri musculoscheletice (*)
Frecvente Osteoporoză, fractură
Afecțiuni generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Oboseală
Frecvente Durere, edem periferic
Mai puțin frecvente Astenie
(*)Includ artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul extremităților, artroză, dorsalgie, artrită,
mialgie şi redoare articulară)
(**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie
preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; cu toate acestea, valorile
medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost
observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în
cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar în stadiu incipient.
(†) Frecvența calculată prin regula 3/X.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi a afecţiunilor care au
apărut în cadrul studiului clinic efectuat la femei cu neoplasm mamar în stadiu incipient (studiul IES),
indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu,
precum şi timp de până la 30 zile de la întreruperea administrării medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi afecţiuni Exemestan (N = 2249) Tamoxifen (N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9%)
Tanspiraţii abundente 270 (12%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
5
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragie vaginală 90 (4 %) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări de vedere 45 (2%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţul de tratament cu
exemestan a fost de 4,5% comparativ cu 4,2% în braţul de tratament cu tamoxifen. Nu s-au observat
diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzând hipertensiune
arterială (9,9% comparativ cu 8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă
cardiacă (1,1% comparativ cu 0,7%)
În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei
comparativ cu tamoxifenul (3,7% comparativ cu 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, în care au fost incluse femei aflate în postmenopauză, cu
neoplasm mamar în stadiu incipient, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a
administrat placebo (N = 73) timp de 24 luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de 7-9% a
concentraţiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ o creştere cu 1% în cazul placebo. De
asemenea, s-a observat o reducere cu 5-6% a apolipoproteinei A
1 în grupul de tratament cu exemestan
comparativ cu 0-2 % în grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol
total, LDL-colesterol, trigliceride, apolipoproteină B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele
două grupe de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este neclară.
În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în braţul de tratament
cu exemestan comparativ cu cel cu tamoxifen (0,7% comparativ cu <0,1). La majoritatea pacienţilor
cu ulcer gastric trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene şi/sau aveau antecedente de ulcer gastric.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost efectuate studii clinice cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de sex
feminin şi cu doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat;
aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care ar putea determina
apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini letalitatea a fost observată după
o doză orală unică echivalentă cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om exprimată
în mg/m². Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic.
Se recomandă măsuri de susţinere generală incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi
supravegherea atentă a pacientei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
6
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite; inhibitori enzimatici. Codul
ATC: L02BG06.
Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul
natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile
periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin
inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar
hormonodependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul
administrat oral a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen începând de la o doză de 5
mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în
postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a
fost redus cu 98%.
Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost observată
o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului. În studii clinice efectuate cu
doze zilnice repetate, exemestanul nu a avut efecte decelabile asupra biosintezei suprarenale de
cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel
selectivitatea sa pentru aromatază în comparaţie cu alte enzime implicate în sinteza hormonilor
steroidieni.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la
doze mici; acest efect este totuşi previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil,
rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a reducerii concentraţiei de estrogen care
stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar în stadiu incipient
Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 paciente aflate în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar
status necunoscut, pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu
tamoxifen au fost repartizate randomizat pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25
mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală
standard.
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o perioadă mediană de urmărire de
aproximativ 52 luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2
până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic
semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB) faţă de grupul care a continuat tratamentul
cu tamoxifen. Analiza rezultatelor a arătat că, în perioada analizată a studiului exemestanul a redus
riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 24% faţă de grupul tratat cu tamoxifen (risc relativ 0,76;
p=0,00015). Efectul benefic al exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte SFSB a fost
aparent independent de prezenţa metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestan a redus semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral
(risc relativ 0,57, p=0,04158).
La toate pacientele incluse în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii
generale în braţul de tratament cu exemestan (222 decese) comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu un
risc relativ de 0,85 (testul log-rank p=0,07362), reprezentând o reducere cu 15% a riscului de deces în
favoarea exemestanului. O reducere semnificativă de 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru
supravieţuirea globală 0,77; testul Wald chi pătrat: p=0,0069) a fost observată pentru exemestan
comparativ cu tamoxifen atunci când s-a recalculat în funcţie de factorii de prognostic predefiniţi
(adică prezenţa receptorilor estrogenici, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapia anterioară,
utilizarea terapiei de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).
7
Principalele rezultate privind eficacitatea, înregistrate la toate pacientele (populaţia în intenţia de
tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi sunt prezentate sumar în tabelul de
mai jos:
Populaţia-ţintă
pentru finalizarea
studiului Exemestan
Evenimente/N (%) Tamoxifen
Evenimente/N (%) Risc relativ (IÎ
95%) Valoarea p*
Supravieţuire fără semne de boală
a
Toate pacientele 354/ 2352 (15,1%) 453/ 2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289
/ 2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Neoplasm mamar contralateral
Toate pacientele 20/ 2352 (0,9%) 35/ 2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18/ 2023 (0,9%) 33/ 2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat
b
Toate pacientele 289/ 2352 (12,3%) 373/ 2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232/ 2023 (11,5%) 305/ 2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă
c
Toate pacientele 248/ 2352 (10,5%) 297/ 2372 (12,5%) 0,83 (0,7-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194/ 2023 (9,6%) 242/2021 (12%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generală
d
Toate pacientele 222
/ 2352 (9,4%) 262/2372 (11%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178/ 2023 (8,8%) 211/ 2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi;
a Supravieţuirea fără semne de boală este definită ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a
neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat este definită ca prima apariţie a recurenţei
locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului
mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală este definită ca deces de orice cauză.
În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupei de paciente cu receptori estrogenici prezenţi sau
cu status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost de 0,83 (testul
log-rank: p= 0,04250), reprezentând o reducere semnificativă clinic şi statistic de 17% a riscului de
deces.
Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2
până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderată a densităţii minerale osoase.
În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată pe parcursul a
30 luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu pacientele tratate
cu tamoxifen (4,5% şi, respectiv 3,3%, p=0,038).
Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s-a înregistrat o reducere a grosimii endometrului cu o valoare mediană de 33% la
pacientele tratatate cu exemestan comparativ cu un procent nesemnificativ la pacientele tratate cu
tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la grosimea anterioară iniţierea tratamentului de studiu,
a revenit la normal (<5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.
Tratamentul neoplasmului mamar avansat
Într-un studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor, administrarea de
exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativă statistic a supravieţuirii, a
timpului până la progresia tumorii (TPT) şi a timpului până la eşecul tratamentului (TET), în
comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu
8
neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în timpul tratamentului cu tamoxifen administrat
fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru cancerul avansat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală exemestanul se absoarbe rapid. Fracţiunea din doza administrată absorbită din
tractului gastrointestinal este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se
anticipează a fi limitată de metabolizarea în proporţie mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar
a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze
unice de 25 mg concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare.
Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20 l. Cinetica este liniară iar timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de 24 ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este dependentă de
concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate.
Metabolizare şi excreţie
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP3A4
şi/sau prin reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. Clearance-ul
exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală.
Metaboliţii sunt fie inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului
nemetabolizat.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii egale (40%) de exemestan
marcat radioactiv cu C
14.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CL
cr <30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost
de două ori mai mare comparativ cu expunerea la voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori
mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu
este necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice
Efectele observate în studii privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost,
în general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efectele asupra organelor de
reproducere şi glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi SNC) au fost
observate numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari faţă de expunerea la om, fapt ce indică
relevanţa scăzută pentru practica clinică.
9
Mutagenitate
Exemestanul nu a avut efect genotoxic asupra bacteriilor (testul Ames), celulelor V79 de hamster
chinezesc, hepatocitelor de şobolan sau în cadrul testul micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a
fost clastogen asupra limfocitelor in vitro, el nu s-a dovedit clastogen în două studii in vivo.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Exemestanul a fost embriotoxic la şobolan şi iepure la valori ale expunerii sistemice similare cu cele
obţinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate
Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la femelele de şobolan nu s-a observat
apariţia de tumori induse de administrarea medicamentului. La şobolanii masculi studiul a fost
întrerupt în săptămâna 92 din cauza deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. Într-un studiu
cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea la şoareci, s-a observat creşterea incidenţei
neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la doze intermediare şi mari de medicament (150 mg şi 450
mg/kg şi zi). Aceste modificări sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale
hepatice, efect observat la şoarece dar nu şi în studiile clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a
fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal la doze mari de medicament (450 mg/kg şi
zi). Această modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză de
63 ori mai mare decât expunerea care apare la om la dozele terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte
nu este considerat a fi clinic relevant pentru tratamentul cu exemestan la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Povidonă K30
Amidon de porumb (albit)
Amidon pregelatinizat (parţial)
Amidonglicolat de sodiu tip A
Celuloză microcristalină tip 101
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Aluminiu/PVC
Mărimi de ambalaj:
10, 30, 40, 60, 90 şi 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3244/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Februarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
