CENOMAR 5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CENOMAR 5 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg (sub formă de levofloxacină hemihidrat).
Fiecare 100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg (sub formă de levofloxacină
hemihidrat).
Fiecare 50 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 250 mg (sub formă de levofloxacină
hemihidrat).
Excipienţi: fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,15 mmol (3,5 mg) (sub formă de clorură).
50 ml soluţie perfuzabilă conţine sodiu 7,7 mmol (177,1 mg) (sub formă de clorură).
100 ml soluţie perfuzabilă conţine sodiu 15,4 mmol (354,2 mg) (sub formă de clorură).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galben-verzuie fără particule.
pH-ul soluţiei perfuzabile este aproximativ 4,8.
Osmolaritatea soluţiei perfuzabile este aproximativ 300 mOsmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
La adulţii pentru care se consideră adecvat tratamentul intravenos, CENOMAR soluţie perfuzabilă
este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii determinate de microorganisme sensibile la
levofloxacină (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Pneumonie comunitară (atunci când se consideră inadecvată utilizarea medicamentelor
antibacteriene care sunt utilizate de obicei pentru tratamentul iniţial al acestei infecţii);
Infecţii complicate ale tractului urinar, incluzând pielonefrite;
Prostatită bacteriană cronică;
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi.
Înaintea prescrierii de CENOMAR trebuie luate în considerare ghidurile naţionale şi/sau locale cu
privire la utilizarea corespunzătoare a fluorochinolonelor.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
CENOMAR se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi. Doza
depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat. În
general, este posibil să se treacă, după câteva zile, de la terapia intravenoasă iniţială la terapia orală
(comprimate de levofloxacină de 250 sau 500 mg), în funcţie de starea pacientului. Datorită
bioechivalenţei dintre formele orală şi parenterală, se pot utiliza aceleaşi doze.
Durata tratamentului
Durata tratamentului variază în funcţie de evoluţia bolii. Similar oricărei alte terapii antibiotice, în
general, administrarea levofloxacinei (soluţie perfuzabilă sau comprimate) trebuie continuată cel puţin
48-72 ore după ce pacientul a devenit afebril sau după ce eradicarea microorganismului bacterian a
fost obţinută.
Mod de administrare
CENOMAR se va administra numai în perfuzie intravenoasă lentă; se va administra o dată sau de
două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de minimum 30 minute pentru 250 mg sau 60 minute
pentru 500 mg CENOMAR (vezi pct. 4.4).
Pentru instrucţiuni pas cu pas vezi pct. 6.6.
Pentru incompatibilităţi, vezi pct. 6.2. Pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile, vezi pct. 6.6.
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 50 ml/min)
Indicaţie Schemă terapeutică zilnică
(în funcţie de severitate)
Durata tratamentului
Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori
pe zi
7 – 14 zile
Infecţii complicate ale tractului
urinar, incluzând pielonefrite
250 mg1 o dată pe zi 7 – 10 zile
Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 de zile
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor
moi
500 mg de două ori pe zi 7 – 14 zile
1 Se va lua în considerare creşterea dozei în cazul infecţiilor severe.
Dozaj la grupe speciale de pacienţi
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)
Schemă terapeutică
250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore
Clearance-ul creatininei prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg
50 - 20 ml/min apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/24 ore apoi : 250 mg/12 ore
19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/12 ore
< 10 ml/min
(incluzând hemodializa şi
DPAC) 1
apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore
1Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
3
(DPAC).
Dozaj la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o măsură
semnificativă şi este excretată, în principal, pe cale renală.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia celor impuse de starea funcţiei renale (vezi
pct. 4.4 – Tulburări cardiace”).
Copii şi adolescenţi
CENOMAR este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
hipersensibilitate la levofloxacină sau altă chinolonăşi la oricare dintre excipienţi;
la pacienţi cu epilepsie;
la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor legate de administrarea de
fluorochinolone;
la copii sau adolescenţi în perioada de creştere (până la vârsta de 18 ani);
în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6);
la femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cele mai severe cazuri de pneumonie pneumococică, este posibil ca CENOMAR să nu fie terapia
optimă.
Infecţiile nozocomiale cu P. aeruginosa pot necesita asocieri terapeutice.
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA)
Este foarte probabil ca bacteriile S. aureus rezistente la meticilină să aibă rezistentă încrucişată la
fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. Ca urmare, levofloxacina nu este recomandată în
tratamentul infecţiilor determinate de S. aureus rezistenţi la meticilină cunoscute sau suspectate, cu
excepţia cazurilor când sensibilitatea organismului la levofloxacină a fost confirmată de rezultatele de
laborator (vezi pct. 5.1).
Durata perfuziei
Trebuie respectată durata recomandată a perfuziei cu CENOMAR de cel puţin 30 minute pentru 250
mg sau 60 minute pentru 500 mg. Se cunoaşte din cazul ofloxacinei că, în timpul perfuziei, pot apărea
tahicardia şi o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, ca o consecinţă a scăderii
profunde a tensiunii arteriale, se poate instala colapsul circulator. Dacă se produce o scădere
semnificativă a tensiunii arteriale în timpul perfuziei cu levofloxacină, (izomerul l-al ofloxacinei)
perfuzia trebuie întreruptă imediat.
Tendinite şi rupturi ale tendoanelor
Tendinita poate apărea rar. Tendonul lui Achile este cel mai frecvent implicat şi se poate ajunge la
ruptura lui. Riscul de tendinită şi ruptură a tendonului este crescut la vârstnici şi la pacienţii cărora li
se administrează corticosteroizi. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi,
dacă li se prescrie CENOMAR. Toţi pacienţii trebuie să fie consultaţi de medicul lor dacă prezintă
simptome de tendinită. Dacă se suspectează tendinita, tratamentul cu CENOMAR trebuie întrerupt
imediat şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat.
4
Infecţii asociate cu Clostridium difficile
Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu CENOMAR, în special dacă este severă, persistentă
şi/sau sanguinolentă, poate prezenta simptomele infecţiei asociate cu Clostridium difficile care, în
forma sa cea mai severă este reprezentată de colita pseudomembranoasă. Dacă se suspectează colita
pseudomembranoasă, tratamentul cu CENOMAR trebuie întrerupt imediat şi pacienţii trebuie trataţi
fără întârziere prin măsuri de susţinere a funcţiilor vitale însoţite sau nu de terapie specifică (de
exemplu, vancomicină pe cale orală). Medicamentele care inhibă peristaltismul intestinal sunt
contraindicate în această situaţie clinică.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Levofloxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie şi, similar altor chinolone,
trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii predispuşi la convulsii, cum sunt pacienţii cu
leziuni preexistente ale sistemului nervos central, cei cărora li se administrează tratament concomitent
cu fenbufen şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare sau cu medicamente care scad
pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În caz de crize convulsive, tratamentul cu
levofloxacină trebuie întrerupt.
Pacienţi cu deficit de G-6-fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii
hemolitice în cazul tratamentului cu medicamente antibacteriene chinolonice şi, ca urmare,
levofloxacina trebuie utilizată cu precauţie.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece levofloxacina este excretată, în principal, pe cale renală, doza de CENOMAR trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Reacţii de hipersensibiltate
Levofloxacina poate produce reacţii de hipersensibiltate grave, potenţial letale (de exemplu,
angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).
Dacă acestea apar, pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul imediat şi să se adreseze medicului curant
sau medicului din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.
Hipoglicemie
Similar tuturor chinolonelor, a fost raportată hipoglicemie, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat
cărora li se administrează concomitent un antidiabetic oral (de exemplu, glibenclamidă) sau insulină.
La aceşti pacienţi cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).
Prevenirea fotosensibilizării
Deşi fotosensibilizarea este foarte rară în cazul levofloxacinei, se recomandă ca pacienţii să nu se
expună inutil la lumină solară puternică sau raze UV artificiale (de exemplu, lampă cu ultraviolete,
solar), pentru a preveni fotosensibilizarea.
Patienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K
Datorită unor posibile creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau
apariţiei hemoragiei la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de
exemplu, warfarina), testele de coagulare trebuie monitorizate când aceste medicamente sunt
administrate concomitent (vezi pct. 4.5).
Reacţii psihotice
Reacţii psihotice au fost raportate la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv
levofloxacină. În cazuri foarte rare, acestea au progresat până la idei suicidare şi comportament de
auto-vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care
pacientul prezintă astfel de reacţii, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă şi instituite măsuri
adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici
sau cu antecedente de afecţiuni psihice.
5
Tulburări cardiace
Administrarea fluorochinolonelor, inclusiv levofloxacinei, trebuie făcută cu atenţie, la pacienţii cu
factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu:
sindrom de interval QT prelungit congenital;
utilizarea concomitentă de medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de
exemplu, antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide);
dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie);
vârstnici;
afecţiuni cardiace (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic,antipsihotice).
(Vezi pct. 4.2 Vârstnici, pct. 4.5, pct. 4.8, pct. 4.9).
Neuropatie periferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, a fost raportată neuropatie periferică
senzitivă sau senzitivo-motorie, care poate avea un debut rapid. Administrarea de levofloxacină
trebuie întreruptă, dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie, pentru a preveni dezvoltarea unei
afecţiuni ireversibile.
Opiacee
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opiaceelor în urină poate da rezultate fals-pozitive.
Poate fi necesar să se confirme rezultatul pozitiv pentru opiacee prin metode mai specifice.
Tulburări hepatobiliare
În cazul levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la insuficienţă
hepatică care poate pune viaţa în pericol, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de
exemplu, sepsis (vezi pct. 4.8). Patienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze
medicului dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina
hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală.
Precauţii privind excipienţii
Acest medicament conţine sodiu 7,7 mmol (177,1 mg) la 50 ml soluţie şi 15,4 mmol (354,2 mg) la
100 ml soluţie. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu
sau în cazurile în care se impune restricţie la lichide.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra CENOMAR
Teofilină, fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare
Într-un studiu clinic, nu s-au evidenţiat niciun fel de interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi
teofilină. Cu toate acestea, poate apărea o scădere marcată a pragului convulsivant când chinolonele
sunt administrate concomitent cu teofilină, antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care
scad pragul convulsivant.
Concentraţiile de levofloxacină au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului,
comparativ cu administrarea ca monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei.
Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de cimetidină (24%) şi probenecid (34%). Aceasta se
datorează faptului că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia tubulară renală a
levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca diferenţele
farmacocinetice semnificative statistic să fie relevante din punct de vedere clinic.
6
Este necesară o atenţie deosebită când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente
care afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Alte informaţii importante
Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu a fost afectată într-o
măsură relevantă din punct de vedere clinic, când levofloxacina a fost administrată concomitent cu
următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.
Efectul CENOMAR asupra altor medicamente
Ciclosporină
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33%, când a fost administrată
concomitent cu levofloxacină.
Antagonişti ai vitaminei K
Au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţia
hemoragiilor, care pot fi severe, la pacienţii cărora li se administrează levofloxacină în asociere cu un
antagonist al vitaminei K (de exemplu, warfarină). Prin urmare, testele de coagulare trebuie
monitorizate la pacienţii cărora li se administrează antagonişti ai vitaminei K (vezi pct. 4.4).
.
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Levofloxacina, similar altor fluorochinolone trebuie, de asemenea, utilizată cu prudenţă la pacienţii
cărora li se administrează medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu,
antiaritmicele din clasele IA şi III, antidepresivele triciclice, macrolidele, antipsihotice) (vezi pct. 4.4
– Tulburări cardiace”).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au ridicat probleme specifice. Cu toate
acestea, în absenţa datelor la om şi datorită riscului demonstrat experimental de leziuni produse de
fluorochinolone la nivelul cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada
de creştere, CENOMAR nu trebuie utilizat la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
În absenţa datelor la om şi datorită riscului demonstrat experimental de leziuni produse de
fluorochinolone la nivelul cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada
de creştere, CENOMAR nu trebuie utilizat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levofloxacina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Unele reacţii adverse ale levofloxacinei, cum ar fi ameţeli/vertij, somnolenţă şi tulburări de vedere,
pot afecta capacitatea de concentrare şi reacţie şi, prin urmare, pot constitui un risc în situaţiile în care
aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu, la conducerea vehiculelor şi la folosirea
utilajelor).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studiile clinice efectuate la peste
5000 pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.
7
Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10),
Frecvente (≥1/100 şi <1/10),
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
Rare (≥1/10000 şi <1/1000),
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: infecţii fungice (şi proliferarea altor microorganisme rezistente).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: leucopenie, eozinofilie.
Rare: trombocitopenie, neutropenie.
Foate rare: agranulocitoză.
Cu frecvenţă necunoscută: pancitopenie, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: şoc anafilactic (vezi pct. 4.4).
Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar după prima doză.
Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: anorexie.
Foarte rare: hipoglicemie, în special la pacienţi cu diabet zaharat (vezi pct. 4.4).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: nervozitate, insomnie.
Rare: tulburări psihotice, depresie, stare confuzională, agitaţie, anxietate.
Foarte rare: reacţii psihotice cu comportament de auto-vătămare, incluzând ideaţie sau acţiuni
suicidare (vezi pct. 4.4), halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: ameţeli, cefalee, somnolenţă.
Rare: convulsii, tremor, parestezii.
Foarte rare: neuropatie periferică senzitivă sau senzitivo-motorie, disgeuzie, inclusiv ageuzie,
parosmie, inclusiv anosmie.
Tulburări oculare
Foarte rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij.
Foarte rare: tulburări de auz.
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus.
Tulburări cardiace
8
Rare: tahicardie.
Cu frecvenţă necunoscută: Aritmie ventriculară si torsada vârfurilor (raportată predominant la
pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea QT (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.9).
Tulburări vasculare
Frecvente: flebită.
Rare: hipotensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: bronhospasm, dispnee.
Foarte rare: pneumonită alergică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, greaţă.
Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală, dispepsie, flatulenţă, constipaţie.
Rare: diaree – hemoragică, care în cazuri foarte rare poate să indice o enterocolită, inclusiv colită
pseudomembranoasă.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ALT/AST, fosfatază alcalină, GGT).
Mai puţin frecvente: creştere a bilirubinemiei.
Foarte rare: hepatită.
Cu frecvenţă necunoscută: au fost raportate icter şi leziuni hepatice severe, inclusiv cazuri de
insuficienţă hepatică acută, la pacienţii cărora li se administrează levofloxacină, în special la pacienţii
cu afecţiuni preexistente severe (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit.
Rare: urticarie.
Foarte rare: angioedem, reacţie de fotosensibilizare.
Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
hiperhidroză, reacţii cutaneo-mucoase care pot, uneori, apărea chiar după prima doză.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: afecţiuni ale tendoanelor (vezi pct. 4.4), inclusiv tendinită (de exemplu, la nivelul tendonului lui
Achile), artralgie, mialgie.
Foarte rare: ruptura tendonului (vezi pct. 4.4). Această reacţie adversă poate apărea în interval de 48
de ore de la începerea tratamentului şi poate fi bilaterală, slăbiciune musculară, care poate avea o
importanţă specială la pacienţii cu miastenia gravis (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: rabdomioliză.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: creatininemie crescută.
Foarte rare: insuficienţă renală acută (de exemplu, datorată nefritei interstiţiale).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: reacţie la nivelul locului perfuziei.
Mai puţin frecvente: astenie.
Foarte rare: febră.
Cu frecvenţă necunoscută: durere (incluzând durere lombară, durere la nivelul toracelui şi
extremităţilor).
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:
9
simptome extrapiramidale şi alte tulburări de coordonare musculară
vasculite de hipersensibilitate
crize de porfirie la pacienţi cu porfirie.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu
doze peste cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt de aşteptat după supradozajul acut cu
levofloxacină sunt cele de la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameţeli, afectarea
stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea intervalului QT.
În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG,
datorită posibilităţii de prelungire a intervalului QT.
Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD, nu sunt eficiente pentru eliminarea levofloxacinei
din organism. Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.
Levofloxacina este un antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul (-S) al
substanţei racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN-
girază şi topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia
minimă inhibitorie (CMI).
Mecanism de rezistenţă
Principalul mecanism de rezistenţă este datorat unei mutaţii gyr-A. In vitro, există o rezistenţă
încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.
Datorită mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi
alte clase de medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, care separă
microorganismele sensibile de cele intermediar sensibile şi pe cele intermediar sensibile de cele
rezistente, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).
Valori critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (2009-04-07):
Germen patogen Sensibil Rezistent
Enterobacteriaceae ≤1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
S.pneumoniae 1 ≤2 mg/l >2 mg/l
10
Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/l >2 mg/l
H.influenzae
M.catarrhalis 2
≤1 mg/l >1 mg/l
Valori critice care nu depind de specie3 ≤1 mg/l >2 mg/l
1 Valoarea critică S/I a fost crescută de la 1,0 la 2,0 pentru a evita fragmentarea distribuţiei CMI corespunzătoare
tulpinilor sălbatice. Valorile critice se referă la terapia cu doze mari.
2 Tulpinile cu valori ale CMI peste valoarea critică S/I sunt foarte rare sau nu au fost încă raportate. Testele pentru
identificare şi sensibilitate antimicrobiană pe orice astfel de izolate trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă,
izolatul trebuie trimis unui laborator de referinţă.
3 Valorile critice care nu depind de specie au fost determinate, în principal, pe baza datelor de
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţia valorilor CMI pentru specii specifice. Ele
sunt utilizate numai în cazul speciilor cărora nu li s-a definit o valoare critică cu specificitate de specie şi nu sunt
utilizate pentru speciile în cazul cărora nu se recomandă testarea sensibilităţii sau despre care nu există dovezi
suficiente că aceea specie în cauză este o ţintă bună (Enterococcus, Neisseria, anaerobi Gram negativ)
Spectru antibacterian
Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru unele specii şi este de dorit să existe
informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar,
trebuie cerut sfatul unui expert când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea
medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.
MICROORGANISME SENSIBILE FRECVENT
Aerobi Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus* sensibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococi, grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
Aerobi Gram-negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae *
Haemophilus para-influenzae *
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Moraxella catarrhalis *
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Anaerobi
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae*
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila*
Mycoplasma pneumoniae*
Mycoplasma hominis
11
Ureaplasma urealyticum
SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ POATE REPREZENTA O PROBLEMĂ
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis*
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
Staphylococcus haemolyticus rezistent la meticilină
Staphylococcus coagulase spp
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter baumannii *
Citrobacter freundii *
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae *
Escherichia coli *
Morganella morganii *
Proteus mirabilis*
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa*
Serratia marcescens*
Anaerobi
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovatus$
Bacteroides thetaiotamicron$
Bacteroides vulgatus$
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
$ Sensibilitate intermediară naturală
+ mai mult de 50% din rezistenţă
MICROORGANISME REZISTENTE INHERENT
Aerobi Gram-pozitivi
Enterococcus faecium
Aerobi Gram-negativ
Burkholderia cepacia
Anaerobi
Bacteroides
Clostridium difficile
Alte informaţii
Infecţiile nozocomiale determinate de P. aeruginosa pot necesita terapie asociată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţii
plasmatice maxime în decurs de 1 oră. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%.
12
Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.
Distribuţie
Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 - 40 %. Acumularea
după administrarea repetată a unei doze zilnice unice de 500 mg levofloxacină a fost neglijabilă.
Există o acumulare modestă, dar predictibilă de levofloxacină, la administrarea de doze de 500 mg de
două ori pe zi. Concentraţiile la starea de echilibru se ating în decurs de 3 zile.
Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului
Pătrunderea în mucoasa bronşică şi lichidul epitelial alveolar (ELF)
Concentraţiile maxime de levofloxacină în mucoasa bronşică şi lichidul epitelial alveolar după
administrarea orală a 500 mg au fost de 8,3 μg/g, respectiv 10,8 μg/ml. Aceste concentraţii s-au
obţinut după aproximativ o oră de la administrare.
Pătrunderea în ţesutul pulmonar
Concentraţiile maxime de levofloxacină în ţesutul pulmonar după administrarea a 500 mg au fost de
aproximativ 11,3 μg/g şi au fost atinse între 4 şi 6 ore după administrare. Concentraţiile din plămâni
le-au depăşit, în mod constant, pe cele plasmatice.
Pătrunderea în lichidul vezicular
Concentraţiile maxime de levofloxacină în lichidul vezicular de aproximativ 4,0 şi 6,7 μg/ml au fost
atinse la 2-4 ore după administrarea timp de 3 zile a unei doze de 500 mg o dată pe zi, respectiv de
două ori pe zi.
Pătrunderea în lichidul cefalorahidian
Levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.
Pătrunderea în ţesutul prostatic
După administrarea orală a 500 mg levofloxacină în doză zilnică unică timp de 3 zile, concentraţiile
medii în ţesutul prostatic au fost de 8,7 μg/g, 8,2 μg/g, respectiv 2,0 μg/g după 2 ore, 6 ore şi 24 ore;
raportul mediu între concentraţia prostatică şi concentraţia plasmatică a fost de 1,84.
Concentraţia în urină
Concentraţiile urinare medii după 8-12 ore de la administrarea orală a unei doze unice de 150 mg,
300 mg sau 500 mg levofloxacină au fost de 44 mg/l, 91 mg/l, respectiv 200 mg/l.
Metabolizare
Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind dimetil-levofloxacină şi
N-oxid levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5% din doza excretată în urină. Levofloxacina
este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă inversiune chirală.
Eliminare
După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent (t½: 6-8
ore). Excreţia se produce, în principal, pe cale renală (> 85% din doza administrată).
Nu există diferenţe majore de farmacocinetică a levofloxacinei între administrarea intravenoasă şi cea
orală, ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 600 mg.
Subiecţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este afectată de insuficienţa renală. Odată cu scăderea funcţiei renale,
eliminarea renalăşi clearance-ul scad şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, după
cum se arată în tabelul de mai jos:
13
Clcr [ml/min] < 20 20 - 40 50 - 80
ClR [ml/min] 13 26 57
t1/2 [ore] 35 27 9
Pacienţi vârstnici
Nu există diferenţe semnificative de farmacocinetică a levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei
vârstnici, cu excepţia celor asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.
Diferenţe legate de sex
Analize separate ale subiecţilor de sex masculin şi feminin au arătat diferenţe mici sau marginale
legate de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica levofloxacinei. Nu există dovezi conform cărora
aceste diferenţe legate de sex sunt relevante clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doză unică
Valorile mediane ale dozei letale (DL50) obţinute la şoareci şi şobolani după administrarea
intravenoasă de levofloxacină s-au situat între 250-400 mg/kg; la câini, DL50 a fost de aproximativ
200 mg/kg, unul din două animale cărora li s-a administrat această doză decedând.
Toxicitate după doze repetate
S-au efectuat studii cu durata de o lună în condiţii de administrare intravenoasă la şobolan (20, 60,
180 mg/kg şi zi) şi maimuţă (10, 25, 63 mg/kg şi zi) şi s-a efectuat, de asemenea, un studiu cu durata
de trei luni la şobolan (10, 30, 90 mg/kg şi zi).
Dozele la care nu se observă nicio reacţie adversă (NOEL) s-au dovedit a fi 20, respectiv 30 mg/kg şi
zi în studiile efectuate la şobolan cu durata de o lună, respectiv trei luni. În ambele studii, au fost
observate depozite cristaline în urină la doze de 20 mg/kg şi zi şi peste. Dozele mari (180 mg/kg şi zi
timp de o lună sau 30 mg/kg şi zi şi peste timp de 3 luni) au dus la scăderea uşoară a consumului de
alimente şi încetinirea creşterii în greutate. Examenul hematologic a demonstrat scăderea numărului
de eritrocite şi creşterea numărului de leucocite şi reticulocite la sfârşitul studiului cu durata de o lună,
dar nu şi în cel cu durata de 3 luni.
În studiul efectuat la maimuţă, s-a determinat că valoarea NOEL este de 63 mg/kg şi zi cu o reducere
minoră a consumului de alimente şi apă la această doză.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Levofloxacina nu a determinat nicio afectare a fertilităţii sau performanţei funcţiei de reproducere la
şobolani, la doze administrate oral de până la 360 mg/kg şi zi sau intravenos de până la 100 mg/kg şi
zi.
Levofloxacina nu a fost teratogenă la şobolani în doze administrate oral de până la 810 mg/kg şi zi sau
doze administrate intravenos de până la 160 mg/kg şi zi. Nu au fost observate efecte teratogene la
iepuri la doze orale de până la 50 mg/kg şi zi sau intravenoase de până la 25 mg/kg şi zi.
Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi singurul său efect asupra fătului a fost
întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.
Genotoxicitate
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a indus
in vitro aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor din plămânul de hamster chinezesc (CHL), la doze
de 100 μg/ml sau mai mari, în absenţa activării metabolice. Testele in vivo (testele pe micronuclei,
schimburilor de cromatidele surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominantă) nu au
demonstrat niciun potenţial genotoxic.
14
Potenţial fototoxic
Studiile efectuate la şoarece, atât după administrarea intravenoasă, cât şi după cea orală, au
demonstrat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a
demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea tumorală într-un
test de fotocarcinogenitate.
Potenţial carcinogen
Nu a fost observat niciun potenţial carcinogen, într-un studiu cu durata de doi ani la şobolan, cu
administrare în dietă (0, 10, 30 şi 100 mg/kg şi zi).
Toxicitate articulară
Similar altor fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (cu formare de vezicule şi
cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste modificări au fost mai marcate la animalele tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
CENOMAR nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu, bicarbonat de sodiu).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate în ambalaj comercial: 30 de luni
Perioada de valabilitate după îndepărtarea ambalajului secundar: 24 ore (în condiţii de iluminat
artificial).
Perioada de valabilitate după diluarea suplimentară cu soluţii compatibile: Stabilitatea chimică şi
fizică în uz a fost demonstrată pentru 8 ore la temperatura de 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, dacă nu se specifică că modul de deschidere/diluare nu permite
contaminarea microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata
şi condiţiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra punga în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pungă din polioletilenă de joasă densitate de 100 ml conţinând 100 ml sau 50 ml de soluţie
perfuzabilă. Pungile sunt disponibile în cutii cu 1, 5 sau 20 pungi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
15
Pregătirea pentru administrare:
1. Inspectaţi punga înainte de utilizare. Aceasta trebuie utilizată doar dacă soluţia este limpede,
de culoare verde-gălbuie, fără a prezenta particule.
2. Ţineţi punga de plastic cu porturile de perfuzare în sus.
3. Rotiţi capacul de protecţie al portului de perfuzare.
4. Introduceţi acul setului de perfuzare în portul de perfuzare printr-o mişcare de rotire.
5. Suspendaţi punga de suport.
Vezi cutia produsului pentru ilustraţie.
În timpul perfuzării, nu este necesară protejarea de lumină.
Numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie neutilizată se aruncă.
Înainte de administrare, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru observarea eventualelor
particule sau modificări de culoare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, de culoare galben-
verzuie, practic lipsite de particule.
CENOMAR soluţie perfuzabilă trebuie utilizată imediat după perforarea dopului din cauciuc (în
decurs de 3 ore), pentru a preveni orice contaminare bacteriană
Amestecarea cu alte soluţii perfuzabile
CENOMAR este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
soluţie de clorură de sodiu 0,9%;
soluţie de glucoză50 mg/ml (5%);
soluţie de glucoză-Ringer 25 mg/ml (2,5%);
Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastraße 2-18
61118 Bad Vilbel, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3202/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUII
Iunie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CENOMAR 5 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg (sub formă de levofloxacină hemihidrat).
Fiecare 100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg (sub formă de levofloxacină
hemihidrat).
Fiecare 50 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 250 mg (sub formă de levofloxacină
hemihidrat).
Excipienţi: fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,15 mmol (3,5 mg) (sub formă de clorură).
50 ml soluţie perfuzabilă conţine sodiu 7,7 mmol (177,1 mg) (sub formă de clorură).
100 ml soluţie perfuzabilă conţine sodiu 15,4 mmol (354,2 mg) (sub formă de clorură).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galben-verzuie fără particule.
pH-ul soluţiei perfuzabile este aproximativ 4,8.
Osmolaritatea soluţiei perfuzabile este aproximativ 300 mOsmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
La adulţii pentru care se consideră adecvat tratamentul intravenos, CENOMAR soluţie perfuzabilă
este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii determinate de microorganisme sensibile la
levofloxacină (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
Pneumonie comunitară (atunci când se consideră inadecvată utilizarea medicamentelor
antibacteriene care sunt utilizate de obicei pentru tratamentul iniţial al acestei infecţii);
Infecţii complicate ale tractului urinar, incluzând pielonefrite;
Prostatită bacteriană cronică;
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi.
Înaintea prescrierii de CENOMAR trebuie luate în considerare ghidurile naţionale şi/sau locale cu
privire la utilizarea corespunzătoare a fluorochinolonelor.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
CENOMAR se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi. Doza
depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat. În
general, este posibil să se treacă, după câteva zile, de la terapia intravenoasă iniţială la terapia orală
(comprimate de levofloxacină de 250 sau 500 mg), în funcţie de starea pacientului. Datorită
bioechivalenţei dintre formele orală şi parenterală, se pot utiliza aceleaşi doze.
Durata tratamentului
Durata tratamentului variază în funcţie de evoluţia bolii. Similar oricărei alte terapii antibiotice, în
general, administrarea levofloxacinei (soluţie perfuzabilă sau comprimate) trebuie continuată cel puţin
48-72 ore după ce pacientul a devenit afebril sau după ce eradicarea microorganismului bacterian a
fost obţinută.
Mod de administrare
CENOMAR se va administra numai în perfuzie intravenoasă lentă; se va administra o dată sau de
două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de minimum 30 minute pentru 250 mg sau 60 minute
pentru 500 mg CENOMAR (vezi pct. 4.4).
Pentru instrucţiuni pas cu pas vezi pct. 6.6.
Pentru incompatibilităţi, vezi pct. 6.2. Pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile, vezi pct. 6.6.
Doze la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 50 ml/min)
Indicaţie Schemă terapeutică zilnică
(în funcţie de severitate)
Durata tratamentului
Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori
pe zi
7 – 14 zile
Infecţii complicate ale tractului
urinar, incluzând pielonefrite
250 mg1 o dată pe zi 7 – 10 zile
Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 de zile
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor
moi
500 mg de două ori pe zi 7 – 14 zile
1 Se va lua în considerare creşterea dozei în cazul infecţiilor severe.
Dozaj la grupe speciale de pacienţi
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)
Schemă terapeutică
250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore
Clearance-ul creatininei prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg
50 - 20 ml/min apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/24 ore apoi : 250 mg/12 ore
19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/12 ore
< 10 ml/min
(incluzând hemodializa şi
DPAC) 1
apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore
1Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
3
(DPAC).
Dozaj la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o măsură
semnificativă şi este excretată, în principal, pe cale renală.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia celor impuse de starea funcţiei renale (vezi
pct. 4.4 – Tulburări cardiace”).
Copii şi adolescenţi
CENOMAR este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
hipersensibilitate la levofloxacină sau altă chinolonăşi la oricare dintre excipienţi;
la pacienţi cu epilepsie;
la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor legate de administrarea de
fluorochinolone;
la copii sau adolescenţi în perioada de creştere (până la vârsta de 18 ani);
în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6);
la femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cele mai severe cazuri de pneumonie pneumococică, este posibil ca CENOMAR să nu fie terapia
optimă.
Infecţiile nozocomiale cu P. aeruginosa pot necesita asocieri terapeutice.
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA)
Este foarte probabil ca bacteriile S. aureus rezistente la meticilină să aibă rezistentă încrucişată la
fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. Ca urmare, levofloxacina nu este recomandată în
tratamentul infecţiilor determinate de S. aureus rezistenţi la meticilină cunoscute sau suspectate, cu
excepţia cazurilor când sensibilitatea organismului la levofloxacină a fost confirmată de rezultatele de
laborator (vezi pct. 5.1).
Durata perfuziei
Trebuie respectată durata recomandată a perfuziei cu CENOMAR de cel puţin 30 minute pentru 250
mg sau 60 minute pentru 500 mg. Se cunoaşte din cazul ofloxacinei că, în timpul perfuziei, pot apărea
tahicardia şi o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, ca o consecinţă a scăderii
profunde a tensiunii arteriale, se poate instala colapsul circulator. Dacă se produce o scădere
semnificativă a tensiunii arteriale în timpul perfuziei cu levofloxacină, (izomerul l-al ofloxacinei)
perfuzia trebuie întreruptă imediat.
Tendinite şi rupturi ale tendoanelor
Tendinita poate apărea rar. Tendonul lui Achile este cel mai frecvent implicat şi se poate ajunge la
ruptura lui. Riscul de tendinită şi ruptură a tendonului este crescut la vârstnici şi la pacienţii cărora li
se administrează corticosteroizi. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi,
dacă li se prescrie CENOMAR. Toţi pacienţii trebuie să fie consultaţi de medicul lor dacă prezintă
simptome de tendinită. Dacă se suspectează tendinita, tratamentul cu CENOMAR trebuie întrerupt
imediat şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat.
4
Infecţii asociate cu Clostridium difficile
Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu CENOMAR, în special dacă este severă, persistentă
şi/sau sanguinolentă, poate prezenta simptomele infecţiei asociate cu Clostridium difficile care, în
forma sa cea mai severă este reprezentată de colita pseudomembranoasă. Dacă se suspectează colita
pseudomembranoasă, tratamentul cu CENOMAR trebuie întrerupt imediat şi pacienţii trebuie trataţi
fără întârziere prin măsuri de susţinere a funcţiilor vitale însoţite sau nu de terapie specifică (de
exemplu, vancomicină pe cale orală). Medicamentele care inhibă peristaltismul intestinal sunt
contraindicate în această situaţie clinică.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Levofloxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie şi, similar altor chinolone,
trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii predispuşi la convulsii, cum sunt pacienţii cu
leziuni preexistente ale sistemului nervos central, cei cărora li se administrează tratament concomitent
cu fenbufen şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare sau cu medicamente care scad
pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În caz de crize convulsive, tratamentul cu
levofloxacină trebuie întrerupt.
Pacienţi cu deficit de G-6-fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii
hemolitice în cazul tratamentului cu medicamente antibacteriene chinolonice şi, ca urmare,
levofloxacina trebuie utilizată cu precauţie.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece levofloxacina este excretată, în principal, pe cale renală, doza de CENOMAR trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Reacţii de hipersensibiltate
Levofloxacina poate produce reacţii de hipersensibiltate grave, potenţial letale (de exemplu,
angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).
Dacă acestea apar, pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul imediat şi să se adreseze medicului curant
sau medicului din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.
Hipoglicemie
Similar tuturor chinolonelor, a fost raportată hipoglicemie, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat
cărora li se administrează concomitent un antidiabetic oral (de exemplu, glibenclamidă) sau insulină.
La aceşti pacienţi cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).
Prevenirea fotosensibilizării
Deşi fotosensibilizarea este foarte rară în cazul levofloxacinei, se recomandă ca pacienţii să nu se
expună inutil la lumină solară puternică sau raze UV artificiale (de exemplu, lampă cu ultraviolete,
solar), pentru a preveni fotosensibilizarea.
Patienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K
Datorită unor posibile creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau
apariţiei hemoragiei la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de
exemplu, warfarina), testele de coagulare trebuie monitorizate când aceste medicamente sunt
administrate concomitent (vezi pct. 4.5).
Reacţii psihotice
Reacţii psihotice au fost raportate la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv
levofloxacină. În cazuri foarte rare, acestea au progresat până la idei suicidare şi comportament de
auto-vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care
pacientul prezintă astfel de reacţii, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă şi instituite măsuri
adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici
sau cu antecedente de afecţiuni psihice.
5
Tulburări cardiace
Administrarea fluorochinolonelor, inclusiv levofloxacinei, trebuie făcută cu atenţie, la pacienţii cu
factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu:
sindrom de interval QT prelungit congenital;
utilizarea concomitentă de medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de
exemplu, antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide);
dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie);
vârstnici;
afecţiuni cardiace (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic,antipsihotice).
(Vezi pct. 4.2 Vârstnici, pct. 4.5, pct. 4.8, pct. 4.9).
Neuropatie periferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, a fost raportată neuropatie periferică
senzitivă sau senzitivo-motorie, care poate avea un debut rapid. Administrarea de levofloxacină
trebuie întreruptă, dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie, pentru a preveni dezvoltarea unei
afecţiuni ireversibile.
Opiacee
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opiaceelor în urină poate da rezultate fals-pozitive.
Poate fi necesar să se confirme rezultatul pozitiv pentru opiacee prin metode mai specifice.
Tulburări hepatobiliare
În cazul levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la insuficienţă
hepatică care poate pune viaţa în pericol, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de
exemplu, sepsis (vezi pct. 4.8). Patienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze
medicului dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina
hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală.
Precauţii privind excipienţii
Acest medicament conţine sodiu 7,7 mmol (177,1 mg) la 50 ml soluţie şi 15,4 mmol (354,2 mg) la
100 ml soluţie. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu
sau în cazurile în care se impune restricţie la lichide.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra CENOMAR
Teofilină, fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare
Într-un studiu clinic, nu s-au evidenţiat niciun fel de interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi
teofilină. Cu toate acestea, poate apărea o scădere marcată a pragului convulsivant când chinolonele
sunt administrate concomitent cu teofilină, antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care
scad pragul convulsivant.
Concentraţiile de levofloxacină au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului,
comparativ cu administrarea ca monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei.
Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de cimetidină (24%) şi probenecid (34%). Aceasta se
datorează faptului că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia tubulară renală a
levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca diferenţele
farmacocinetice semnificative statistic să fie relevante din punct de vedere clinic.
6
Este necesară o atenţie deosebită când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente
care afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Alte informaţii importante
Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu a fost afectată într-o
măsură relevantă din punct de vedere clinic, când levofloxacina a fost administrată concomitent cu
următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.
Efectul CENOMAR asupra altor medicamente
Ciclosporină
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33%, când a fost administrată
concomitent cu levofloxacină.
Antagonişti ai vitaminei K
Au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţia
hemoragiilor, care pot fi severe, la pacienţii cărora li se administrează levofloxacină în asociere cu un
antagonist al vitaminei K (de exemplu, warfarină). Prin urmare, testele de coagulare trebuie
monitorizate la pacienţii cărora li se administrează antagonişti ai vitaminei K (vezi pct. 4.4).
.
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Levofloxacina, similar altor fluorochinolone trebuie, de asemenea, utilizată cu prudenţă la pacienţii
cărora li se administrează medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu,
antiaritmicele din clasele IA şi III, antidepresivele triciclice, macrolidele, antipsihotice) (vezi pct. 4.4
– Tulburări cardiace”).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au ridicat probleme specifice. Cu toate
acestea, în absenţa datelor la om şi datorită riscului demonstrat experimental de leziuni produse de
fluorochinolone la nivelul cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada
de creştere, CENOMAR nu trebuie utilizat la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
În absenţa datelor la om şi datorită riscului demonstrat experimental de leziuni produse de
fluorochinolone la nivelul cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada
de creştere, CENOMAR nu trebuie utilizat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levofloxacina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Unele reacţii adverse ale levofloxacinei, cum ar fi ameţeli/vertij, somnolenţă şi tulburări de vedere,
pot afecta capacitatea de concentrare şi reacţie şi, prin urmare, pot constitui un risc în situaţiile în care
aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu, la conducerea vehiculelor şi la folosirea
utilajelor).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studiile clinice efectuate la peste
5000 pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.
7
Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10),
Frecvente (≥1/100 şi <1/10),
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
Rare (≥1/10000 şi <1/1000),
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: infecţii fungice (şi proliferarea altor microorganisme rezistente).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: leucopenie, eozinofilie.
Rare: trombocitopenie, neutropenie.
Foate rare: agranulocitoză.
Cu frecvenţă necunoscută: pancitopenie, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: şoc anafilactic (vezi pct. 4.4).
Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar după prima doză.
Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: anorexie.
Foarte rare: hipoglicemie, în special la pacienţi cu diabet zaharat (vezi pct. 4.4).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: nervozitate, insomnie.
Rare: tulburări psihotice, depresie, stare confuzională, agitaţie, anxietate.
Foarte rare: reacţii psihotice cu comportament de auto-vătămare, incluzând ideaţie sau acţiuni
suicidare (vezi pct. 4.4), halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: ameţeli, cefalee, somnolenţă.
Rare: convulsii, tremor, parestezii.
Foarte rare: neuropatie periferică senzitivă sau senzitivo-motorie, disgeuzie, inclusiv ageuzie,
parosmie, inclusiv anosmie.
Tulburări oculare
Foarte rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij.
Foarte rare: tulburări de auz.
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus.
Tulburări cardiace
8
Rare: tahicardie.
Cu frecvenţă necunoscută: Aritmie ventriculară si torsada vârfurilor (raportată predominant la
pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea QT (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.9).
Tulburări vasculare
Frecvente: flebită.
Rare: hipotensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: bronhospasm, dispnee.
Foarte rare: pneumonită alergică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, greaţă.
Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală, dispepsie, flatulenţă, constipaţie.
Rare: diaree – hemoragică, care în cazuri foarte rare poate să indice o enterocolită, inclusiv colită
pseudomembranoasă.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ALT/AST, fosfatază alcalină, GGT).
Mai puţin frecvente: creştere a bilirubinemiei.
Foarte rare: hepatită.
Cu frecvenţă necunoscută: au fost raportate icter şi leziuni hepatice severe, inclusiv cazuri de
insuficienţă hepatică acută, la pacienţii cărora li se administrează levofloxacină, în special la pacienţii
cu afecţiuni preexistente severe (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit.
Rare: urticarie.
Foarte rare: angioedem, reacţie de fotosensibilizare.
Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
hiperhidroză, reacţii cutaneo-mucoase care pot, uneori, apărea chiar după prima doză.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: afecţiuni ale tendoanelor (vezi pct. 4.4), inclusiv tendinită (de exemplu, la nivelul tendonului lui
Achile), artralgie, mialgie.
Foarte rare: ruptura tendonului (vezi pct. 4.4). Această reacţie adversă poate apărea în interval de 48
de ore de la începerea tratamentului şi poate fi bilaterală, slăbiciune musculară, care poate avea o
importanţă specială la pacienţii cu miastenia gravis (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: rabdomioliză.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: creatininemie crescută.
Foarte rare: insuficienţă renală acută (de exemplu, datorată nefritei interstiţiale).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: reacţie la nivelul locului perfuziei.
Mai puţin frecvente: astenie.
Foarte rare: febră.
Cu frecvenţă necunoscută: durere (incluzând durere lombară, durere la nivelul toracelui şi
extremităţilor).
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:
9
simptome extrapiramidale şi alte tulburări de coordonare musculară
vasculite de hipersensibilitate
crize de porfirie la pacienţi cu porfirie.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu
doze peste cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt de aşteptat după supradozajul acut cu
levofloxacină sunt cele de la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameţeli, afectarea
stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea intervalului QT.
În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG,
datorită posibilităţii de prelungire a intervalului QT.
Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD, nu sunt eficiente pentru eliminarea levofloxacinei
din organism. Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.
Levofloxacina este un antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul (-S) al
substanţei racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN-
girază şi topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia
minimă inhibitorie (CMI).
Mecanism de rezistenţă
Principalul mecanism de rezistenţă este datorat unei mutaţii gyr-A. In vitro, există o rezistenţă
încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.
Datorită mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi
alte clase de medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, care separă
microorganismele sensibile de cele intermediar sensibile şi pe cele intermediar sensibile de cele
rezistente, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).
Valori critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (2009-04-07):
Germen patogen Sensibil Rezistent
Enterobacteriaceae ≤1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
S.pneumoniae 1 ≤2 mg/l >2 mg/l
10
Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/l >2 mg/l
H.influenzae
M.catarrhalis 2
≤1 mg/l >1 mg/l
Valori critice care nu depind de specie3 ≤1 mg/l >2 mg/l
1 Valoarea critică S/I a fost crescută de la 1,0 la 2,0 pentru a evita fragmentarea distribuţiei CMI corespunzătoare
tulpinilor sălbatice. Valorile critice se referă la terapia cu doze mari.
2 Tulpinile cu valori ale CMI peste valoarea critică S/I sunt foarte rare sau nu au fost încă raportate. Testele pentru
identificare şi sensibilitate antimicrobiană pe orice astfel de izolate trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă,
izolatul trebuie trimis unui laborator de referinţă.
3 Valorile critice care nu depind de specie au fost determinate, în principal, pe baza datelor de
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţia valorilor CMI pentru specii specifice. Ele
sunt utilizate numai în cazul speciilor cărora nu li s-a definit o valoare critică cu specificitate de specie şi nu sunt
utilizate pentru speciile în cazul cărora nu se recomandă testarea sensibilităţii sau despre care nu există dovezi
suficiente că aceea specie în cauză este o ţintă bună (Enterococcus, Neisseria, anaerobi Gram negativ)
Spectru antibacterian
Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru unele specii şi este de dorit să existe
informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar,
trebuie cerut sfatul unui expert când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea
medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.
MICROORGANISME SENSIBILE FRECVENT
Aerobi Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus* sensibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococi, grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
Aerobi Gram-negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae *
Haemophilus para-influenzae *
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Moraxella catarrhalis *
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Anaerobi
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae*
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila*
Mycoplasma pneumoniae*
Mycoplasma hominis
11
Ureaplasma urealyticum
SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ POATE REPREZENTA O PROBLEMĂ
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis*
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
Staphylococcus haemolyticus rezistent la meticilină
Staphylococcus coagulase spp
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter baumannii *
Citrobacter freundii *
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae *
Escherichia coli *
Morganella morganii *
Proteus mirabilis*
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa*
Serratia marcescens*
Anaerobi
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovatus$
Bacteroides thetaiotamicron$
Bacteroides vulgatus$
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
$ Sensibilitate intermediară naturală
+ mai mult de 50% din rezistenţă
MICROORGANISME REZISTENTE INHERENT
Aerobi Gram-pozitivi
Enterococcus faecium
Aerobi Gram-negativ
Burkholderia cepacia
Anaerobi
Bacteroides
Clostridium difficile
Alte informaţii
Infecţiile nozocomiale determinate de P. aeruginosa pot necesita terapie asociată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţii
plasmatice maxime în decurs de 1 oră. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%.
12
Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.
Distribuţie
Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 - 40 %. Acumularea
după administrarea repetată a unei doze zilnice unice de 500 mg levofloxacină a fost neglijabilă.
Există o acumulare modestă, dar predictibilă de levofloxacină, la administrarea de doze de 500 mg de
două ori pe zi. Concentraţiile la starea de echilibru se ating în decurs de 3 zile.
Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului
Pătrunderea în mucoasa bronşică şi lichidul epitelial alveolar (ELF)
Concentraţiile maxime de levofloxacină în mucoasa bronşică şi lichidul epitelial alveolar după
administrarea orală a 500 mg au fost de 8,3 μg/g, respectiv 10,8 μg/ml. Aceste concentraţii s-au
obţinut după aproximativ o oră de la administrare.
Pătrunderea în ţesutul pulmonar
Concentraţiile maxime de levofloxacină în ţesutul pulmonar după administrarea a 500 mg au fost de
aproximativ 11,3 μg/g şi au fost atinse între 4 şi 6 ore după administrare. Concentraţiile din plămâni
le-au depăşit, în mod constant, pe cele plasmatice.
Pătrunderea în lichidul vezicular
Concentraţiile maxime de levofloxacină în lichidul vezicular de aproximativ 4,0 şi 6,7 μg/ml au fost
atinse la 2-4 ore după administrarea timp de 3 zile a unei doze de 500 mg o dată pe zi, respectiv de
două ori pe zi.
Pătrunderea în lichidul cefalorahidian
Levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.
Pătrunderea în ţesutul prostatic
După administrarea orală a 500 mg levofloxacină în doză zilnică unică timp de 3 zile, concentraţiile
medii în ţesutul prostatic au fost de 8,7 μg/g, 8,2 μg/g, respectiv 2,0 μg/g după 2 ore, 6 ore şi 24 ore;
raportul mediu între concentraţia prostatică şi concentraţia plasmatică a fost de 1,84.
Concentraţia în urină
Concentraţiile urinare medii după 8-12 ore de la administrarea orală a unei doze unice de 150 mg,
300 mg sau 500 mg levofloxacină au fost de 44 mg/l, 91 mg/l, respectiv 200 mg/l.
Metabolizare
Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind dimetil-levofloxacină şi
N-oxid levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5% din doza excretată în urină. Levofloxacina
este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă inversiune chirală.
Eliminare
După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent (t½: 6-8
ore). Excreţia se produce, în principal, pe cale renală (> 85% din doza administrată).
Nu există diferenţe majore de farmacocinetică a levofloxacinei între administrarea intravenoasă şi cea
orală, ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 600 mg.
Subiecţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este afectată de insuficienţa renală. Odată cu scăderea funcţiei renale,
eliminarea renalăşi clearance-ul scad şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, după
cum se arată în tabelul de mai jos:
13
Clcr [ml/min] < 20 20 - 40 50 - 80
ClR [ml/min] 13 26 57
t1/2 [ore] 35 27 9
Pacienţi vârstnici
Nu există diferenţe semnificative de farmacocinetică a levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei
vârstnici, cu excepţia celor asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.
Diferenţe legate de sex
Analize separate ale subiecţilor de sex masculin şi feminin au arătat diferenţe mici sau marginale
legate de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica levofloxacinei. Nu există dovezi conform cărora
aceste diferenţe legate de sex sunt relevante clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doză unică
Valorile mediane ale dozei letale (DL50) obţinute la şoareci şi şobolani după administrarea
intravenoasă de levofloxacină s-au situat între 250-400 mg/kg; la câini, DL50 a fost de aproximativ
200 mg/kg, unul din două animale cărora li s-a administrat această doză decedând.
Toxicitate după doze repetate
S-au efectuat studii cu durata de o lună în condiţii de administrare intravenoasă la şobolan (20, 60,
180 mg/kg şi zi) şi maimuţă (10, 25, 63 mg/kg şi zi) şi s-a efectuat, de asemenea, un studiu cu durata
de trei luni la şobolan (10, 30, 90 mg/kg şi zi).
Dozele la care nu se observă nicio reacţie adversă (NOEL) s-au dovedit a fi 20, respectiv 30 mg/kg şi
zi în studiile efectuate la şobolan cu durata de o lună, respectiv trei luni. În ambele studii, au fost
observate depozite cristaline în urină la doze de 20 mg/kg şi zi şi peste. Dozele mari (180 mg/kg şi zi
timp de o lună sau 30 mg/kg şi zi şi peste timp de 3 luni) au dus la scăderea uşoară a consumului de
alimente şi încetinirea creşterii în greutate. Examenul hematologic a demonstrat scăderea numărului
de eritrocite şi creşterea numărului de leucocite şi reticulocite la sfârşitul studiului cu durata de o lună,
dar nu şi în cel cu durata de 3 luni.
În studiul efectuat la maimuţă, s-a determinat că valoarea NOEL este de 63 mg/kg şi zi cu o reducere
minoră a consumului de alimente şi apă la această doză.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Levofloxacina nu a determinat nicio afectare a fertilităţii sau performanţei funcţiei de reproducere la
şobolani, la doze administrate oral de până la 360 mg/kg şi zi sau intravenos de până la 100 mg/kg şi
zi.
Levofloxacina nu a fost teratogenă la şobolani în doze administrate oral de până la 810 mg/kg şi zi sau
doze administrate intravenos de până la 160 mg/kg şi zi. Nu au fost observate efecte teratogene la
iepuri la doze orale de până la 50 mg/kg şi zi sau intravenoase de până la 25 mg/kg şi zi.
Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi singurul său efect asupra fătului a fost
întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.
Genotoxicitate
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a indus
in vitro aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor din plămânul de hamster chinezesc (CHL), la doze
de 100 μg/ml sau mai mari, în absenţa activării metabolice. Testele in vivo (testele pe micronuclei,
schimburilor de cromatidele surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominantă) nu au
demonstrat niciun potenţial genotoxic.
14
Potenţial fototoxic
Studiile efectuate la şoarece, atât după administrarea intravenoasă, cât şi după cea orală, au
demonstrat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a
demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea tumorală într-un
test de fotocarcinogenitate.
Potenţial carcinogen
Nu a fost observat niciun potenţial carcinogen, într-un studiu cu durata de doi ani la şobolan, cu
administrare în dietă (0, 10, 30 şi 100 mg/kg şi zi).
Toxicitate articulară
Similar altor fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (cu formare de vezicule şi
cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste modificări au fost mai marcate la animalele tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
CENOMAR nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu, bicarbonat de sodiu).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate în ambalaj comercial: 30 de luni
Perioada de valabilitate după îndepărtarea ambalajului secundar: 24 ore (în condiţii de iluminat
artificial).
Perioada de valabilitate după diluarea suplimentară cu soluţii compatibile: Stabilitatea chimică şi
fizică în uz a fost demonstrată pentru 8 ore la temperatura de 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, dacă nu se specifică că modul de deschidere/diluare nu permite
contaminarea microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata
şi condiţiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra punga în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pungă din polioletilenă de joasă densitate de 100 ml conţinând 100 ml sau 50 ml de soluţie
perfuzabilă. Pungile sunt disponibile în cutii cu 1, 5 sau 20 pungi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
15
Pregătirea pentru administrare:
1. Inspectaţi punga înainte de utilizare. Aceasta trebuie utilizată doar dacă soluţia este limpede,
de culoare verde-gălbuie, fără a prezenta particule.
2. Ţineţi punga de plastic cu porturile de perfuzare în sus.
3. Rotiţi capacul de protecţie al portului de perfuzare.
4. Introduceţi acul setului de perfuzare în portul de perfuzare printr-o mişcare de rotire.
5. Suspendaţi punga de suport.
Vezi cutia produsului pentru ilustraţie.
În timpul perfuzării, nu este necesară protejarea de lumină.
Numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie neutilizată se aruncă.
Înainte de administrare, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru observarea eventualelor
particule sau modificări de culoare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, de culoare galben-
verzuie, practic lipsite de particule.
CENOMAR soluţie perfuzabilă trebuie utilizată imediat după perforarea dopului din cauciuc (în
decurs de 3 ore), pentru a preveni orice contaminare bacteriană
Amestecarea cu alte soluţii perfuzabile
CENOMAR este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
soluţie de clorură de sodiu 0,9%;
soluţie de glucoză50 mg/ml (5%);
soluţie de glucoză-Ringer 25 mg/ml (2,5%);
Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastraße 2-18
61118 Bad Vilbel, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3202/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUII
Iunie 2012
