DOXORUBICINA ACCORD 2 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doxorubicină Accord 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg.
Un flacon de 5 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 10 mg.
Un flacon de 10 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 20 mg.
Un flacon de 25 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 50 mg.
Un flacon de 50 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 100 mg.
Un flacon de 100 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 200 mg.
Excipient:
1 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţine sodiu 3,5 mg (0,15 mmol).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare roşie, cu pH 2,5-3,5 şi cu osmolalitate 270-320 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doxorubicină Accord este indicat în următoarele neoplazii:
- Cancer de plămâni cu celule mici (CPCM)
- Cancer mamar
- Cancer ovarian în stadiu avansat
- Intravezical, pentru cancer de vezică urinară
- Neoadjuvant şi adjuvant în tratamentul osteosarcomului
- Adjuvant în sarcomul de ţesuturi moi, la adulţi
- Sarcom Ewing
- Boală Hodgkin
- Limfom non-hodgkinian
- Leucemie limfatică acută
- Leucemie mieloblastică acută
- Mielom multiplu avansat
- Carcinom endometrial avansat sau recurent
- Tumoră Wilms
- Cancer tiroidian papilar/folicular avansat
2 - Cancer tiroidian anaplastic.
Doxorubicină Accord este utilizată frecvent în scheme de chimioterapie combinată, cu alte medicamente
citotoxice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doxorubicină Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat şi cu multă
experienţă în administrarea tratamentului citotoxic. De asemenea, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie
şi frecvent în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Datorită riscului de apariţie a cardiomiopatiei, adesea letală, trebuie evaluate riscurile şi beneficiile
pentru fiecare pacient înainte de fiecare administrare.
Doxorubicină Accord se administrează intravenos şi intravezical şi nu trebuie administrat pe cale orală,
subcutanată, intramusculară sau intratecală. Doxorubicina poate fi administrată intravenos în bolus în
câteva minute, sub formă de perfuzie scurtă de până la o oră, sau în perfuzie continuă, timp de până la
96 de ore.
Soluţia se administrează prin intermediul unui tub de perfuzie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2-15 minute. Această
metodă scade la minim riscul de dezvoltare a tromboflebitei şi extravazării perivenoase, care determină
apariţia celulitei locale severe, apariţia de vezicule şi necroza ţesuturilor. O injecţie directă intravenoasă
nu este recomandată, datorită riscului de extravazare, care poate să apară chiar şi în prezenţa aspiraţiei prin
ac a sângelui eliminat.
Administrarea intravenoasă
Doza de Doxorubicină Accord depinde de schema de dozare, starea generală şi de tratamentul anterior al
pacientului. Schema de tratament cu clorhidrat de doxorubicină poate varia în funcţie de indicaţie (tumori
solide sau leucemia acută) şi conform utilizării sale în schemele de tratament specific (ca monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente citotoxice, sau ca parte a procedurilor multidisciplinare care includ
asocierea chimioterapiei cu intervenţia chirurgicală, radioterapie şi tratament hormonal).
Monoterapie
Doza se calculează de obicei în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Pe această bază se recomandă o
doză de 60-75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni în cazul în care doxorubicina este utilizată ca monoterapie.
Terapie combinată
Dacă Doxorubicină Accord este administrată în asociere cu alte medicamente citostatice cu toxicitate
adăugată, cum ar fi o doză mare de ciclofosfamidă i.v. sau compuşi înrudiţi ai antraciclinei cum sunt
daunorubicină, idarubicină şi/sau epirubicină, doza de doxorubicină trebuie scăzută la 30-60 mg/m
2 la
fiecare 3 - 4 săptămâni.
La pacienţii care nu pot primi întreaga doză (de exemplu în caz de imunosupresie, vârstnici), o doză
alternativă de tratament este 15-20 mg/m
2 pe săptămână.
Administrarea intravezicală
Doxorubicină Accord poate fi administrat prin instilare intravezicală în tratamentul cancerului superficial
al vezicii urinare şi pentru a preveni recidiva tumorii după rezecţie transuretrală (RTU), la pacienţii cu risc
crescut de recidivă. Doza recomandată de Doxorubicină Accord pentru tratamentul intravezical local al
tumorilor superficiale ale vezicii urinare este de 30-50 mg administrată în 25-50 ml soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin instilare. Concentraţia optimă este de aproximativ 1 mg/ml. În
general, soluţia trebuie să rămână în vezica urinară timp de 1-2 ore. Pe parcursul acestei perioade,
3 pacientul trebuie întors la 90° la fiecare 15 minute. Pentru a evita diluarea nedorită cu urină, pacientul nu
trebuie să bea nimic timp de 12 de ore înainte de tratament (astfel se scade producţia de urină la
aproximativ 50 ml/h). Instilarea poate fi repetată, la un interval cuprins între o săptămână şi o lună,
dependent de tipul tratamentului, terapeutic sau profilactic.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Deoarece clorhidratul de doxorubicină se elimină în principal pe cale hepatică şi biliară, eliminarea
medicamentului poate fi scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu obstrucţie biliară şi astfel pot
apare reacţii adverse severe.
Recomandările generale de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică se bazează pe concentraţia
serică a bilirubinei:
Bilirubinemie Doza recomandată
20-50 micromol/l ½ din doza normală
>50 micromol/l ¼ din doza normală
Doxorubicina este contraindicată la pacienţii cu tulburare severă a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu risc de insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 10 ml/min) trebuie administrată numai 75% din doza
recomandată.
În scopul evitării cardiomioapatiei se recomandă ca doza maximă cumulativă totală de 450-550 mg/m
2 să
nu fie depăşită (incluzând utilizarea altor medicamente înrudite cum este daunorubicina). Pacienţii cu
boală cardiacă concomitentă, care urmează radioterapia mediastinală şi/sau cardiacă, pacienţii trataţi
anterior cu medicamente alchilante şi pacienţii cu risc crescut (cu hipertensiune arterială de mai
mult de 5 ani, cu leziuni coronariene, valvulare sau miocardice, sau pacienţii cu vîrsta peste 70 ani)
nu trebuie să depăşească doza maximă totală de 400 mg/m
2, iar funcţia cardiacă a acestor pacienţi trebuie
monitorizată (vezi pct. 4.4).
Doza la copii
Doza pentru copii poate fi necesar să fie redusă; vă rugăm să vă referiţi la protocoalele pentru tratament şi
la literatura de specialitate.
Pacienţi obezi
La pacienţii obezi poate fi necesară o doză iniţială redusă sau un interval prelungit de administrare a dozei
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă clorhidrat de doxorubicină sau la oricare dintre excipienţi.
Contraindicaţii pentru administrarea intravenoasă:
- Hipersensibilitate la antracendione sau alte antracicline
- Mielosupresie marcată persistentă şi/sau stomatită severă induse de tratamentul anterior cu alte
citotoxice şi/sau radioterapie
- Tratamentul anterior cu doxorubicină şi/sau alte antracicline, până la doza lor cumulativă maximă
(de exemplu, daunorubicină, epirubicină, idarubicină) şi antracendione (vezi pct. 4.4)
-
- Infecţie generalizată
- Insuficienţă hepatică severă
4 - Aritmii severe, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic în antecedente, boală cardiacă inflamatorie
acută
- Tendinţă hemoragică crescută
- Alăptarea (vezi pct. 4.6).
Contraindicaţii pentru administrarea intravezicală:
- Tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare (dincolo de T
1)
- Inflamaţia vezicii urinare
- Hematurie
- Introducerea cu dificultate a cateterizării (de exemplu în tumori intravezicale mari)
- Alăptarea (vezi pct. 4.6)
- Infecţii ale tractului urinar
Doxorubicina nu trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Doxorubicină Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist cu experienţă în
terapia citotoxică care se administrează i.v. sau intravezical. Clorhidratul de doxorubicină poate să
potenţeze toxicitatea altor terapii antineoplazice. Un control atent al posibilelor complicaţii clinice trebuie
efectuat, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu antecedente de boală cardiacă sau cu supresia
rataţi cu antracicline, sau trataţi prin iradiere
mediastinală.
Tratamentul iniţial cu doxorubicină necesită o atentă observaţie a pacientului şi analize de laborator
extensive. De aceea, se poate recomanda ca pacienţii să fie să fie spitalizaţi cel puţin în timpul primei faze
de tratament. Doxorubicina poate cauza infertilitate în timpul administrării medicamentului.
Înaintea începerii tratamentului cu doxorubicină, pacienţii trebuie să nu mai aibă toxicităţile acute ale
tratamentului citotoxic anterior (cum sunt stomatite, neutropenie, trombocitopenie şi infecţii generalizate).
Înaintea sau în timpul tratamentului cu doxorubicină sunt recomandate următoarele examene de
monitorizare (frecvenţa acestor examinări depinde de starea generală a pacientului, doza şi medicaţia
administrată concomitent):
- radiografii pulmonare şi toracice şi ECG
- monitorizarea periodică a funcţiei cardiace (FEVS, de exemplu, ECG, UCG şi scanare AGMU)
- cări ale mucoasei
- analize sanguine: hematocrit, număr trombocite, formula leucocitară, AST, ALT, LDH, bilirubină,
acid uric.
Controlul tratamentului
Înainte de începerea tratamentului, se recomandă controlul funcţiei hepatice prin utilizarea testelor
convenţionale, cum sunt AST, ALT, ALP şi bilirubina, precum şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Controlul funcţiei ventriculare stângi
Pentru optimizarea stării cardiace a pacientului trebuie efectuată investigaţia FEVS prin ecografie sau
scintigrafie cardiacă. Acest control trebuie efectuat înaintea începerii tratamentului şi după fiecare doză
cumulativă de aproximativ 100 mg/m
2 (vezi pct. 4.4).
Funcţia cardiacă
Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antraciclină care poate fi manifestat prin evenimente
timpurii (de exemplu acute) sau evenimente tardive (de exemplu întârziate).
5 Evenimente timpurii (de exemplu acute):Toxicitatea timpurie a doxorubicinei constă în principal în
tahicardie sinusală şi/sau anomalii ECG cum sunt
modificări nespecifice ale undei ST-T. De asemenea,
au fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie ventriculară,
bradicardie, precum şi bloc atriventricular şi de ramură. Aceste simptome indică în general toxicitate acută
tranzitorie.
De obicei, aceste efecte nu indică apariţia ulterioară a cardiotoxicităţii întârziate, şi în general nu constituie
un motiv de întrerupere a tratamentului cu doxorubicină. Turtirea şi lărgirea complexului QRS peste
limitele normale poate indica cardiomiopatia indusă de clorhidratul de doxorubicină. Ca regulă, la
pacienţii cu valoare iniţială FEVS normală (=50%), o scădere a valorii absolute cu 10% sau scăderea sub
50% indică difuncţie cardiacă, şi în astfel de situaţie tratamentul cu clorhidrat de doxorubicină trebuie
evaluat cu atenţie.
Evenimente tardive (de exemplu întârziate): Toxicitatea cardiacă tardivă se dezvoltă de obicei mai târziu
în cursul tratamentului cu doxorubicină, sau în termen de 2-3 luni după terminarea tratamentului, dar au
fost, de asemenea, raportate şi apariţia de evenimente tardive, de la câteva luni până la ani după terminarea
tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng
(FEVS) şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) cum sunt dispnee, edem
pulmonar, edem dependent, cardiomegalie şi hepatomegalie, oligurie, ascită, revărsat pleural şi ritm
galopant. De asemenea, au fost raportate efecte subacute cum sunt pericardită/miocardită. Insuficienţa
cardiacă congestivă (ICC) care pune viaţa în pericol este cea mai severă formă a cardiomiopatiei induse de
antraciclină şi reprezintă toxicitatea medicamentului care limitează doza cumulativă.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi trebuie
monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a minimaliza riscul apariţiei insuficienţei cardiace severe.
Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS în timpul tratamentului cu întreruperea imediată
a doxorubicinei la primul semn de insuficienţă cardiacă. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea
repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) include Angiografie Multipla (AGMU) sau ecocardiografie
(ECO). Evaluarea cardiacă iniţială prin ECG şi ori prin scanare AGMU ori prin ECO este recomandată la
pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Determinări repetate ale FEVS prin AGMU
sau ECO trebuie efectuate, în mod special cu doze mari, cumulative de antraciclină. Tehnica utilizată
iniţial pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pentru toate evaluările ulterioare.
Probabilitatea dezvoltării ICC, estimată în jur de 1%-2% la doza cumulativă de 300 mg/m
2 creşte încet
până la doza cumulativă totală de 450-550 mg/m2. După aceasta, riscul dezvoltării ICC creşte vertiginos şi
este recomandat să nu se depăşească doza cumulativă maximă de 550 mg/m2. Dacă pacientul are alţi
factori de risc potenţiali de cardiotoxicitate (antecedente de boală cardiacă, radioterapie anterioară cu alte
antracicline sau antracendione, radioterapie anterioară sau concomitentă a zonei mediastinale sau
pericardice şi utilizarea concomitentă a medicamentelor cu capacitatea de a suprima contractilitatea
cardiacă, incluzând ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil), cardiotoxicitatea cu doxorubicină poate apare la
doze cumulative mai mici, iar funcţia cardiacă trebuie atent monitorizată.
Copiii şi adolescenţii prezintă risc crescut de apariţie a cardiotoxicităţii întârziate în urma administrării de
doxorubicină. Este posibil ca adolescenţii şi copiii de sex feminin să prezinte un risc mai crescut decât cei
de sex masculin. Se recomandă efectuarea periodică a evaluărilor cardiace ulterioare pentru monitorizarea
acestui efect.
Este probabil ca toxicitatea doxorubicinei şi a altor antracicline sau antracendione să fie aditivă.
Funcţia hepatică
Doxorubicina este eliminată în principal prin intermediul sistemului hepato-biliar. Bilirubinemia totală
trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu doxorubicină. Pacienţii cu bilirubinemie crescută pot
avea o eliminare mai lentă a medicamentului, cu creşterea toxicităţii generale. La aceşti pacienţi sunt
6 recomandate doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie să
primească doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Toxicitate hematologică
Doxorubicina poate produce mielosupresie (vezi pct. 4.8). Profilurile hematologice trebuie evaluate
înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu doxorubicină, incluzând formula leucocitară. Leucopenia
şi/sau granulocitopenia (neutropenia) sunt manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice a
doxorubicinei şi reprezintă cea mai comună toxicitate acută care limitează doza acestui medicament.
Leucopenia şi neutropenia apar între 10-14 zile după administrarea medicamentului; în cele mai multe
cazuri, numărul leucocitelor/neutrofilelor revine la normal până în ziua 21. Dacă valorile sanguine nu sunt
normalizate, trebuie considerată reducerea dozei sau creşterea intervalului de administrare a dozei. De
asemenea, pot apare trombocitopenia şi anemia. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe includ
febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau deces.
Leucemie secundară
Leucemia secundară cu sau fără fază preleucemică a fost raportată la pacienţii trataţi cu antracicline
(incluzând doxorubicină). Leucemia secundară este mai frecventă când astfel de medicamente sunt
administrate în asociere cu alte antineoplazice care afectează sinteza de ADN, când pacienţii au fost intens
pretrataţi cu medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste leucemii pot
avea o perioadă de latenţă de 1-3 ani.
Administrare intravezicală
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate produce simptome de cistită chimică (de exemplu
disurie, frecvenţă crescută de urinare, nocturie, strangurie, hematurie, necroza peretelui vezicii urinare).
Este necesară atenţie specială în cazul unor probleme de cateter (de exemplu obstrucţie uretrală cauzată de
invazia tumorii intravezicale). Administrarea intravezicală este contraindicată pentru tumorile care au
penetrat vezica urinară (peste T1).
Utilizarea căii intravezicale de administrare nu trebuie încercată la pacienţii cu tumori invazive care au
penetrat peretele vezicii urinare, cu infecţii ale tractului urinar, condiţii inflamatorii ale vezicii urinare.
Controlul acidului uric seric:
În timpul tratamentului, concentraţia serică de acid uric poate creşte. În cazul apariţiei hiperuricemiei
trebuie iniţiat tratamentul antihiperuricemic.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă poate fi necesară scăderea dozei (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale:
Se recomandă profilaxie antiemetică.
Notă: Doxorubicina nu trebuie utilizată în prezenţa unor inflamaţii, ulceraţii sau diaree.
Extravazare:
Injectarea greşită perivenoasă determină necroză locală şi tromboflebită. O senzaţie de arsură la locul de
administrare indică administrarea perivenoasă. Dacă apare extravazarea, perfuzia sau injecţia trebuie
imediat oprită; acul trebuie menţinut la locul său pentru un timp scurt şi apoi îndepărtat după aspirare
scurtă. În cazul extravazării se începe perfuzia intravenoasă cu dexrazoxan, nu mai târziu de 6 ore după
extravazare (vezi Rezumatul Caracteriscilor Produsului pentru dexrazoxan pentru dozare şi informaţii
suplimentare). În cazul în care dexrazoxan este contraindicat, se recomandă aplicarea locală a
dimetilsulfoxid 99% (DMSO), pe o zonă dublă faţă de mărimea zonei afectate (4 picături la 10 cm
2
suprafaţă de piele) şi repetarea acestei aplicări de trei ori pe zi pentru o perioadă de cel puţin 14 zile. Dacă
este necesară poate fi considerată debridarea. Datorită mecanismului antagonist, zona trebuie răcită după
aplicarea DMSO (vasoconstricţie faţă de vasodilatare), de exemplu pentru a reduce durerea. Nu se
utilizează DMSO la pacienţii care primesc dexrazoxan pentru tratarea extravazării indusă de antraciclină.
Alte măsuri au fost tratate controversiv în literatură şi nu au o valoare definită.
7
Radioterapia
Toxicitatea indusă de radiaţii (miocard, mucoase, piele şi ficat) a fost de asemenea raportată. Este
obligatorie atenţia specială la pacienţii anterior trataţi cu radioterapie, care urmează concomitent
radioterapia sau care au planificat să urmeze radioterapie. Aceşti pacienţi prezintă risc special pentru
reacţii locale în zona radiată (fenomenul de recădere) dacă este utilizat clorhidratul de doxorubicină. În
legătură cu aceasta, a fost raportată hepatotoxicitate (afectarea ficatului), uneori letală. Iradierea anterioara
a zonei mediastinale creşte cardiotoxicitatea doxorubicinei. În acest caz special, doza cumulativă de 400
mg/m
2 nu trebuie depăşită.
Infertilitate
Doxorubicina poate avea efecte genotoxice. Doxorubicina poate determina infertilitate în timpul
administrării medicamentului. La femei, doxorubicina poate determina amenoree. Deşi după încetarea
tratamentului, ovulaţia şi menstruaţia par să revină la normal, menopauza prematură poate să apară.
Femeile nu ar trebui să devină gravide în timpul şi până la 6 luni după tratament.
Doxorubicina este mutagenă şi poate induce anomalii cromozomiale la spermatozoizii umani.
Oligospermia sau azoospermia poate fi permanentă; cu toate acestea, în unele cazuri s-a raportat că
numărul de spermatozoizi revine la nivelurile normospermice. Acest lucru poate apărea după mai mulţi
ani de la terminarea tratamentului. Bărbaţii care urmează un tratament cu doxorubicină trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace. De asemenea, bărbaţii trataţi cu doxorubicină sunt sfătuiţi să nu procreeze
în timpul şi până la 6 luni după tratament şi să solicite consiliere privind crio-conservarea (sau crio-
păstrarea) spermei înainte de tratament, datorită posibilităţii de infertlitate reversibilă, ca urmare a
tratamentului cu doxorubicină.
Terapii antineoplazice
Doxorubicina poate să potenţeze toxicitatea altor terapii antineoplazice. S-a raportat exacerbarea cistitei
hemoragice indusă de ciclofosfamidă şi creşterea hepatotoxicităţii 6-mercaptupurinei. Ca şi în cazul altor
medicamente citotoxice, la utilizarea doxorubicinei au fost raportate fenomene tromboflebitice şi
tromboembolice incluzând embolism pulmonar (fatal în unele cazuri) (vezi pct. 4.8).
Vaccinuri
Acest medicament nu este recomandat în general în asociere cu vaccinurile vii atenuate.
Contactul cu persoanele vaccinate recent împotriva poliomielitei trebuie evitat. Administrarea vaccinurilor
vii sau vii-atenuate la pacienţii imunocompromişi din cauza medicamentelor utilizate în chimioterapie,
inclusiv a doxorubicinei, poate determina infecţii grave sau fatale. Pot fi administrate vaccinuri cu
virusuri moarte sau inactivate; totuşi, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
Altele
Eliberarea sistemică a doxorubicinei este redusă la pacienţii obezi (de exemplu >130%greutate corporală
ideală) (vezi pct. 4.2).
Sindromul de liză tumorală:
Doxorubicina poate induce hiperuricemia, ca o consecinţă a catabolismului purinic extensiv care
acompaniază liza rapidă indusă de medicament a celulelor tumorale (sindromul de liză tumorală) (vezi
pct. 4.8). Concentraţiile de acid uric din sânge, de potasiu, fosfat de calciu şi creatinină trebuie să fie
evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol pentru
prevenirea hiperuricemiei pot minimaliza complicaţiile potenţiale ale sindromului de liză tumorală.
O înţepătură sau senzaţie de arsură la locul de administrare poate reprezenta un grad mic de extravazare.
8 În cazul suspectării sau apariţiei extravazării, injectarea trebuie întreruptă şi reluată într-un alt vas de
sânge. Răcirea zonei respective timp de 24 de ore poate să scadă disconfortul. Pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie timp de câteva săptămâni. Poate fi necesară luarea unor măsuri chirurgicale.
Clorhidratul de doxorubicină poate produce colorarea roşiatică a urinei. Pacientul trebuie atenţionat că
acest lucru nu reprezintă niciun risc pentru sănătate.
Doza nu trebuie repetată în cazul prezenţei sau apariţiei mielosupresiei sau ulceraţiei bucale. Ultima poate
fi precedată de senzaţii de arsură bucală premonitorii şi repetarea dozei în prezenţa acestui simptom nu
este recomandată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
izarea anterioară sau concomitentă a altor
antracicline, sau a altor medicamente cu potenţial cardiotoxic (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă
sau paclitaxel) sau a medicamentelor care afectează funcţia cardiacă (cum sunt medicamentele blocante
ale canalelor de calciu). Când doxorubicina este administrată împreună cu medicamentele mai sus
Utilizarea de trastuzumab în asociere cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un risc
crescut de cardiotoxicitate. Trastuzumab şi antraciclinele nu trebuie utilizate în asociere, cu excepţia
studiilor clinice bine controlate, în care funcţia cardiacă este monitorizată. Dacă antraciclinele sunt
utilizate după terminarea tratamentului cu trastuzumab, poate rezulta un risc crescut de toxicitate cardiacă.
Timpul de înjumătăţire a trastuzumabului este de aproximativ 28,5 zile, iar medicamentul poate persista în
circulaţie până la 24 de săptămâni.
Dacă este posibil, trebuie să existe un interval de timp suficient de lung (până la 24 de săptămâni) între
sfârşitul tratamentului cu trastuzumab şi începutul tratamentului cu antraciclină. Este imperativă
monitorizarea cu atenţie a funcţiei cardiace.
Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută prin alte tratamente hepatotoxice (de exemplu
6-mercaptopurină).
Doxorubicina se metabolizează prin citocromul P-450 (CYP450) şi este un substrat pentru transportorul
glicoproteina P. Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP450 şi/sau glicoproteina P poate
determina concentraţii plasmatice crescute de doxorubicină şi, ca atare, toxicitate crescută. Dimpotrivă,
administrarea concomitentă cu inductorii CYP450, cum sunt rifampicina şi barbituricele poate scade
concentraţiile plasmatice de doxorubicină, rezultând, astfel o scădere a eficacităţii.
Ciclosporina, un inhibitor al CYP450 şi al glicoproteinei P a crescut ASC a doxorubicinei cu 55% şi
respectiv ASC a doxorubicinolului cu 350%. Asocierea poate necesită ajustarea dozei. S-a demonstrat de
asemenea că cimetidina scade clearance-ul plasmatic şi creşte ASC a doxorubicinei.
Paclitaxelul administrat la puţin timp înainte de doxorubicină poate determina scăderea clearance-ului
plasmatic şi creşterea concentraţiilor plasmatice de doxorubicină. Unele date indică faptul că această
interacţiune este mai puţin pronunţată în cazul în care doxorubicina este administrată înainte de paclitaxel.
Absorbţia medicamentelor antiepileptice (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat) este scăzută
după administrarea concomitentă de clorhidrat de doxorubicină.
Barbituricele pot determina clearance-ul plasmatic accelerat al doxorubicinei, în timp ce administrarea
concomitentă a fenitoinei poate determina scăderi ale concentraţiilor plasmatice de fenitoină. După
administrarea concomitentă a doxorubicinei şi ritonavirului au fost raportate concentraţii plasmatice
crescute de doxorubicină.
9
Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi crescute în asociere cu alte citostatice (de exemolu
citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Necrozele intestinului gros cu hemoragie masivă şi infecţii severe
pot apare în asociere cu terapiile asociate cu citarabină.
Clozapina poate creşte riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei.
Nefrotoxicitatea marcată a amfotericinei B poate apare în timpul terapiei cu doxorubicină.
Deoarece doxorubicina este rapid metabolizată şi eliminată predominant pe cale biliară, administrarea
concomitentă a medicamentelor chimioterapice hepatotoxice cunoscute (de exemplu mercaptopurină,
metotrexat, streptozocin) poate creşte potenţial toxicitatea doxorubicinei, ca un rezultat al eliminării
hepatice reduse a medicamentului. Dacă tratamentul concomitent cu medicamente hepatotoxice este
obligatoriu, dozarea doxorubicinei trebuie modificată.
Doxorubicina este un agent de radiosensibilizare potent (“radiosensibilizant”) şi fenomenul de recădere
anterioară, concomitentă sau ulterioară
poate creşte toxicitatea cardiacă sau toxicitatea hepatică a doxorubicinei. Aceasta se aplică, de asemenea,
la terapiile concomitente cu medicamente cardiotoxice sau hepatotoxice.
Doxorubicina poate produce exacerbări ale cistitei hemoragice cauzată de tratamentul anterior cu
ciclofosfamidă.
Tratamentul cu doxorubicină poate determina concentraţii crescute de acid uric în plasmă şi, de aceea,
poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor care scad concentraţia acidului uric.
Doxorubicina poate scădea biodisponibilitatea orală a digoxinei.
În timpul tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie vaccinaţi activ şi, de asemenea, trebuie să
evite contactul cu persoanele vaccinate recent cu vaccinul polio.
Într-un studiu clinic, a fost observată o creştere cu 21% a ASC a doxorubicinei la administrarea de
sorafenib în doză de 400 mg de două ori pe zi. Semnificaţia clinică a acestei constatări nu este cunoscută.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Doxorubicina a fost găsită în ţesutul fetal (ficat, rinichi, plămân), la concentraţii de câteva ori cele din
plasma maternă, indicând că aceasta traversează placenta. În studiile la animale, doxorubicina a
demonstrat efecte embrio-, feto- şi teratogene (vezi pct. 5.3) şi, de asemenea, s-a dovedit puternic
mutagenă în testul Ames. Citostaticele trebuie administrate în timpul sarcinii doar la indicaţie strictă, iar
beneficiul mamei trebuie evaluat faţă de posibilele riscuri asupra fătului.
Alăptarea
S-a raportat că doxorubicina este excretată în laptele uman matern. Nu poate fi exclus un risc pentru sugar.
Deoarece utilizarea clorhidratului de doxorubicină în timpul alăptării este contraindicată, alăptarea trebuie
întreruptă în timpul tratamentului cu doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din motive de siguranţă, bărbaţii care doresc să conceapă trebuie să-şi conserve sperma neexpusă la
medicament înainte de tratamentul cu doxorubicină şi să nu conceapă în timpul tratamentului şi timp de 6
10 luni după acesta. Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata
tratamentului cu doxorubicină şi timp de 6 luni după acesta.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi a folosi utilaje
Datorită apariţiei frecvente a greţei şi vărsăturilor, conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie
descurajată.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul cu doxorubicină cauzează adesea reacţii adverse, iar unele dintre aceste reacţii sunt suficient
de grave pentru a atrage după sine monitorizarea atentă a pacientului. Frecvenţa şi tipul de reacţii adverse
sunt influenţate de viteza de administrare şi de doză. Supresia medulară este o reacţie adversă care
limitează doza acută , dar care este de obicei tranzitorie. Consecinţele clinice ale toxicităţii hematologice/
hematopoietice ale doxorubicinei pot fi febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragii, hipoxie
tisulară sau deces. Greaţa şi vărsăturile, precum şi alopecia sunt observate la aproape toţi pacienţii.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul cu doxorubicină:
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Sepsis,
septicemie
Neoplasme
benigne şi
maligne Leucemie
mieloidă acută
secundară dacă
este administrat
în asociere cu
citostatice care
modifică ADN-
ul (vezi pct. 4.4,
sindromul de liză
tumorală) Leucemie
linfocitară acută
şi leucemie
mielogenică
acută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Mielosupresie,
leucopenie şi
neutropenie, Trombocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii
anafilactice
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie deshidratare hiperuricemie
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
oculare
Conjunctivită Keratită şi
hiperlacrimaţie
Tulburări
cardiace Cardiomiopatie
(2%: de ex. aritmie, scăderea
asimptomatică a
11 scăderea
FEVS,
dispnee);
FEVS,
insuficienţă
cardiacă
congestivă.
Cardiotoxicitatea
de poate
manifesta prin
tahicardie,
inclusiv
tahicardie
supraventriculară
şi
modificări ECG
(de ex. tahicardie
sinusală,
tahiaritmie,
tahicardie
ventriculară,
bradicardie, bloc
de ramură). Se
recomandă
monitorizarea
ECG de rutină şi
prudenţă în cazul
pacienţilor cu
afectare a
funcţiei cardiace.
Tulburări
vasculare
Flebită Tromboflebită,
tromboembolism
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
vărsături,
mucozită,
anorexie,
diaree Hemoragie gastrointestinală,
durere abdominală, ulceraţia
membranelor mucoase
bucale, faringiană,
esofagiană, tractului
gastrointestinal pot apare în
asociere cu citarabina,
ulceraţia şi necroza
colonului, în special a
cecumului (vezi pct 4.5)
Esofagită,
erozoune
gastrică, colită,
hiperpigmentaţia
mucoasei bucale
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Bronhospasm,
pneumonie
datorată iradierii
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie Înroşire, reacţii locale de
hipersensibilizare
la radioterapie (fenomenul de
recădere la radioterapie) Urticarie,
exantem, reacţii
eritematoase
locale de-a
lungul venei
utilizată pentru
injectare,
hiperpigmentarea Hipoxie tisulară,
eritem periferic şi
disestezie palmo-
plantară
12pielii şi
unghiilor,
onicoliză.
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Reacţii locale
(cistită
chimică) poate
apare la
tratamentul
intravezical (de
ex. disurie,
urinare
frecventă,
nocturie,
strangurie,
necroza
peretelui
vezicii urniare)
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Amenoree,
oligospermie,
azoospermie
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Deshidratare Reacţii
anafilactice,
frisoane, febră,
ameţeli O înţepătură sau
senzaţie de arsură
la locul de
administrare
(vezi pct. 4.4),
stare de rău
generală,
slăbiciune,
frisoane
Tulburări
hepatobiliare
Hepatotoxicitate,
creştere
tranzitorie a
valorilor
enzimelor
hepatice
Proceduri
medicale şi
chirurgicale Extravazarea
poate determina
celulită severă,
vezicule şi
necroză locală
tisulară care pot
necesita măsuri
chirurgicale
(inclusive grefă
de piele) (vezi
pct. 4.4)
4.9 Supradozaj
Doze unice de 250 mg şi 500 mg doxorubicină s-au dovedit că au efect fatal.
13 Supradozajul acut al doxorubicinei poate determina mielosupresie (în special leucopenie şi
trombocitopenie), care de obicei apare la 10 până la 15 zile după supradozare, şi alterări cardiace acute
care pot apărea în decurs de 24 de ore. Tratamentul include antibiotice administrate intravenos, transfuzia
de granulocite şi trombocite, izolarea pacientului spre a preveni contractarea infecţiilor, şi tratamentul
efectelor cardiace. Trebuie avută în vedere mutarea pacientului într-o cameră sterilă şi utilizarea unui
factor de creştere hematopoietică.
Supradozajul acut al doxorubicinei va determina, de asemenea, efecte toxice gastrointestinale (în
principal mucozită). În general, aceasta apare curând după administrarea medicamentului, însă
majoritatea pacienţilor îşi revin în decurs de trei săptămâni.
Supradozajul cronic, cu doza cumulativă ce depăşeşte 550 mg/m2 creşte riscul de cardiomiopatie şi poate
determina insuficienţa cardiacă.
Insuficienţa cardiacă poate apărea până la şase luni după supradozare.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub
observaţie atentă, iar în caz de apariţie a insuficienţei cardiace, trebuie trataţi convenţional.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB01.
Doxorubicina este un antibiotic din grupa antraciclinelor. Mecanismul de acţiune nu este complet elucidat.
Se postulează că, clorhidratul de doxorubicină îşi exercită acţiunea antineoplazică prin mecanisme de
acţiune citotoxice, în special intercalarea în ADN, inhibarea enzimei topoizomerază II şi formarea
speciilor reactive de oxigen (SRO). Toate acestea au un efect de eliminare a sintezei ADN: intercalarea
moleculei de doxorubicină determină inhibarea tuturor polimerazelor ARN şi ADN, ceea ce determină
perturbări în recunoaşterea bazei şi specificitatea secvenţei. Inhibarea enzimei topoizomerază II produce
rupturi ale lanţului unic sau dublu din ADN. Ruperea ADN rezultă de asemenea din reacţia chimică cu
speciile reactive de oxigen cum este radicalul hidroxil OH*. Consecinţele sunt mutaţiile şi aberaţiile
cromozomice.
Specificitatea toxicităţii doxorubicinei pare să fie legată primar de activitatea proliferativă a ţesutului
normal. Astfel, măduva hematopoietică, tractul gastro-intestinal şi gonadele sunt principalele ţesuturi
afectate.
O cauză importantă a eşecului tratamentului cu doxorubicină şi alte antracicline o reprezintă dezvoltarea
rezistenţei. În încercarea de a învinge rezistenţa celulară la doxorubicină, a fost luată în consideraţie
utilizarea blocanţilor canalelor de calciu cum este verapamil, deoarece ţinta primară este membrana
celulară. Verapamilul inhibă canalele de transport lent al calciului şi poate creşte recaptarea celulară a
doxorubicinei. Asocierea doxorubicinei cu verapamil determină efecte cardiotoxice severe.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, doxorubicina este rapid eliminată din sânge şi distribuită în mare măsură
în ţesuturi, incluzând plămânii, ficatul, inima, splina, nodulii limfatici, măduva hematopoietică şi rinichii.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 25 l . Gradul de legare de proteine în plasmă este de
aproximativ 60-70 %.
Doxorubicina nu traversează bariera hemato-encefalică, deşi concentraţii mari pot fi atinse în prezenţa
metastazelor cerebrale sau a diseminării cerebrale leucemice. Doxorubicina este rapid distribuită în
lichidul ascitic, unde atinge concentraţii mai mari decât cele plasmatice. Doxorubicina este excretată în
laptele matern uman.
14
Eliminare
Eliminarea doxorubicinei din plasmă este tri-fazică, cu un timp de înjumătăţire mediu de 12 minute
(distribuţie), 3,3 ore şi de aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este metabolizată rapid, în ficat.
Principalul metabolit doxorubicinol este farmacologic activ. Alţi metaboliţi sunt aglicon deoxirubicina,
glucuronida şi sulfoconjugatul. Aproximativ 40-50 % din doză este excretată prin bilă, în decurs de 7 zile,
din care aproximativ jumătate este eliminată nemodificată, iar restul ca metaboliţi. Doar 5 % din doza
administrată este eliminată în urină.
Populaţii speciale
Deoarece eliminarea doxorubicinei este în principal hepatică, insuficienţa hepatică determină eliminarea
mai lentă li, consecutiv, retenţie mărită şi acumulare în plasmă şi ţesuturi. Se recomandă în general
reducerea dozei.
Deşi excreţia renală este o cale minoră de eliminare pentru doxorubicină, insuficienţa renală severă poate
afecta eliminarea totală şi necesită reducerea dozei.
Într-un studiu efectuat la pacienţi obezi (>130% din greutatea corporală ideală), eliminarea doxorubicinei
a fost redusă, iar timpul de înjumătăţire crescut comparativ cu grupul de control cu greutate corporală
normală. La pacienţii obezi poate fi necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale din literatura de specialitate arată că doxorubicina afectează fertilitatea, este embrio- şi
fetotoxică şi teratogenă. Alte date arată că doxorubicina este mutagenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Doxorubicina nu trebuie amestecată cu heparină, deoarece se poate forma un precipitat şi nu trebuie
amestecată cu 5-fluorouracil deoarece se poate produce degradarea. Trebuie evitat contactul prelungit cu
orice soluţie cu pH alcalin, deoarece rezultă hidroliza medicamentului.
Datorită lipsei informaţiilor detaliate despre compatibilitate şi miscibilitate, doxorubicina nu trebuie
amestecată cu alte medicamente decât celer menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 18 luni
După prima deschidere: Medicamentul trebuie utilizat imediat după prima deschidere.
După diluare:
S-a demostrat stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei diluate cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%
sau soluţie injectabilă de glucoză 5% timp de până la 28 de zile dacă este păstrată la temperatura de 2-8˚C
şi până la 7 zile dacă este păstrată la temperatura camerei, protejată de lumină.
15
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se administrează imediat,
durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi în mod
normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8
oC, cu excepţia cazului în care diluţia a avut loc în condiţii
aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A se păstra în ambalajul de carton pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pentru 5 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane tubulare a 5 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Pentru 10 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane tubulare a 10 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Pentru 25 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane turnate a 30 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Pentru 50 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane tubulare a 50 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Pentru 100 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane turnate a 100 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Mărimea ambalajelor:
Cutie cu un flacon a 5 ml
Cutie cu un flacon a 10 ml
Cutie cu un flacon a 25 ml
Cutie cu un flacon a 50 ml
Cutie cu un flacon a 100 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Doxorubicina este un medicament citotoxic care trebuie prescris, preparat şi administrat numai de către
profesionişti care au fost instruiţi pentru utilizarea în siguranţă a preparatului. Următoarele instrucţiuni
trebuie urmate pentru manipularea, prepararea şi eliminarea doxorubicinei.
16
Preparare
1. Personalul trebuie instruit pentru manipularea în condiţii tehnice bune a medicamentelor
citotoxice.
2. Femeile gravide care fac parte din personalul medical trebuie excluse de la lucrul cu acest
medicament.
3. Personalul care manipulează doxorubicina trebuie să poarte echipament de protecţie: ochelari de
protecţie, halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti.
4. Toate materialele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile de unică folosinţă
trebuie plasate în pungi de eliminare pentru produse de mare risc pentru incinerare la temperatură
ridicată (700ºC).
5. Toate materialele de curăţare trebuie eliminate aşa cum s-a indicat anterior.
6. Spălaţi întotdeauna mâinile după îndepărtarea mănuşilor de unică folosinţă.
Contaminare
1. În cazul contactului cu pielea sau mucoasele, zona expusă trebuie să fie bine spălată cu apă şi
săpun sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. Oricum, pielea nu trebuie frecată cu peria. O cremă
epăturilor tranzitorii ale pielii.
2. din abundenţă ochii afectaţi cu apă sau
cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), timp de cel puţin 15 minute. Apoi
consultaţi un oftalmolog pentru evaluare medicală.
3. În cazul vărsării sau scurgerii, inactivarea medicamentului se obţine cu soluţie de hipoclorit de
sodiu 1% sau pur şi simplu cu tampon fosfat (pH>8), până când soluţia este îndepărtată. Utilizaţi o
cârpă/un burete păstrat în zona desemnată. Se spală de două ori cu apă. Puneţi toate cârpele într-o
pungă de plastic şi sigilaţi-o pentru incinerare.
Administrare
Administrarea intravenoasă a doxorubicinei trebuie efectuată cu multă atenţie şi este recomandat ca
medicamentul să se administreze prin intermediul unui tub de perfuzie cu soluţie perfuzabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2-15 minute.
Această metodă scade la minim riscul de dezvoltare a tromboflebitei şi extravazării perivenoase, care
determină apariţia celulitei locale severe, apariţia de vezicule şi necroza ţesuturilor şi, de asemenea,
permite spălarea venei după administrare.
Medicamentul neutilizat precum şi toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi administrare
trebuie să fie distruse în conformitate cu procedurile standard de operare ale spitalului prevăzute pentru
medicamentele antineoplazice, conform legislaţiei în vigoare pentru eliminarea reziduurilor toxice.
Eliminare
Doar pentru utilizare unică. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate
cu reglementările locale. Respectaţi ghidurile pentru manipularea medicamentelor citotoxice.
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi
farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la
protejarea mediului.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited,
Sage House,
319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
17
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3139/2011/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doxorubicină Accord 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg.
Un flacon de 5 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 10 mg.
Un flacon de 10 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 20 mg.
Un flacon de 25 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 50 mg.
Un flacon de 50 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 100 mg.
Un flacon de 100 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţin clorhidrat de doxorubicină 200 mg.
Excipient:
1 ml Doxorubicină Accord 2 mg/ml conţine sodiu 3,5 mg (0,15 mmol).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare roşie, cu pH 2,5-3,5 şi cu osmolalitate 270-320 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doxorubicină Accord este indicat în următoarele neoplazii:
- Cancer de plămâni cu celule mici (CPCM)
- Cancer mamar
- Cancer ovarian în stadiu avansat
- Intravezical, pentru cancer de vezică urinară
- Neoadjuvant şi adjuvant în tratamentul osteosarcomului
- Adjuvant în sarcomul de ţesuturi moi, la adulţi
- Sarcom Ewing
- Boală Hodgkin
- Limfom non-hodgkinian
- Leucemie limfatică acută
- Leucemie mieloblastică acută
- Mielom multiplu avansat
- Carcinom endometrial avansat sau recurent
- Tumoră Wilms
- Cancer tiroidian papilar/folicular avansat
2 - Cancer tiroidian anaplastic.
Doxorubicină Accord este utilizată frecvent în scheme de chimioterapie combinată, cu alte medicamente
citotoxice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doxorubicină Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat şi cu multă
experienţă în administrarea tratamentului citotoxic. De asemenea, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie
şi frecvent în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Datorită riscului de apariţie a cardiomiopatiei, adesea letală, trebuie evaluate riscurile şi beneficiile
pentru fiecare pacient înainte de fiecare administrare.
Doxorubicină Accord se administrează intravenos şi intravezical şi nu trebuie administrat pe cale orală,
subcutanată, intramusculară sau intratecală. Doxorubicina poate fi administrată intravenos în bolus în
câteva minute, sub formă de perfuzie scurtă de până la o oră, sau în perfuzie continuă, timp de până la
96 de ore.
Soluţia se administrează prin intermediul unui tub de perfuzie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2-15 minute. Această
metodă scade la minim riscul de dezvoltare a tromboflebitei şi extravazării perivenoase, care determină
apariţia celulitei locale severe, apariţia de vezicule şi necroza ţesuturilor. O injecţie directă intravenoasă
nu este recomandată, datorită riscului de extravazare, care poate să apară chiar şi în prezenţa aspiraţiei prin
ac a sângelui eliminat.
Administrarea intravenoasă
Doza de Doxorubicină Accord depinde de schema de dozare, starea generală şi de tratamentul anterior al
pacientului. Schema de tratament cu clorhidrat de doxorubicină poate varia în funcţie de indicaţie (tumori
solide sau leucemia acută) şi conform utilizării sale în schemele de tratament specific (ca monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente citotoxice, sau ca parte a procedurilor multidisciplinare care includ
asocierea chimioterapiei cu intervenţia chirurgicală, radioterapie şi tratament hormonal).
Monoterapie
Doza se calculează de obicei în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Pe această bază se recomandă o
doză de 60-75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni în cazul în care doxorubicina este utilizată ca monoterapie.
Terapie combinată
Dacă Doxorubicină Accord este administrată în asociere cu alte medicamente citostatice cu toxicitate
adăugată, cum ar fi o doză mare de ciclofosfamidă i.v. sau compuşi înrudiţi ai antraciclinei cum sunt
daunorubicină, idarubicină şi/sau epirubicină, doza de doxorubicină trebuie scăzută la 30-60 mg/m
2 la
fiecare 3 - 4 săptămâni.
La pacienţii care nu pot primi întreaga doză (de exemplu în caz de imunosupresie, vârstnici), o doză
alternativă de tratament este 15-20 mg/m
2 pe săptămână.
Administrarea intravezicală
Doxorubicină Accord poate fi administrat prin instilare intravezicală în tratamentul cancerului superficial
al vezicii urinare şi pentru a preveni recidiva tumorii după rezecţie transuretrală (RTU), la pacienţii cu risc
crescut de recidivă. Doza recomandată de Doxorubicină Accord pentru tratamentul intravezical local al
tumorilor superficiale ale vezicii urinare este de 30-50 mg administrată în 25-50 ml soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin instilare. Concentraţia optimă este de aproximativ 1 mg/ml. În
general, soluţia trebuie să rămână în vezica urinară timp de 1-2 ore. Pe parcursul acestei perioade,
3 pacientul trebuie întors la 90° la fiecare 15 minute. Pentru a evita diluarea nedorită cu urină, pacientul nu
trebuie să bea nimic timp de 12 de ore înainte de tratament (astfel se scade producţia de urină la
aproximativ 50 ml/h). Instilarea poate fi repetată, la un interval cuprins între o săptămână şi o lună,
dependent de tipul tratamentului, terapeutic sau profilactic.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Deoarece clorhidratul de doxorubicină se elimină în principal pe cale hepatică şi biliară, eliminarea
medicamentului poate fi scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu obstrucţie biliară şi astfel pot
apare reacţii adverse severe.
Recomandările generale de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică se bazează pe concentraţia
serică a bilirubinei:
Bilirubinemie Doza recomandată
20-50 micromol/l ½ din doza normală
>50 micromol/l ¼ din doza normală
Doxorubicina este contraindicată la pacienţii cu tulburare severă a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu risc de insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 10 ml/min) trebuie administrată numai 75% din doza
recomandată.
În scopul evitării cardiomioapatiei se recomandă ca doza maximă cumulativă totală de 450-550 mg/m
2 să
nu fie depăşită (incluzând utilizarea altor medicamente înrudite cum este daunorubicina). Pacienţii cu
boală cardiacă concomitentă, care urmează radioterapia mediastinală şi/sau cardiacă, pacienţii trataţi
anterior cu medicamente alchilante şi pacienţii cu risc crescut (cu hipertensiune arterială de mai
mult de 5 ani, cu leziuni coronariene, valvulare sau miocardice, sau pacienţii cu vîrsta peste 70 ani)
nu trebuie să depăşească doza maximă totală de 400 mg/m
2, iar funcţia cardiacă a acestor pacienţi trebuie
monitorizată (vezi pct. 4.4).
Doza la copii
Doza pentru copii poate fi necesar să fie redusă; vă rugăm să vă referiţi la protocoalele pentru tratament şi
la literatura de specialitate.
Pacienţi obezi
La pacienţii obezi poate fi necesară o doză iniţială redusă sau un interval prelungit de administrare a dozei
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă clorhidrat de doxorubicină sau la oricare dintre excipienţi.
Contraindicaţii pentru administrarea intravenoasă:
- Hipersensibilitate la antracendione sau alte antracicline
- Mielosupresie marcată persistentă şi/sau stomatită severă induse de tratamentul anterior cu alte
citotoxice şi/sau radioterapie
- Tratamentul anterior cu doxorubicină şi/sau alte antracicline, până la doza lor cumulativă maximă
(de exemplu, daunorubicină, epirubicină, idarubicină) şi antracendione (vezi pct. 4.4)
-
- Infecţie generalizată
- Insuficienţă hepatică severă
4 - Aritmii severe, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic în antecedente, boală cardiacă inflamatorie
acută
- Tendinţă hemoragică crescută
- Alăptarea (vezi pct. 4.6).
Contraindicaţii pentru administrarea intravezicală:
- Tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare (dincolo de T
1)
- Inflamaţia vezicii urinare
- Hematurie
- Introducerea cu dificultate a cateterizării (de exemplu în tumori intravezicale mari)
- Alăptarea (vezi pct. 4.6)
- Infecţii ale tractului urinar
Doxorubicina nu trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Doxorubicină Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist cu experienţă în
terapia citotoxică care se administrează i.v. sau intravezical. Clorhidratul de doxorubicină poate să
potenţeze toxicitatea altor terapii antineoplazice. Un control atent al posibilelor complicaţii clinice trebuie
efectuat, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu antecedente de boală cardiacă sau cu supresia
rataţi cu antracicline, sau trataţi prin iradiere
mediastinală.
Tratamentul iniţial cu doxorubicină necesită o atentă observaţie a pacientului şi analize de laborator
extensive. De aceea, se poate recomanda ca pacienţii să fie să fie spitalizaţi cel puţin în timpul primei faze
de tratament. Doxorubicina poate cauza infertilitate în timpul administrării medicamentului.
Înaintea începerii tratamentului cu doxorubicină, pacienţii trebuie să nu mai aibă toxicităţile acute ale
tratamentului citotoxic anterior (cum sunt stomatite, neutropenie, trombocitopenie şi infecţii generalizate).
Înaintea sau în timpul tratamentului cu doxorubicină sunt recomandate următoarele examene de
monitorizare (frecvenţa acestor examinări depinde de starea generală a pacientului, doza şi medicaţia
administrată concomitent):
- radiografii pulmonare şi toracice şi ECG
- monitorizarea periodică a funcţiei cardiace (FEVS, de exemplu, ECG, UCG şi scanare AGMU)
- cări ale mucoasei
- analize sanguine: hematocrit, număr trombocite, formula leucocitară, AST, ALT, LDH, bilirubină,
acid uric.
Controlul tratamentului
Înainte de începerea tratamentului, se recomandă controlul funcţiei hepatice prin utilizarea testelor
convenţionale, cum sunt AST, ALT, ALP şi bilirubina, precum şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Controlul funcţiei ventriculare stângi
Pentru optimizarea stării cardiace a pacientului trebuie efectuată investigaţia FEVS prin ecografie sau
scintigrafie cardiacă. Acest control trebuie efectuat înaintea începerii tratamentului şi după fiecare doză
cumulativă de aproximativ 100 mg/m
2 (vezi pct. 4.4).
Funcţia cardiacă
Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antraciclină care poate fi manifestat prin evenimente
timpurii (de exemplu acute) sau evenimente tardive (de exemplu întârziate).
5 Evenimente timpurii (de exemplu acute):Toxicitatea timpurie a doxorubicinei constă în principal în
tahicardie sinusală şi/sau anomalii ECG cum sunt
modificări nespecifice ale undei ST-T. De asemenea,
au fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie ventriculară,
bradicardie, precum şi bloc atriventricular şi de ramură. Aceste simptome indică în general toxicitate acută
tranzitorie.
De obicei, aceste efecte nu indică apariţia ulterioară a cardiotoxicităţii întârziate, şi în general nu constituie
un motiv de întrerupere a tratamentului cu doxorubicină. Turtirea şi lărgirea complexului QRS peste
limitele normale poate indica cardiomiopatia indusă de clorhidratul de doxorubicină. Ca regulă, la
pacienţii cu valoare iniţială FEVS normală (=50%), o scădere a valorii absolute cu 10% sau scăderea sub
50% indică difuncţie cardiacă, şi în astfel de situaţie tratamentul cu clorhidrat de doxorubicină trebuie
evaluat cu atenţie.
Evenimente tardive (de exemplu întârziate): Toxicitatea cardiacă tardivă se dezvoltă de obicei mai târziu
în cursul tratamentului cu doxorubicină, sau în termen de 2-3 luni după terminarea tratamentului, dar au
fost, de asemenea, raportate şi apariţia de evenimente tardive, de la câteva luni până la ani după terminarea
tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng
(FEVS) şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) cum sunt dispnee, edem
pulmonar, edem dependent, cardiomegalie şi hepatomegalie, oligurie, ascită, revărsat pleural şi ritm
galopant. De asemenea, au fost raportate efecte subacute cum sunt pericardită/miocardită. Insuficienţa
cardiacă congestivă (ICC) care pune viaţa în pericol este cea mai severă formă a cardiomiopatiei induse de
antraciclină şi reprezintă toxicitatea medicamentului care limitează doza cumulativă.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi trebuie
monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a minimaliza riscul apariţiei insuficienţei cardiace severe.
Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS în timpul tratamentului cu întreruperea imediată
a doxorubicinei la primul semn de insuficienţă cardiacă. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea
repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) include Angiografie Multipla (AGMU) sau ecocardiografie
(ECO). Evaluarea cardiacă iniţială prin ECG şi ori prin scanare AGMU ori prin ECO este recomandată la
pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Determinări repetate ale FEVS prin AGMU
sau ECO trebuie efectuate, în mod special cu doze mari, cumulative de antraciclină. Tehnica utilizată
iniţial pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pentru toate evaluările ulterioare.
Probabilitatea dezvoltării ICC, estimată în jur de 1%-2% la doza cumulativă de 300 mg/m
2 creşte încet
până la doza cumulativă totală de 450-550 mg/m2. După aceasta, riscul dezvoltării ICC creşte vertiginos şi
este recomandat să nu se depăşească doza cumulativă maximă de 550 mg/m2. Dacă pacientul are alţi
factori de risc potenţiali de cardiotoxicitate (antecedente de boală cardiacă, radioterapie anterioară cu alte
antracicline sau antracendione, radioterapie anterioară sau concomitentă a zonei mediastinale sau
pericardice şi utilizarea concomitentă a medicamentelor cu capacitatea de a suprima contractilitatea
cardiacă, incluzând ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil), cardiotoxicitatea cu doxorubicină poate apare la
doze cumulative mai mici, iar funcţia cardiacă trebuie atent monitorizată.
Copiii şi adolescenţii prezintă risc crescut de apariţie a cardiotoxicităţii întârziate în urma administrării de
doxorubicină. Este posibil ca adolescenţii şi copiii de sex feminin să prezinte un risc mai crescut decât cei
de sex masculin. Se recomandă efectuarea periodică a evaluărilor cardiace ulterioare pentru monitorizarea
acestui efect.
Este probabil ca toxicitatea doxorubicinei şi a altor antracicline sau antracendione să fie aditivă.
Funcţia hepatică
Doxorubicina este eliminată în principal prin intermediul sistemului hepato-biliar. Bilirubinemia totală
trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu doxorubicină. Pacienţii cu bilirubinemie crescută pot
avea o eliminare mai lentă a medicamentului, cu creşterea toxicităţii generale. La aceşti pacienţi sunt
6 recomandate doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie să
primească doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Toxicitate hematologică
Doxorubicina poate produce mielosupresie (vezi pct. 4.8). Profilurile hematologice trebuie evaluate
înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu doxorubicină, incluzând formula leucocitară. Leucopenia
şi/sau granulocitopenia (neutropenia) sunt manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice a
doxorubicinei şi reprezintă cea mai comună toxicitate acută care limitează doza acestui medicament.
Leucopenia şi neutropenia apar între 10-14 zile după administrarea medicamentului; în cele mai multe
cazuri, numărul leucocitelor/neutrofilelor revine la normal până în ziua 21. Dacă valorile sanguine nu sunt
normalizate, trebuie considerată reducerea dozei sau creşterea intervalului de administrare a dozei. De
asemenea, pot apare trombocitopenia şi anemia. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe includ
febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau deces.
Leucemie secundară
Leucemia secundară cu sau fără fază preleucemică a fost raportată la pacienţii trataţi cu antracicline
(incluzând doxorubicină). Leucemia secundară este mai frecventă când astfel de medicamente sunt
administrate în asociere cu alte antineoplazice care afectează sinteza de ADN, când pacienţii au fost intens
pretrataţi cu medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste leucemii pot
avea o perioadă de latenţă de 1-3 ani.
Administrare intravezicală
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate produce simptome de cistită chimică (de exemplu
disurie, frecvenţă crescută de urinare, nocturie, strangurie, hematurie, necroza peretelui vezicii urinare).
Este necesară atenţie specială în cazul unor probleme de cateter (de exemplu obstrucţie uretrală cauzată de
invazia tumorii intravezicale). Administrarea intravezicală este contraindicată pentru tumorile care au
penetrat vezica urinară (peste T1).
Utilizarea căii intravezicale de administrare nu trebuie încercată la pacienţii cu tumori invazive care au
penetrat peretele vezicii urinare, cu infecţii ale tractului urinar, condiţii inflamatorii ale vezicii urinare.
Controlul acidului uric seric:
În timpul tratamentului, concentraţia serică de acid uric poate creşte. În cazul apariţiei hiperuricemiei
trebuie iniţiat tratamentul antihiperuricemic.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă poate fi necesară scăderea dozei (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale:
Se recomandă profilaxie antiemetică.
Notă: Doxorubicina nu trebuie utilizată în prezenţa unor inflamaţii, ulceraţii sau diaree.
Extravazare:
Injectarea greşită perivenoasă determină necroză locală şi tromboflebită. O senzaţie de arsură la locul de
administrare indică administrarea perivenoasă. Dacă apare extravazarea, perfuzia sau injecţia trebuie
imediat oprită; acul trebuie menţinut la locul său pentru un timp scurt şi apoi îndepărtat după aspirare
scurtă. În cazul extravazării se începe perfuzia intravenoasă cu dexrazoxan, nu mai târziu de 6 ore după
extravazare (vezi Rezumatul Caracteriscilor Produsului pentru dexrazoxan pentru dozare şi informaţii
suplimentare). În cazul în care dexrazoxan este contraindicat, se recomandă aplicarea locală a
dimetilsulfoxid 99% (DMSO), pe o zonă dublă faţă de mărimea zonei afectate (4 picături la 10 cm
2
suprafaţă de piele) şi repetarea acestei aplicări de trei ori pe zi pentru o perioadă de cel puţin 14 zile. Dacă
este necesară poate fi considerată debridarea. Datorită mecanismului antagonist, zona trebuie răcită după
aplicarea DMSO (vasoconstricţie faţă de vasodilatare), de exemplu pentru a reduce durerea. Nu se
utilizează DMSO la pacienţii care primesc dexrazoxan pentru tratarea extravazării indusă de antraciclină.
Alte măsuri au fost tratate controversiv în literatură şi nu au o valoare definită.
7
Radioterapia
Toxicitatea indusă de radiaţii (miocard, mucoase, piele şi ficat) a fost de asemenea raportată. Este
obligatorie atenţia specială la pacienţii anterior trataţi cu radioterapie, care urmează concomitent
radioterapia sau care au planificat să urmeze radioterapie. Aceşti pacienţi prezintă risc special pentru
reacţii locale în zona radiată (fenomenul de recădere) dacă este utilizat clorhidratul de doxorubicină. În
legătură cu aceasta, a fost raportată hepatotoxicitate (afectarea ficatului), uneori letală. Iradierea anterioara
a zonei mediastinale creşte cardiotoxicitatea doxorubicinei. În acest caz special, doza cumulativă de 400
mg/m
2 nu trebuie depăşită.
Infertilitate
Doxorubicina poate avea efecte genotoxice. Doxorubicina poate determina infertilitate în timpul
administrării medicamentului. La femei, doxorubicina poate determina amenoree. Deşi după încetarea
tratamentului, ovulaţia şi menstruaţia par să revină la normal, menopauza prematură poate să apară.
Femeile nu ar trebui să devină gravide în timpul şi până la 6 luni după tratament.
Doxorubicina este mutagenă şi poate induce anomalii cromozomiale la spermatozoizii umani.
Oligospermia sau azoospermia poate fi permanentă; cu toate acestea, în unele cazuri s-a raportat că
numărul de spermatozoizi revine la nivelurile normospermice. Acest lucru poate apărea după mai mulţi
ani de la terminarea tratamentului. Bărbaţii care urmează un tratament cu doxorubicină trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace. De asemenea, bărbaţii trataţi cu doxorubicină sunt sfătuiţi să nu procreeze
în timpul şi până la 6 luni după tratament şi să solicite consiliere privind crio-conservarea (sau crio-
păstrarea) spermei înainte de tratament, datorită posibilităţii de infertlitate reversibilă, ca urmare a
tratamentului cu doxorubicină.
Terapii antineoplazice
Doxorubicina poate să potenţeze toxicitatea altor terapii antineoplazice. S-a raportat exacerbarea cistitei
hemoragice indusă de ciclofosfamidă şi creşterea hepatotoxicităţii 6-mercaptupurinei. Ca şi în cazul altor
medicamente citotoxice, la utilizarea doxorubicinei au fost raportate fenomene tromboflebitice şi
tromboembolice incluzând embolism pulmonar (fatal în unele cazuri) (vezi pct. 4.8).
Vaccinuri
Acest medicament nu este recomandat în general în asociere cu vaccinurile vii atenuate.
Contactul cu persoanele vaccinate recent împotriva poliomielitei trebuie evitat. Administrarea vaccinurilor
vii sau vii-atenuate la pacienţii imunocompromişi din cauza medicamentelor utilizate în chimioterapie,
inclusiv a doxorubicinei, poate determina infecţii grave sau fatale. Pot fi administrate vaccinuri cu
virusuri moarte sau inactivate; totuşi, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
Altele
Eliberarea sistemică a doxorubicinei este redusă la pacienţii obezi (de exemplu >130%greutate corporală
ideală) (vezi pct. 4.2).
Sindromul de liză tumorală:
Doxorubicina poate induce hiperuricemia, ca o consecinţă a catabolismului purinic extensiv care
acompaniază liza rapidă indusă de medicament a celulelor tumorale (sindromul de liză tumorală) (vezi
pct. 4.8). Concentraţiile de acid uric din sânge, de potasiu, fosfat de calciu şi creatinină trebuie să fie
evaluate după tratamentul iniţial. Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol pentru
prevenirea hiperuricemiei pot minimaliza complicaţiile potenţiale ale sindromului de liză tumorală.
O înţepătură sau senzaţie de arsură la locul de administrare poate reprezenta un grad mic de extravazare.
8 În cazul suspectării sau apariţiei extravazării, injectarea trebuie întreruptă şi reluată într-un alt vas de
sânge. Răcirea zonei respective timp de 24 de ore poate să scadă disconfortul. Pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie timp de câteva săptămâni. Poate fi necesară luarea unor măsuri chirurgicale.
Clorhidratul de doxorubicină poate produce colorarea roşiatică a urinei. Pacientul trebuie atenţionat că
acest lucru nu reprezintă niciun risc pentru sănătate.
Doza nu trebuie repetată în cazul prezenţei sau apariţiei mielosupresiei sau ulceraţiei bucale. Ultima poate
fi precedată de senzaţii de arsură bucală premonitorii şi repetarea dozei în prezenţa acestui simptom nu
este recomandată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
izarea anterioară sau concomitentă a altor
antracicline, sau a altor medicamente cu potenţial cardiotoxic (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă
sau paclitaxel) sau a medicamentelor care afectează funcţia cardiacă (cum sunt medicamentele blocante
ale canalelor de calciu). Când doxorubicina este administrată împreună cu medicamentele mai sus
Utilizarea de trastuzumab în asociere cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un risc
crescut de cardiotoxicitate. Trastuzumab şi antraciclinele nu trebuie utilizate în asociere, cu excepţia
studiilor clinice bine controlate, în care funcţia cardiacă este monitorizată. Dacă antraciclinele sunt
utilizate după terminarea tratamentului cu trastuzumab, poate rezulta un risc crescut de toxicitate cardiacă.
Timpul de înjumătăţire a trastuzumabului este de aproximativ 28,5 zile, iar medicamentul poate persista în
circulaţie până la 24 de săptămâni.
Dacă este posibil, trebuie să existe un interval de timp suficient de lung (până la 24 de săptămâni) între
sfârşitul tratamentului cu trastuzumab şi începutul tratamentului cu antraciclină. Este imperativă
monitorizarea cu atenţie a funcţiei cardiace.
Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută prin alte tratamente hepatotoxice (de exemplu
6-mercaptopurină).
Doxorubicina se metabolizează prin citocromul P-450 (CYP450) şi este un substrat pentru transportorul
glicoproteina P. Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP450 şi/sau glicoproteina P poate
determina concentraţii plasmatice crescute de doxorubicină şi, ca atare, toxicitate crescută. Dimpotrivă,
administrarea concomitentă cu inductorii CYP450, cum sunt rifampicina şi barbituricele poate scade
concentraţiile plasmatice de doxorubicină, rezultând, astfel o scădere a eficacităţii.
Ciclosporina, un inhibitor al CYP450 şi al glicoproteinei P a crescut ASC a doxorubicinei cu 55% şi
respectiv ASC a doxorubicinolului cu 350%. Asocierea poate necesită ajustarea dozei. S-a demonstrat de
asemenea că cimetidina scade clearance-ul plasmatic şi creşte ASC a doxorubicinei.
Paclitaxelul administrat la puţin timp înainte de doxorubicină poate determina scăderea clearance-ului
plasmatic şi creşterea concentraţiilor plasmatice de doxorubicină. Unele date indică faptul că această
interacţiune este mai puţin pronunţată în cazul în care doxorubicina este administrată înainte de paclitaxel.
Absorbţia medicamentelor antiepileptice (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat) este scăzută
după administrarea concomitentă de clorhidrat de doxorubicină.
Barbituricele pot determina clearance-ul plasmatic accelerat al doxorubicinei, în timp ce administrarea
concomitentă a fenitoinei poate determina scăderi ale concentraţiilor plasmatice de fenitoină. După
administrarea concomitentă a doxorubicinei şi ritonavirului au fost raportate concentraţii plasmatice
crescute de doxorubicină.
9
Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi crescute în asociere cu alte citostatice (de exemolu
citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Necrozele intestinului gros cu hemoragie masivă şi infecţii severe
pot apare în asociere cu terapiile asociate cu citarabină.
Clozapina poate creşte riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei.
Nefrotoxicitatea marcată a amfotericinei B poate apare în timpul terapiei cu doxorubicină.
Deoarece doxorubicina este rapid metabolizată şi eliminată predominant pe cale biliară, administrarea
concomitentă a medicamentelor chimioterapice hepatotoxice cunoscute (de exemplu mercaptopurină,
metotrexat, streptozocin) poate creşte potenţial toxicitatea doxorubicinei, ca un rezultat al eliminării
hepatice reduse a medicamentului. Dacă tratamentul concomitent cu medicamente hepatotoxice este
obligatoriu, dozarea doxorubicinei trebuie modificată.
Doxorubicina este un agent de radiosensibilizare potent (“radiosensibilizant”) şi fenomenul de recădere
anterioară, concomitentă sau ulterioară
poate creşte toxicitatea cardiacă sau toxicitatea hepatică a doxorubicinei. Aceasta se aplică, de asemenea,
la terapiile concomitente cu medicamente cardiotoxice sau hepatotoxice.
Doxorubicina poate produce exacerbări ale cistitei hemoragice cauzată de tratamentul anterior cu
ciclofosfamidă.
Tratamentul cu doxorubicină poate determina concentraţii crescute de acid uric în plasmă şi, de aceea,
poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor care scad concentraţia acidului uric.
Doxorubicina poate scădea biodisponibilitatea orală a digoxinei.
În timpul tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie vaccinaţi activ şi, de asemenea, trebuie să
evite contactul cu persoanele vaccinate recent cu vaccinul polio.
Într-un studiu clinic, a fost observată o creştere cu 21% a ASC a doxorubicinei la administrarea de
sorafenib în doză de 400 mg de două ori pe zi. Semnificaţia clinică a acestei constatări nu este cunoscută.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Doxorubicina a fost găsită în ţesutul fetal (ficat, rinichi, plămân), la concentraţii de câteva ori cele din
plasma maternă, indicând că aceasta traversează placenta. În studiile la animale, doxorubicina a
demonstrat efecte embrio-, feto- şi teratogene (vezi pct. 5.3) şi, de asemenea, s-a dovedit puternic
mutagenă în testul Ames. Citostaticele trebuie administrate în timpul sarcinii doar la indicaţie strictă, iar
beneficiul mamei trebuie evaluat faţă de posibilele riscuri asupra fătului.
Alăptarea
S-a raportat că doxorubicina este excretată în laptele uman matern. Nu poate fi exclus un risc pentru sugar.
Deoarece utilizarea clorhidratului de doxorubicină în timpul alăptării este contraindicată, alăptarea trebuie
întreruptă în timpul tratamentului cu doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Din motive de siguranţă, bărbaţii care doresc să conceapă trebuie să-şi conserve sperma neexpusă la
medicament înainte de tratamentul cu doxorubicină şi să nu conceapă în timpul tratamentului şi timp de 6
10 luni după acesta. Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata
tratamentului cu doxorubicină şi timp de 6 luni după acesta.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi a folosi utilaje
Datorită apariţiei frecvente a greţei şi vărsăturilor, conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie
descurajată.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul cu doxorubicină cauzează adesea reacţii adverse, iar unele dintre aceste reacţii sunt suficient
de grave pentru a atrage după sine monitorizarea atentă a pacientului. Frecvenţa şi tipul de reacţii adverse
sunt influenţate de viteza de administrare şi de doză. Supresia medulară este o reacţie adversă care
limitează doza acută , dar care este de obicei tranzitorie. Consecinţele clinice ale toxicităţii hematologice/
hematopoietice ale doxorubicinei pot fi febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragii, hipoxie
tisulară sau deces. Greaţa şi vărsăturile, precum şi alopecia sunt observate la aproape toţi pacienţii.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul cu doxorubicină:
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Sepsis,
septicemie
Neoplasme
benigne şi
maligne Leucemie
mieloidă acută
secundară dacă
este administrat
în asociere cu
citostatice care
modifică ADN-
ul (vezi pct. 4.4,
sindromul de liză
tumorală) Leucemie
linfocitară acută
şi leucemie
mielogenică
acută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Mielosupresie,
leucopenie şi
neutropenie, Trombocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii
anafilactice
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie deshidratare hiperuricemie
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
oculare
Conjunctivită Keratită şi
hiperlacrimaţie
Tulburări
cardiace Cardiomiopatie
(2%: de ex. aritmie, scăderea
asimptomatică a
11 scăderea
FEVS,
dispnee);
FEVS,
insuficienţă
cardiacă
congestivă.
Cardiotoxicitatea
de poate
manifesta prin
tahicardie,
inclusiv
tahicardie
supraventriculară
şi
modificări ECG
(de ex. tahicardie
sinusală,
tahiaritmie,
tahicardie
ventriculară,
bradicardie, bloc
de ramură). Se
recomandă
monitorizarea
ECG de rutină şi
prudenţă în cazul
pacienţilor cu
afectare a
funcţiei cardiace.
Tulburări
vasculare
Flebită Tromboflebită,
tromboembolism
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
vărsături,
mucozită,
anorexie,
diaree Hemoragie gastrointestinală,
durere abdominală, ulceraţia
membranelor mucoase
bucale, faringiană,
esofagiană, tractului
gastrointestinal pot apare în
asociere cu citarabina,
ulceraţia şi necroza
colonului, în special a
cecumului (vezi pct 4.5)
Esofagită,
erozoune
gastrică, colită,
hiperpigmentaţia
mucoasei bucale
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Bronhospasm,
pneumonie
datorată iradierii
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie Înroşire, reacţii locale de
hipersensibilizare
la radioterapie (fenomenul de
recădere la radioterapie) Urticarie,
exantem, reacţii
eritematoase
locale de-a
lungul venei
utilizată pentru
injectare,
hiperpigmentarea Hipoxie tisulară,
eritem periferic şi
disestezie palmo-
plantară
12pielii şi
unghiilor,
onicoliză.
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Reacţii locale
(cistită
chimică) poate
apare la
tratamentul
intravezical (de
ex. disurie,
urinare
frecventă,
nocturie,
strangurie,
necroza
peretelui
vezicii urniare)
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Amenoree,
oligospermie,
azoospermie
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Deshidratare Reacţii
anafilactice,
frisoane, febră,
ameţeli O înţepătură sau
senzaţie de arsură
la locul de
administrare
(vezi pct. 4.4),
stare de rău
generală,
slăbiciune,
frisoane
Tulburări
hepatobiliare
Hepatotoxicitate,
creştere
tranzitorie a
valorilor
enzimelor
hepatice
Proceduri
medicale şi
chirurgicale Extravazarea
poate determina
celulită severă,
vezicule şi
necroză locală
tisulară care pot
necesita măsuri
chirurgicale
(inclusive grefă
de piele) (vezi
pct. 4.4)
4.9 Supradozaj
Doze unice de 250 mg şi 500 mg doxorubicină s-au dovedit că au efect fatal.
13 Supradozajul acut al doxorubicinei poate determina mielosupresie (în special leucopenie şi
trombocitopenie), care de obicei apare la 10 până la 15 zile după supradozare, şi alterări cardiace acute
care pot apărea în decurs de 24 de ore. Tratamentul include antibiotice administrate intravenos, transfuzia
de granulocite şi trombocite, izolarea pacientului spre a preveni contractarea infecţiilor, şi tratamentul
efectelor cardiace. Trebuie avută în vedere mutarea pacientului într-o cameră sterilă şi utilizarea unui
factor de creştere hematopoietică.
Supradozajul acut al doxorubicinei va determina, de asemenea, efecte toxice gastrointestinale (în
principal mucozită). În general, aceasta apare curând după administrarea medicamentului, însă
majoritatea pacienţilor îşi revin în decurs de trei săptămâni.
Supradozajul cronic, cu doza cumulativă ce depăşeşte 550 mg/m2 creşte riscul de cardiomiopatie şi poate
determina insuficienţa cardiacă.
Insuficienţa cardiacă poate apărea până la şase luni după supradozare.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub
observaţie atentă, iar în caz de apariţie a insuficienţei cardiace, trebuie trataţi convenţional.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB01.
Doxorubicina este un antibiotic din grupa antraciclinelor. Mecanismul de acţiune nu este complet elucidat.
Se postulează că, clorhidratul de doxorubicină îşi exercită acţiunea antineoplazică prin mecanisme de
acţiune citotoxice, în special intercalarea în ADN, inhibarea enzimei topoizomerază II şi formarea
speciilor reactive de oxigen (SRO). Toate acestea au un efect de eliminare a sintezei ADN: intercalarea
moleculei de doxorubicină determină inhibarea tuturor polimerazelor ARN şi ADN, ceea ce determină
perturbări în recunoaşterea bazei şi specificitatea secvenţei. Inhibarea enzimei topoizomerază II produce
rupturi ale lanţului unic sau dublu din ADN. Ruperea ADN rezultă de asemenea din reacţia chimică cu
speciile reactive de oxigen cum este radicalul hidroxil OH*. Consecinţele sunt mutaţiile şi aberaţiile
cromozomice.
Specificitatea toxicităţii doxorubicinei pare să fie legată primar de activitatea proliferativă a ţesutului
normal. Astfel, măduva hematopoietică, tractul gastro-intestinal şi gonadele sunt principalele ţesuturi
afectate.
O cauză importantă a eşecului tratamentului cu doxorubicină şi alte antracicline o reprezintă dezvoltarea
rezistenţei. În încercarea de a învinge rezistenţa celulară la doxorubicină, a fost luată în consideraţie
utilizarea blocanţilor canalelor de calciu cum este verapamil, deoarece ţinta primară este membrana
celulară. Verapamilul inhibă canalele de transport lent al calciului şi poate creşte recaptarea celulară a
doxorubicinei. Asocierea doxorubicinei cu verapamil determină efecte cardiotoxice severe.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
După administrarea intravenoasă, doxorubicina este rapid eliminată din sânge şi distribuită în mare măsură
în ţesuturi, incluzând plămânii, ficatul, inima, splina, nodulii limfatici, măduva hematopoietică şi rinichii.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 25 l . Gradul de legare de proteine în plasmă este de
aproximativ 60-70 %.
Doxorubicina nu traversează bariera hemato-encefalică, deşi concentraţii mari pot fi atinse în prezenţa
metastazelor cerebrale sau a diseminării cerebrale leucemice. Doxorubicina este rapid distribuită în
lichidul ascitic, unde atinge concentraţii mai mari decât cele plasmatice. Doxorubicina este excretată în
laptele matern uman.
14
Eliminare
Eliminarea doxorubicinei din plasmă este tri-fazică, cu un timp de înjumătăţire mediu de 12 minute
(distribuţie), 3,3 ore şi de aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este metabolizată rapid, în ficat.
Principalul metabolit doxorubicinol este farmacologic activ. Alţi metaboliţi sunt aglicon deoxirubicina,
glucuronida şi sulfoconjugatul. Aproximativ 40-50 % din doză este excretată prin bilă, în decurs de 7 zile,
din care aproximativ jumătate este eliminată nemodificată, iar restul ca metaboliţi. Doar 5 % din doza
administrată este eliminată în urină.
Populaţii speciale
Deoarece eliminarea doxorubicinei este în principal hepatică, insuficienţa hepatică determină eliminarea
mai lentă li, consecutiv, retenţie mărită şi acumulare în plasmă şi ţesuturi. Se recomandă în general
reducerea dozei.
Deşi excreţia renală este o cale minoră de eliminare pentru doxorubicină, insuficienţa renală severă poate
afecta eliminarea totală şi necesită reducerea dozei.
Într-un studiu efectuat la pacienţi obezi (>130% din greutatea corporală ideală), eliminarea doxorubicinei
a fost redusă, iar timpul de înjumătăţire crescut comparativ cu grupul de control cu greutate corporală
normală. La pacienţii obezi poate fi necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale din literatura de specialitate arată că doxorubicina afectează fertilitatea, este embrio- şi
fetotoxică şi teratogenă. Alte date arată că doxorubicina este mutagenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Doxorubicina nu trebuie amestecată cu heparină, deoarece se poate forma un precipitat şi nu trebuie
amestecată cu 5-fluorouracil deoarece se poate produce degradarea. Trebuie evitat contactul prelungit cu
orice soluţie cu pH alcalin, deoarece rezultă hidroliza medicamentului.
Datorită lipsei informaţiilor detaliate despre compatibilitate şi miscibilitate, doxorubicina nu trebuie
amestecată cu alte medicamente decât celer menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 18 luni
După prima deschidere: Medicamentul trebuie utilizat imediat după prima deschidere.
După diluare:
S-a demostrat stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei diluate cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%
sau soluţie injectabilă de glucoză 5% timp de până la 28 de zile dacă este păstrată la temperatura de 2-8˚C
şi până la 7 zile dacă este păstrată la temperatura camerei, protejată de lumină.
15
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se administrează imediat,
durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi în mod
normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8
oC, cu excepţia cazului în care diluţia a avut loc în condiţii
aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A se păstra în ambalajul de carton pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pentru 5 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane tubulare a 5 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Pentru 10 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane tubulare a 10 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Pentru 25 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane turnate a 30 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Pentru 50 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane tubulare a 50 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Pentru 100 ml,
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane turnate a 100 ml din sticlă incoloră tip I
prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic, acoperite pe partea interioară cu un strat de teflon/dopuri din
cauciuc siliconat şi sigilate cu capsă din aluminiu acoperită cu un disc colorat roz.
Mărimea ambalajelor:
Cutie cu un flacon a 5 ml
Cutie cu un flacon a 10 ml
Cutie cu un flacon a 25 ml
Cutie cu un flacon a 50 ml
Cutie cu un flacon a 100 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Doxorubicina este un medicament citotoxic care trebuie prescris, preparat şi administrat numai de către
profesionişti care au fost instruiţi pentru utilizarea în siguranţă a preparatului. Următoarele instrucţiuni
trebuie urmate pentru manipularea, prepararea şi eliminarea doxorubicinei.
16
Preparare
1. Personalul trebuie instruit pentru manipularea în condiţii tehnice bune a medicamentelor
citotoxice.
2. Femeile gravide care fac parte din personalul medical trebuie excluse de la lucrul cu acest
medicament.
3. Personalul care manipulează doxorubicina trebuie să poarte echipament de protecţie: ochelari de
protecţie, halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti.
4. Toate materialele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile de unică folosinţă
trebuie plasate în pungi de eliminare pentru produse de mare risc pentru incinerare la temperatură
ridicată (700ºC).
5. Toate materialele de curăţare trebuie eliminate aşa cum s-a indicat anterior.
6. Spălaţi întotdeauna mâinile după îndepărtarea mănuşilor de unică folosinţă.
Contaminare
1. În cazul contactului cu pielea sau mucoasele, zona expusă trebuie să fie bine spălată cu apă şi
săpun sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. Oricum, pielea nu trebuie frecată cu peria. O cremă
epăturilor tranzitorii ale pielii.
2. din abundenţă ochii afectaţi cu apă sau
cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), timp de cel puţin 15 minute. Apoi
consultaţi un oftalmolog pentru evaluare medicală.
3. În cazul vărsării sau scurgerii, inactivarea medicamentului se obţine cu soluţie de hipoclorit de
sodiu 1% sau pur şi simplu cu tampon fosfat (pH>8), până când soluţia este îndepărtată. Utilizaţi o
cârpă/un burete păstrat în zona desemnată. Se spală de două ori cu apă. Puneţi toate cârpele într-o
pungă de plastic şi sigilaţi-o pentru incinerare.
Administrare
Administrarea intravenoasă a doxorubicinei trebuie efectuată cu multă atenţie şi este recomandat ca
medicamentul să se administreze prin intermediul unui tub de perfuzie cu soluţie perfuzabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2-15 minute.
Această metodă scade la minim riscul de dezvoltare a tromboflebitei şi extravazării perivenoase, care
determină apariţia celulitei locale severe, apariţia de vezicule şi necroza ţesuturilor şi, de asemenea,
permite spălarea venei după administrare.
Medicamentul neutilizat precum şi toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi administrare
trebuie să fie distruse în conformitate cu procedurile standard de operare ale spitalului prevăzute pentru
medicamentele antineoplazice, conform legislaţiei în vigoare pentru eliminarea reziduurilor toxice.
Eliminare
Doar pentru utilizare unică. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate
cu reglementările locale. Respectaţi ghidurile pentru manipularea medicamentelor citotoxice.
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi
farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la
protejarea mediului.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited,
Sage House,
319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
17
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3139/2011/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Ianuarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
