PALUXETIL 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pa luxetil 20 mg comprimate filmate
Paluxetil 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pa luxetil 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine paroxetină 20 mg ( sub formă de clorhidrat de paroxetină anhidră
22,2 mg .
Pa luxetil 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine paroxetină 40 mg ( sub formă de clorhidrat de paroxetină anhidră
44,4 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Pa luxetil 20 mg comprimate filmate
Comprimat e rotund e, de culoare albă, cu linie mediană sensibilă la apăsare şi marcat e cu
„PX 20” . Comprimatul poate fi divizat în doze egale dacă este necesar.
Pa luxetil 40 mg comprimate filmate
Comprimate rotund e, cvadri sectate, de culoare albă, cu o crestătura sensibilă la apăsare şi marcate cu
„PX 40”. Comprimatul poate fi divizat în doze egale dacă este necesar.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul
- E pisodului depresiv major
- T ulbur ării obsesi v-compulsiv e
- T ulbur ării de panică cu sau fără agorafobie
- T ulburări i anxi oase social e/F obie socială
- T ulbur ării generalizate de anxietate
- T ulbur ării de stres post -traumatic
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă ca paroxetina să se administ reze o dată pe zi, dimineaţa, cu alimente.
Comprimatul trebuie mai degrabă înghiţit decât mestecat.
2
EPISOD DEPRESIV MAJOR
Doza zilnică recomandată este de 20 mg paroxetină. În general, ameliorarea simptomelor începe după
o săptămână, dar devi ne evidentă î n a doua săptămână de tratament.
Similar altor medicamente antidepresive, doza trebuie evaluată şi ajustată, dacă este necesar, în timpul
primelor 3- 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi în continuare , în funcţie de decizia clinică
adecvată. La unii pacienţi cu răspuns insuficient la 20 mg, doza poate fi crescută treptat cu 10 mg
paroxetină , până la o doză zilnică maximă de 50 mg , în funcţie de răspunsul pacientului.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă de cel puţin 6 luni , pentr u a sigura remisia
completă a simptomelor.
TULBURARE OBSESIV -COMPULSIVĂ (TOC)
Doza recomandată este de 40 mg zilnic. Tratamentul trebuie început prin administrarea dozei zilnice
de 20 mg paroxetină, c are poate fi crescută treptat cu câte 10 mg , până se ob ţine doza recomandată .
Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată nu se observă ameliorare clinică,
atunci la unii pacienţi doza zilnică maximă poate fi crescută până la 60 mg.
Pacienţii cu TOC trebuie trataţi pentru o perioadă de timp suf icientă, pentru ca simptomele să dispară.
Această perioadă poate fi de câteva luni sau chiar mai mult (vezi pct. 5.1)
TULBURARE DE PANICĂ
Doza recomandată este de 40 mg zilnic. Tratamentul trebuie început prin administrarea dozei zilnice
de 10 mg paroxet ină, care este crescută treptat cu câte 10 mg, în funcţie de răspunsul pacientului , până
se obţine doza recomandată . Se recomandă o doză iniţială mică pentru a minimiza potenţialul de
agravare al simptomatologiei de panică, care se recunoaşte în general pe ntru că apare precoce în
tratamentul acestei tulburări. Dacă la câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată răspunsul
este insuficient , la unii pacienţi doza zilnică se poate creşte treptat până la un maxim de 60 mg /zi.
Pacienţii cu tulburare de pani că trebuie trataţi pentru o perioadă de timp suficientă pentru ca
simptomele să dispară. Această perioadă poate fi de câteva luni sau chiar mai mult (vezi pct .5.1)
TULBURARE ANXI OASĂ SOCIALĂ/FOBIA SOCIALĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg , până la o doză maximă de 50 mg /zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct. 5.1).
TULBURARE DE ANXIETATE GENERALIZATĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg , până la o doză maximă de 50 mg pe zi. Tratamentul pe termen lung treb uie evaluat
periodic (vezi pct. 5.1).
TULBURAREA DE STRES POST -TRAUMATICĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg , până la o doză maximă de 50 mg /zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct.5.1).
INFORMAŢII GENERALE
SIMPTOME DE ÎNTRERUPERE APĂRUTE LA OPRIREA TRATAMENTULUI CU
PAROXETINĂ
Trebuie evitată întreruperea bruscă (vezi pct. 4.4 şi 4.8) . Atunci când tratamentul cu paroxetină este
întrerupt, doza trebuie redusă treptat, pe o perioadă de cel puţin 1- 2 săptămâni, pentru a reduce riscul
de apariţie a manifestărilo r sindromului de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Regimul de reducere
treptată a dozei utilizat în cadrul studiilor clinice foloseşte reducerea dozei cu câte 10 mg la interval de
o săptămână. Dacă apar simptome de netolerat la reducerea dozei sau l a întreruperea tratamentului ,
3
poate fi luată în considerare administrarea dozei prescrise anterior. Consecutiv, medicul poate continua
să reduc ă doz a, dar mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
• Vârstnici
La pacienţii vârstnici pot să apară concentraţii plasmatice crescute de paroxetină, dar intervalul în care
sunt cuprinse aceste concentraţii crescute este similar cu cel observat la subiecţii tineri . Tratamentul
poate fi început utilizând doza zilnică recomandată pentru adulţi. Creşterea dozei poate fi util ă la
anumiţi pacienţi , dar doza maximă nu trebuie să depăşească 40 mg zi lnic .
• Copii şi adolescenţi (7-17 ani )
Paroxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor , deoarece studiile clinice
controlate au arătat că paroxetina este asociată cu un risc crescut pentru comportament suicidar şi
ostilitate. Suplimentar în aceste studii eficacitatea nu a fost demonstrată adecvat (vezi pct. 4.4 şi pct.
4.8).
• Copii cu vârsta sub 7 ani
Utilizarea paroxetinei nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 7 ani. Paroxetina nu trebuie utilizată,
deoarece siguranţa şi eficacitatea nu a fost stabilită la acest grup de pacienţi.
• Insuficienţă hepatică/renală
P acienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) sau cei cu insuficienţă
hepatică prezintă concentraţii plasmatice crescute de paroxetină. Ca urmare, dozele trebuie
restricţionate la cel e mai mic i valori eficace .
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumer ați la pct.
6.1
• Paroxetina este contraindicată în asociere cu inhibitorii monoamino- oxidazei (IMAO)
În situaţii excepţionale, linezolid (un antibiotic care este un IMAO reversibil neselectiv) poate fi
administrat în asociere cu paroxetina doar dacă există condiţii de supraveghere atentă a simptomelor
sindromului serotoninergic şi de monitorizare a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu paroxetină poate fi iniţiat la:
- 2 săptămâni după întreruperea IMAO ireversibil sau
- cel puţin 24 de ore după întreruperea IMAO reversibil (de exemplu, moclobemidă , linezolid, clorură
de metiltionil (albastru de metilen ; un indicator de colorare preoperat iv, care este un IMAO reversibil
neselectiv) ).
Între iniţierea tratamentului cu IMAO şi momentul întreruper ii paroxetinei trebuie să fie o perioadă de
cel puţin 1 săptămână.
• Paroxetina nu tre buie utilizată în asociere cu t ioridazina deoarece, ca şi în cazul altor
medicamente care inhibă activitatea enzimei hepatice CYP2D6 a citocromului P450, paroxetina poate
determina creşterea valoril or concentraţiei plasmatice a t ioridazinei (vezi pct. 4.5) . Administrarea
t ioridazinei în monoterapie poate determina prelungirea intervalului QT , asociat ă cu producerea unor
aritmii ventriculare grave cum este torsada vârfurilor şi moarte subită.
• Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu pimozida (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
C opii şi adolescenţi
Paroxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta s ub 18 ani. În studiile
clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive a fost observat mai frecvent un risc crescut de
comportament suicidar (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate ,
comportament opoziţi onal şi furie), comparativ cu placebo.
4
Dacă pe baza necesităţii clinic e se ia decizia pentru tratamentul cu paroxetină, pacientul trebuie
supravegheat cu atenţie pentru determinarea apariţiei simptomelor suicidare.
Suplimentar, l a copii şi adolescenţi nu există date de siguranţă pe termen lung cu privire la efecte
asupra creşterii, matur izării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale ( vezi pct. 4.8).
Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)
Tratamentul cu paroxetină trebuie început cu precauţie la două s ăptămâni după terminarea
tratamentului cu un IMAO ireversibil sau la 24 de ore după terminarea tratamentului cu un inhibitor
MAO reversibil. Doza de paroxetină trebuie crescută treptat , până se obţine un răspuns terapeutic
optim (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Suicid/idei suicidare sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto -vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind
pos ibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recup erării.
Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie paroxetină şi care se pot şi ele asocia cu risc
crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co -exista cu
tulburări depresive majore . Din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie
să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta -anali ze a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate
cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de
comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu
vârsta sub 25 de ani (vezi pct.5.1) .
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor . Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Acatizie /nelinişte psihomotorie
Utilizarea paroxetinei a fost asociată cu apariţia acatiziei , care este caracterizată prin -o stare interioară
de nelinişte și agitație psihomotorie, cum ar f i incapacitatea de a sta în poziţie aşezat sau în picioare,
asociată de obicei cu o stare de stres subiectiv . Aceasta este probabil să apară mai ales în primele
săptămâni de tratament. La pacienţii care prezintă aceste simptome, creşterea dozei poate să nu fie
benefică.
Sindrom serotoninergic /Sindrom neuroleptic malign
Rar , asociat tratamentului cu paroxetină pot să apară sindromul serotoninergic şi evenimente
asemănăto are cu sindromul neuroleptic malign, mai ales atunci când aceasta este administrată în
a sociere cu alte medicamente serotoninergice/neuroleptice. Deoarece aceste sindroame pot pune viaţa
în pericol , tratamentul cu paroxetină trebuie întrerupt dacă apar astfel de evenimente (caracterizate
prin asocieri de simptome cum sunt hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate a sistemului nervos
vegetativ cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului mintal incluzând
confuzie, iritabilitate, agitaţie extremă progresând către delir şi comă) şi trebuie iniţiat tratamentul
simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale . Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu precursorii
de serotonină (cum sunt L -triptofan, oxitriptan) datorită riscului de apariţie a sindromului
serotoninergic (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
5
Manie
Similar tuturor antidepresivelor, paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de
manie. Administrarea paroxetinei trebuie întreruptă la oricare pacient care intră în faza maniacală.
Insuficienţă renală/ insuficienţă hepatică
Se re comandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu insuficienţă hepatică (vezi
pct . 4.2 ).
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, t ratamentul cu ISRS poate influenţa controlul glicemiei. Poate fi
necesară ajustarea dozelor d e insulină şi/sau antidiabetice orale. În plus, există studii care sugerează
faptul că atunci când paroxetina și proavastatina sunt administrate concomitent, poate să apară o
creștere a concentrațiilor de glucoză din sânge ( vezi pct.4.5).
Epilepsie
Similar altor antidepresive, paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu epilepsie.
Convulsii
Incidenţa totală a convulsiilor la pacienţii trataţi cu paroxetină este sub 0,1%. Administrarea
paroxetinei trebuie întreruptă la oricare pacient care prezintă convulsii.
Terapie electro -convulsivantă (TEC)
Experienţa clinică referitoare la administrarea paroxetinei concomitent cu utilizarea TEC este limitată .
Glaucom
Similar altor ISRS, paroxetina determină, mai puţin frecvent, midriază şi trebuie utilizată cu precauţie
la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust sau cu antecedente de glaucom.
Afecţiuni cardiace
Se recomandă luarea măsurilor uzuale de precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiace.
Hiponatremie
Hiponatremia a fost raportată rar, mai a les la vârstnici. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauţie
la pacienţii cu risc de hiponatremie, de exemplu la cei care utilizează concomitent medicamente
hiponatremice sau cu ciroză. Hiponatremia este, în general , reversibilă după întreruperea administrării
paroxetinei.
Hemoragie
În cazul tratamentului cu ISRS au existat raportări de sângerări cutanate anormale cum sunt
echimoze le şi purpura . A u fost raportat e alte manifestări hemoragice, de exemplu hemoragie gastro-
intestinală. La pacienţii vârstn ici poate exista un risc crescut.
Se recomandă luarea de măsuri de precauţie la pacienţii care utilizează concomitent ISRS cu
anticoagulante orale , medicamente cunoscute că influenţează funcţia plachetară sau alte medicamente
care cresc riscul de sângerar e (de exemplu antipsihotice atipice cum sunt clozapină, fenotia zine,
majoritatea antidepresivelor triciclice, acid acetilsalicilic, AINS, inhibitori ai COX -2) precum şi la
pacienţii cu antecedente de tulburări de sângerare sau cu predispoziţie la hemoragii .
Interacţiuni cu tamoxifen
Unele studii au arătat că eficacitatea tamoxifenului, determinată prin măsurarea riscului de
recidivă /deces pentru neoplasmul mamar, poate fi scăzută prin administrarea concomitentă a
paroxetinei datorită capacităţii paroxetin ei de a inhiba reversibil CYP2D6 (vezi pct.4.5). Când este
posibil, administrarea paroxetinei trebuie evitată pe parcursul tratamentului cu tamoxifen administrat
pentru tratamentul sau prevenirea neoplasmului mamar.
6
Simptome de întrerupere prezente la oprirea tratamentului cu paroxetină
Simptomele de întrerupere c are apar la oprirea tratamentului cu paroxetină sunt frecvente, mai ales
atunci când tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse
observate la într eruperea tratamentului au apărut la 30% din pacienţi i trataţi cu paroxetină, comparativ
cu 20% la cei la care s-a administrat placebo. Apariția simptomelor de întrerupere nu este similară cu
dependența medicamentoasă. Riscul de simptome de întrerupere poat e depinde de mai mulţi factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi frecvenţa de reducere a dozei.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse sunt ameţelile, tulburări le de sensibilitate ( incluzând
parestezii şi senzaţie de şoc electric și tinitus ), tulburări ale somnului ( incluzând insomnie şi vise
intense), agitaţia sau anxietatea , greaţa şi/sau vărsături le, tremor ul, confuzia , transpiraţii le, cefale ea ,
diareea, palpitaţii le, instabilitate a emoţională, iritabilitate a şi tulburări le de ved ere. În general , aceste
simptome sunt de intensitate uşoară până la moderată , dar la unii pacienţi pot fi severe. De regulă,
acestea apar în primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au existat foarte rar raportări a unor
astfel de simptome la pac ienţii care au omis în mod accidental administrarea unei doz e. În general ,
aceste simptome sunt autolimitante şi se remit , de regulă, în decurs de 2 săptămâni , deşi , la unii
pacienţi , pot fi prelungite ( 2- 3 luni sau mai mult) . Ca urmare se recomandă ca doza de paroxetină să
fie redusă treptat pe parcursul a mai multe săptămâni sau luni , în funcţie de necesarul pacientului (vezi
pct. 4.2 „Simptome de întrerupere prezente la oprirea tratamentului cu paroxetină” ).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente serotoninergice
Similar altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente serotoninergice poate determina
efecte asociate 5 -HT (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4 ).
Se recomandă precauţie şi monitorizare clinică strictă în cazul administrării paroxetinei concomitent
cu medicamente serotoninergice (incluzând IMAO, L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, clorură de
metiltioniniu (albastru de metilen) , ISRS, litiu, sunătoare – Hypericum perforatum ).
Se recomand ă de asemenea prudenţă la administrarea de fentanil utilizat în anestezia generală sau
pentru tratamentul durerii cronice. Utilizarea concomitentă de paroxetină şi IMAO este contraindicată
datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic (vezi pc t.4.3).
Pimozidă
Într -un studiu cu administrarea unei doze unice mici de pimozidă (2 mg) s-au observat concentraţii
plasmatice crescute de 2,5 ori ale pimozidei în cazul administrării concomitente cu paroxetin ă 60 mg.
Aceasta se poate explica prin intermediul proprietăţii paroxetinei de a inhiba CYP2D6. Cu toate că
mecanismul de interacţiune nu este cunoscut, utilizarea concomitentă de pimozidă şi paroxetină este
contraindicată (vezi pct. 4.3) , din cauza indicelui terapeutic îngust al pimozidei şi capacită ţii sale
cunoscute de a prelungi interavlul QT.
Enzime implicate în metabolizarea medicamentelor
Metabolizarea şi farmacocinetica paroxetinei pot fi influenţate de către inducerea sau inhibarea
activităţii enzimelor implicate în metabolizarea medicamentel or.
Când paroxetina este administrată concomitent cu un medicament cunoscut ca fiind inhibitor al
activităţii enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor, trebuie avută în vedere utilizarea
celor mai mici doze eficace.
Nu este considerată necesar ă ajustarea dozelor iniţiale în cazul administrării paroxetinei concomitent
cu un medicament cunoscut ca fiind inductor al activităţii enzimelor hepatice implicate în
metabolizarea medicamentelor (de exemplu, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ul, fen itoina) sau
cu fosamprenavir/ritonavir . Orice altă modificare ulterioară a dozelor de paroxetină (după încetarea sau
după întreruperea administrării inductorului enzimatic) trebuie efectuată în funcţie de efectul clinic
( tolerabilitate şi eficacitate).
Fos amprenavir/ritonavir
Administrarea simultană de fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg de două ori pe zi cu paroxetină 20 mg
zilnic la voluntarii sănătoşi timp de 10 zile a redus semnificativ concentraţia plasmatică a paroxetinei
cu aproximativ 55%. Concentraţ iile plasmatice ale fosamprenavir/ritonavir pe parcursul administrării
concomitente de paroxetină au fost similare cu valorile de referinţă din alte studii, ceea ce arată faptul
7
că paroxetina nu are un efect semnificativ asupra metabolismului fosamprenavir/ritonavir. Nu sunt
date disponibile referitoare la efectele pe termen lung ale administrării concomitente de paroxetină şi
fosamprenavir/ritonavir pe o perioadă mai mare de 10 zile.
Prociclidină
Administrarea zilnică a paroxetinei creşte semnificativ va lorile concentraţiilor plasmatice ale
prociclidinei. Dacă se observă efecte anticolinergice, doza de prociclidină trebuie redusă.
Anticonvulsivante : carbamazepină, fenitoină, valproat de sodiu. Administrarea concomitentă pare să
nu influenţeze profilul fa rmacocinetic/farmacodinamic la pacienţii cu epilepsie.
Capacitatea paroxetinei de inhibare a CYP2D6
Similar altor antidepresive, incluzând alte ISRS, paroxetina inhibă enzima CYP2D6 a citocromul
P450. Inhibarea CYP2D6 poate duce la concentraţii plasmati ce crescute ale substanţelor active
administrate concomitent, metabolizate prin intermediul acestei enzime. Acestea includ anumite
antidepresive triciclice (de exemplu clomipramină, nortriptilină şi desipramină), neuroleptice
fenotiazinice (de exemplu perf enazină şi tioridazină, vezi pct. 4.3), risperidonă, atomoxetină, anumite
antiaritmice clasa Ic (de exemplu propafenonă şi flecainidă) şi metoprolol. Nu este recomandată
utilizarea paroxetinei în asociere cu metoprololul în cazul în care este administrat î n insuficienţa
cardiacă, din cauza indicelui terapeutic îngust al metoprololului pentru această indicaţie.
În literatură au fost raportate interacțiuni farmacocinetice între inhibitorii CYP2D6 și tamoxifen, care
au determinat o reducere de 66- 75% a concentrațiilor plasmatice a uneia dintre cele mai active forme
de tamoxifen, mai exact endoxifen. În unele studii a fost raportată o eficacitate redusă a tamoxifenului
asociată utilizării concomitente cu anumite ISRS antidepresive. Deoarece nu poate fi exclusă
posibilitatea reducerii efectului tamoxifenului, se recomandă ca administrarea concomitentă cu
inhibitori potenți ai CYP2D6 (incluzând paroxetina) să fie evitată ori de câte ori este posibil (vezi pct.
4.4).
Alcool
Similar altor medicamente psihotrope, pa cienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool în timp ce
utilizează paroxetină.
Anticoagulante orale
În cazul administrării concomitente de paroxetină cu anticoagulante orale pot să apară interacţiuni
farmacodinamice. Utilizarea concomitentă de par oxetină cu anticoagulante orale poate determina
creşterea activităţii anticoagulante şi risc hemoragic. Ca urmare , paroxetina trebuie administrată cu
precauţie la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale (vezi pct. 4.4).
AINS, acid acetilsalicilic şi alt e medicamente antiagregante plachetare
În cazul administrării concomitente de paroxetină cu AINS poate să apară o interacţiune
farmacodinamică. Utilizarea concomitentă de paroxetină cu AINS/acid acetilsalicilic poate determina
un risc crescut de hemoragie (vezi pct. 4.4).
Se recomandă precauţie la pacienţii care utilizează ISRS concomitent cu anticoagulante orale,
medicamente care influenţează funcţia plachetară sau care cresc riscul de sângerare (de e xemplu
antipsihotice atipice cum sunt clozapin a, fenoti azine, majoritatea antidepresivelor triciclice, acidul
acetilsalicilic, AINS, inhibitori i COX -2) şi la pacienţii cu antecedente de tulburări de sângerare sau
care pot avea predispoziţie la sângerări .
Pravastatina
O interacțiune între paroxetine și pravast atină a fost observată în studii care sugerează că administrarea
concomitentă de paroxetine și pravas tatină poate duce la o creștere a concentrațiilor de glucoză din
sânge. Pacienții cu diabet zaharat care iau atât paroxetină cât și pravastatină pot necesi ta o ajustare a
dozelor de agenți hipoglicemici și/sau insulină (vezi pct. 4.4).
8
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Unele studii epidemiologice sugerează că există un risc uşor crescut de malformaţii congenitale, în
special cardiovascular e (de exemplu defecte septale ventriculare -majoritar şi defecte de sept atrial)
asociat cu a dministrarea paroxetinei în primul trimestru de sarcină. Mecanismul nu este cunoscut.
Datele sugerează că riscul de a avea un nou -născut cu malformaţie cardiovascul ară după expunerea
maternă la paroxetină este mai mic de 2/100 , comparativ cu frecvenţa anticipată a acestor defecte care
este de aproximativ de 1/100 în populaţia generală.
Paroxetina trebuie utilizată în timpul sarcinii doar dacă este strict indicată . Medicul curant trebuie să
evalueze opţiunea administrării unui tratament alternativ la gravidă sau la femeia care intenționează să
rămână gravidă.
În timpul sarcinii trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului (vezi Simptome apărute la
întreruperea tratamentului cu paroxetină , pct. 4.2).
Dacă administrarea de paroxetină continuă în ultimul trimestru de sarcină, medicul trebuie să
monitorizez e nou- născutul.
Dacă paroxetina este administrată în ultima perioadă a sarcinii, la nou -născut pot să apară următoarele
simptome: detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, instabilitate a temperaturii corpului,
dificultăţi la alimentare, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, hiperreflexivitate, tremor,
tremurături, iritabilitate, letargie, plâns continuu, somnolenţă şi dificult ate la adormire . Aceste
simptome pot fi determinate fie de sindromul serotoninergic , fie de sindromul de întrerupe re. În
majoritatea cazurilor , complicaţiile debutează imediat sau precoce (<24 de ore) după naştere.
Studiile epidemiologice au arătat că utilizarea ISRS pe parcursul sarcinii, în special în ultimul
trimestru poate creşte riscul pentru hipertensiune pulm onară persistentă la nou-născut (HPPN) . Riscul
observat a fost de aproximativ 5 cazuri la 1000 de sarcini. În cadrul populaţiei generale apar 1- 2 cazuri
de HPNN la 1000 de sarcini.
Alăptarea
C antităţi mici de paroxetină sunt excretate în laptele matern. Î n studiile publicate, concentraţiile
plasmatice la sugarii alăptaţi la sân au fost nedetectabile (<2 ng/ml) sau foarte mici (<4 ng/ml). La
aceşti sugari nu au fost observate semne ale reacţiilor la medicament. Deoarece nu este anticipată
apariția niciunui efect, poate fi luată în considerare alăpt are a.
Fertilitatea
Studiile la animale au evidenţiat că paroxetina poate afecta calitatea spermei. Studii in vitro pe probe
umane pot sugera anumite efecte asupra calității spermei, cu toate acestea, rapoarte de studii de caz cu
anumite ISRS (incluzând paroxetina) au arătat că efectul asupra calității spermei pare să fie reversibil.
Impactul asupra fertilității umane nu a fost observat.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducer e, dar nu au indicat efecte
toxice dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale, nașterii sau dezvoltării post -
natale (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Paroxetina nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
Experienţa clinică a indicat că tratamentul cu paroxetină nu este asociat cu influenţarea funcţiilor
cognitive sau psihomotorii. Cu toate acestea , similar tuturor celorlalte medicamente psihoactive ,
pacienţii trebuie să fie atenţionaţi referitor la capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate că paroxetina nu accentuează modificările mintale şi motorii produse de alcool ul etilic, nu se
recomandă utilizarea concomitentă de alcool etilic şi paroxetină.
9
4.8 Reacţii adverse
Unele dintre reacţiile adverse la medicament prezentate mai jos pot să se reducă din punct de vedere al
frecvenţei şi intensităţii în cursul continuării tratamentului şi , în general, nu determină întreruperea
acestuia. Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie
de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente ( ≥1/10) ; frecvente ( ≥1/100 şi <1/10) ;
m ai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100) ; rare ( ≥1/10000 şi <1/1000) ; foarte rare (<1/10000 ); cu
frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente : hemoragii anormal e, predominant la nivelul tegumentelor şi mucoaselor (mai ales
echimoze)
Foarte rare : trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare : r eacţii alergice severe și posibil letale (incluzând reacții anafilactoide şi angioedem)
Tulburări endocrine
Foarte rare : s indrom de secreţie inadecvată de hormon ADH (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: creşterea colesterolemiei, scăderea apetitului alimentar
Mai puțin frecvente: La pacienții diabetic a fost raportată afectarea contr olului glycemic (vezi punctul
4.4)
Rare : hiponatremie
Hiponatremia a fost raportată predominant la pacienţii vârstnici şi a fost determinată , uneori, de
sindromul de secreţie inadecvată de ADH (SIADH).
Tulburări psihice
Frecvente: somnolenţă, insomnie, a gitaţie, vise anormale (incluzând coşmaruri)
Mai puţin frecvente : confuzie, halucinaţii
Rare (vezi pct. 4.4) : reacţii maniacale, anxietate, depersonalizare, atacuri de panică
C u frecvenţă necunoscută: idei suicidare şi comportament suicidar
*S -au raporta t cazuri de idei suicidare şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu paroxetină
sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct.4.4).
Aceste simptome pot fi determinate, de asemenea, de boala preexistentă.
Tulburări ale sistemului nervos
F oarte frecvente: afectarea concentrării
Frecvente: ameţeli, tremor , cefalee
Mai puţin frecvente : tulburări extrapiramidale
Rare : nelinişte psihomotorie/ acatizie (vezi pct. 4.4) , convulsii, sindromul picioarelor neliniştite
Foarte rare : sindrom serotoninergi c (simptomele pot include agitaţie, confuzie, diaforeză, halucinaţii,
hiperreflexivitate, mioclonii, tremurături, tahicardie şi tremor)
Există raportări de tulburări extrapiramidale incluzând distonie oro- facială la pacienţii cu tulburări de
mişcare preexistente sau care utilizează medicamente neuroleptice.
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: midriază (vezi pct.4.4)
Foarte rare : glaucom acut
Tulburări acustice și vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus
10
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente : tahicardie sinusală
Rare : bradicardie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente : creşteri sau scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale, hipotensiune arterială
posturală
De regulă, creşterile sau scăderi le tranzitorii ale tensiun ii arteriale după tratamentul cu paroxetină au
fost raportate la pacienţii cu hipertensiune arterială sau anxietate preexistente.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: căscat
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Fre cvente: constipaţie, diaree, vărsături, xerostomie
Foarte rare : hemoragie gastro -intestinală
Tulburări hepatobiliare
Rare : creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice
Foarte rare : evenimente hepatice (hepatită, uneori asociată cu icter şi/sau ins uficienţă hepatică). S -a
raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice. De asemenea, după punerea pe piaţă
raportările evenimentelor hepatice (cum sunt hepatita, uneori asociată cu icter şi/sau insuficienţă
hepatică ) au fost primite foarte rar . Dacă valorile testelor hepatice sunt crescute în mod repetat trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu paroxetină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: transpiraţii
Mai puţin frecvente : erupţii cutanate tranzitorii , prurit
Foarte rare : reacţii adverse cutanate severe (incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson,
necroliză epidermică toxică), urticarie, reacţii de fotosensibilitate
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente : retenţie urinară , incontinență urinară
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte frecvente: disfuncţie sexuală
Rare : hiperprolactinemie/galactoree
Foarte rare : priapism
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare : artralgii, mialgii
Studiil e epidemiologice efectuate la pacienţi cu vârsta de 50 ani şi peste au evidenţiat un risc crescut
pentru fracturi la pacienţii cărora li se administrează ISRS şi ATC. Mecanismul care determină acest
risc nu este cunoscut.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, creştere ponderală
Foarte rare : edem e periferic e
Simptome de întrerupere observate la oprirea tratamentului cu paroxetină
F recvente: ameţeli, tulburări ale sensibilităţii tulburări ale somnului anxietate, cefalee,
Mai puţin frecvente: agitaţie, greaţă, tremor, confuzie, transpiraţii, instabilitate emoţională, tulburări
de vedere, palpitaţii, diaree, iritabilitate .
Întreruperea administrării paroxetinei (mai ales când se efectuează brusc) determină frecvent
simptome de întrerupere.
11
Au fost raportate ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezii, se nzaţii de şoc electric şi tinitus),
tulburări ale somnului (incluzând vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţ ă, tremor, confuzie,
hipersudo raţie, cefale e, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate ş i tulburări de vedere.
În general , aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi sunt auto- limitante, dar la unii
pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. Ca urmare , se recomandă ca atunci când tratamentul cu
paroxetină nu mai este necesar să se efectueze întreruperea treptată prin reducerea gradată a dozei
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Evenimente adverse întâlnite în studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi
Au fost observate următoarele reacţii adverse
Creșterea comportament elor suicidar e (incluzând tentative de suicid şi idei suicidare), comportament
de auto- vătămare şi ostilitate crescută. Ideile suicidare şi tentativele de suicid au fost observate mai
ales în studiile clinice efectuate la adolescenţii cu boală depresivă majoră. Ostilitatea crescută a fost
prezentă mai ales la copiii şi adolescenţii cu tulburare obsesiv compulsivă , în special la copiii cu vârsta
sub 12 ani.
Au fost observate evenimente adverse suplimentare, mai frecvent în grupul de tratament cu paroxetină
comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo: scădere a apetitului alimentar, tremor,
transpiraţii, hip erkinezie, agitaţie, labilitate emoţională (incluzând plâns şi tulburări ale dispoziţiei) ,
evenimente adverse datorate hemoragiilor , predominat la nivelul tegumentelor şi membranelor .
D upă întreruperea administrării de paroxetină evenimentele adverse observate au fost: labilitate
emoţională (incluzând plâns, tulburări ale dispoziţie i, auto -vătămare, idei suicidare şi tentative de
suicid ), nervozitate, ameţeli, greaţă şi durere abdominală (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare ) Vezi pct 5.1 pentru informaţii suplimentare referitoare la studiile clinice efectuate la
copii şi adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
dom eniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Din informaţiile disponibile cu privire referitor la supradozajul cu paroxetină reiese o marjă largă de
siguranţă.
Experienţa cu privire la supradozajul cu paroxetină a indicat că, în plus faţă de simptomele menţionate
la pct. 4.8, au fost raportate vărsături, midriază, febră, modificări ale tensiunii arteriale , cefalee,
contracţii musculare involuntare, agitaţie, anxietate şi tahicardie. Pacienţii s -au recuperat , în general ,
fără sechel e grave, chiar în cazul supradozajului numai cu paroxetină în doze de până la 2000 mg. Rar ,
au fost raportate evenimente cum sunt comă sau modificări ECG şi, foarte rar, s-a raportat deces, dar
mai ales în cazul în care paroxetina a fost utilizată în asoci ere cu alte medicamente psihotrope, cu sau
fără alcool etilic.
Tratament
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Tratamentul constă în măsurile terapeutice generale din cadrul abordării terapeutice a supradozajului
cu orice antidepresiv. Administra rea de cărbune activat în doză de 20- 30 g la interval de câteva ore
după ingestie poate fi luată în considerare pentru a reduce absorbția paroxetinei. Sunt indicate
tratamentul de susţinere şi monitorizarea frecventă a funcţiilor vitale precum şi supravegherea atentă. .
Monitorizarea pacientului trebuie făcută în funcție de recomandările clinice.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice , antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei ,
codul ATC: N06AB05.
Mecanism de acţiune
Paroxetina este un inhibitor selectiv potent al recaptării 5-hidroxitriptaminei (5- HT serotoninei) cu
acţiune antidepresivă şi este eficace în tratamentul tulburării obsesiv -compulsive , tulburării de
anxietate soci ală/fobie socială, tulburării de anxietate generalizată, tulburării de stres post -traumatic şi
tulburării de panică datorită inhibării specifice a recaptării 5 -HT la nivelul neuronilor cerebrali.
Paroxetina nu este înrudită chimic cu antidepresivele tricic lice, tetraciclice sau cu alte tipuri
disponibile de antidepresive.
Paroxetina are afinitate mică pentru receptorii colinergici muscarinici , iar studiile la animale au indicat
doar proprietăţi anticolinergice reduse.
În concordanţă cu această calitate de selectivitate, studiile in vitro au arătat că paroxetina are afinitate
mică pentru receptorii alfa
1 adrenergici , alfa2 adrenergici şi beta adrenergici , dopaminergici D2, 5-
HT
1- like , 5-HT2 şi histaminergici H1, comparativ cu antidepresivele triciclice. Această lipsă de
interacţiune cu receptorii post -sinaptici in vitro este certificată de studiile in vivo, care demonstrează
lipsa efectelor de deprimare a SNC şi proprietăţi hipotensive .
Efecte farmacodinamice
Paroxetina nu influenţează funcţia psihomotorie şi nu potenţează efectul de deprimare al etanolului.
La animalele cărora li s- au administrat iniţial inhibitori IMAO sau triptofan, similar altor inhibitori
selectivi ai 5- HT, paroxetina determină simptome ale stimulării excesive a receptorilor 5-HT,.
Studii le comportamentale şi EEG arată că paroxetina are activitate scăzută la doze de obicei mai mari
decât cele necesare pentru inhibarea recaptării 5-HT. În mod fizilogic, proprietăţile de activare nu sunt
asemănătoare cu cele ale amfetaminelor.
Studiile la a nimale arată că paroxetina este bine tolerată din punct de vedere cardiovascular.
Paroxetina nu modifică semnificativ tensiunea arterială, alura ventriculară şi ECG, atunci când este
administrată la voluntari sănătoşi.
Studiile arată că în comparaţie cu an tidepresivele care inhibă recaptarea noradrenalinei , paroxetina are
o capacitate mult mai redusă de a inhiba efectele antihipertensive ale guanetidinei.
În tratamentul tulburărilor depresive , paroxetina are eficacitate comparabilă cu a antidepresivelor
standard.
De asemenea, există unele evidenţe ale faptului că paroxetina poate avea eficacitate terapeutică la
pacienţii care nu au răspuns la terapia standard.
Administrarea unei doze de paroxetină dimineaţa nu a influenţat calitatea sau durata somnului. Din
contră, pacienţii au raportat un somn mai bun calitativ în timpul utilizării paroxetinei.
Analiza suicidului la adulţi
O analiză specifică a paroxetinei în studiile clinice controlate la adulţii cu tulburări psihice a evidenţiat
o frecvenţă mai mare a com portamentului suicidar la adulţii tineri (vârsta 18 -24 ani) trataţi cu
paroxetină comparativ cu placebo (2,19% comparativ cu 0,92%). În grupurile cu vârstă mai mare nu a
fost observată această creştere. La adulţii cu tulburarea depresivă majoră (toate vârstele) s -a observat o
creştere a frecvenţei comportamentului suicidar la pacienţii trataţi cu paroxetină comparativ cu
placebo (0,32% comparativ cu 0,05%) – toate au fost tentative suicidare. Oricum, majoritatea acestor
tentative (8 din 11) au avut loc la adulţii tineri (vezi de asemenea pct.4.4).
Răspunsul la doze
În studiile cu doză fixă , curba de răspuns este plată, ceea ce dovedeşte că utilizarea de doze mai mari
decât cele recomandate nu este mai avantajoasă din punct de vedere al eficacităţii . Totuşi, e xistă unele
date clinice care sugerează că mărirea treptată a dozei poate fi benefică la unii pacienţi.
13
Eficacitate pe termen lung
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung a fost demonst rată într -un studiu de menţinere cu
durata de 52 de săptămâni , care a utilizat protocolul de prevenire a recăderilor -12% dintre pacienţi
trataţi cu paroxetină (20-40 mg zilnic ) au prezentat recădere, comparativ cu 28% dintre pacienţii la
care s- a administrat placebo.
Eficacitatea paroxetine i pe termen lung în tratamentul tulburării obsesiv -compulsive a fost analizată în
trei studii de întreţinere cu durata de 24 de săptămâni , care au utilizat protocolul de prevenire a
recăderilor. În u nul dintre cele trei studii s-a obţinut o diferenţă considerabilă între proporţia
recăderilor -38% în grupul de tratament cu paroxetină, comparativ cu 59% în grupul la care s- a
administrat placebo.
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării de panică a fost analizată
într -un studiu de menţi nere cu durata de 24 de săptămâni , care a utilizat protocolul de prevenire a
recăderilor - 5% dintre pacienţii trataţi cu paroxetină (10- 40 mg zi lnic ) au prezentat recăderi ,
comparativ cu 30% în grupul la care s- a administrat placebo. Aceste rezultate au f ost certificate şi de
către un studiu de menţinere cu durata de 36 de săptămâni.
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării de anxietate socială şi a
tulburării de anxietate generalizată nu a fost suficient demonstrată .
Evenimente adverse întâlnite în studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi
În studiile clinice pe termen scurt (până la 10 -12 săptămâni) efectuate la copii şi adolescenţi , cu o
frecvenţă de cel puţin 2% şi de 2 ori mai frevente comparativ cu pla cebo, a u fost observate
următoarele reacţii adverse la paroxetină: comportament suicidar (incluzând tentative de suicid şi idei
suicidare), comportament de auto- vătămare şi ostilitate crescută. Ideile suicidare şi tentativele de
suicid au fost observate ma i ales în studiile clinice efectuate la adolescenţii cu boală depresivă majoră.
Ostilitatea crescută a fost prezentă mai ales la copiii şi adolescenţii cu tulburare obsesiv compulsivă, în
special la copiii cu vârsta sub 12 ani.
Au fost observate evenimente adverse suplimentare, mai frecvent în grupul de tratament cu paroxetină
comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo: scădere a apetitului alimentar, tremor,
transpiraţii în exces , hiperkinezie, agitaţie, labilitate emoţională (incluzând plâns şi tulburări ale
dispoziţiei) .
În studiile care au utilizat un regim de ajustarea a dozei, simptomele raportate pe parcursul acestei faze
sau a celei de întrerupere a paroxetinei, cu frecvenţa de cel puţin 2% şi de două ori mai mare
comparativ cu placebo au fost: labilitate emoţională (incluzând plâns, tulburări ale dispoziţiei, auto -
vătămare, idei suicidare şi tentative de suicid), nervozitate, ameţeli, greaţă şi durere abdominală (vezi
pct.4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare).
În cinci studi i cu durata de opt săptămâni până la opt luni de tratament, efectuate cu grupuri paralele,
s -au observat evenimente adverse hemoragice, predominant la nivelul tegumentului şi mucoaselor,
prezente în procent de 1,74% la pacienţii trataţi cu paroxetină compa rativ cu 0,74% la cei trataţi cu
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Paroxetina este bine absorbită după administrarea orală şi este metabolizată la nivelul primului pasaj
hepatic. După prima etapă de metabolizare, cantitatea de paroxetină disponibilă în circulaţia sistemică
este mai mică decât cea absorbită la nivel ul tractului gastro-intestinal. Efectul de s aturare parţială de la
nivelul primului pasaj şi clearance -ul plasmatic scăzut sunt mai accentuat e în cazul administrării de
doze unice mai mari sau în cazul administrării de doze repetate. Aceasta determină creşteri
disproporţionate ale concentraţiilor plasmatice ale paroxetinei şi, deoarece parametrii farmacocinetici
nu sunt constanţi, rezultă o cinetică non -liniară. Totuşi, n on-liniaritatea este, în general, la un nivel
redus şi este prezentă la acei subiecţi la care se ating concentraţii plasmatice mici în cazul administrării
de doze mici.
14
Concentraţiile plasmatice sistemice la starea de echilibru sunt atinse între 7 până la 14 zile de la
începutul tratamentului cu forme farmaceutice cu eliberare imediată sau cu eliberare controlată , iar
farmacocinetica nu pare să sufere modificări în cadrul terapiei de lungă durată .
Distribuţie
Paroxetina este distribuită în proporţie mare în ţesuturi şi determinările farmacocinetice arată că doar
1% din doza de paroxetină administrată rezidă în plasmă.
La concentraţii terapeutice, aproximativ 95% din paroxetina prezentă este legată de proteinele
plasmatice.
Nu s -a observat o corelaţie între concent raţiile plasmatice ale paroxetinei şi efectul clinic ( reacţii
adverse şi eficacitate).
Paroxetina se excretă în cantităţi mici în lapte la om şi este transferată în cantităţi mici la fetuşii
animalelor de laborator.
Biotransformare
Principalii metaboliţi ai paroxetinei sunt produşi de oxidare şi metilare, polari şi conjugaţi, care sunt
eliminaţi rapid . Datorită lipsei de activitate farmacologică a acestora este puţin probabil ca aceştia să
contribuie la efectele terapeutice ale paroxetinei.
Metabolizarea nu compromite acţiunea selectivă a paroxetinei asupra recaptării 5-HT la nivel
neuronal.
Eliminare
În general, paroxetina se excretă urinar în formă nemodificat ă în proporţie de mai puţin de 2% din
doză şi sub formă de metaboliţi în proporţie de aproximativ 64% din doză . Aproximativ 36% din doză
este eliminată în fecale, probabil prin bilă, din care paroxetina nemodificată reprezintă mai puţin de
1%. Deci, paroxetina este eliminată aproape în întregime prin metabolizare.
Excreţia metaboliţilor este bifazică , fiind iniţial rezultatul metabolizării la nivelul primului pasaj
hepatic şi este secundar controlată prin eliminarea sistemică.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este variabil, în general, cu durata de o zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vâ rstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală/insuficienţă hepatică
La vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică apare creşterea
concentraţiilor plasmatice ale paroxetinei , dar aceste concentraţii plasmatice crescute se încadrează în
intervalul de concentraţii plasmatice observat la subiecţii adulţi sănătoşi .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicologie efectuate la maimuţele rhesus şi la şobolanii albinoşi au evidenţiat că la ambele
specii căile de met abolizare sunt similare cu cele descrise la om . Cum era de aşteptat în cazul aminelor
lipofile , incluzând antidepresivele triciclice, la şobolani au fost detectate fosfolipidoze. Fosfolipidozele
nu au fost observate în studiile efectuate la primate , cu durata de până la 1 an, la doze care au fost de 6
ori mai mari decât dozele recomandate clinic.
Carcinogeneză: într -un studiu cu durata de doi ani efectuat la şoareci şi şobolani , paroxetina nu a
prezentat efect tumorigen.
Genotoxicitate : într -o baterie de teste efectuate in vitro şi in vivo nu a fost observată genotoxicitatea
paroxetinei.
Studiile de toxicitate a supra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani au arătat că paroxetina
influenţează fertilitatea masculilor şi femelelor prin reducerea indexulu i de fertilitate şi a ratei de
sarcină . La şobolani au fost observate creşterea ratei mortalităţii la pui şi întârzierea osificării. Efectele
tardive sunt mai probabil relaţionate cu toxicitatea maternă şi nu sunt considerate ca şi efect direct
asupra fetu sului/puiului nou -născut.
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
M anitol
Celulozǎ microcristalinǎ
Copovidonǎ K28
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
H ipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister (Al/PVC)
5 ani.
Flacon din PEÎD
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister (Al/PVC):
Acest medicament nu necesit ă condi ţii speciale de p ăstrare.
Flacon din PEÎD :
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC/Al sau flacon din PEÎD cu capac din PEJD .
Mărimi de ambalaj :
< 20 mg >
Cutie cu blistere care conţine 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 50x1, 60, 100, 200 şi 250 comprimate
filmate .
Cutie cu flacon care conţine 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 50x1, 60, 100, 200 şi 250 comprimate
filmate .
< 40 mg >
Cutie cu blistere care conţine 7, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 50x1, 60, 100, 200 şi 250 comprimate
filmate.
Cutie cu flacon care conţine 7, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 50x1, 60, 100, 200 şi 250 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S .R.L.
Str. Livezeni nr.7A, Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4180/ 2012/01 -28
4181/ 2012/01 -26
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2009
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pa luxetil 20 mg comprimate filmate
Paluxetil 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pa luxetil 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine paroxetină 20 mg ( sub formă de clorhidrat de paroxetină anhidră
22,2 mg .
Pa luxetil 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine paroxetină 40 mg ( sub formă de clorhidrat de paroxetină anhidră
44,4 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Pa luxetil 20 mg comprimate filmate
Comprimat e rotund e, de culoare albă, cu linie mediană sensibilă la apăsare şi marcat e cu
„PX 20” . Comprimatul poate fi divizat în doze egale dacă este necesar.
Pa luxetil 40 mg comprimate filmate
Comprimate rotund e, cvadri sectate, de culoare albă, cu o crestătura sensibilă la apăsare şi marcate cu
„PX 40”. Comprimatul poate fi divizat în doze egale dacă este necesar.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul
- E pisodului depresiv major
- T ulbur ării obsesi v-compulsiv e
- T ulbur ării de panică cu sau fără agorafobie
- T ulburări i anxi oase social e/F obie socială
- T ulbur ării generalizate de anxietate
- T ulbur ării de stres post -traumatic
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă ca paroxetina să se administ reze o dată pe zi, dimineaţa, cu alimente.
Comprimatul trebuie mai degrabă înghiţit decât mestecat.
2
EPISOD DEPRESIV MAJOR
Doza zilnică recomandată este de 20 mg paroxetină. În general, ameliorarea simptomelor începe după
o săptămână, dar devi ne evidentă î n a doua săptămână de tratament.
Similar altor medicamente antidepresive, doza trebuie evaluată şi ajustată, dacă este necesar, în timpul
primelor 3- 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi în continuare , în funcţie de decizia clinică
adecvată. La unii pacienţi cu răspuns insuficient la 20 mg, doza poate fi crescută treptat cu 10 mg
paroxetină , până la o doză zilnică maximă de 50 mg , în funcţie de răspunsul pacientului.
Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă de cel puţin 6 luni , pentr u a sigura remisia
completă a simptomelor.
TULBURARE OBSESIV -COMPULSIVĂ (TOC)
Doza recomandată este de 40 mg zilnic. Tratamentul trebuie început prin administrarea dozei zilnice
de 20 mg paroxetină, c are poate fi crescută treptat cu câte 10 mg , până se ob ţine doza recomandată .
Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată nu se observă ameliorare clinică,
atunci la unii pacienţi doza zilnică maximă poate fi crescută până la 60 mg.
Pacienţii cu TOC trebuie trataţi pentru o perioadă de timp suf icientă, pentru ca simptomele să dispară.
Această perioadă poate fi de câteva luni sau chiar mai mult (vezi pct. 5.1)
TULBURARE DE PANICĂ
Doza recomandată este de 40 mg zilnic. Tratamentul trebuie început prin administrarea dozei zilnice
de 10 mg paroxet ină, care este crescută treptat cu câte 10 mg, în funcţie de răspunsul pacientului , până
se obţine doza recomandată . Se recomandă o doză iniţială mică pentru a minimiza potenţialul de
agravare al simptomatologiei de panică, care se recunoaşte în general pe ntru că apare precoce în
tratamentul acestei tulburări. Dacă la câteva săptămâni de tratament cu doza recomandată răspunsul
este insuficient , la unii pacienţi doza zilnică se poate creşte treptat până la un maxim de 60 mg /zi.
Pacienţii cu tulburare de pani că trebuie trataţi pentru o perioadă de timp suficientă pentru ca
simptomele să dispară. Această perioadă poate fi de câteva luni sau chiar mai mult (vezi pct .5.1)
TULBURARE ANXI OASĂ SOCIALĂ/FOBIA SOCIALĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg , până la o doză maximă de 50 mg /zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct. 5.1).
TULBURARE DE ANXIETATE GENERALIZATĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg , până la o doză maximă de 50 mg pe zi. Tratamentul pe termen lung treb uie evaluat
periodic (vezi pct. 5.1).
TULBURAREA DE STRES POST -TRAUMATICĂ
Doza recomandată este de 20 mg zilnic. Dacă după câteva săptămâni de tratament cu doza
recomandată nu se observă ameliorarea simptomatologiei, la unii pacienţi dozele se pot creşte treptat
cu câte 10 mg , până la o doză maximă de 50 mg /zi. Tratamentul pe termen lung trebuie evaluat
periodic (vezi pct.5.1).
INFORMAŢII GENERALE
SIMPTOME DE ÎNTRERUPERE APĂRUTE LA OPRIREA TRATAMENTULUI CU
PAROXETINĂ
Trebuie evitată întreruperea bruscă (vezi pct. 4.4 şi 4.8) . Atunci când tratamentul cu paroxetină este
întrerupt, doza trebuie redusă treptat, pe o perioadă de cel puţin 1- 2 săptămâni, pentru a reduce riscul
de apariţie a manifestărilo r sindromului de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Regimul de reducere
treptată a dozei utilizat în cadrul studiilor clinice foloseşte reducerea dozei cu câte 10 mg la interval de
o săptămână. Dacă apar simptome de netolerat la reducerea dozei sau l a întreruperea tratamentului ,
3
poate fi luată în considerare administrarea dozei prescrise anterior. Consecutiv, medicul poate continua
să reduc ă doz a, dar mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
• Vârstnici
La pacienţii vârstnici pot să apară concentraţii plasmatice crescute de paroxetină, dar intervalul în care
sunt cuprinse aceste concentraţii crescute este similar cu cel observat la subiecţii tineri . Tratamentul
poate fi început utilizând doza zilnică recomandată pentru adulţi. Creşterea dozei poate fi util ă la
anumiţi pacienţi , dar doza maximă nu trebuie să depăşească 40 mg zi lnic .
• Copii şi adolescenţi (7-17 ani )
Paroxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor , deoarece studiile clinice
controlate au arătat că paroxetina este asociată cu un risc crescut pentru comportament suicidar şi
ostilitate. Suplimentar în aceste studii eficacitatea nu a fost demonstrată adecvat (vezi pct. 4.4 şi pct.
4.8).
• Copii cu vârsta sub 7 ani
Utilizarea paroxetinei nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 7 ani. Paroxetina nu trebuie utilizată,
deoarece siguranţa şi eficacitatea nu a fost stabilită la acest grup de pacienţi.
• Insuficienţă hepatică/renală
P acienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) sau cei cu insuficienţă
hepatică prezintă concentraţii plasmatice crescute de paroxetină. Ca urmare, dozele trebuie
restricţionate la cel e mai mic i valori eficace .
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumer ați la pct.
6.1
• Paroxetina este contraindicată în asociere cu inhibitorii monoamino- oxidazei (IMAO)
În situaţii excepţionale, linezolid (un antibiotic care este un IMAO reversibil neselectiv) poate fi
administrat în asociere cu paroxetina doar dacă există condiţii de supraveghere atentă a simptomelor
sindromului serotoninergic şi de monitorizare a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu paroxetină poate fi iniţiat la:
- 2 săptămâni după întreruperea IMAO ireversibil sau
- cel puţin 24 de ore după întreruperea IMAO reversibil (de exemplu, moclobemidă , linezolid, clorură
de metiltionil (albastru de metilen ; un indicator de colorare preoperat iv, care este un IMAO reversibil
neselectiv) ).
Între iniţierea tratamentului cu IMAO şi momentul întreruper ii paroxetinei trebuie să fie o perioadă de
cel puţin 1 săptămână.
• Paroxetina nu tre buie utilizată în asociere cu t ioridazina deoarece, ca şi în cazul altor
medicamente care inhibă activitatea enzimei hepatice CYP2D6 a citocromului P450, paroxetina poate
determina creşterea valoril or concentraţiei plasmatice a t ioridazinei (vezi pct. 4.5) . Administrarea
t ioridazinei în monoterapie poate determina prelungirea intervalului QT , asociat ă cu producerea unor
aritmii ventriculare grave cum este torsada vârfurilor şi moarte subită.
• Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu pimozida (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
C opii şi adolescenţi
Paroxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta s ub 18 ani. În studiile
clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive a fost observat mai frecvent un risc crescut de
comportament suicidar (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate ,
comportament opoziţi onal şi furie), comparativ cu placebo.
4
Dacă pe baza necesităţii clinic e se ia decizia pentru tratamentul cu paroxetină, pacientul trebuie
supravegheat cu atenţie pentru determinarea apariţiei simptomelor suicidare.
Suplimentar, l a copii şi adolescenţi nu există date de siguranţă pe termen lung cu privire la efecte
asupra creşterii, matur izării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale ( vezi pct. 4.8).
Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)
Tratamentul cu paroxetină trebuie început cu precauţie la două s ăptămâni după terminarea
tratamentului cu un IMAO ireversibil sau la 24 de ore după terminarea tratamentului cu un inhibitor
MAO reversibil. Doza de paroxetină trebuie crescută treptat , până se obţine un răspuns terapeutic
optim (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Suicid/idei suicidare sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto -vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind
pos ibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recup erării.
Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie paroxetină şi care se pot şi ele asocia cu risc
crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co -exista cu
tulburări depresive majore . Din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie
să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta -anali ze a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate
cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de
comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu
vârsta sub 25 de ani (vezi pct.5.1) .
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor . Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Acatizie /nelinişte psihomotorie
Utilizarea paroxetinei a fost asociată cu apariţia acatiziei , care este caracterizată prin -o stare interioară
de nelinişte și agitație psihomotorie, cum ar f i incapacitatea de a sta în poziţie aşezat sau în picioare,
asociată de obicei cu o stare de stres subiectiv . Aceasta este probabil să apară mai ales în primele
săptămâni de tratament. La pacienţii care prezintă aceste simptome, creşterea dozei poate să nu fie
benefică.
Sindrom serotoninergic /Sindrom neuroleptic malign
Rar , asociat tratamentului cu paroxetină pot să apară sindromul serotoninergic şi evenimente
asemănăto are cu sindromul neuroleptic malign, mai ales atunci când aceasta este administrată în
a sociere cu alte medicamente serotoninergice/neuroleptice. Deoarece aceste sindroame pot pune viaţa
în pericol , tratamentul cu paroxetină trebuie întrerupt dacă apar astfel de evenimente (caracterizate
prin asocieri de simptome cum sunt hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate a sistemului nervos
vegetativ cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului mintal incluzând
confuzie, iritabilitate, agitaţie extremă progresând către delir şi comă) şi trebuie iniţiat tratamentul
simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale . Paroxetina nu trebuie utilizată în asociere cu precursorii
de serotonină (cum sunt L -triptofan, oxitriptan) datorită riscului de apariţie a sindromului
serotoninergic (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
5
Manie
Similar tuturor antidepresivelor, paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de
manie. Administrarea paroxetinei trebuie întreruptă la oricare pacient care intră în faza maniacală.
Insuficienţă renală/ insuficienţă hepatică
Se re comandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei cu insuficienţă hepatică (vezi
pct . 4.2 ).
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, t ratamentul cu ISRS poate influenţa controlul glicemiei. Poate fi
necesară ajustarea dozelor d e insulină şi/sau antidiabetice orale. În plus, există studii care sugerează
faptul că atunci când paroxetina și proavastatina sunt administrate concomitent, poate să apară o
creștere a concentrațiilor de glucoză din sânge ( vezi pct.4.5).
Epilepsie
Similar altor antidepresive, paroxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu epilepsie.
Convulsii
Incidenţa totală a convulsiilor la pacienţii trataţi cu paroxetină este sub 0,1%. Administrarea
paroxetinei trebuie întreruptă la oricare pacient care prezintă convulsii.
Terapie electro -convulsivantă (TEC)
Experienţa clinică referitoare la administrarea paroxetinei concomitent cu utilizarea TEC este limitată .
Glaucom
Similar altor ISRS, paroxetina determină, mai puţin frecvent, midriază şi trebuie utilizată cu precauţie
la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust sau cu antecedente de glaucom.
Afecţiuni cardiace
Se recomandă luarea măsurilor uzuale de precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiace.
Hiponatremie
Hiponatremia a fost raportată rar, mai a les la vârstnici. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauţie
la pacienţii cu risc de hiponatremie, de exemplu la cei care utilizează concomitent medicamente
hiponatremice sau cu ciroză. Hiponatremia este, în general , reversibilă după întreruperea administrării
paroxetinei.
Hemoragie
În cazul tratamentului cu ISRS au existat raportări de sângerări cutanate anormale cum sunt
echimoze le şi purpura . A u fost raportat e alte manifestări hemoragice, de exemplu hemoragie gastro-
intestinală. La pacienţii vârstn ici poate exista un risc crescut.
Se recomandă luarea de măsuri de precauţie la pacienţii care utilizează concomitent ISRS cu
anticoagulante orale , medicamente cunoscute că influenţează funcţia plachetară sau alte medicamente
care cresc riscul de sângerar e (de exemplu antipsihotice atipice cum sunt clozapină, fenotia zine,
majoritatea antidepresivelor triciclice, acid acetilsalicilic, AINS, inhibitori ai COX -2) precum şi la
pacienţii cu antecedente de tulburări de sângerare sau cu predispoziţie la hemoragii .
Interacţiuni cu tamoxifen
Unele studii au arătat că eficacitatea tamoxifenului, determinată prin măsurarea riscului de
recidivă /deces pentru neoplasmul mamar, poate fi scăzută prin administrarea concomitentă a
paroxetinei datorită capacităţii paroxetin ei de a inhiba reversibil CYP2D6 (vezi pct.4.5). Când este
posibil, administrarea paroxetinei trebuie evitată pe parcursul tratamentului cu tamoxifen administrat
pentru tratamentul sau prevenirea neoplasmului mamar.
6
Simptome de întrerupere prezente la oprirea tratamentului cu paroxetină
Simptomele de întrerupere c are apar la oprirea tratamentului cu paroxetină sunt frecvente, mai ales
atunci când tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse
observate la într eruperea tratamentului au apărut la 30% din pacienţi i trataţi cu paroxetină, comparativ
cu 20% la cei la care s-a administrat placebo. Apariția simptomelor de întrerupere nu este similară cu
dependența medicamentoasă. Riscul de simptome de întrerupere poat e depinde de mai mulţi factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi frecvenţa de reducere a dozei.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse sunt ameţelile, tulburări le de sensibilitate ( incluzând
parestezii şi senzaţie de şoc electric și tinitus ), tulburări ale somnului ( incluzând insomnie şi vise
intense), agitaţia sau anxietatea , greaţa şi/sau vărsături le, tremor ul, confuzia , transpiraţii le, cefale ea ,
diareea, palpitaţii le, instabilitate a emoţională, iritabilitate a şi tulburări le de ved ere. În general , aceste
simptome sunt de intensitate uşoară până la moderată , dar la unii pacienţi pot fi severe. De regulă,
acestea apar în primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au existat foarte rar raportări a unor
astfel de simptome la pac ienţii care au omis în mod accidental administrarea unei doz e. În general ,
aceste simptome sunt autolimitante şi se remit , de regulă, în decurs de 2 săptămâni , deşi , la unii
pacienţi , pot fi prelungite ( 2- 3 luni sau mai mult) . Ca urmare se recomandă ca doza de paroxetină să
fie redusă treptat pe parcursul a mai multe săptămâni sau luni , în funcţie de necesarul pacientului (vezi
pct. 4.2 „Simptome de întrerupere prezente la oprirea tratamentului cu paroxetină” ).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente serotoninergice
Similar altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente serotoninergice poate determina
efecte asociate 5 -HT (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4 ).
Se recomandă precauţie şi monitorizare clinică strictă în cazul administrării paroxetinei concomitent
cu medicamente serotoninergice (incluzând IMAO, L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, clorură de
metiltioniniu (albastru de metilen) , ISRS, litiu, sunătoare – Hypericum perforatum ).
Se recomand ă de asemenea prudenţă la administrarea de fentanil utilizat în anestezia generală sau
pentru tratamentul durerii cronice. Utilizarea concomitentă de paroxetină şi IMAO este contraindicată
datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic (vezi pc t.4.3).
Pimozidă
Într -un studiu cu administrarea unei doze unice mici de pimozidă (2 mg) s-au observat concentraţii
plasmatice crescute de 2,5 ori ale pimozidei în cazul administrării concomitente cu paroxetin ă 60 mg.
Aceasta se poate explica prin intermediul proprietăţii paroxetinei de a inhiba CYP2D6. Cu toate că
mecanismul de interacţiune nu este cunoscut, utilizarea concomitentă de pimozidă şi paroxetină este
contraindicată (vezi pct. 4.3) , din cauza indicelui terapeutic îngust al pimozidei şi capacită ţii sale
cunoscute de a prelungi interavlul QT.
Enzime implicate în metabolizarea medicamentelor
Metabolizarea şi farmacocinetica paroxetinei pot fi influenţate de către inducerea sau inhibarea
activităţii enzimelor implicate în metabolizarea medicamentel or.
Când paroxetina este administrată concomitent cu un medicament cunoscut ca fiind inhibitor al
activităţii enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor, trebuie avută în vedere utilizarea
celor mai mici doze eficace.
Nu este considerată necesar ă ajustarea dozelor iniţiale în cazul administrării paroxetinei concomitent
cu un medicament cunoscut ca fiind inductor al activităţii enzimelor hepatice implicate în
metabolizarea medicamentelor (de exemplu, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ul, fen itoina) sau
cu fosamprenavir/ritonavir . Orice altă modificare ulterioară a dozelor de paroxetină (după încetarea sau
după întreruperea administrării inductorului enzimatic) trebuie efectuată în funcţie de efectul clinic
( tolerabilitate şi eficacitate).
Fos amprenavir/ritonavir
Administrarea simultană de fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg de două ori pe zi cu paroxetină 20 mg
zilnic la voluntarii sănătoşi timp de 10 zile a redus semnificativ concentraţia plasmatică a paroxetinei
cu aproximativ 55%. Concentraţ iile plasmatice ale fosamprenavir/ritonavir pe parcursul administrării
concomitente de paroxetină au fost similare cu valorile de referinţă din alte studii, ceea ce arată faptul
7
că paroxetina nu are un efect semnificativ asupra metabolismului fosamprenavir/ritonavir. Nu sunt
date disponibile referitoare la efectele pe termen lung ale administrării concomitente de paroxetină şi
fosamprenavir/ritonavir pe o perioadă mai mare de 10 zile.
Prociclidină
Administrarea zilnică a paroxetinei creşte semnificativ va lorile concentraţiilor plasmatice ale
prociclidinei. Dacă se observă efecte anticolinergice, doza de prociclidină trebuie redusă.
Anticonvulsivante : carbamazepină, fenitoină, valproat de sodiu. Administrarea concomitentă pare să
nu influenţeze profilul fa rmacocinetic/farmacodinamic la pacienţii cu epilepsie.
Capacitatea paroxetinei de inhibare a CYP2D6
Similar altor antidepresive, incluzând alte ISRS, paroxetina inhibă enzima CYP2D6 a citocromul
P450. Inhibarea CYP2D6 poate duce la concentraţii plasmati ce crescute ale substanţelor active
administrate concomitent, metabolizate prin intermediul acestei enzime. Acestea includ anumite
antidepresive triciclice (de exemplu clomipramină, nortriptilină şi desipramină), neuroleptice
fenotiazinice (de exemplu perf enazină şi tioridazină, vezi pct. 4.3), risperidonă, atomoxetină, anumite
antiaritmice clasa Ic (de exemplu propafenonă şi flecainidă) şi metoprolol. Nu este recomandată
utilizarea paroxetinei în asociere cu metoprololul în cazul în care este administrat î n insuficienţa
cardiacă, din cauza indicelui terapeutic îngust al metoprololului pentru această indicaţie.
În literatură au fost raportate interacțiuni farmacocinetice între inhibitorii CYP2D6 și tamoxifen, care
au determinat o reducere de 66- 75% a concentrațiilor plasmatice a uneia dintre cele mai active forme
de tamoxifen, mai exact endoxifen. În unele studii a fost raportată o eficacitate redusă a tamoxifenului
asociată utilizării concomitente cu anumite ISRS antidepresive. Deoarece nu poate fi exclusă
posibilitatea reducerii efectului tamoxifenului, se recomandă ca administrarea concomitentă cu
inhibitori potenți ai CYP2D6 (incluzând paroxetina) să fie evitată ori de câte ori este posibil (vezi pct.
4.4).
Alcool
Similar altor medicamente psihotrope, pa cienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool în timp ce
utilizează paroxetină.
Anticoagulante orale
În cazul administrării concomitente de paroxetină cu anticoagulante orale pot să apară interacţiuni
farmacodinamice. Utilizarea concomitentă de par oxetină cu anticoagulante orale poate determina
creşterea activităţii anticoagulante şi risc hemoragic. Ca urmare , paroxetina trebuie administrată cu
precauţie la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale (vezi pct. 4.4).
AINS, acid acetilsalicilic şi alt e medicamente antiagregante plachetare
În cazul administrării concomitente de paroxetină cu AINS poate să apară o interacţiune
farmacodinamică. Utilizarea concomitentă de paroxetină cu AINS/acid acetilsalicilic poate determina
un risc crescut de hemoragie (vezi pct. 4.4).
Se recomandă precauţie la pacienţii care utilizează ISRS concomitent cu anticoagulante orale,
medicamente care influenţează funcţia plachetară sau care cresc riscul de sângerare (de e xemplu
antipsihotice atipice cum sunt clozapin a, fenoti azine, majoritatea antidepresivelor triciclice, acidul
acetilsalicilic, AINS, inhibitori i COX -2) şi la pacienţii cu antecedente de tulburări de sângerare sau
care pot avea predispoziţie la sângerări .
Pravastatina
O interacțiune între paroxetine și pravast atină a fost observată în studii care sugerează că administrarea
concomitentă de paroxetine și pravas tatină poate duce la o creștere a concentrațiilor de glucoză din
sânge. Pacienții cu diabet zaharat care iau atât paroxetină cât și pravastatină pot necesi ta o ajustare a
dozelor de agenți hipoglicemici și/sau insulină (vezi pct. 4.4).
8
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Unele studii epidemiologice sugerează că există un risc uşor crescut de malformaţii congenitale, în
special cardiovascular e (de exemplu defecte septale ventriculare -majoritar şi defecte de sept atrial)
asociat cu a dministrarea paroxetinei în primul trimestru de sarcină. Mecanismul nu este cunoscut.
Datele sugerează că riscul de a avea un nou -născut cu malformaţie cardiovascul ară după expunerea
maternă la paroxetină este mai mic de 2/100 , comparativ cu frecvenţa anticipată a acestor defecte care
este de aproximativ de 1/100 în populaţia generală.
Paroxetina trebuie utilizată în timpul sarcinii doar dacă este strict indicată . Medicul curant trebuie să
evalueze opţiunea administrării unui tratament alternativ la gravidă sau la femeia care intenționează să
rămână gravidă.
În timpul sarcinii trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului (vezi Simptome apărute la
întreruperea tratamentului cu paroxetină , pct. 4.2).
Dacă administrarea de paroxetină continuă în ultimul trimestru de sarcină, medicul trebuie să
monitorizez e nou- născutul.
Dacă paroxetina este administrată în ultima perioadă a sarcinii, la nou -născut pot să apară următoarele
simptome: detresă respiratorie, cianoză, apnee, convulsii, instabilitate a temperaturii corpului,
dificultăţi la alimentare, vărsături, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, hiperreflexivitate, tremor,
tremurături, iritabilitate, letargie, plâns continuu, somnolenţă şi dificult ate la adormire . Aceste
simptome pot fi determinate fie de sindromul serotoninergic , fie de sindromul de întrerupe re. În
majoritatea cazurilor , complicaţiile debutează imediat sau precoce (<24 de ore) după naştere.
Studiile epidemiologice au arătat că utilizarea ISRS pe parcursul sarcinii, în special în ultimul
trimestru poate creşte riscul pentru hipertensiune pulm onară persistentă la nou-născut (HPPN) . Riscul
observat a fost de aproximativ 5 cazuri la 1000 de sarcini. În cadrul populaţiei generale apar 1- 2 cazuri
de HPNN la 1000 de sarcini.
Alăptarea
C antităţi mici de paroxetină sunt excretate în laptele matern. Î n studiile publicate, concentraţiile
plasmatice la sugarii alăptaţi la sân au fost nedetectabile (<2 ng/ml) sau foarte mici (<4 ng/ml). La
aceşti sugari nu au fost observate semne ale reacţiilor la medicament. Deoarece nu este anticipată
apariția niciunui efect, poate fi luată în considerare alăpt are a.
Fertilitatea
Studiile la animale au evidenţiat că paroxetina poate afecta calitatea spermei. Studii in vitro pe probe
umane pot sugera anumite efecte asupra calității spermei, cu toate acestea, rapoarte de studii de caz cu
anumite ISRS (incluzând paroxetina) au arătat că efectul asupra calității spermei pare să fie reversibil.
Impactul asupra fertilității umane nu a fost observat.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducer e, dar nu au indicat efecte
toxice dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale, nașterii sau dezvoltării post -
natale (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Paroxetina nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
Experienţa clinică a indicat că tratamentul cu paroxetină nu este asociat cu influenţarea funcţiilor
cognitive sau psihomotorii. Cu toate acestea , similar tuturor celorlalte medicamente psihoactive ,
pacienţii trebuie să fie atenţionaţi referitor la capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate că paroxetina nu accentuează modificările mintale şi motorii produse de alcool ul etilic, nu se
recomandă utilizarea concomitentă de alcool etilic şi paroxetină.
9
4.8 Reacţii adverse
Unele dintre reacţiile adverse la medicament prezentate mai jos pot să se reducă din punct de vedere al
frecvenţei şi intensităţii în cursul continuării tratamentului şi , în general, nu determină întreruperea
acestuia. Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie
de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente ( ≥1/10) ; frecvente ( ≥1/100 şi <1/10) ;
m ai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100) ; rare ( ≥1/10000 şi <1/1000) ; foarte rare (<1/10000 ); cu
frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente : hemoragii anormal e, predominant la nivelul tegumentelor şi mucoaselor (mai ales
echimoze)
Foarte rare : trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare : r eacţii alergice severe și posibil letale (incluzând reacții anafilactoide şi angioedem)
Tulburări endocrine
Foarte rare : s indrom de secreţie inadecvată de hormon ADH (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: creşterea colesterolemiei, scăderea apetitului alimentar
Mai puțin frecvente: La pacienții diabetic a fost raportată afectarea contr olului glycemic (vezi punctul
4.4)
Rare : hiponatremie
Hiponatremia a fost raportată predominant la pacienţii vârstnici şi a fost determinată , uneori, de
sindromul de secreţie inadecvată de ADH (SIADH).
Tulburări psihice
Frecvente: somnolenţă, insomnie, a gitaţie, vise anormale (incluzând coşmaruri)
Mai puţin frecvente : confuzie, halucinaţii
Rare (vezi pct. 4.4) : reacţii maniacale, anxietate, depersonalizare, atacuri de panică
C u frecvenţă necunoscută: idei suicidare şi comportament suicidar
*S -au raporta t cazuri de idei suicidare şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu paroxetină
sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct.4.4).
Aceste simptome pot fi determinate, de asemenea, de boala preexistentă.
Tulburări ale sistemului nervos
F oarte frecvente: afectarea concentrării
Frecvente: ameţeli, tremor , cefalee
Mai puţin frecvente : tulburări extrapiramidale
Rare : nelinişte psihomotorie/ acatizie (vezi pct. 4.4) , convulsii, sindromul picioarelor neliniştite
Foarte rare : sindrom serotoninergi c (simptomele pot include agitaţie, confuzie, diaforeză, halucinaţii,
hiperreflexivitate, mioclonii, tremurături, tahicardie şi tremor)
Există raportări de tulburări extrapiramidale incluzând distonie oro- facială la pacienţii cu tulburări de
mişcare preexistente sau care utilizează medicamente neuroleptice.
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: midriază (vezi pct.4.4)
Foarte rare : glaucom acut
Tulburări acustice și vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus
10
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente : tahicardie sinusală
Rare : bradicardie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente : creşteri sau scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale, hipotensiune arterială
posturală
De regulă, creşterile sau scăderi le tranzitorii ale tensiun ii arteriale după tratamentul cu paroxetină au
fost raportate la pacienţii cu hipertensiune arterială sau anxietate preexistente.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: căscat
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Fre cvente: constipaţie, diaree, vărsături, xerostomie
Foarte rare : hemoragie gastro -intestinală
Tulburări hepatobiliare
Rare : creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice
Foarte rare : evenimente hepatice (hepatită, uneori asociată cu icter şi/sau ins uficienţă hepatică). S -a
raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice. De asemenea, după punerea pe piaţă
raportările evenimentelor hepatice (cum sunt hepatita, uneori asociată cu icter şi/sau insuficienţă
hepatică ) au fost primite foarte rar . Dacă valorile testelor hepatice sunt crescute în mod repetat trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu paroxetină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: transpiraţii
Mai puţin frecvente : erupţii cutanate tranzitorii , prurit
Foarte rare : reacţii adverse cutanate severe (incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson,
necroliză epidermică toxică), urticarie, reacţii de fotosensibilitate
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente : retenţie urinară , incontinență urinară
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte frecvente: disfuncţie sexuală
Rare : hiperprolactinemie/galactoree
Foarte rare : priapism
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare : artralgii, mialgii
Studiil e epidemiologice efectuate la pacienţi cu vârsta de 50 ani şi peste au evidenţiat un risc crescut
pentru fracturi la pacienţii cărora li se administrează ISRS şi ATC. Mecanismul care determină acest
risc nu este cunoscut.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, creştere ponderală
Foarte rare : edem e periferic e
Simptome de întrerupere observate la oprirea tratamentului cu paroxetină
F recvente: ameţeli, tulburări ale sensibilităţii tulburări ale somnului anxietate, cefalee,
Mai puţin frecvente: agitaţie, greaţă, tremor, confuzie, transpiraţii, instabilitate emoţională, tulburări
de vedere, palpitaţii, diaree, iritabilitate .
Întreruperea administrării paroxetinei (mai ales când se efectuează brusc) determină frecvent
simptome de întrerupere.
11
Au fost raportate ameţeli, tulburări senzoriale (incluzând parestezii, se nzaţii de şoc electric şi tinitus),
tulburări ale somnului (incluzând vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţ ă, tremor, confuzie,
hipersudo raţie, cefale e, diaree, palpitaţii, instabilitate emoţională, iritabilitate ş i tulburări de vedere.
În general , aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi sunt auto- limitante, dar la unii
pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. Ca urmare , se recomandă ca atunci când tratamentul cu
paroxetină nu mai este necesar să se efectueze întreruperea treptată prin reducerea gradată a dozei
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Evenimente adverse întâlnite în studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi
Au fost observate următoarele reacţii adverse
Creșterea comportament elor suicidar e (incluzând tentative de suicid şi idei suicidare), comportament
de auto- vătămare şi ostilitate crescută. Ideile suicidare şi tentativele de suicid au fost observate mai
ales în studiile clinice efectuate la adolescenţii cu boală depresivă majoră. Ostilitatea crescută a fost
prezentă mai ales la copiii şi adolescenţii cu tulburare obsesiv compulsivă , în special la copiii cu vârsta
sub 12 ani.
Au fost observate evenimente adverse suplimentare, mai frecvent în grupul de tratament cu paroxetină
comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo: scădere a apetitului alimentar, tremor,
transpiraţii, hip erkinezie, agitaţie, labilitate emoţională (incluzând plâns şi tulburări ale dispoziţiei) ,
evenimente adverse datorate hemoragiilor , predominat la nivelul tegumentelor şi membranelor .
D upă întreruperea administrării de paroxetină evenimentele adverse observate au fost: labilitate
emoţională (incluzând plâns, tulburări ale dispoziţie i, auto -vătămare, idei suicidare şi tentative de
suicid ), nervozitate, ameţeli, greaţă şi durere abdominală (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare ) Vezi pct 5.1 pentru informaţii suplimentare referitoare la studiile clinice efectuate la
copii şi adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
dom eniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Din informaţiile disponibile cu privire referitor la supradozajul cu paroxetină reiese o marjă largă de
siguranţă.
Experienţa cu privire la supradozajul cu paroxetină a indicat că, în plus faţă de simptomele menţionate
la pct. 4.8, au fost raportate vărsături, midriază, febră, modificări ale tensiunii arteriale , cefalee,
contracţii musculare involuntare, agitaţie, anxietate şi tahicardie. Pacienţii s -au recuperat , în general ,
fără sechel e grave, chiar în cazul supradozajului numai cu paroxetină în doze de până la 2000 mg. Rar ,
au fost raportate evenimente cum sunt comă sau modificări ECG şi, foarte rar, s-a raportat deces, dar
mai ales în cazul în care paroxetina a fost utilizată în asoci ere cu alte medicamente psihotrope, cu sau
fără alcool etilic.
Tratament
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Tratamentul constă în măsurile terapeutice generale din cadrul abordării terapeutice a supradozajului
cu orice antidepresiv. Administra rea de cărbune activat în doză de 20- 30 g la interval de câteva ore
după ingestie poate fi luată în considerare pentru a reduce absorbția paroxetinei. Sunt indicate
tratamentul de susţinere şi monitorizarea frecventă a funcţiilor vitale precum şi supravegherea atentă. .
Monitorizarea pacientului trebuie făcută în funcție de recomandările clinice.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice , antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei ,
codul ATC: N06AB05.
Mecanism de acţiune
Paroxetina este un inhibitor selectiv potent al recaptării 5-hidroxitriptaminei (5- HT serotoninei) cu
acţiune antidepresivă şi este eficace în tratamentul tulburării obsesiv -compulsive , tulburării de
anxietate soci ală/fobie socială, tulburării de anxietate generalizată, tulburării de stres post -traumatic şi
tulburării de panică datorită inhibării specifice a recaptării 5 -HT la nivelul neuronilor cerebrali.
Paroxetina nu este înrudită chimic cu antidepresivele tricic lice, tetraciclice sau cu alte tipuri
disponibile de antidepresive.
Paroxetina are afinitate mică pentru receptorii colinergici muscarinici , iar studiile la animale au indicat
doar proprietăţi anticolinergice reduse.
În concordanţă cu această calitate de selectivitate, studiile in vitro au arătat că paroxetina are afinitate
mică pentru receptorii alfa
1 adrenergici , alfa2 adrenergici şi beta adrenergici , dopaminergici D2, 5-
HT
1- like , 5-HT2 şi histaminergici H1, comparativ cu antidepresivele triciclice. Această lipsă de
interacţiune cu receptorii post -sinaptici in vitro este certificată de studiile in vivo, care demonstrează
lipsa efectelor de deprimare a SNC şi proprietăţi hipotensive .
Efecte farmacodinamice
Paroxetina nu influenţează funcţia psihomotorie şi nu potenţează efectul de deprimare al etanolului.
La animalele cărora li s- au administrat iniţial inhibitori IMAO sau triptofan, similar altor inhibitori
selectivi ai 5- HT, paroxetina determină simptome ale stimulării excesive a receptorilor 5-HT,.
Studii le comportamentale şi EEG arată că paroxetina are activitate scăzută la doze de obicei mai mari
decât cele necesare pentru inhibarea recaptării 5-HT. În mod fizilogic, proprietăţile de activare nu sunt
asemănătoare cu cele ale amfetaminelor.
Studiile la a nimale arată că paroxetina este bine tolerată din punct de vedere cardiovascular.
Paroxetina nu modifică semnificativ tensiunea arterială, alura ventriculară şi ECG, atunci când este
administrată la voluntari sănătoşi.
Studiile arată că în comparaţie cu an tidepresivele care inhibă recaptarea noradrenalinei , paroxetina are
o capacitate mult mai redusă de a inhiba efectele antihipertensive ale guanetidinei.
În tratamentul tulburărilor depresive , paroxetina are eficacitate comparabilă cu a antidepresivelor
standard.
De asemenea, există unele evidenţe ale faptului că paroxetina poate avea eficacitate terapeutică la
pacienţii care nu au răspuns la terapia standard.
Administrarea unei doze de paroxetină dimineaţa nu a influenţat calitatea sau durata somnului. Din
contră, pacienţii au raportat un somn mai bun calitativ în timpul utilizării paroxetinei.
Analiza suicidului la adulţi
O analiză specifică a paroxetinei în studiile clinice controlate la adulţii cu tulburări psihice a evidenţiat
o frecvenţă mai mare a com portamentului suicidar la adulţii tineri (vârsta 18 -24 ani) trataţi cu
paroxetină comparativ cu placebo (2,19% comparativ cu 0,92%). În grupurile cu vârstă mai mare nu a
fost observată această creştere. La adulţii cu tulburarea depresivă majoră (toate vârstele) s -a observat o
creştere a frecvenţei comportamentului suicidar la pacienţii trataţi cu paroxetină comparativ cu
placebo (0,32% comparativ cu 0,05%) – toate au fost tentative suicidare. Oricum, majoritatea acestor
tentative (8 din 11) au avut loc la adulţii tineri (vezi de asemenea pct.4.4).
Răspunsul la doze
În studiile cu doză fixă , curba de răspuns este plată, ceea ce dovedeşte că utilizarea de doze mai mari
decât cele recomandate nu este mai avantajoasă din punct de vedere al eficacităţii . Totuşi, e xistă unele
date clinice care sugerează că mărirea treptată a dozei poate fi benefică la unii pacienţi.
13
Eficacitate pe termen lung
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung a fost demonst rată într -un studiu de menţinere cu
durata de 52 de săptămâni , care a utilizat protocolul de prevenire a recăderilor -12% dintre pacienţi
trataţi cu paroxetină (20-40 mg zilnic ) au prezentat recădere, comparativ cu 28% dintre pacienţii la
care s- a administrat placebo.
Eficacitatea paroxetine i pe termen lung în tratamentul tulburării obsesiv -compulsive a fost analizată în
trei studii de întreţinere cu durata de 24 de săptămâni , care au utilizat protocolul de prevenire a
recăderilor. În u nul dintre cele trei studii s-a obţinut o diferenţă considerabilă între proporţia
recăderilor -38% în grupul de tratament cu paroxetină, comparativ cu 59% în grupul la care s- a
administrat placebo.
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării de panică a fost analizată
într -un studiu de menţi nere cu durata de 24 de săptămâni , care a utilizat protocolul de prevenire a
recăderilor - 5% dintre pacienţii trataţi cu paroxetină (10- 40 mg zi lnic ) au prezentat recăderi ,
comparativ cu 30% în grupul la care s- a administrat placebo. Aceste rezultate au f ost certificate şi de
către un studiu de menţinere cu durata de 36 de săptămâni.
Eficacitatea administrării paroxetinei pe termen lung în tratamentul tulburării de anxietate socială şi a
tulburării de anxietate generalizată nu a fost suficient demonstrată .
Evenimente adverse întâlnite în studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi
În studiile clinice pe termen scurt (până la 10 -12 săptămâni) efectuate la copii şi adolescenţi , cu o
frecvenţă de cel puţin 2% şi de 2 ori mai frevente comparativ cu pla cebo, a u fost observate
următoarele reacţii adverse la paroxetină: comportament suicidar (incluzând tentative de suicid şi idei
suicidare), comportament de auto- vătămare şi ostilitate crescută. Ideile suicidare şi tentativele de
suicid au fost observate ma i ales în studiile clinice efectuate la adolescenţii cu boală depresivă majoră.
Ostilitatea crescută a fost prezentă mai ales la copiii şi adolescenţii cu tulburare obsesiv compulsivă, în
special la copiii cu vârsta sub 12 ani.
Au fost observate evenimente adverse suplimentare, mai frecvent în grupul de tratament cu paroxetină
comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo: scădere a apetitului alimentar, tremor,
transpiraţii în exces , hiperkinezie, agitaţie, labilitate emoţională (incluzând plâns şi tulburări ale
dispoziţiei) .
În studiile care au utilizat un regim de ajustarea a dozei, simptomele raportate pe parcursul acestei faze
sau a celei de întrerupere a paroxetinei, cu frecvenţa de cel puţin 2% şi de două ori mai mare
comparativ cu placebo au fost: labilitate emoţională (incluzând plâns, tulburări ale dispoziţiei, auto -
vătămare, idei suicidare şi tentative de suicid), nervozitate, ameţeli, greaţă şi durere abdominală (vezi
pct.4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare).
În cinci studi i cu durata de opt săptămâni până la opt luni de tratament, efectuate cu grupuri paralele,
s -au observat evenimente adverse hemoragice, predominant la nivelul tegumentului şi mucoaselor,
prezente în procent de 1,74% la pacienţii trataţi cu paroxetină compa rativ cu 0,74% la cei trataţi cu
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Paroxetina este bine absorbită după administrarea orală şi este metabolizată la nivelul primului pasaj
hepatic. După prima etapă de metabolizare, cantitatea de paroxetină disponibilă în circulaţia sistemică
este mai mică decât cea absorbită la nivel ul tractului gastro-intestinal. Efectul de s aturare parţială de la
nivelul primului pasaj şi clearance -ul plasmatic scăzut sunt mai accentuat e în cazul administrării de
doze unice mai mari sau în cazul administrării de doze repetate. Aceasta determină creşteri
disproporţionate ale concentraţiilor plasmatice ale paroxetinei şi, deoarece parametrii farmacocinetici
nu sunt constanţi, rezultă o cinetică non -liniară. Totuşi, n on-liniaritatea este, în general, la un nivel
redus şi este prezentă la acei subiecţi la care se ating concentraţii plasmatice mici în cazul administrării
de doze mici.
14
Concentraţiile plasmatice sistemice la starea de echilibru sunt atinse între 7 până la 14 zile de la
începutul tratamentului cu forme farmaceutice cu eliberare imediată sau cu eliberare controlată , iar
farmacocinetica nu pare să sufere modificări în cadrul terapiei de lungă durată .
Distribuţie
Paroxetina este distribuită în proporţie mare în ţesuturi şi determinările farmacocinetice arată că doar
1% din doza de paroxetină administrată rezidă în plasmă.
La concentraţii terapeutice, aproximativ 95% din paroxetina prezentă este legată de proteinele
plasmatice.
Nu s -a observat o corelaţie între concent raţiile plasmatice ale paroxetinei şi efectul clinic ( reacţii
adverse şi eficacitate).
Paroxetina se excretă în cantităţi mici în lapte la om şi este transferată în cantităţi mici la fetuşii
animalelor de laborator.
Biotransformare
Principalii metaboliţi ai paroxetinei sunt produşi de oxidare şi metilare, polari şi conjugaţi, care sunt
eliminaţi rapid . Datorită lipsei de activitate farmacologică a acestora este puţin probabil ca aceştia să
contribuie la efectele terapeutice ale paroxetinei.
Metabolizarea nu compromite acţiunea selectivă a paroxetinei asupra recaptării 5-HT la nivel
neuronal.
Eliminare
În general, paroxetina se excretă urinar în formă nemodificat ă în proporţie de mai puţin de 2% din
doză şi sub formă de metaboliţi în proporţie de aproximativ 64% din doză . Aproximativ 36% din doză
este eliminată în fecale, probabil prin bilă, din care paroxetina nemodificată reprezintă mai puţin de
1%. Deci, paroxetina este eliminată aproape în întregime prin metabolizare.
Excreţia metaboliţilor este bifazică , fiind iniţial rezultatul metabolizării la nivelul primului pasaj
hepatic şi este secundar controlată prin eliminarea sistemică.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este variabil, în general, cu durata de o zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vâ rstnici şi pacienţi cu insuficienţă renală/insuficienţă hepatică
La vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică apare creşterea
concentraţiilor plasmatice ale paroxetinei , dar aceste concentraţii plasmatice crescute se încadrează în
intervalul de concentraţii plasmatice observat la subiecţii adulţi sănătoşi .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicologie efectuate la maimuţele rhesus şi la şobolanii albinoşi au evidenţiat că la ambele
specii căile de met abolizare sunt similare cu cele descrise la om . Cum era de aşteptat în cazul aminelor
lipofile , incluzând antidepresivele triciclice, la şobolani au fost detectate fosfolipidoze. Fosfolipidozele
nu au fost observate în studiile efectuate la primate , cu durata de până la 1 an, la doze care au fost de 6
ori mai mari decât dozele recomandate clinic.
Carcinogeneză: într -un studiu cu durata de doi ani efectuat la şoareci şi şobolani , paroxetina nu a
prezentat efect tumorigen.
Genotoxicitate : într -o baterie de teste efectuate in vitro şi in vivo nu a fost observată genotoxicitatea
paroxetinei.
Studiile de toxicitate a supra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani au arătat că paroxetina
influenţează fertilitatea masculilor şi femelelor prin reducerea indexulu i de fertilitate şi a ratei de
sarcină . La şobolani au fost observate creşterea ratei mortalităţii la pui şi întârzierea osificării. Efectele
tardive sunt mai probabil relaţionate cu toxicitatea maternă şi nu sunt considerate ca şi efect direct
asupra fetu sului/puiului nou -născut.
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
M anitol
Celulozǎ microcristalinǎ
Copovidonǎ K28
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
H ipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister (Al/PVC)
5 ani.
Flacon din PEÎD
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister (Al/PVC):
Acest medicament nu necesit ă condi ţii speciale de p ăstrare.
Flacon din PEÎD :
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC/Al sau flacon din PEÎD cu capac din PEJD .
Mărimi de ambalaj :
< 20 mg >
Cutie cu blistere care conţine 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 50x1, 60, 100, 200 şi 250 comprimate
filmate .
Cutie cu flacon care conţine 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 50x1, 60, 100, 200 şi 250 comprimate
filmate .
< 40 mg >
Cutie cu blistere care conţine 7, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 50x1, 60, 100, 200 şi 250 comprimate
filmate.
Cutie cu flacon care conţine 7, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 50x1, 60, 100, 200 şi 250 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S .R.L.
Str. Livezeni nr.7A, Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4180/ 2012/01 -28
4181/ 2012/01 -26
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2009
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
