ZULBEX 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zulbex 10 mg comprimate gastrorezistente
Zulbex 20 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zulbex 10 mg comprimate gastrorezistente
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine rabeprazol sodic 10 mg, echivalent cu rabeprazol 9,42 mg.
Zulbex 20 mg comprimate gastrorezistente
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine rabeprazol sodic 20 mg, echivalent cu rabeprazol 18,85 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
Zulbex 10 mg comprimate gastrorezistente: comprimate de culoare roz-portocaliu, rotunde, biconvexe,
cu muchii rotunjite, cu diametrul de aproximativ 5,7 mm.
Zulbex 20 mg comprimate gastrorezistente: comprimate de culoare galben-brun pal, rotunde,
biconvexe, cu diametrul de aproximativ 7,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zulbex comprimate este indicat pentru tratamentul:
- Ulcerului duodenal activ
- Ulcerului gastric activ benign
- Bolii de reflux gastroesofagian erozivă sau ulcerativă simptomatică (BRGE).
- Tratamentul de întreţinere al bolii de reflux gastroesofagian (întreţinere BRGE)
- Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian formă moderată până la foarte severă
(BRGE simptomatică)
- Sindromului Zollinger-Ellison
- Eradicarea Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer în asociere cu medicamente antibacteriene
adecvate. Vezi pct. 4.2.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Adulţi/vârstnici:
Ulcer duodenal activ şi ulcer gastric activ benign
Doza orală recomandată pentru ulcerul duodenal activ şi ulcerul gastric activ benign este de 20 mg, o
dată pe zi, dimineaţa.
Majoritatea pacienţilor cu ulcer duodenal activ se vindecă în patru săptămâni. Totuşi, anumiţi pacienţi
pot necesita încă patru săptămâni de tratament adiţional pentru vindecare.
Cei mai mulţi pacienţi cu ulcer gastric activ benign se vindecă în şase săptămâni. Totuşi, anumiţi
pacienţi pot necesita încă şase săptămâni de tratament adiţional pentru vindecare.
Boala de reflux gastroesofagian erozivă sau ulcerativă (BRGE)
Doza orală recomandată este de 20 mg o dată pe zi, timp de patru până la opt săptămâni.
Tratamentul de întreţinere pentru boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
Pentru tratamentul pe termen îndelungat, poate fi utilizată o doză de întreţinere de 1 comprimat Zulbex
20 mg sau 10 mg o dată pe zi, în funcţie de răspunsul la tratament.
Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian formă moderată până la foarte severă
(BRGE)
Doza orală recomandată este de 10 mg o dată pe zi la pacienţii fără esofagită. Dacă după patru
săptămâni de tratament nu se obţine controlul simptomelor, pacientul necesită investigaţii
suplimentare. După dispariția simptomelor, controlul ulterior al simptomatologiei poate fi realizat prin
tratament la nevoie, cu 10 mg o dată pe zi.
Sindrom Zollinger-Ellison
Doza iniţială recomandată la adulţi este de 60 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută până la 120 mg
pe zi, în funcţie de necesităţile fiecărui pacient. Pot fi administrate doze unice de până la 100 mg pe zi.
Doza de 120 mg poate necesita divizarea în două doze de 60 mg, de două ori pe zi. Tratamentul
trebuie continuat atât cât este nevoie.
Eradicarea H. pylori
Pacienţilor cu infecţie cu H. pylori trebuie să li se administreze schema de tratament de eradicare.
Este recomandată următoarea asociere medicamentoasă, pentru o perioadă de 7 zile:
Zulbex 20 mg de două ori pe zi + claritromicină 500 mg de două ori pe zi şi amoxicilină 1 g, de două
ori pe zi.
Insuficienţă renală şi hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4,
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarea Zulbex în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă
hepatic severă).
Copii şi adolescenţi
Zulbex nu este recomandat la copii şi adolescenţi, deoarece nu există date disponibile.
Mod de administrare
Pentru schemele de tratament cu administrare o dată pe zi, comprimatele de Zulbex trebuie
administrate dimineaţa, înainte de masă; cu toate că activitatea rabeprazolului sodic nu este afectată de
perioada zilei sau alimente, această administrare ameliorează complianţa pacientului la tratament.
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu zdrobească sau să mestece comprimatele de Zulbex, ci să le înghită
întregi.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă, substituenţi de benzimidazol sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcină şi alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dispariţia simptomelor după tratamentul cu rabeprazol sodic nu exclude prezenţa tumorilor maligne
gastrice sau esofagiene, de aceea înaintea tratamentului cu Zulbex trebuie exclusă malignitatea.
Pacienţii în tratament pe termen îndelungat (în particular cei în tratament de peste un an) trebuie
monitorizaţi cu regularitate.
Nu poate fi exclus riscul hipersensibilizării încrucişate cu substituenţi de benzimidazol.
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu zdrobească sau să mestece comprimatele de Zulbex, ci să le înghită
întregi.
Copii şi adolescenţi
Zulbex nu este recomandat la copii şi adolescenţi, deoarece nu există date disponibile pentru această
grupă de vârstă.
După punerea pe piaţă, au existat raportări de discrazii sanguine (trombocitopenie şi neutropenie). În
majoritatea cazurilor în care nu se poate stabili o etiologie alternativă, nu au existat complicaţii şi
evenimentele au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului cu rabeprazol.
În studiile clinice şi, de asemenea, după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate
modificări ale enzimelor hepatice. În majoritatea cazurilor în care nu a fost identificată o etiologie
alternativă, nu au existat complicaţii şi evenimentele au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului
cu rabeprazol.
Într-un studiu cu pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu au fost identificate
probleme legate de siguranţa medicamentului, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, de
aceeaşi vârstă şi sex. Totuşi, deoarece nu există date clinice disponibile cu privire la utilizarea
rabeprazolului în tratamentul pacienţilor cu disfuncţie hepatică severă, medicul prescriptor este sfătuit
să manifeste precauţie la iniţierea tratamentului cu Zulbex la aceşti pacienţi.
Administrarea concomitentă de atazanavir şi Zulbex nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni, inclusiv Zulbex, poate duce la creşterea riscului de
infecţii gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella, Campylobacter și Clostridium difficile (vezi
pct. 5.1).
La pacienţii trataţi cu IPP, cum este rabeprazolul, timp de cel puţin 3 luni şi, în cele mai multe cazuri,
timp de 1 an, a fost raportată apraiţia unei hipomagnezemii severe. În cazul hipomagnezemiei pot
apărea simptome severe, cum sunt fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi artimie
ventriculară, însă acestea pot debuta insidios şi pot fi trecute cu vederea. La cei mai mulţi dintre
pacienţii afectaţi, hipomagnezemia s-a ameliorat după administrarea de magneziu şi întreruperea
tratamentului cu IPP.
La pacienţii la care este necesar tratamentul prelungit cu IPP sau care iau IPP în același timp cu
digoxină sau medicamente care determină hipomagnezemie (de exemplu, diuretice), personalul
medical trebuie să ia în considerare determinarea concentraţiilor magneziului înainte de iniţierea
tratamentului cu IPP şi, ulterior, periodic în timpul tratamentului.
4
Inhibitorii pompei de protoni, în special utilizaţi în doze mari şi pentru o perioadă îndelungată (>1 an),
pot creşte uşor riscul de fractură de şold, de articulaţie radiocarpiană şi de coloană vertebrală,
predominant la vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc cunoscuţi. Studiile observaţionale
sugerează că inhibitorii pompei de protoni pot creşte riscul total de fractură cu 10–40%. O parte a
acestei creşteri poate fi consecința altor factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie să
primească tratament conform ghidurilor curente de tratament şi trebuie să aibă un aport adecvat de
vitamină D şi calciu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Rabeprazolul sodic determină o inhibare importantă şi îndelungată a secreţiei gastrice acide. Poate
apare o interacţiune cu compuşi a căror absorbţie este dependentă de pH. Administrarea concomitentă
de rabeprazol sodic şi ketoconazol sau itraconazol poate determina o scădere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice de antifungic. De aceea, la administrarea concomitentă de Zulbex şi
ketoconazol sau itraconazol, anumiţi pacienţi necesită monitorizare pentru determinarea necesităţii
ajustării dozei.
În studiile clinice, antiacidele au fost utilizate concomitent cu rabeprazol şi, într-un studiu de
interacţiune medicamentoasă, nu au fost observate interacţiuni cu antiacidele în formă lichidă.
Administrarea concomitentă de atazanavir 300 mg/ritonavir 10 mg şi omeprazol (40 mg o dată pe zi)
sau atazanavir 400 mg cu lansoprazol (60 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat o
reducere substanţială a expunerii la atazanavir. Absorbţia atazanavirului este dependentă de pH. Cu
toate că nu s-au efectuat studii, se aşteaptă rezultate similare şi în cazul altor inhibitori de pompă de
protoni. De aceea, IPP, incluzând rabeprazolul, nu trebuie administraţi concomitent cu atazanavir (vezi
pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date referitoare la siguranţa utilizării rabeprazolului în timpul sarcinii la om.
Studiile asupra reproducerii efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii sau
asupra fătului, atribuite rabeprazolului sodic, cu toate că la şobolani s-a dovedit existenţa unui transfer
redus feto-placentar. Zulbex este contraindicat în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se ştie dacă rabeprazolul sodic este excretat în laptele matern uman. Nu au fost efectuate studii la
femeile care alăptează. Totuşi, rabeprazolul sodic este excretat în secreţiile mamare la şobolan. De
aceea, Zulbex nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Luând în considerare proprietăţile farmacodinamice şi profilul reacţiilor adverse, este puţin probabil ca
Zulbex să determine afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă totuşi starea
de alertă este modificată din cauza somnolenţei, se recomandă evitarea condusului autovehiculelor şi
folosirea utilajelor complexe.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice controlate cu rabeprazol au fost
cefalee, diaree, durere abdominală, astenie, flatulenţă, erupţie cutanată tranzitorie şi xerostomie.
Majoritatea reacţiilor adverse din timpul studiilor clinice au fost uşoare sau moderate şi tranzitorii.
În timpul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse.
5
Frecvenţa de apariţie este definită:
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
Sisteme de
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscut
ă
Infecţii şi
infestări infecţie
Tulburări
hematologice şi
limfatice neutropenie,
leucopenie,
trombocitopenie,
leucocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersensibilitate1,2
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie anorexie Hiponatremie,
hipomagneze
mie (vezi pct.
4.4)
Tulburări
psihice insomnie nervozitate depresie confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
ameţeli somnolenţă
Tulburări
oculare tulburări vizuale
Tulburări
vasculare edem
periferic
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale tuse,
faringită,
rinită bronşită, sinuzită
Tulburări
gastro-
intestinale diaree,
vărsături,
greaţă, durere
abdominală,
constipaţie,
flatulenţă dispepsie,
xerostomie,
eructaţii gastrită,
stomatită,
tulburări ale
gustului
Tulburări
hepatobiliare hepatită,
icter, encefalopatie
hepatică
3
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat erupție cutanată
tranzitorie,
eritem
2 prurit,
hipersudoraţie,
erupţii buloase2 eritem polimorf,
necroliză toxică
epidermică
(NTE),
sindrom
6
Stevens-
Johnson (SSJ)
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv durere
nespecifică,
durere
dorsală mialgie,
crampe ale
membrului
inferior, artralgi
e
fractură de şold,
de articulaţie
radiocarpiană
sau coloană
vertebrală
(vezi pct. 4.4)
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare infecţii ale
tractului urinar nefrită
interstiţială
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie,
afecţiune
asemănătoare
gripei
dureri toracice,
frisoane, stare
febrilă
Investigaţii
diagnostice creştere a
concentraţiilor
enzimelor
hepatice
3 Creştere a
greutăţii
corporale
1 Include tumefacţie facială, hipotensiune arterială şi dispnee. 2 Eritem, erupţie buloasă şi reacţii de hipersensibilitate care, de obicei, au dispărut la întreruperea
tratamentului.
3 S-au înregistrat raportări rare de encefalopatie hepatică la pacienţi cu ciroză hepatică. În tratamentul
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, medicul prescriptor este sfătuit să manifeste precauţie la
iniţierea tratamentului cu Zulbex (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, există date limitate asupra supradozajului intenţionat sau accidental. Expunerea
maximă atinsă nu a depăşit 60 mg de două ori pe zi, sau 160 mg o dată pe zi. Efectele sunt, în general,
minime, reprezentative pentru profilul cunoscut al reacţiilor adverse şi reversibile, fără necesitatea
intervenţiei medicale. Nu există antidot specific. Rabeprazolul sodic se leagă în proporţie mare de
proteinele sanguine şi, de aceea, nu este eliminat prin dializă. Similar altor situații de supradozaj,
tratamentul este simptomatic şi trebuie instituite măsuri generale de suport ale funcţiilor organismului.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru afecțiuni determinate de acidul gastric, inhibitori ai
pompei de protoni, codul ATC: A02BC04.
Mecanism de acţiune
Rabeprazolul sodic aparţine clasei de compuşi antisecretorii, substituenţi de benzimidazol, care nu
exercită proprietăţi anticolinergice sau antihistaminice H
2 dar suprimă secreţia gastrică acidă prin
inhibiţia specifică a enzimei H+/K+-ATPază (pompă acidă sau pompă de protoni). Efectul este
dependent de doză şi duce la inhibiţia secreţiei de acid bazale şi stimulate, indiferent de natura
stimulului. Studiile la animale au arătat că după administrare, rabeprazolul sodic dispare rapid din
plasmă şi mucoasa gastrică. Fiind o bază slabă, rabeprazolul se absoarbe rapid, indiferent de doză şi se
concentrează în mediul acid al celulelor parietale gastrice. Rabeprazolul este convertit în metabolit
activ de tip sulfonamidic prin protonizare şi reacţionează cu cisteinele pompei de protoni.
Efecte farmacodinamice
Activitate antisecretorie
După administrarea orală a dozei de rabeprazol sodic de 20 mg, debutul efectului antisecretor apare
după o oră, cu un efect maxim în două până la patru ore. Inhibiţia secreţiei acide bazale şi celei
stimulate de alimente la 23 ore după prima doză de rabeprazol sodic este de 69% şi, respectiv, 82% iar
durata inhibiţiei este de până la 48 ore. Efectul inhibitor al rabeprazolului sodic asupra secreţiei acide
creşte uşor cu repetarea dozelor zilnice, atingând o inhibiţie stabilă după trei zile de tratament. La
întreruperea medicamentului, activitatea secretorie se normalizează într-o perioadă de 2 până la 3 zile.
Scăderea acidităţii gastrice prin orice mijloace, inclusiv prin utilizarea de inhibitoare de pompă de
protoni cum este rabeprazol, determină creşterea numărului bacteriilor prezente în mod normal în
tractul gastrointestinal. Tratamentul inhibitori ale pompei de protroni poate duce la creşterea riscului
de infecţii gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella Campylobacter şi Clostridium difficile
Efectele gastrinei serice
În studiile clinice, pacienţii au primit doze zilnice unice de 10 sau 20 mg rabeprazol sodic, pentru o
perioadă de până la 43 luni. Nivelele gastrinei serice au crescut în primele 2 până la 8 săptămâni,
reflectând efectele inhibitoare asupra secreţiei acide şi au rămas stabile tot parcursul tratamentului.
Valorile gastrinei serice au revenit la cele iniţiale, de dinaintea tratamentului, de obicei într-o perioadă
de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Specimenele biopsice din zona antrului şi fundului gastric de la peste 500 pacienţi care au primit
rabeprazol sau tratament de control cu durata de până la 8 săptămâni, nu au arătat modificări
histologice ale celulelor parietale, modificări gastrice, prezenţa gastritei atrofice, metaplaziei
intestinale sau distribuţia infecţiei cu H. pylori. La peste 250 pacienţi, după 36 luni de terapie continuă,
nu au fost observate modificări semnificative faţă de starea bazală.
Alte efecte
Până în prezent, nu au fost observate efecte ale rabeprazolului sodic asupra sistemului nervos central
(SNC), cardiovascular şi respirator. Rabeprazolul sodic, administrat în doze orale de 20 mg, timp de 2
săptămâni, nu a prezentat efecte asupra funcţiei tiroidiene, metabolismului glucidic sau asupra
concentraţiilor plasmatice ale parathormonului, cortizolului, estrogenilor, testosteronului, prolactinei,
colecistokininei, secretinei, glucagonului, hormonului foliculostimulant (FSH), hormonului luteinizant
(LH), reninei, aldosteronului sau hormonului somatotrop.
Eficacitate şi siguranţă clinică
8
Studiile la voluntari sănătoşi au arătat că rabeprazolul sodic nu prezintă interacţiuni semnificative
clinic cu amoxicilina. Rabeprazolul nu determină scăderea concentraţiilor plasmatice de amoxicilină
sau claritromicină atunci când sunt administrate concomitent în terapia de eradicare a infecţiei cu H.
pylori de la nivelul tractului gastro-intestinal superior.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Zulbex conţine rabeprazol sodic în formulare farmaceutică de comprimat gastrorezistent. Aceasta este
necesară deoarece rabeprazolul este inactivat in mediul acid. Absorbţia rabeprazolului începe numai
după ce comprimatul trece din stomac în intestin. Absorbţia este rapidă, cu concentraţii plasmatice
maxime de rabeprazol ce apar la aproximativ 3,5 ore de la administrarea unei doze de 20 mg.
Concentraţiile plasmatice maxime (C
max) de rabeprazol şi ASC sunt liniare în intervalul de dozare 10
mg până la 40 mg. Biodisponibilitatea absolută a unei doze orale de 20 mg (comparativ cu
administrarea intravenoasă) este de aproximativ 52%, în mare parte din cauza metabolizării
presistemice. În plus, biodisponibilitatea nu pare să crescă la administrare repetată. La voluntarii
sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ o oră (cu limite de 0,7 până la 1,5 ore),
iar clearance-ul total este estimat la 283 ± 98 ml/min. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic
cu alimentele. Absorbţia rabeprazolului sodic nu este afectată nici de alimente, nici de perioada zilei în
care se face administrarea medicamentului.
Distribuţie
Rabeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 97%.
Metabolizare şi eliminare
Rabeprazolul sodic, similar altor inhibitori ai pompei de protoni (IPP), este metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic hepatic citocrom P450 (CYP450). Studiile in vitro cu microzomi de
ficat uman au arătat că rabeprazolul sodic este metabolizat de izoenzimele CYP450 (CYP2C19 şi
CYP3A4). În aceste studii, la concentraţiile plasmatice aşteptate, rabeprazolul nici nu induce, nici nu
inhibă CYP3A4; cu toate că studiile in vitro nu sunt întotdeauna predictive pentru activitatea in vivo,
aceste descoperiri sugerează că nu se aşteaptă interacţiuni între rabeprazol şi ciclosporină. La om,
metaboliţii principali plasmatici sunt derivatul de tioeter (M1) şi de acid carboxilic (M6), iar
metaboliţii minori, cu concentraţii mai scăzute, sunt derivatul sulfonic (M2), demetiltioeter (M4) şi de
conjugat de acid mercapturic (M5). Numai metabolitul demetil (M3) prezintă o slabă activitate
antisecretorie, dar nu este prezent în plasmă.
După administrarea unei doze unice orale de rabeprazol sodic 20 mg marcat cu
14C, în urină nu a fost
detectat medicament în formă nemodificată. Aproximativ 90% din doză a fost eliminată în urină în
principal sub forma a doi metaboliţi: cel conjugat cu acidul mercapturic (M5) şi derivatul de acid
carboxilic (M6) şi încă doi metaboliţi neidentificaţi. Restul dozei a fost eliminat prin materiile fecale.
Sex
După administrarea unei doze unice de rabeprazol de 20 mg, nu au fost observate diferenţe
semnificative ale parametrilor farmacocinetici dependente de sex, după ajustarea pentru greutate
corporală și înălțime .
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală stabilă, de fază terminală, care necesitau tratament de întreținere
prin hemodializă (clearance-ul creatininei 5 ml/min/1,73 m
2), parametrii rabeprazolului au fost foarte
similari cu cei ai voluntarilor sănătoşi. La aceşti pacienţi, ASC şi C
max au fost cu 35% mai scăzute
decât la voluntarii sănătoşi. Timpul de înjumătăţire mediu al rabeprazolului a fost de 0,82 ore la
voluntarii sănătoşi şi 0,95 ore la pacienţi în timpul hemodializei şi 3,6 ore post dializă. Clearance-ul
medicamentului la pacienţii cu boli renale ce necesită dializă de întreţinere a fost aproximativ dublu
decât la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
9
După administrarea unei doze unice orale de rabeprazol sodic 20 mg la pacienţii cu insuficienţă
hepatică cronică uşoară până la moderată, valorile ASC s-au dublat iar timpul de înjumătăţire a crescut
de 2-3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Totuşi, după administrarea dozei de 20 mg pe zi, timp de
7 zile, ASC a crescut numai de 1,5 ori, iar C
max de numai 1,2 ori. Timpul de înjumătăţire al
rabeprazolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică a fost de 12,3 ore comparativ cu 2,1 ore la
voluntarii sănătoşi. Răspunsul farmacodinamic (controlul pH-ul gastric) la cele două grupe de pacienţi
a fost comparabil clinic.
Vârstnici
Eliminarea rabeprazolului a fost oarecum scăzută la vârstnici. După 7 zile de administrare zilnică de
rabeprazol sodic 20 mg, valorile ASC au fost aproximativ duble, C
max a crescut cu 60% iar T1/2 a
crescut cu aproximativ 30% comparativ cu voluntarii sănătoşi. Totuşi, nu s-a observat acumularea
rabeprazolului.
Grupe speciale de populație
Polimorfismul CYP2C19
După administrarea unei doze de rabeprazol de 20 mg pe zi, timp de 7 zile, metabolizatorii cu
activitate nzimatică lentă pe calea CYP2C19 au prezentat o ASC şi un T
1/2 mai mari de aproximativ
1,9 ori şi, respectiv, 1,6 ori faţă de metabolizatorii extensivi, în timp ce C
max a crescut numai cu 40%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele non-clinice au fost observate numai la concentraţii suficient de mari faţă de concentraţiile
terapeutice maxime la om, de aceea datele disponibile la animale nu au semnificaţie clinică la om.
Studiile de mutagenitate au oferit rezultate echivoce. Testele asupra liniilor celulare de limfom la
şoarece au fost pozitive, în timp ce testele in vivo cu micronuclei şi testele de reparaţie ADN in vivo şi
in vitro au fost negative. Studiile de carcinogenitate nu au prezentat riscuri deosebite pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E421)
Oxid de magneziu uşor
Hidroxipropilceluloză
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Stearat de magneziu
Film:
Etilceluloză
Oxid de magneziu uşor
Ftalat de hipromeloză
Monogliceride diacetilate
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172) – numai în comprimatele de 10 mg
Oxid galben de fer (E172) - numai în comprimatele de 20 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
10
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimea ambalajului (blister din OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98 şi
100 comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8479/2016/01-11
8480/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zulbex 10 mg comprimate gastrorezistente
Zulbex 20 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zulbex 10 mg comprimate gastrorezistente
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine rabeprazol sodic 10 mg, echivalent cu rabeprazol 9,42 mg.
Zulbex 20 mg comprimate gastrorezistente
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine rabeprazol sodic 20 mg, echivalent cu rabeprazol 18,85 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
Zulbex 10 mg comprimate gastrorezistente: comprimate de culoare roz-portocaliu, rotunde, biconvexe,
cu muchii rotunjite, cu diametrul de aproximativ 5,7 mm.
Zulbex 20 mg comprimate gastrorezistente: comprimate de culoare galben-brun pal, rotunde,
biconvexe, cu diametrul de aproximativ 7,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zulbex comprimate este indicat pentru tratamentul:
- Ulcerului duodenal activ
- Ulcerului gastric activ benign
- Bolii de reflux gastroesofagian erozivă sau ulcerativă simptomatică (BRGE).
- Tratamentul de întreţinere al bolii de reflux gastroesofagian (întreţinere BRGE)
- Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian formă moderată până la foarte severă
(BRGE simptomatică)
- Sindromului Zollinger-Ellison
- Eradicarea Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer în asociere cu medicamente antibacteriene
adecvate. Vezi pct. 4.2.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Adulţi/vârstnici:
Ulcer duodenal activ şi ulcer gastric activ benign
Doza orală recomandată pentru ulcerul duodenal activ şi ulcerul gastric activ benign este de 20 mg, o
dată pe zi, dimineaţa.
Majoritatea pacienţilor cu ulcer duodenal activ se vindecă în patru săptămâni. Totuşi, anumiţi pacienţi
pot necesita încă patru săptămâni de tratament adiţional pentru vindecare.
Cei mai mulţi pacienţi cu ulcer gastric activ benign se vindecă în şase săptămâni. Totuşi, anumiţi
pacienţi pot necesita încă şase săptămâni de tratament adiţional pentru vindecare.
Boala de reflux gastroesofagian erozivă sau ulcerativă (BRGE)
Doza orală recomandată este de 20 mg o dată pe zi, timp de patru până la opt săptămâni.
Tratamentul de întreţinere pentru boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
Pentru tratamentul pe termen îndelungat, poate fi utilizată o doză de întreţinere de 1 comprimat Zulbex
20 mg sau 10 mg o dată pe zi, în funcţie de răspunsul la tratament.
Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian formă moderată până la foarte severă
(BRGE)
Doza orală recomandată este de 10 mg o dată pe zi la pacienţii fără esofagită. Dacă după patru
săptămâni de tratament nu se obţine controlul simptomelor, pacientul necesită investigaţii
suplimentare. După dispariția simptomelor, controlul ulterior al simptomatologiei poate fi realizat prin
tratament la nevoie, cu 10 mg o dată pe zi.
Sindrom Zollinger-Ellison
Doza iniţială recomandată la adulţi este de 60 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută până la 120 mg
pe zi, în funcţie de necesităţile fiecărui pacient. Pot fi administrate doze unice de până la 100 mg pe zi.
Doza de 120 mg poate necesita divizarea în două doze de 60 mg, de două ori pe zi. Tratamentul
trebuie continuat atât cât este nevoie.
Eradicarea H. pylori
Pacienţilor cu infecţie cu H. pylori trebuie să li se administreze schema de tratament de eradicare.
Este recomandată următoarea asociere medicamentoasă, pentru o perioadă de 7 zile:
Zulbex 20 mg de două ori pe zi + claritromicină 500 mg de două ori pe zi şi amoxicilină 1 g, de două
ori pe zi.
Insuficienţă renală şi hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4,
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarea Zulbex în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă
hepatic severă).
Copii şi adolescenţi
Zulbex nu este recomandat la copii şi adolescenţi, deoarece nu există date disponibile.
Mod de administrare
Pentru schemele de tratament cu administrare o dată pe zi, comprimatele de Zulbex trebuie
administrate dimineaţa, înainte de masă; cu toate că activitatea rabeprazolului sodic nu este afectată de
perioada zilei sau alimente, această administrare ameliorează complianţa pacientului la tratament.
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu zdrobească sau să mestece comprimatele de Zulbex, ci să le înghită
întregi.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă, substituenţi de benzimidazol sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcină şi alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dispariţia simptomelor după tratamentul cu rabeprazol sodic nu exclude prezenţa tumorilor maligne
gastrice sau esofagiene, de aceea înaintea tratamentului cu Zulbex trebuie exclusă malignitatea.
Pacienţii în tratament pe termen îndelungat (în particular cei în tratament de peste un an) trebuie
monitorizaţi cu regularitate.
Nu poate fi exclus riscul hipersensibilizării încrucişate cu substituenţi de benzimidazol.
Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu zdrobească sau să mestece comprimatele de Zulbex, ci să le înghită
întregi.
Copii şi adolescenţi
Zulbex nu este recomandat la copii şi adolescenţi, deoarece nu există date disponibile pentru această
grupă de vârstă.
După punerea pe piaţă, au existat raportări de discrazii sanguine (trombocitopenie şi neutropenie). În
majoritatea cazurilor în care nu se poate stabili o etiologie alternativă, nu au existat complicaţii şi
evenimentele au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului cu rabeprazol.
În studiile clinice şi, de asemenea, după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate
modificări ale enzimelor hepatice. În majoritatea cazurilor în care nu a fost identificată o etiologie
alternativă, nu au existat complicaţii şi evenimentele au fost rezolvate prin întreruperea tratamentului
cu rabeprazol.
Într-un studiu cu pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu au fost identificate
probleme legate de siguranţa medicamentului, în comparaţie cu pacienţii din grupul de control, de
aceeaşi vârstă şi sex. Totuşi, deoarece nu există date clinice disponibile cu privire la utilizarea
rabeprazolului în tratamentul pacienţilor cu disfuncţie hepatică severă, medicul prescriptor este sfătuit
să manifeste precauţie la iniţierea tratamentului cu Zulbex la aceşti pacienţi.
Administrarea concomitentă de atazanavir şi Zulbex nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni, inclusiv Zulbex, poate duce la creşterea riscului de
infecţii gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella, Campylobacter și Clostridium difficile (vezi
pct. 5.1).
La pacienţii trataţi cu IPP, cum este rabeprazolul, timp de cel puţin 3 luni şi, în cele mai multe cazuri,
timp de 1 an, a fost raportată apraiţia unei hipomagnezemii severe. În cazul hipomagnezemiei pot
apărea simptome severe, cum sunt fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi artimie
ventriculară, însă acestea pot debuta insidios şi pot fi trecute cu vederea. La cei mai mulţi dintre
pacienţii afectaţi, hipomagnezemia s-a ameliorat după administrarea de magneziu şi întreruperea
tratamentului cu IPP.
La pacienţii la care este necesar tratamentul prelungit cu IPP sau care iau IPP în același timp cu
digoxină sau medicamente care determină hipomagnezemie (de exemplu, diuretice), personalul
medical trebuie să ia în considerare determinarea concentraţiilor magneziului înainte de iniţierea
tratamentului cu IPP şi, ulterior, periodic în timpul tratamentului.
4
Inhibitorii pompei de protoni, în special utilizaţi în doze mari şi pentru o perioadă îndelungată (>1 an),
pot creşte uşor riscul de fractură de şold, de articulaţie radiocarpiană şi de coloană vertebrală,
predominant la vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc cunoscuţi. Studiile observaţionale
sugerează că inhibitorii pompei de protoni pot creşte riscul total de fractură cu 10–40%. O parte a
acestei creşteri poate fi consecința altor factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie să
primească tratament conform ghidurilor curente de tratament şi trebuie să aibă un aport adecvat de
vitamină D şi calciu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Rabeprazolul sodic determină o inhibare importantă şi îndelungată a secreţiei gastrice acide. Poate
apare o interacţiune cu compuşi a căror absorbţie este dependentă de pH. Administrarea concomitentă
de rabeprazol sodic şi ketoconazol sau itraconazol poate determina o scădere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice de antifungic. De aceea, la administrarea concomitentă de Zulbex şi
ketoconazol sau itraconazol, anumiţi pacienţi necesită monitorizare pentru determinarea necesităţii
ajustării dozei.
În studiile clinice, antiacidele au fost utilizate concomitent cu rabeprazol şi, într-un studiu de
interacţiune medicamentoasă, nu au fost observate interacţiuni cu antiacidele în formă lichidă.
Administrarea concomitentă de atazanavir 300 mg/ritonavir 10 mg şi omeprazol (40 mg o dată pe zi)
sau atazanavir 400 mg cu lansoprazol (60 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat o
reducere substanţială a expunerii la atazanavir. Absorbţia atazanavirului este dependentă de pH. Cu
toate că nu s-au efectuat studii, se aşteaptă rezultate similare şi în cazul altor inhibitori de pompă de
protoni. De aceea, IPP, incluzând rabeprazolul, nu trebuie administraţi concomitent cu atazanavir (vezi
pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date referitoare la siguranţa utilizării rabeprazolului în timpul sarcinii la om.
Studiile asupra reproducerii efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii sau
asupra fătului, atribuite rabeprazolului sodic, cu toate că la şobolani s-a dovedit existenţa unui transfer
redus feto-placentar. Zulbex este contraindicat în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se ştie dacă rabeprazolul sodic este excretat în laptele matern uman. Nu au fost efectuate studii la
femeile care alăptează. Totuşi, rabeprazolul sodic este excretat în secreţiile mamare la şobolan. De
aceea, Zulbex nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Luând în considerare proprietăţile farmacodinamice şi profilul reacţiilor adverse, este puţin probabil ca
Zulbex să determine afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă totuşi starea
de alertă este modificată din cauza somnolenţei, se recomandă evitarea condusului autovehiculelor şi
folosirea utilajelor complexe.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice controlate cu rabeprazol au fost
cefalee, diaree, durere abdominală, astenie, flatulenţă, erupţie cutanată tranzitorie şi xerostomie.
Majoritatea reacţiilor adverse din timpul studiilor clinice au fost uşoare sau moderate şi tranzitorii.
În timpul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse.
5
Frecvenţa de apariţie este definită:
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
Sisteme de
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscut
ă
Infecţii şi
infestări infecţie
Tulburări
hematologice şi
limfatice neutropenie,
leucopenie,
trombocitopenie,
leucocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersensibilitate1,2
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie anorexie Hiponatremie,
hipomagneze
mie (vezi pct.
4.4)
Tulburări
psihice insomnie nervozitate depresie confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
ameţeli somnolenţă
Tulburări
oculare tulburări vizuale
Tulburări
vasculare edem
periferic
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale tuse,
faringită,
rinită bronşită, sinuzită
Tulburări
gastro-
intestinale diaree,
vărsături,
greaţă, durere
abdominală,
constipaţie,
flatulenţă dispepsie,
xerostomie,
eructaţii gastrită,
stomatită,
tulburări ale
gustului
Tulburări
hepatobiliare hepatită,
icter, encefalopatie
hepatică
3
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat erupție cutanată
tranzitorie,
eritem
2 prurit,
hipersudoraţie,
erupţii buloase2 eritem polimorf,
necroliză toxică
epidermică
(NTE),
sindrom
6
Stevens-
Johnson (SSJ)
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv durere
nespecifică,
durere
dorsală mialgie,
crampe ale
membrului
inferior, artralgi
e
fractură de şold,
de articulaţie
radiocarpiană
sau coloană
vertebrală
(vezi pct. 4.4)
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare infecţii ale
tractului urinar nefrită
interstiţială
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie,
afecţiune
asemănătoare
gripei
dureri toracice,
frisoane, stare
febrilă
Investigaţii
diagnostice creştere a
concentraţiilor
enzimelor
hepatice
3 Creştere a
greutăţii
corporale
1 Include tumefacţie facială, hipotensiune arterială şi dispnee. 2 Eritem, erupţie buloasă şi reacţii de hipersensibilitate care, de obicei, au dispărut la întreruperea
tratamentului.
3 S-au înregistrat raportări rare de encefalopatie hepatică la pacienţi cu ciroză hepatică. În tratamentul
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, medicul prescriptor este sfătuit să manifeste precauţie la
iniţierea tratamentului cu Zulbex (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, există date limitate asupra supradozajului intenţionat sau accidental. Expunerea
maximă atinsă nu a depăşit 60 mg de două ori pe zi, sau 160 mg o dată pe zi. Efectele sunt, în general,
minime, reprezentative pentru profilul cunoscut al reacţiilor adverse şi reversibile, fără necesitatea
intervenţiei medicale. Nu există antidot specific. Rabeprazolul sodic se leagă în proporţie mare de
proteinele sanguine şi, de aceea, nu este eliminat prin dializă. Similar altor situații de supradozaj,
tratamentul este simptomatic şi trebuie instituite măsuri generale de suport ale funcţiilor organismului.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru afecțiuni determinate de acidul gastric, inhibitori ai
pompei de protoni, codul ATC: A02BC04.
Mecanism de acţiune
Rabeprazolul sodic aparţine clasei de compuşi antisecretorii, substituenţi de benzimidazol, care nu
exercită proprietăţi anticolinergice sau antihistaminice H
2 dar suprimă secreţia gastrică acidă prin
inhibiţia specifică a enzimei H+/K+-ATPază (pompă acidă sau pompă de protoni). Efectul este
dependent de doză şi duce la inhibiţia secreţiei de acid bazale şi stimulate, indiferent de natura
stimulului. Studiile la animale au arătat că după administrare, rabeprazolul sodic dispare rapid din
plasmă şi mucoasa gastrică. Fiind o bază slabă, rabeprazolul se absoarbe rapid, indiferent de doză şi se
concentrează în mediul acid al celulelor parietale gastrice. Rabeprazolul este convertit în metabolit
activ de tip sulfonamidic prin protonizare şi reacţionează cu cisteinele pompei de protoni.
Efecte farmacodinamice
Activitate antisecretorie
După administrarea orală a dozei de rabeprazol sodic de 20 mg, debutul efectului antisecretor apare
după o oră, cu un efect maxim în două până la patru ore. Inhibiţia secreţiei acide bazale şi celei
stimulate de alimente la 23 ore după prima doză de rabeprazol sodic este de 69% şi, respectiv, 82% iar
durata inhibiţiei este de până la 48 ore. Efectul inhibitor al rabeprazolului sodic asupra secreţiei acide
creşte uşor cu repetarea dozelor zilnice, atingând o inhibiţie stabilă după trei zile de tratament. La
întreruperea medicamentului, activitatea secretorie se normalizează într-o perioadă de 2 până la 3 zile.
Scăderea acidităţii gastrice prin orice mijloace, inclusiv prin utilizarea de inhibitoare de pompă de
protoni cum este rabeprazol, determină creşterea numărului bacteriilor prezente în mod normal în
tractul gastrointestinal. Tratamentul inhibitori ale pompei de protroni poate duce la creşterea riscului
de infecţii gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella Campylobacter şi Clostridium difficile
Efectele gastrinei serice
În studiile clinice, pacienţii au primit doze zilnice unice de 10 sau 20 mg rabeprazol sodic, pentru o
perioadă de până la 43 luni. Nivelele gastrinei serice au crescut în primele 2 până la 8 săptămâni,
reflectând efectele inhibitoare asupra secreţiei acide şi au rămas stabile tot parcursul tratamentului.
Valorile gastrinei serice au revenit la cele iniţiale, de dinaintea tratamentului, de obicei într-o perioadă
de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Specimenele biopsice din zona antrului şi fundului gastric de la peste 500 pacienţi care au primit
rabeprazol sau tratament de control cu durata de până la 8 săptămâni, nu au arătat modificări
histologice ale celulelor parietale, modificări gastrice, prezenţa gastritei atrofice, metaplaziei
intestinale sau distribuţia infecţiei cu H. pylori. La peste 250 pacienţi, după 36 luni de terapie continuă,
nu au fost observate modificări semnificative faţă de starea bazală.
Alte efecte
Până în prezent, nu au fost observate efecte ale rabeprazolului sodic asupra sistemului nervos central
(SNC), cardiovascular şi respirator. Rabeprazolul sodic, administrat în doze orale de 20 mg, timp de 2
săptămâni, nu a prezentat efecte asupra funcţiei tiroidiene, metabolismului glucidic sau asupra
concentraţiilor plasmatice ale parathormonului, cortizolului, estrogenilor, testosteronului, prolactinei,
colecistokininei, secretinei, glucagonului, hormonului foliculostimulant (FSH), hormonului luteinizant
(LH), reninei, aldosteronului sau hormonului somatotrop.
Eficacitate şi siguranţă clinică
8
Studiile la voluntari sănătoşi au arătat că rabeprazolul sodic nu prezintă interacţiuni semnificative
clinic cu amoxicilina. Rabeprazolul nu determină scăderea concentraţiilor plasmatice de amoxicilină
sau claritromicină atunci când sunt administrate concomitent în terapia de eradicare a infecţiei cu H.
pylori de la nivelul tractului gastro-intestinal superior.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Zulbex conţine rabeprazol sodic în formulare farmaceutică de comprimat gastrorezistent. Aceasta este
necesară deoarece rabeprazolul este inactivat in mediul acid. Absorbţia rabeprazolului începe numai
după ce comprimatul trece din stomac în intestin. Absorbţia este rapidă, cu concentraţii plasmatice
maxime de rabeprazol ce apar la aproximativ 3,5 ore de la administrarea unei doze de 20 mg.
Concentraţiile plasmatice maxime (C
max) de rabeprazol şi ASC sunt liniare în intervalul de dozare 10
mg până la 40 mg. Biodisponibilitatea absolută a unei doze orale de 20 mg (comparativ cu
administrarea intravenoasă) este de aproximativ 52%, în mare parte din cauza metabolizării
presistemice. În plus, biodisponibilitatea nu pare să crescă la administrare repetată. La voluntarii
sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ o oră (cu limite de 0,7 până la 1,5 ore),
iar clearance-ul total este estimat la 283 ± 98 ml/min. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic
cu alimentele. Absorbţia rabeprazolului sodic nu este afectată nici de alimente, nici de perioada zilei în
care se face administrarea medicamentului.
Distribuţie
Rabeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 97%.
Metabolizare şi eliminare
Rabeprazolul sodic, similar altor inhibitori ai pompei de protoni (IPP), este metabolizat prin
intermediul sistemului enzimatic hepatic citocrom P450 (CYP450). Studiile in vitro cu microzomi de
ficat uman au arătat că rabeprazolul sodic este metabolizat de izoenzimele CYP450 (CYP2C19 şi
CYP3A4). În aceste studii, la concentraţiile plasmatice aşteptate, rabeprazolul nici nu induce, nici nu
inhibă CYP3A4; cu toate că studiile in vitro nu sunt întotdeauna predictive pentru activitatea in vivo,
aceste descoperiri sugerează că nu se aşteaptă interacţiuni între rabeprazol şi ciclosporină. La om,
metaboliţii principali plasmatici sunt derivatul de tioeter (M1) şi de acid carboxilic (M6), iar
metaboliţii minori, cu concentraţii mai scăzute, sunt derivatul sulfonic (M2), demetiltioeter (M4) şi de
conjugat de acid mercapturic (M5). Numai metabolitul demetil (M3) prezintă o slabă activitate
antisecretorie, dar nu este prezent în plasmă.
După administrarea unei doze unice orale de rabeprazol sodic 20 mg marcat cu
14C, în urină nu a fost
detectat medicament în formă nemodificată. Aproximativ 90% din doză a fost eliminată în urină în
principal sub forma a doi metaboliţi: cel conjugat cu acidul mercapturic (M5) şi derivatul de acid
carboxilic (M6) şi încă doi metaboliţi neidentificaţi. Restul dozei a fost eliminat prin materiile fecale.
Sex
După administrarea unei doze unice de rabeprazol de 20 mg, nu au fost observate diferenţe
semnificative ale parametrilor farmacocinetici dependente de sex, după ajustarea pentru greutate
corporală și înălțime .
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală stabilă, de fază terminală, care necesitau tratament de întreținere
prin hemodializă (clearance-ul creatininei 5 ml/min/1,73 m
2), parametrii rabeprazolului au fost foarte
similari cu cei ai voluntarilor sănătoşi. La aceşti pacienţi, ASC şi C
max au fost cu 35% mai scăzute
decât la voluntarii sănătoşi. Timpul de înjumătăţire mediu al rabeprazolului a fost de 0,82 ore la
voluntarii sănătoşi şi 0,95 ore la pacienţi în timpul hemodializei şi 3,6 ore post dializă. Clearance-ul
medicamentului la pacienţii cu boli renale ce necesită dializă de întreţinere a fost aproximativ dublu
decât la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
9
După administrarea unei doze unice orale de rabeprazol sodic 20 mg la pacienţii cu insuficienţă
hepatică cronică uşoară până la moderată, valorile ASC s-au dublat iar timpul de înjumătăţire a crescut
de 2-3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Totuşi, după administrarea dozei de 20 mg pe zi, timp de
7 zile, ASC a crescut numai de 1,5 ori, iar C
max de numai 1,2 ori. Timpul de înjumătăţire al
rabeprazolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică a fost de 12,3 ore comparativ cu 2,1 ore la
voluntarii sănătoşi. Răspunsul farmacodinamic (controlul pH-ul gastric) la cele două grupe de pacienţi
a fost comparabil clinic.
Vârstnici
Eliminarea rabeprazolului a fost oarecum scăzută la vârstnici. După 7 zile de administrare zilnică de
rabeprazol sodic 20 mg, valorile ASC au fost aproximativ duble, C
max a crescut cu 60% iar T1/2 a
crescut cu aproximativ 30% comparativ cu voluntarii sănătoşi. Totuşi, nu s-a observat acumularea
rabeprazolului.
Grupe speciale de populație
Polimorfismul CYP2C19
După administrarea unei doze de rabeprazol de 20 mg pe zi, timp de 7 zile, metabolizatorii cu
activitate nzimatică lentă pe calea CYP2C19 au prezentat o ASC şi un T
1/2 mai mari de aproximativ
1,9 ori şi, respectiv, 1,6 ori faţă de metabolizatorii extensivi, în timp ce C
max a crescut numai cu 40%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele non-clinice au fost observate numai la concentraţii suficient de mari faţă de concentraţiile
terapeutice maxime la om, de aceea datele disponibile la animale nu au semnificaţie clinică la om.
Studiile de mutagenitate au oferit rezultate echivoce. Testele asupra liniilor celulare de limfom la
şoarece au fost pozitive, în timp ce testele in vivo cu micronuclei şi testele de reparaţie ADN in vivo şi
in vitro au fost negative. Studiile de carcinogenitate nu au prezentat riscuri deosebite pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E421)
Oxid de magneziu uşor
Hidroxipropilceluloză
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Stearat de magneziu
Film:
Etilceluloză
Oxid de magneziu uşor
Ftalat de hipromeloză
Monogliceride diacetilate
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172) – numai în comprimatele de 10 mg
Oxid galben de fer (E172) - numai în comprimatele de 20 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
10
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimea ambalajului (blister din OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98 şi
100 comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8479/2016/01-11
8480/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
