GITRABIN 40 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gitrabin 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 40 mg (sub formă de
clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu 3,95 mg/ml şi etanol anhidru 395 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului vezicii urinare
avansat local sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentant o recădere după un interval fără
recurenţă de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm
mamar inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia
adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să includă o antraciclină, cu excepţia cazului în
care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doze
Neoplasm de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de
zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1
după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se
repetă. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de
gradul toxicităţii individuale.
Neoplasm pancreatic
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după
care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe
săptămână, timp de 3 săptămâni consecutiv, la interval de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Administrare în asociere
Doza recomandată de gemcitabină este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corp, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 de zile).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul
toxicităţii individuale. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m
2, o dată la interval de
3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul toxicităţii individuale. Înainte de iniţierea tratamentului asociat gemcitabină +
paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500 ( x
10
6/l).
Neoplasm ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu carboplatină: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2,
perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Carboplatina
este administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
3
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei ca urmare a toxicităţii
Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii non-hematologice
Periodic trebuie efectuate examenul fizic, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice,
pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică.
Gitrabin conţine alcool etilic 395 mg per ml de concentrat. Acest lucru trebuie avut în vedere la
grupele cu risc ridicat, cum sunt pacienţii cu afecţiuni hepatice sau epilepsie (vezi de asemenea pct.
4.4).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul
toxicităţii individuale. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu
excepţia simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau
doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul trebuie întrerupt până când
medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu de tratament
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Înaintea iniţierii unui ciclu de
tratament, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un
număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu de tratament
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament trebuie efectuate în conformitate
cu recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasm de vezică urinară, NSCLC şi neoplasm
pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
< 500 sau < 50000 Omiterea dozei *
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel
puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de
tratament pentru neoplasm mamar
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
≥ 1200 şi > 75000 100
1000-< 1200 sau 50000-75000 75
700-< 1000 şi ≥ 50000 50
< 700 sau < 50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reiniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
100000 (x 106/l).
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
de tratament pentru neoplasm ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
> 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1,500 sau 75000-100,000 50
< 1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reiniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
100000 (x 106/l).
Modificările dozei ca urmare a toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile
terapeutice
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului de tratament,
în cazul următoarelor efecte toxice hematologice:
Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
Neutropenie febrilă
Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici (cu vârsta >65 de ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Nu există dovezi care să
sugereze că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor
pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Precauții pentru manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru informații suplimentare, vezi pct. 6.6.
Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată în ambulatoriu. În general,
dacă apare extravazare, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi reiniţiată într-un alt vas de sânge.
Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
5
S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate determina supresie medulară manifestată prin leucopenie, trombocitopenie şi
anemie.
Înaintea fiecărei administrări pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă de medicament (vezi
pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de regulă, nu determină reducerea
dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată în asociere cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi renală
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism
sau ciroză hepatică poate cauza exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Periodic trebuie efectuate evaluări de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală diminuată ,
deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele
indicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări privind utilizarea).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
La pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice, a fost raportat
sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), cu consecinţe potenţial grave. La
majoritatea pacienţilor cu SEPR, care au utilizat gemcitabină, au fost raportate hipertensiune arterială
acută şi convulsii, dar pot fi prezente şi simptome ca cefalee, letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul
este confirmat în mod optim prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). SEPR a fost în mod normal
reversibil cu ajutorul măsurilor terapeutice adecvate. Dacă apare SEPR în timpul terapiei,
administrarea gemcitabinei trebuie oprită permanent şi trebuie adoptate măsuri terapeutice, inclusiv
monitorizarea tensiunii arteriale şi terapie anti-convulsivantǎ
.
Aparat cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii cu antecedente de evenimente cardiovasculare,
din cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindrom de scurgere capilară
Sindromul de scurgere capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapeutice (vezi pct. 4.8). Această afecţiune este, de obicei reversibilă dacă este
dignosticată timpuriu şi tratată adecvat, dar au fost raportate cazuri letale. Afecţiunea implică
hiperpermeabilitate capilară sistemică, determinând trecerea lichidelor şi proteinelor în spaţiul
interstiţial. Caracteristicile clinice includ edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie,
hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem pulmonar. Tratamentul cu gemcitabină
6
trebuie oprit şi trebuie adoptate măsuri terapeutice, dacă în timpul tratamentului apare sindromul de
scurgere capilară. Sindromul de scurgere capilară se poate instala la cicluri terapeutice ulterioare şi a
fost asociat în literatură cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
Aparat respirator
Au fost raportate reacţii adverse pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonie
interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) în asociere cu tratamentul cu
gemcitabină. Dacă apar astfel de reacţii adverse, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării
pacientului.
Aparat renal
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemoliticuremic (SHU) au fost raportate rar (după punerea
pe piaţă) la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune în
pericol viaţa. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei
hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de
trombocitopenie, creşteri ale bilirubinemiei, creatininemiei, concentraţiei plasmatice de uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea
tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile privind toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite
consiliere privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de
apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gitrabin conţine sodiu 3,95 mg (< 1 mmol) per ml de concentrat. Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Alcool etilic
Gitrabin conţine alcool etilic 395 mg per ml de concentrat. Acesta poate cauza reacţii adverse datorate
alcoolului etilic dacă nu este diluat corect. Instrucţiunile pentru diluarea produsului trebuie atent
respectate (vezi pct. 6.6). Poate fi dăunător de asemenea persoanelor cu etilism şi trebuie avut în
vedere la grupele de pacienţi cu risc crescut, cum sunt cei cu afecţiuni hepatice sau epilepsie. Trebuie
acordată atenţie reacţiilor adverse posibile la nivelul sistemului nervos central şi altor reacţii adverse.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Radioterapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată
cu această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile preclinice şi clinice au arătat că gemcitabina are
activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a fost
administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi
cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative
sub formă de mucozită severă, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la
pacienţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median terapeutic de 4795 cm
3).
Studiile efectuate ulterior au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu
radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, de exemplu studiul de fază II realizat în
neoplasmul pulmonar altul decât cel cu celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a
7
efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2
ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilită schema terapeutică optimă pentru administrarea în
siguranţă a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după
radioterapie, cu excepţia unor cazuri de leziuni postiradiere. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după dispariţia efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după radioterapie.
Leziuni postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu terapia secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, din cauza
riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta efectele altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute din studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, această substanţă nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie atenţionate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să spună imediat medicului curant dacă totuşi acest
lucru se întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile privind efectele asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă înaintea începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a
infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina determină somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii tre
buie atenţionaţi să nu conducă vehicule
sau să folosească utilaje până când nu se stabileşte că vigilenţa nu este afectată.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă
însoţită sau nu de vărsături, creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice
(AST/ALT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinurie şi
hematurie raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispnee raportată la 10-40% dintre pacienţi
(cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar); erupţii cutanate
8
tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10%
dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).
Următorul tabel cu reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date provenite din studii clinice. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%;
Grad 4 = 6%).
Supresia medulară este, de regulă, uşoară până la
moderată şi afectează în special numărul de
granulocite (vezi pct. 4.2 şi 4.4)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puţin frecvente
Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom de encefalopatie posterioară
reversibilă (vezi pct. 4.4)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Aritmie, predominant supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Rare
Semne clinice de vasculită periferică şi
gangrenă
Hipotensiune arterială
Foarte rare
Sindrom de scurgere capilară (vezi pct.
4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte frecvente
Dispnee – de regulă uşoară şi care se
9
remite rapid fară tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de regulă uşor şi tranzitor,
dar poate necesita tratament parenteral
Rare
Edem pulmonar
Sindrom de detresă respiratorie a adultului
(vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei
bucale
Constipaţie
Foarte rare
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente
Creşterea valorilor serice ale
concentraţiilor transaminazelor hepatice
(AST şi ALT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
Creşterea bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
Hepatotoxicitate severă, inclusiv
insuficienţă hepatică şi deces
Rare
Creşterea valorilor gama-
glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii de natură
alergică însoţite frecvent de prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Reacţii cutanate severe, inclusiv
descuamare şi erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
Dorsalgie
Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
10
Hematurie
Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudogripale - cele mai
frecvente simptome sunt: febră, cefalee,
frisoane, mialgie, astenie şi anorexie. De
asemenea, au fost raportate tuse, rinită,
stare generală de rău, transpiraţii şi
dificultăţi la adormire.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edem
facial. Edemele sunt, de regulă, reversibile
după întreruperea tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate Rare
Toxicitate cauzată de iradiere (vezi pct.
4.5)
Reactivare a leziunilor postiradiere.
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului mamar
Incidenţa efectelor toxice hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Cu toate acestea, creşterea incidenţei acestor reacţii
adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice.
Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu
paclitaxel. Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite, de regulă, după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Paclitaxel comparativ cu gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu
gemcitabină în asociere
paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
11
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului de vezică urinară
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină în asociere cisplatină
Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu
MVAC (metotrexat,
vinblastină, doxorubicină şi
cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament
gemcitabină în asociere cu
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 1 (0)
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Carboplatină comparativ cu gemcitabină în asociere carboplatină
Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu
gemcitabină în asociere cu
carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Administrarea unor doze de până la
5700 mg/m
2 administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de
2 săptămâni a determinat efecte toxice acceptabile din punct de vedere clinic. Dacă se suspicionează
12
supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi,
dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin două mecanisme de acţiune, prin dFdCDP şi dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleozid–reductaza, unica enzimă responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc
dezoxinucleozid–trifosfaţi (dCTP), destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
determină scăderea concentraţiilor de dezoxinucleozide în general, şi a dCTP, în particular. În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (autopotenţare).
În acelaşi mod, o cantitate mică de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă o nucleotidă suplimentară. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina pare să
inducă procesul de moarte celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Efecte farmacodinamice
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule murine şi
de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei prezintă specificitate de fază, astfel că gemcitabina
distruge în principal celulele care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în
anumite situaţii, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze neletale care
prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Neoplasmul de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale
avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de
tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al valorii mediane a supravieţuirii (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547),
al timpului până la progresia bolii (7,4 şi, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4% şi,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Neoplasm pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat
sau metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic
mai mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
13
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
(valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a
supravieţuirii de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină
comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 de pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastazat, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a
supravieţuirii de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 de pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6% şi, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată
o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom epitelial ovarian
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină
au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb)
sau carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu
cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi valoarea mediană a supravieţuirii de 18 luni (GCb)
comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 de pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil,
avansat local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina
în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni faţă de 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi
79 de ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
neoplasm pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în
intervalul 500 şi 2592 mg/m
2 care au fost administrate în perfuzie cu durata de 0,4 până la 1,2 ore.
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în decurs de 5 minute de la terminarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după terminarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m
2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea interindividuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
14
periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a variat între 42 şi 94 de minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru
schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei ar trebui să fie practic completă în
decurs de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin-dezaminază la nivel hepatic, renal, în sânge şi alte
ţesuturi. Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono-, di-şi trifosfaţi de
gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi.
Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă sau urină. Principalul metabolit, 2’-
dezoxi-2’,2’-difluorouridină (dFdU) este inactiv şi se regăseşte în plasmă şi urină.
Eliminare
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m
2 până la 92,2 l/oră şi m2 în funcţie de sex şi vârstă
(variabilitatea interindividuală a fost 52,2%). La femei clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât la bărbaţi. Deşi este rapid, atât la femei cât şi la bărbaţi clearance-ul pare să scadă cu vârsta.
Pentru doza recomandată de 1000 mg/m
2 gemcitabină, administrată sub formă de perfuzie cu durata de
30 de minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de
gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost cuprins între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul următoarei săptămâni după administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de
gemcitabină administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se
elimină în materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se regăseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile de mai jos se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice de gemcitabină mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (la 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de
minute, 1000 mg gemcitabină/m
2) este de 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 de ore (valori cuprinse între 33 şi 84 de ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91-98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (valori cuprinse între 11 şi
22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2 (valori cuprinse între 96 şi
228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
15
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, efectuate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat niciun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embrionare şi fetale, a evoluţiei gestaţiei şi
a dezvoltării peri- şi postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fosfat disodic anhidru
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric
Alcool etilic anhidru
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane înainte de prima deschidere
3 ani.
După prima deschidere a flaconului
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru 28 de zile la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, odată deschis, medicamentul poate fi păstrat maxim 28 de zile la
25°C. Alte durate şi condiţii de păstrare în utilizare devin responsabilitatea utilizatorului.
Soluţia perfuzabilă
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării după diluarea în soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9%
(5,2 mg/ml gemcitabină) a fost demonstrată pentru 5 zile la 2°C-8°C şi la aproximativ 30°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C-8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C .
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă din
aluminiu, prevăzut cu disc din polipropilenă. Flacoanele pot fi sau nu acoperite de un înveliş protector
din plastic.
Mărimi de ambalaj
1 flacon x 5 ml
1 flacon x 25 ml
1 flacon x 50 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Atunci când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate normele uzuale privind
siguranţa pentru medicamentele citotoxice. Gravidele din cadrul personalului medical nu trebuie să
manipuleze acest medicament. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într-o boxă de
siguranţă şi trebuie utilizate îmbrăcăminte şi mănuşi de protecţie. Dacă nu este disponibilă o boxă de
siguranţă, echipamentul de protecţie trebuie suplimentat cu o mască pentru faţă şi ochelari de protecţie.
Dacă medicamentul intră în contact cu ochii, pot să apară iritaţii grave. Ochii trebuie spălaţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, trebuie solicitat consult medical de specialitate. Dacă soluţia
este vărsată pe tegumente, acestea se vor clăti cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni pentru diluare
Singurul solvent indicat pentru diluarea concentratului pentru soluţie perfuzabilă care conţine
gemcitabină este soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
Următoarele instrucţiuni trebuie strict respectate pentru a se evita reacţii adverse.
1. Se vor utiliza tehnici aseptice în timpul diluării gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
2. Cantitatea totală de gemcitabină 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru
un singur pacient trebuie diluată în cel puţin 500 ml soluţie perfuzabilă sterilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservanţi şi administrată într-o perfuzie cu durata 30 de
minute. Diluarea suplimentară poate fi efectuată cu acelaşi solvent. Soluţia diluată este o soluţie
limpede, incoloră sau slab gălbuie.
3. Înainte de administrare, medicamentele de uz parenteral trebuie inspectate vizual pentru a decela
prezenţa oricăror particule şi modificări de culoare. În cazul în care se observă particule,
medicamentul nu trebuie administrat.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8720/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoiri Autorizație - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gitrabin 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 40 mg (sub formă de
clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu 3,95 mg/ml şi etanol anhidru 395 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului vezicii urinare
avansat local sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentant o recădere după un interval fără
recurenţă de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm
mamar inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia
adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să includă o antraciclină, cu excepţia cazului în
care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doze
Neoplasm de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de
zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1
după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se
repetă. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de
gradul toxicităţii individuale.
Neoplasm pancreatic
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după
care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe
săptămână, timp de 3 săptămâni consecutiv, la interval de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Administrare în asociere
Doza recomandată de gemcitabină este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corp, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 de zile).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul
toxicităţii individuale. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m
2, o dată la interval de
3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul toxicităţii individuale. Înainte de iniţierea tratamentului asociat gemcitabină +
paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500 ( x
10
6/l).
Neoplasm ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu carboplatină: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2,
perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Carboplatina
este administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
3
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei ca urmare a toxicităţii
Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii non-hematologice
Periodic trebuie efectuate examenul fizic, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice,
pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică.
Gitrabin conţine alcool etilic 395 mg per ml de concentrat. Acest lucru trebuie avut în vedere la
grupele cu risc ridicat, cum sunt pacienţii cu afecţiuni hepatice sau epilepsie (vezi de asemenea pct.
4.4).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul
toxicităţii individuale. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu
excepţia simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau
doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul trebuie întrerupt până când
medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu de tratament
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Înaintea iniţierii unui ciclu de
tratament, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un
număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu de tratament
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament trebuie efectuate în conformitate
cu recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasm de vezică urinară, NSCLC şi neoplasm
pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
< 500 sau < 50000 Omiterea dozei *
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel
puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de
tratament pentru neoplasm mamar
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
≥ 1200 şi > 75000 100
1000-< 1200 sau 50000-75000 75
700-< 1000 şi ≥ 50000 50
< 700 sau < 50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reiniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
100000 (x 106/l).
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
de tratament pentru neoplasm ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
> 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1,500 sau 75000-100,000 50
< 1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reiniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
100000 (x 106/l).
Modificările dozei ca urmare a toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile
terapeutice
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului de tratament,
în cazul următoarelor efecte toxice hematologice:
Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
Neutropenie febrilă
Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici (cu vârsta >65 de ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Nu există dovezi care să
sugereze că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor
pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Precauții pentru manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru informații suplimentare, vezi pct. 6.6.
Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată în ambulatoriu. În general,
dacă apare extravazare, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi reiniţiată într-un alt vas de sânge.
Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
5
S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate determina supresie medulară manifestată prin leucopenie, trombocitopenie şi
anemie.
Înaintea fiecărei administrări pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă de medicament (vezi
pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de regulă, nu determină reducerea
dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată în asociere cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi renală
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism
sau ciroză hepatică poate cauza exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Periodic trebuie efectuate evaluări de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală diminuată ,
deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele
indicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări privind utilizarea).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
La pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice, a fost raportat
sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), cu consecinţe potenţial grave. La
majoritatea pacienţilor cu SEPR, care au utilizat gemcitabină, au fost raportate hipertensiune arterială
acută şi convulsii, dar pot fi prezente şi simptome ca cefalee, letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul
este confirmat în mod optim prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). SEPR a fost în mod normal
reversibil cu ajutorul măsurilor terapeutice adecvate. Dacă apare SEPR în timpul terapiei,
administrarea gemcitabinei trebuie oprită permanent şi trebuie adoptate măsuri terapeutice, inclusiv
monitorizarea tensiunii arteriale şi terapie anti-convulsivantǎ
.
Aparat cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii cu antecedente de evenimente cardiovasculare,
din cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindrom de scurgere capilară
Sindromul de scurgere capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapeutice (vezi pct. 4.8). Această afecţiune este, de obicei reversibilă dacă este
dignosticată timpuriu şi tratată adecvat, dar au fost raportate cazuri letale. Afecţiunea implică
hiperpermeabilitate capilară sistemică, determinând trecerea lichidelor şi proteinelor în spaţiul
interstiţial. Caracteristicile clinice includ edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie,
hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem pulmonar. Tratamentul cu gemcitabină
6
trebuie oprit şi trebuie adoptate măsuri terapeutice, dacă în timpul tratamentului apare sindromul de
scurgere capilară. Sindromul de scurgere capilară se poate instala la cicluri terapeutice ulterioare şi a
fost asociat în literatură cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
Aparat respirator
Au fost raportate reacţii adverse pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonie
interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) în asociere cu tratamentul cu
gemcitabină. Dacă apar astfel de reacţii adverse, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării
pacientului.
Aparat renal
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemoliticuremic (SHU) au fost raportate rar (după punerea
pe piaţă) la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune în
pericol viaţa. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei
hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de
trombocitopenie, creşteri ale bilirubinemiei, creatininemiei, concentraţiei plasmatice de uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea
tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile privind toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite
consiliere privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de
apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gitrabin conţine sodiu 3,95 mg (< 1 mmol) per ml de concentrat. Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Alcool etilic
Gitrabin conţine alcool etilic 395 mg per ml de concentrat. Acesta poate cauza reacţii adverse datorate
alcoolului etilic dacă nu este diluat corect. Instrucţiunile pentru diluarea produsului trebuie atent
respectate (vezi pct. 6.6). Poate fi dăunător de asemenea persoanelor cu etilism şi trebuie avut în
vedere la grupele de pacienţi cu risc crescut, cum sunt cei cu afecţiuni hepatice sau epilepsie. Trebuie
acordată atenţie reacţiilor adverse posibile la nivelul sistemului nervos central şi altor reacţii adverse.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Radioterapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată
cu această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile preclinice şi clinice au arătat că gemcitabina are
activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a fost
administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi
cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative
sub formă de mucozită severă, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la
pacienţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median terapeutic de 4795 cm
3).
Studiile efectuate ulterior au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu
radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, de exemplu studiul de fază II realizat în
neoplasmul pulmonar altul decât cel cu celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a
7
efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2
ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilită schema terapeutică optimă pentru administrarea în
siguranţă a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după
radioterapie, cu excepţia unor cazuri de leziuni postiradiere. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după dispariţia efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână
după radioterapie.
Leziuni postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu terapia secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, din cauza
riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta efectele altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute din studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, această substanţă nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie atenţionate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să spună imediat medicului curant dacă totuşi acest
lucru se întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile privind efectele asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă înaintea începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a
infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina determină somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii tre
buie atenţionaţi să nu conducă vehicule
sau să folosească utilaje până când nu se stabileşte că vigilenţa nu este afectată.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă
însoţită sau nu de vărsături, creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice
(AST/ALT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinurie şi
hematurie raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispnee raportată la 10-40% dintre pacienţi
(cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar); erupţii cutanate
8
tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10%
dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).
Următorul tabel cu reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date provenite din studii clinice. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%;
Grad 4 = 6%).
Supresia medulară este, de regulă, uşoară până la
moderată şi afectează în special numărul de
granulocite (vezi pct. 4.2 şi 4.4)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puţin frecvente
Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom de encefalopatie posterioară
reversibilă (vezi pct. 4.4)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Aritmie, predominant supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Rare
Semne clinice de vasculită periferică şi
gangrenă
Hipotensiune arterială
Foarte rare
Sindrom de scurgere capilară (vezi pct.
4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte frecvente
Dispnee – de regulă uşoară şi care se
9
remite rapid fară tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de regulă uşor şi tranzitor,
dar poate necesita tratament parenteral
Rare
Edem pulmonar
Sindrom de detresă respiratorie a adultului
(vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei
bucale
Constipaţie
Foarte rare
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente
Creşterea valorilor serice ale
concentraţiilor transaminazelor hepatice
(AST şi ALT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
Creşterea bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
Hepatotoxicitate severă, inclusiv
insuficienţă hepatică şi deces
Rare
Creşterea valorilor gama-
glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii de natură
alergică însoţite frecvent de prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Reacţii cutanate severe, inclusiv
descuamare şi erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
Dorsalgie
Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
10
Hematurie
Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudogripale - cele mai
frecvente simptome sunt: febră, cefalee,
frisoane, mialgie, astenie şi anorexie. De
asemenea, au fost raportate tuse, rinită,
stare generală de rău, transpiraţii şi
dificultăţi la adormire.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edem
facial. Edemele sunt, de regulă, reversibile
după întreruperea tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate Rare
Toxicitate cauzată de iradiere (vezi pct.
4.5)
Reactivare a leziunilor postiradiere.
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului mamar
Incidenţa efectelor toxice hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Cu toate acestea, creşterea incidenţei acestor reacţii
adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice.
Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu
paclitaxel. Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite, de regulă, după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Paclitaxel comparativ cu gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu
gemcitabină în asociere
paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
11
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului de vezică urinară
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină în asociere cisplatină
Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu
MVAC (metotrexat,
vinblastină, doxorubicină şi
cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament
gemcitabină în asociere cu
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 1 (0)
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Carboplatină comparativ cu gemcitabină în asociere carboplatină
Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu
gemcitabină în asociere cu
carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Administrarea unor doze de până la
5700 mg/m
2 administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de
2 săptămâni a determinat efecte toxice acceptabile din punct de vedere clinic. Dacă se suspicionează
12
supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi,
dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin două mecanisme de acţiune, prin dFdCDP şi dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleozid–reductaza, unica enzimă responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc
dezoxinucleozid–trifosfaţi (dCTP), destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
determină scăderea concentraţiilor de dezoxinucleozide în general, şi a dCTP, în particular. În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (autopotenţare).
În acelaşi mod, o cantitate mică de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă o nucleotidă suplimentară. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina pare să
inducă procesul de moarte celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Efecte farmacodinamice
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule murine şi
de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei prezintă specificitate de fază, astfel că gemcitabina
distruge în principal celulele care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în
anumite situaţii, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze neletale care
prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Neoplasmul de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale
avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de
tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al valorii mediane a supravieţuirii (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547),
al timpului până la progresia bolii (7,4 şi, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4% şi,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Neoplasm pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat
sau metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic
mai mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
13
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
(valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a
supravieţuirii de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină
comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 de pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastazat, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a
supravieţuirii de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 de pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6% şi, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată
o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom epitelial ovarian
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină
au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb)
sau carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu
cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi valoarea mediană a supravieţuirii de 18 luni (GCb)
comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 de pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil,
avansat local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina
în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni faţă de 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi
79 de ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
neoplasm pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în
intervalul 500 şi 2592 mg/m
2 care au fost administrate în perfuzie cu durata de 0,4 până la 1,2 ore.
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în decurs de 5 minute de la terminarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după terminarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m
2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea interindividuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
14
periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a variat între 42 şi 94 de minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru
schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei ar trebui să fie practic completă în
decurs de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin-dezaminază la nivel hepatic, renal, în sânge şi alte
ţesuturi. Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono-, di-şi trifosfaţi de
gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi.
Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă sau urină. Principalul metabolit, 2’-
dezoxi-2’,2’-difluorouridină (dFdU) este inactiv şi se regăseşte în plasmă şi urină.
Eliminare
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m
2 până la 92,2 l/oră şi m2 în funcţie de sex şi vârstă
(variabilitatea interindividuală a fost 52,2%). La femei clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât la bărbaţi. Deşi este rapid, atât la femei cât şi la bărbaţi clearance-ul pare să scadă cu vârsta.
Pentru doza recomandată de 1000 mg/m
2 gemcitabină, administrată sub formă de perfuzie cu durata de
30 de minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de
gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost cuprins între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul următoarei săptămâni după administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de
gemcitabină administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se
elimină în materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se regăseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile de mai jos se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice de gemcitabină mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (la 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de
minute, 1000 mg gemcitabină/m
2) este de 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 de ore (valori cuprinse între 33 şi 84 de ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91-98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (valori cuprinse între 11 şi
22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2 (valori cuprinse între 96 şi
228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
15
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, efectuate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat niciun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embrionare şi fetale, a evoluţiei gestaţiei şi
a dezvoltării peri- şi postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fosfat disodic anhidru
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric
Alcool etilic anhidru
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane înainte de prima deschidere
3 ani.
După prima deschidere a flaconului
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru 28 de zile la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, odată deschis, medicamentul poate fi păstrat maxim 28 de zile la
25°C. Alte durate şi condiţii de păstrare în utilizare devin responsabilitatea utilizatorului.
Soluţia perfuzabilă
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării după diluarea în soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9%
(5,2 mg/ml gemcitabină) a fost demonstrată pentru 5 zile la 2°C-8°C şi la aproximativ 30°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C-8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C .
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă din
aluminiu, prevăzut cu disc din polipropilenă. Flacoanele pot fi sau nu acoperite de un înveliş protector
din plastic.
Mărimi de ambalaj
1 flacon x 5 ml
1 flacon x 25 ml
1 flacon x 50 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Atunci când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate normele uzuale privind
siguranţa pentru medicamentele citotoxice. Gravidele din cadrul personalului medical nu trebuie să
manipuleze acest medicament. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într-o boxă de
siguranţă şi trebuie utilizate îmbrăcăminte şi mănuşi de protecţie. Dacă nu este disponibilă o boxă de
siguranţă, echipamentul de protecţie trebuie suplimentat cu o mască pentru faţă şi ochelari de protecţie.
Dacă medicamentul intră în contact cu ochii, pot să apară iritaţii grave. Ochii trebuie spălaţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, trebuie solicitat consult medical de specialitate. Dacă soluţia
este vărsată pe tegumente, acestea se vor clăti cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni pentru diluare
Singurul solvent indicat pentru diluarea concentratului pentru soluţie perfuzabilă care conţine
gemcitabină este soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
Următoarele instrucţiuni trebuie strict respectate pentru a se evita reacţii adverse.
1. Se vor utiliza tehnici aseptice în timpul diluării gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
2. Cantitatea totală de gemcitabină 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru
un singur pacient trebuie diluată în cel puţin 500 ml soluţie perfuzabilă sterilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservanţi şi administrată într-o perfuzie cu durata 30 de
minute. Diluarea suplimentară poate fi efectuată cu acelaşi solvent. Soluţia diluată este o soluţie
limpede, incoloră sau slab gălbuie.
3. Înainte de administrare, medicamentele de uz parenteral trebuie inspectate vizual pentru a decela
prezenţa oricăror particule şi modificări de culoare. În cazul în care se observă particule,
medicamentul nu trebuie administrat.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8720/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoiri Autorizație - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
