MEROPENEM HOSPIRA 1 g
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7272/2014/01 -02 Anexa 2
NR. 7273/2014/01 -02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIAL Ă A MEDICAMENTULUI
Meropenem Hospira 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
Meropenem Hospira 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.
Atun ci când este reconstituit cu 10 ml apă pentru preparate injectabile f iecare ml conţine meropenem
50 mg .
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1 g .
Atunci când este reconstituit cu 20 ml apă pentru preparate injectabile fiecare ml conţine meropenem
50 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Fiecare flacon de 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg echivalent cu aproximativ 2.0 mEq sodiu
( aproximativ 45 mg).
Fiecare flacon de 1 g conţine carbonat de sodiu 208 mg echivalent cu aproximativ 4.0 mEq sodiu
(aproximativ 90 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTI CĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă .
Pulbere de culoare albă până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem ul este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta peste 3 luni
( vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• Pneumonie, incluzând pneumonie comunitară dobândită şi pneumonie nosocomială;
• Infecţii b ronhopulmonare în fibroza chistică ;
• Infecţii complicate ale tractului urinar ;
• Infecţii complicate intra-abdominale ;
• Infecţii intra - şi post -partum ;
• Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;
• Meningită bacteriană acută.
2
Meropenem ul poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă care este suspectată a fi
determinată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi :
Ta bele le de mai jos oferă recomandări generale privind schema de administrare a dozelor .
Doza de m eropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să ţină seama de tipul infecţiei tratate,
inclu zând severitatea acesteia, precum şi de răspunsul clinic.
O d oză de 2 g, administrată de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg
administrată de trei ori pe zi la copii pot reprez enta doze adecvate pentru tratarea unor tipuri de
infecţii, cum sunt infecţiile nosocomiale determinate de Pseudomonas aeruginosa sau Actinobacter
spp.
Consideraţii suplimentare privind schema de administrare a dozelor sunt necesare în cazul
tratamentului pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi informaţiile de mai jos) .
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza care trebuie
administrată la fiecare 8
ore
Pneumonie, incluzând pneumonie comunitară
dobândită şi pneumonie nosocomială
500 mg sau 1 g
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- şi post-partum 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor
moi
500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
D e regulă , meropenem ul este administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, dozele de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus, cu durata de
aproximativ 5 minute. P entru a susţine administrarea la adulţi a unei doze de 2 g prin injecţie
intravenoasă în bolus e xistă date disponibile restrânse de siguranţă.
Insuficienţa renală
Doza pentru adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance -ul creatininei es te mai mic de
51 ml/min, după cum se arată mai jos. Există date restrânse pentru a susţine administrarea acestor doze
ajust ate, pentru o unitate de doză de 2 g.
Clearance-ul
creatininei
(ml/min)
Doză (pe baza intervalului de
unitate de doză de 500 mg, 1
g sau 2 g, vezi tabelul de mai
sus)
Frecvenţă
3
26 - 50 o unitate de doză la fiecare 12 ore
10 - 25 jumătate dintr-o unitate de
doză
la fiecare 12 ore
< 10 jumătate dintr-o unitate de
doză
la fiecare 24 ore
Meropenem ul se elimină prin hemodializă şi hem ofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
finalizarea ciclului de hemodializă.
Nu există recomandări în ceea ce priveşte dozele pentru pacienţii care efectuează şedinţe de dializă
peritoneal ă.
Insuficienţa hepatică
Nu este necesară ajustarea doz ei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Dozele la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale
clearance- lui creatininei mai mari de 50 ml/min.
Copii și adol escenți
Copii cu vârst a sub 3 luni
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite
şi schema de administrare optimă nu a fost stabilită . Totuşi, există date farmacocinetice restrânse care
sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore, poate fi o schemă de administrare adecvată (vezi pct.
5.2).
Copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 11 ani şi cu o greutate corporală de până la 50 kg
Tratamentele cu doza recomandată sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Infecţie Doza care trebuie administrată la
fiecare 8 ore
Pneumonie, incluzând pneumonie comunitară
dobândită şi pneumonie nosocomială
10 sau 20 mg/kg
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii cu greutate corporală mai mare de 50 kg
Trebuie administrată doza recomandată adulţilor .
Nu există date referitoare la tratamentul copiilor cu insuficienţă renală .
De regulă , meropenem ul este administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, dozele de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi
administrate prin injecţie intravenoasă în bolus, cu durata de aproximativ 5 minute. Există date
disponibile restrânse privind siguranţa , pentru a sus ţine administrarea la copii a unei doze de 40 mg/kg
prin injecţie intravenoasă în bolus.
4
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la oricare dintre antibioticele carbapenemice.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip de
antibiotice beta- lactam ice ( de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenem ului pentru tratamentul unui pacient trebui e să ia în considerare utilizarea
adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor , în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice şi riscul de selecţie a bacterii lor rezistente la carbapeneme.
Similar tuturor antibioticelor beta -lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi,
ocazional, le tale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hiper sensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice beta -
lactam ice pot prezenta , de asemenea, hipersensibilitate la meropenem . Înainte de începe rea
tratamentului cu m eropenem , trebuie efectuată o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate
anterioare la antibioticele beta -lactam ice.
Dacă apare o reacţie alergică severă, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie luate
măsuri adecvate.
Colitele asociate utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la
administrarea majorităţ ii antibioticelor, inclusiv meropenem, şi pot avea manifestări variate, de la
forme uşoare până la forme care pun viaţa în pericol. De aceea, este important de avut în vedere acest
diagnostic la pacienţii la care apare diaree în timpul sau imediat după administrarea de meropenem
(vezi pct. 4.8) . Trebuie luate în considerare î ntreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea
unui tratament specific pent ru Clostridium difficile .
Nu trebuie administrate medicamentele care inhibă peristaltismul.
În timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem, au fost raportate rar c rize convulsive
(vezi pct. 4.8) .
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată î n timpul tratamentului cu meropenem, din cauza riscului
de toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică cu colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8) .
Utilizarea la pacienţii cu tulburări hepatice : la pacienţii cu antecedente de afecţiuni hepatice, funcţia
hepati că trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.2) .
În timpul tratamentului cu meropenem poate apărea un test Coombs pozitiv direct sau indirect .
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de meropenem cu acid valproic/valproat de sodiu (vezi pct.
4.5) .
Meropenem Hospira conţine sodiu.
Meropenem Hospira 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă conţine sodiu aproximativ
2.0 mEq la o doză de 500 mg , lucru care trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu
restricţie de sodiu .
5
Meropenem Hospira 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă conţine sodiu aproximativ 4.0
mEq la o doză de 1 g , lucru care trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţi e de
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii referitoare la interacţiunea cu alte medicamente, cu excepţia celor referitoare la
interacţiunea cu probenecid . Probenecidul se află în competiţie cu meropenemul în secreţia tubulară
activă şi , astfel , inhibă excreţia renală de meropenem şi determină creşterea timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare şi a concentraţiei plasmatice de meropenem. Este necesară prudenţă în cazul
în care probenecid ul este administrat concomitent cu meropenem.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenem ului asupra leg ării de proteine le plasmatice sau
metaboliz ării altor medicamente. Totuşi, proporţia legării de proteine le plasmatice este atât de mic ă,
încât nu sunt aşteptate interacţiuni cu alţi compuşi, pe baza acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice de acid valproic atunci când acesta a fost
administrat împreună cu antibiotice carbapenemice, înregistrându- se o scădere de 60-100 % a valorilor
concentraţiilor de acid valproic în aproximativ două zile. Din cauza debutului rapid şi scăderii marcate,
se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic cu antibiotice carbapenemice nu poate
fi controlată şi, de aceea, t rebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice cu warfarin ă poate spori efectele anti coagulante al e acesteia
din urmă. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent antibiotice şi medicamente anticoagulante
s -au raportat creşteri ale efectului anticoagulan telor cu utilizare orală, inclusiv ale warfarinei. Riscul
poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârst a şi starea generală a pacientului, astfel încât ,
contribuţia antibioticului la creşterea raportului internaţional normalizat ( INR) este dificil de evaluat.
Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent, în timpul şi imediat după administrarea
concomitentă de antibiotice cu anticoagulante orale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarc ina
Nu există date sau există date insuficiente privind utilizarea meropenem ului la gravide. Studiile
realizate la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masură de precauţie, este indicat să se evite utilizarea
meropenem ului în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă meropenem ul este excretat în laptele uman. Meropenem ul est e detectat în
concentraţii foarte mici în laptele matern la animale. Trebuie luată o decizie de întrerupere a alăptării
sau de întrerupere/oprire a tratamentului cu meropenem, luând în considerare beneficiul tratamentului
pentru mamă .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat stu dii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
În urma unei analize ef ectuate la 4872 pacienţi cu 5026 expuneri la tratamentul cu meropenem ,
reacţiile adverse legate de administrarea de meropenem raportate cel mai frecvent au fost diaree
6
(2 ,3%), erupţii cutanate tranzitorii (1,4%), greaţă/vărsături (1 ,4%) şi inflamaţie la locul injectării
( 1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse privind testele de laborator legate de utilizarea
meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi valori serice crescute ale enzimelor hepatice (1,5-
4,3%).
Reacţiile adverse prezentate în tabel cu “frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de
pacienţi care au fost incluşi în studiile clinice efectuate înai nte de autorizarea meropenemului
administrat intravenos şi intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei de după punerea pe
piaţă.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse sunt cl asificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile ). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii .
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Eveniment
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Trombocitemie
Mai puţin frecvente Eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie
Cu frecvenţă
necunoscută
Agranulocitoză, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă
necunoscută
Angioedem, anafilaxie (vezi pct.
4.3 şi 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Parestezii
Rare Convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale Frecvente Diaree, vărsături, greaţă, dureri
abdominale
Cu frecvenţă
necunoscută
Colită asociată administrării de
antibiotice (vezi pct. 4.4)
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşteri ale concentraţiilor serice
ale transaminazelor, ale fosfatazei
alcaline, ale dehidrogenazei
lactice
Mai puţin frecvente Creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, prurit
Mai puţin frecvente Urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută
Necroliză epidermică toxică,
sindromul Stevens Johnson,
eritem polimorf
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere
a uremiei
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Inflamaţie, durere
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Cu frecvenţă
necunoscută
Durere la locul injectării
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
7
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucure şti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ este posibil la pacienţii cu insuficienţă renală, dacă doza nu este ajustată conform
descrier ii de la pct. 4.2. Experienţa limitată după punerea pe piaţă indică faptul că, în cazul în care apar
reacţii adverse în urma supradozajului, acestea sunt în concordanţă cu profilul reacţiilor adverse
descrise la pct. 4.8 şi sunt, în general, uşoare ca severitate, rezolvându-se prin întreruperea
administrării sau reducerea dozei. Trebuie luate în considerare t ratamentele simptomatice.
La persoanele cu funcţie renală normală, se produce eliminarea renală rapidă. M eropenemul şi
metabolitul său sunt eliminate prin h emodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propri etăţi farmacodinamice
Grupa farmaceutică: antibiotice de uz si stemic, carbapeneme, cod ul ATC : J01DH02
M ecanism de acţiune
Meropenem ul exercită acţiunea sa bactericidă prin i nhibarea sintezei peretului celular bacterian al
bacteriilor Gram -pozitiv şi Gra m-negativ, legându- se de proteinele care leagă penicilinele (PBPs).
Relaţia farmacocinetică /farmacodinamică (PC/PD)
Similar altor antibiotic e beta -lactamice, s -a demonstrat că timpul în care concentraţiile de meropenem
depăşesc concentraţiile minime inhi bitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea. În
modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru organismele infectante, pentru aproximativ 40% din intervalul de administra re al
doz elor . Această ţintă nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rez ulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a bacteriil or Gram -negativ (determinată de producţi a diminuat ă de porine ) (2) reducerea afinităţii
PBPs ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta -lactamaze,
care pot hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate ale infecţiilor , determinate de bacterii
rezistente la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Totuşi, bacteriile pot m anifesta rezistenţă la mai mult
de o clas ă de medicamente antibacteriene, atunci când mecanismul implicat include impermeabilitate
şi/sau pompă( pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinic stabilite de EUCAST (E uropean Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing ) sunt prezentate mai jo s.
Valori critice EUCAST ale CMI clinic e pentru meropenem ( 05.06.2009, v 3.1)
8
Microorganism Sensibil (S)
(mg/l)
Rezistent (R)
(mg/l)
Enterobacteriaceae ≤2 >8
Pseudomonas ≤2 >8
Actinobacter ≤2 >8
Streptococcus grupele A, B, C, G ≤2 >2
Streptococcus pneumoniae1 ≤2 >2
Alţi streptococi 2 2
Enterococcus -- --
Staphylococcus2 nota 3 nota 3
Haemophilus influenzae1 şi Moraxella catarrhalis ≤2 >2
Neisseria meningitides2,4 ≤0.25 >0.25
Anaerobi Gram-pozitiv ≤2 >8
Anaerobi Gram-negativ ≤2 >8
Valori critice nelegate de specii5 ≤2 >8 1 Valorile critice ale Meropenem ului pentru Streptococcus pneumonia şi Haemophilus influenza, în
meningită , sunt de 0,25/1 mg/ l.
2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică sunt rare sau încă neraportate . Testele pentru
i dentificarea şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de
referinţă. Tulpinile iz olate, confirmate cu valori C MI peste valoarea critică a rezistenţei actuale,
(caractere italice), trebui e raportate ca rezistente, până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic
al acestora.
3 Sensibilitatea stafilococilor la meropenem se deduce din sensibilitatea la meticilin ă. 4 V alorile critice ale m eropenemului în Neisseria meningitidis se referă, exclusiv, la meningită. 5 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farma codinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice.
Acestea trebuie utilizate pentru specii care nu sunt menţionate în tabe le sau în notele de subsol.
-- = Nu se recomandă testarea sensibilităţii la speci i care sunt o ţintă slabă pentru terapia
medicamentoasă.
Prevalenţa rez istenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp , pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.
Dacă este necesar , se va apela la sfatul experţilor , atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea antibioticului este incertă în tratamentul anumito r tipuri de infecţii.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandăr ilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram -poz itiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus ( sensibil la meticilină )£
Stahylococcus species (sensibil la meticilină ), inclusiv Staphylococcus epidermis
Streptococcus agalactiae (grup B)
Grup ul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, şi S. intermedius )
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes ( grup A)
Aerobi Gram -negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Ha emophilus influenzae
9
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitides
Proteus mirablis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram -poz itiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Specii Peptostrepto coccus ( inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnu s)
Anaerobi Gram -negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii pentru care rezistenţa dobândită ar reprezenta o problemă
Aerobi Gram -poz itiv
Enterococcus faecium $†
Aerobi Gram -negativ
Specii Actinobacter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobi Gram -negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Specii Legionella
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Ch lamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Specii care demonstreză sensibilitate intermediară naturală £ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem † Rata rezistenţei ≥ 50% într -una sau mai multe ţări di n UE.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înju mătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11 -27 l), iar valoarea medie a
clearance- ului este de 287 ml/min , la o doză de 250 mg, scăzând la 205 ml/min pentru o doză de 2 g.
Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într -o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină
valori medii ale C
max de aproximativ 23, 49, respectiv 115 µg/ml, iar valorile AS C corespunzătoare au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 µg·h/ml. După o perfuzie cu durata de peste 5 minute , valorile C
max sunt de 52
şi 112 µg/ml , la doze de 500 mg, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore
subiecţilor cu funcţie renală normală nu produce acumularea dozelor de meropenem.
10
Un studiu efectuat pe un lot de 12 pacienţi , cărora li s-a administrat 1 000 mg meropenem pentru
infecţii intra-abdominale la intervale de 8 ore după intervenţia chirurgicală , a demonstrat o C
max şi un
timp de înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de
distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independent ă de concentraţie . După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetica este biexponenţială, dar acest aspect este mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu
durata de 30 minute . S-a demonstrat că m eropenem ul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi :
inclusiv în plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalorahidian , ţesuturi de la nivelul aparatului
genital, p iele, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenem ul este metabolizat prin hidroliza inelului beta -lactamic, generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro , meropenemul demonstreză sensibilitate redusă la hidrolizarea
de către dehi dropeptidaza -I (DHP -I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind nec esară
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP -I.
Eliminare
Meropenem ul este, în principal, excretat pe cale renală ; aproximativ 70% (50-75%) din doză este
excretat nemodificat , în decurs de 12 ore . Un plus de 28% este recuperat ca metabolit inactiv din punct
de vedere microbiologic. În materiile fecale s- a regăsit numai aproximativ 2 % din doză. Clearance-ul
renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus atât filtrării, cât şi secreţiei
tubulare .
Insuficienţă renală
Insufi cienţa renală determină valori plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire plasmatică
mai lung demonstrat pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată (C l
Cr 33- 74 ml/min) , de 5 ori în cazul insuficienţei renale severe (C lCr 4- 23 ml/min) şi
de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (C l
Cr 80
ml/min). ASC a metabolitului inactiv din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de
asemenea, co nsiderabil crescută , la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenem ul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance -ul fiind de aproxim ativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat la pacienţii cu ciroză alcoolică nu prezintă niciun efect al tulburărilor hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului, după administrarea de doze repetate.
Pacienţi adulţi
Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţi nu au arătat diferenţe farmacocinetice semnificative,
comparativ cu subiecţii sănătoş i cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional dezvoltat pe
baza datelor provenite de la 79 pacienţi cu infecţii intra-abdominale sau pneumonie, a arătat că
volumul central este dependent de greutate, iar clearance- ul este dependent de clearance-ul creatininei
şi de vârstă.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 sau 40 mg/kg, a arătat valori ale
C
max aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000
respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametrii farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpii de înjumătăţire plasmatică, similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici subiecţi
(<6 luni t
1/2 1,6 ore ). Valorile medii ale clearance- ului meropenemului au fost 5,8 ml/min/kg (6-12
ani ), 6 ,2 ml/min/kg (2 -5 ani ), 5,3 ml/min/kg (6 -23 luni ) şi 4,3 ml/min/kg (2 -5 luni ). Aproximativ 60%
11
din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.
Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile
plasmatice concomitente , deşi există o variabilitate semnificativă inter -individuală.
Farmacocinetica meropenemului la nou -născuţ ii care necesită un tratament anti infecţios, a arătat
valori mai mari ale clearance -ului la nou- născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu o
medie generală a timpului de înjumătăţire plasmatică de 2 ,9 ore. Simularea Monte Carlo, bazată pe un
mode l populaţional FC, a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la
obţinerea a T> CMI de 60% pentru P. aeruginosa, la 95% dintre nou-născuţii prematuri şi la 91%
dintre nou- născuţii la termen.
Vârstnici
Studiile farmacocinetice la subiecţii vârstnici sănătoşi (65- 80 ani) au arătat o reducere a clearance-ului
plasmatic care s- a corelat cu reducerea clearance- ului creatininei asociat vârstei şi o reducere mai mică
a clearance- ului non-renal. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia cazurilor
de insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studi ile la animale indică faptul că meropenem ul este bine tolerat la nivel renal . Dovezi le histologice
de leziuni la nivelul tubului renal au fost observate la şoareci şi câini numai la doze ≥ 2000 mg/kg,
după o singură administrare sau administrări repetate, iar la maimuţe la doze de 500 mg/kg, într-un
studiu desfăşurat pe o perioadă de 7 zile.
Meropenem ul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central . Efectele au fost
observate în studiile de toxicitate acută efectuate la rozătoare, la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL
50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studiile cu doze repetate, cu o durată de până la 6 luni, au fost observate doar efecte minore , inclusiv
o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Într -un studiu preliminar efectuat la maimuţe s -a înregistrat un număr crescut de avorturi la
administrarea unei doze de 500 mg/kg.
Nu a existat nicio dovadă de sensibilitate crescută la meropenem la animalele tinere comparativ cu
ani malele adulte. Form a farmaceutică pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile
efectuate la animale.
În studiile efectuate la animale, s ingurul metabolit al meropenem ului a avut un profil de toxicitate
similar.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalajul original sigila t:
2 ani
12
După reconstituire:
• Soluţiile reconstituite pentru injectare intravenoasă sau perfuzie trebuie utilizate imediat.
Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii şi sfârşitul injectării intravenoase sau perfuziei
nu trebuie să depaşească o oră.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.
A nu se congela soluţia reconstituită.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem Hospira 500 mg
674,4 mg pulbere, în flacon din sticlă de tip I cu capacitatea de 20 ml , închis cu dop (din cauciuc
bromobutilic gri) prevăzut cu capsă din aluminiu.
Meropenem Hospira 1 g
1348,8 mg pulbere, în flacon din sticlă de tip I cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop (din cauciuc
bromobutilic gri ) prevăzut cu capsă din aluminiu.
Medicamentul este furnizat în cutii cu 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Injecţie
Meropenem ul care urmează a fi utili zat ca injecţie intravenoasă în bolus, trebuie re constituit cu apă
pentru preparate injectabile (5 ml pe r 250 mg meropenem).
Înainte de administrare, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru particule, deteriorare a flaconului
sau decolorare (soluţia trebuie să fie incoloră până la galben pal). Eliminaţi medicamentul dacă se
observă astfel de defecte.
Perfuzie
Pentru perfuziile intravenoase, pulberea din flacoanele care conţin meropenem poa te fi re constituit ă
direct cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0.9% sau glucoză 5%.
Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare .
T rebuie luate măsuri le aseptice standard pentru prepararea şi administrarea soluţiei.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
Orice produs neutilizat sau materia l rezidual trebuie eliminat în concordanţă cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW , Marea Britanie
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7272/201 4/01-02
7273/201 4/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoirii Autori zației Decembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7272/2014/01 -02 Anexa 2
NR. 7273/2014/01 -02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIAL Ă A MEDICAMENTULUI
Meropenem Hospira 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
Meropenem Hospira 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.
Atun ci când este reconstituit cu 10 ml apă pentru preparate injectabile f iecare ml conţine meropenem
50 mg .
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1 g .
Atunci când este reconstituit cu 20 ml apă pentru preparate injectabile fiecare ml conţine meropenem
50 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Fiecare flacon de 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg echivalent cu aproximativ 2.0 mEq sodiu
( aproximativ 45 mg).
Fiecare flacon de 1 g conţine carbonat de sodiu 208 mg echivalent cu aproximativ 4.0 mEq sodiu
(aproximativ 90 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTI CĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă .
Pulbere de culoare albă până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem ul este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta peste 3 luni
( vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• Pneumonie, incluzând pneumonie comunitară dobândită şi pneumonie nosocomială;
• Infecţii b ronhopulmonare în fibroza chistică ;
• Infecţii complicate ale tractului urinar ;
• Infecţii complicate intra-abdominale ;
• Infecţii intra - şi post -partum ;
• Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;
• Meningită bacteriană acută.
2
Meropenem ul poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă care este suspectată a fi
determinată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi :
Ta bele le de mai jos oferă recomandări generale privind schema de administrare a dozelor .
Doza de m eropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să ţină seama de tipul infecţiei tratate,
inclu zând severitatea acesteia, precum şi de răspunsul clinic.
O d oză de 2 g, administrată de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg
administrată de trei ori pe zi la copii pot reprez enta doze adecvate pentru tratarea unor tipuri de
infecţii, cum sunt infecţiile nosocomiale determinate de Pseudomonas aeruginosa sau Actinobacter
spp.
Consideraţii suplimentare privind schema de administrare a dozelor sunt necesare în cazul
tratamentului pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi informaţiile de mai jos) .
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza care trebuie
administrată la fiecare 8
ore
Pneumonie, incluzând pneumonie comunitară
dobândită şi pneumonie nosocomială
500 mg sau 1 g
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- şi post-partum 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor
moi
500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
D e regulă , meropenem ul este administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, dozele de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus, cu durata de
aproximativ 5 minute. P entru a susţine administrarea la adulţi a unei doze de 2 g prin injecţie
intravenoasă în bolus e xistă date disponibile restrânse de siguranţă.
Insuficienţa renală
Doza pentru adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance -ul creatininei es te mai mic de
51 ml/min, după cum se arată mai jos. Există date restrânse pentru a susţine administrarea acestor doze
ajust ate, pentru o unitate de doză de 2 g.
Clearance-ul
creatininei
(ml/min)
Doză (pe baza intervalului de
unitate de doză de 500 mg, 1
g sau 2 g, vezi tabelul de mai
sus)
Frecvenţă
3
26 - 50 o unitate de doză la fiecare 12 ore
10 - 25 jumătate dintr-o unitate de
doză
la fiecare 12 ore
< 10 jumătate dintr-o unitate de
doză
la fiecare 24 ore
Meropenem ul se elimină prin hemodializă şi hem ofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
finalizarea ciclului de hemodializă.
Nu există recomandări în ceea ce priveşte dozele pentru pacienţii care efectuează şedinţe de dializă
peritoneal ă.
Insuficienţa hepatică
Nu este necesară ajustarea doz ei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Dozele la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale
clearance- lui creatininei mai mari de 50 ml/min.
Copii și adol escenți
Copii cu vârst a sub 3 luni
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite
şi schema de administrare optimă nu a fost stabilită . Totuşi, există date farmacocinetice restrânse care
sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore, poate fi o schemă de administrare adecvată (vezi pct.
5.2).
Copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 11 ani şi cu o greutate corporală de până la 50 kg
Tratamentele cu doza recomandată sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Infecţie Doza care trebuie administrată la
fiecare 8 ore
Pneumonie, incluzând pneumonie comunitară
dobândită şi pneumonie nosocomială
10 sau 20 mg/kg
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii cu greutate corporală mai mare de 50 kg
Trebuie administrată doza recomandată adulţilor .
Nu există date referitoare la tratamentul copiilor cu insuficienţă renală .
De regulă , meropenem ul este administrat prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la 30
de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, dozele de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi
administrate prin injecţie intravenoasă în bolus, cu durata de aproximativ 5 minute. Există date
disponibile restrânse privind siguranţa , pentru a sus ţine administrarea la copii a unei doze de 40 mg/kg
prin injecţie intravenoasă în bolus.
4
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la oricare dintre antibioticele carbapenemice.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip de
antibiotice beta- lactam ice ( de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenem ului pentru tratamentul unui pacient trebui e să ia în considerare utilizarea
adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor , în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice şi riscul de selecţie a bacterii lor rezistente la carbapeneme.
Similar tuturor antibioticelor beta -lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi,
ocazional, le tale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hiper sensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice beta -
lactam ice pot prezenta , de asemenea, hipersensibilitate la meropenem . Înainte de începe rea
tratamentului cu m eropenem , trebuie efectuată o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate
anterioare la antibioticele beta -lactam ice.
Dacă apare o reacţie alergică severă, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie luate
măsuri adecvate.
Colitele asociate utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate la
administrarea majorităţ ii antibioticelor, inclusiv meropenem, şi pot avea manifestări variate, de la
forme uşoare până la forme care pun viaţa în pericol. De aceea, este important de avut în vedere acest
diagnostic la pacienţii la care apare diaree în timpul sau imediat după administrarea de meropenem
(vezi pct. 4.8) . Trebuie luate în considerare î ntreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea
unui tratament specific pent ru Clostridium difficile .
Nu trebuie administrate medicamentele care inhibă peristaltismul.
În timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem, au fost raportate rar c rize convulsive
(vezi pct. 4.8) .
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată î n timpul tratamentului cu meropenem, din cauza riscului
de toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică cu colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8) .
Utilizarea la pacienţii cu tulburări hepatice : la pacienţii cu antecedente de afecţiuni hepatice, funcţia
hepati că trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.2) .
În timpul tratamentului cu meropenem poate apărea un test Coombs pozitiv direct sau indirect .
Nu se recomandă utilizarea concomitentă de meropenem cu acid valproic/valproat de sodiu (vezi pct.
4.5) .
Meropenem Hospira conţine sodiu.
Meropenem Hospira 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă conţine sodiu aproximativ
2.0 mEq la o doză de 500 mg , lucru care trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu
restricţie de sodiu .
5
Meropenem Hospira 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă /perfuzabilă conţine sodiu aproximativ 4.0
mEq la o doză de 1 g , lucru care trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţi e de
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au efectuat studii referitoare la interacţiunea cu alte medicamente, cu excepţia celor referitoare la
interacţiunea cu probenecid . Probenecidul se află în competiţie cu meropenemul în secreţia tubulară
activă şi , astfel , inhibă excreţia renală de meropenem şi determină creşterea timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare şi a concentraţiei plasmatice de meropenem. Este necesară prudenţă în cazul
în care probenecid ul este administrat concomitent cu meropenem.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenem ului asupra leg ării de proteine le plasmatice sau
metaboliz ării altor medicamente. Totuşi, proporţia legării de proteine le plasmatice este atât de mic ă,
încât nu sunt aşteptate interacţiuni cu alţi compuşi, pe baza acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice de acid valproic atunci când acesta a fost
administrat împreună cu antibiotice carbapenemice, înregistrându- se o scădere de 60-100 % a valorilor
concentraţiilor de acid valproic în aproximativ două zile. Din cauza debutului rapid şi scăderii marcate,
se consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic cu antibiotice carbapenemice nu poate
fi controlată şi, de aceea, t rebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice cu warfarin ă poate spori efectele anti coagulante al e acesteia
din urmă. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent antibiotice şi medicamente anticoagulante
s -au raportat creşteri ale efectului anticoagulan telor cu utilizare orală, inclusiv ale warfarinei. Riscul
poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârst a şi starea generală a pacientului, astfel încât ,
contribuţia antibioticului la creşterea raportului internaţional normalizat ( INR) este dificil de evaluat.
Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent, în timpul şi imediat după administrarea
concomitentă de antibiotice cu anticoagulante orale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarc ina
Nu există date sau există date insuficiente privind utilizarea meropenem ului la gravide. Studiile
realizate la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masură de precauţie, este indicat să se evite utilizarea
meropenem ului în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă meropenem ul este excretat în laptele uman. Meropenem ul est e detectat în
concentraţii foarte mici în laptele matern la animale. Trebuie luată o decizie de întrerupere a alăptării
sau de întrerupere/oprire a tratamentului cu meropenem, luând în considerare beneficiul tratamentului
pentru mamă .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat stu dii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
În urma unei analize ef ectuate la 4872 pacienţi cu 5026 expuneri la tratamentul cu meropenem ,
reacţiile adverse legate de administrarea de meropenem raportate cel mai frecvent au fost diaree
6
(2 ,3%), erupţii cutanate tranzitorii (1,4%), greaţă/vărsături (1 ,4%) şi inflamaţie la locul injectării
( 1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse privind testele de laborator legate de utilizarea
meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi valori serice crescute ale enzimelor hepatice (1,5-
4,3%).
Reacţiile adverse prezentate în tabel cu “frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de
pacienţi care au fost incluşi în studiile clinice efectuate înai nte de autorizarea meropenemului
administrat intravenos şi intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei de după punerea pe
piaţă.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse sunt cl asificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile ). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii .
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Eveniment
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Trombocitemie
Mai puţin frecvente Eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie
Cu frecvenţă
necunoscută
Agranulocitoză, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă
necunoscută
Angioedem, anafilaxie (vezi pct.
4.3 şi 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Parestezii
Rare Convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale Frecvente Diaree, vărsături, greaţă, dureri
abdominale
Cu frecvenţă
necunoscută
Colită asociată administrării de
antibiotice (vezi pct. 4.4)
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşteri ale concentraţiilor serice
ale transaminazelor, ale fosfatazei
alcaline, ale dehidrogenazei
lactice
Mai puţin frecvente Creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, prurit
Mai puţin frecvente Urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută
Necroliză epidermică toxică,
sindromul Stevens Johnson,
eritem polimorf
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere
a uremiei
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Inflamaţie, durere
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Cu frecvenţă
necunoscută
Durere la locul injectării
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
7
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucure şti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ este posibil la pacienţii cu insuficienţă renală, dacă doza nu este ajustată conform
descrier ii de la pct. 4.2. Experienţa limitată după punerea pe piaţă indică faptul că, în cazul în care apar
reacţii adverse în urma supradozajului, acestea sunt în concordanţă cu profilul reacţiilor adverse
descrise la pct. 4.8 şi sunt, în general, uşoare ca severitate, rezolvându-se prin întreruperea
administrării sau reducerea dozei. Trebuie luate în considerare t ratamentele simptomatice.
La persoanele cu funcţie renală normală, se produce eliminarea renală rapidă. M eropenemul şi
metabolitul său sunt eliminate prin h emodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propri etăţi farmacodinamice
Grupa farmaceutică: antibiotice de uz si stemic, carbapeneme, cod ul ATC : J01DH02
M ecanism de acţiune
Meropenem ul exercită acţiunea sa bactericidă prin i nhibarea sintezei peretului celular bacterian al
bacteriilor Gram -pozitiv şi Gra m-negativ, legându- se de proteinele care leagă penicilinele (PBPs).
Relaţia farmacocinetică /farmacodinamică (PC/PD)
Similar altor antibiotic e beta -lactamice, s -a demonstrat că timpul în care concentraţiile de meropenem
depăşesc concentraţiile minime inhi bitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea. În
modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru organismele infectante, pentru aproximativ 40% din intervalul de administra re al
doz elor . Această ţintă nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rez ulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a bacteriil or Gram -negativ (determinată de producţi a diminuat ă de porine ) (2) reducerea afinităţii
PBPs ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta -lactamaze,
care pot hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate ale infecţiilor , determinate de bacterii
rezistente la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Totuşi, bacteriile pot m anifesta rezistenţă la mai mult
de o clas ă de medicamente antibacteriene, atunci când mecanismul implicat include impermeabilitate
şi/sau pompă( pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinic stabilite de EUCAST (E uropean Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing ) sunt prezentate mai jo s.
Valori critice EUCAST ale CMI clinic e pentru meropenem ( 05.06.2009, v 3.1)
8
Microorganism Sensibil (S)
(mg/l)
Rezistent (R)
(mg/l)
Enterobacteriaceae ≤2 >8
Pseudomonas ≤2 >8
Actinobacter ≤2 >8
Streptococcus grupele A, B, C, G ≤2 >2
Streptococcus pneumoniae1 ≤2 >2
Alţi streptococi 2 2
Enterococcus -- --
Staphylococcus2 nota 3 nota 3
Haemophilus influenzae1 şi Moraxella catarrhalis ≤2 >2
Neisseria meningitides2,4 ≤0.25 >0.25
Anaerobi Gram-pozitiv ≤2 >8
Anaerobi Gram-negativ ≤2 >8
Valori critice nelegate de specii5 ≤2 >8 1 Valorile critice ale Meropenem ului pentru Streptococcus pneumonia şi Haemophilus influenza, în
meningită , sunt de 0,25/1 mg/ l.
2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică sunt rare sau încă neraportate . Testele pentru
i dentificarea şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, tulpina izolată trebuie trimisă la un laborator de
referinţă. Tulpinile iz olate, confirmate cu valori C MI peste valoarea critică a rezistenţei actuale,
(caractere italice), trebui e raportate ca rezistente, până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic
al acestora.
3 Sensibilitatea stafilococilor la meropenem se deduce din sensibilitatea la meticilin ă. 4 V alorile critice ale m eropenemului în Neisseria meningitidis se referă, exclusiv, la meningită. 5 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farma codinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice.
Acestea trebuie utilizate pentru specii care nu sunt menţionate în tabe le sau în notele de subsol.
-- = Nu se recomandă testarea sensibilităţii la speci i care sunt o ţintă slabă pentru terapia
medicamentoasă.
Prevalenţa rez istenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp , pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.
Dacă este necesar , se va apela la sfatul experţilor , atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea antibioticului este incertă în tratamentul anumito r tipuri de infecţii.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandăr ilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram -poz itiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus ( sensibil la meticilină )£
Stahylococcus species (sensibil la meticilină ), inclusiv Staphylococcus epidermis
Streptococcus agalactiae (grup B)
Grup ul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, şi S. intermedius )
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes ( grup A)
Aerobi Gram -negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Ha emophilus influenzae
9
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitides
Proteus mirablis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram -poz itiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Specii Peptostrepto coccus ( inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnu s)
Anaerobi Gram -negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii pentru care rezistenţa dobândită ar reprezenta o problemă
Aerobi Gram -poz itiv
Enterococcus faecium $†
Aerobi Gram -negativ
Specii Actinobacter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobi Gram -negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Specii Legionella
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Ch lamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Specii care demonstreză sensibilitate intermediară naturală £ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem † Rata rezistenţei ≥ 50% într -una sau mai multe ţări di n UE.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înju mătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11 -27 l), iar valoarea medie a
clearance- ului este de 287 ml/min , la o doză de 250 mg, scăzând la 205 ml/min pentru o doză de 2 g.
Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într -o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină
valori medii ale C
max de aproximativ 23, 49, respectiv 115 µg/ml, iar valorile AS C corespunzătoare au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 µg·h/ml. După o perfuzie cu durata de peste 5 minute , valorile C
max sunt de 52
şi 112 µg/ml , la doze de 500 mg, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore
subiecţilor cu funcţie renală normală nu produce acumularea dozelor de meropenem.
10
Un studiu efectuat pe un lot de 12 pacienţi , cărora li s-a administrat 1 000 mg meropenem pentru
infecţii intra-abdominale la intervale de 8 ore după intervenţia chirurgicală , a demonstrat o C
max şi un
timp de înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de
distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independent ă de concentraţie . După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetica este biexponenţială, dar acest aspect este mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu
durata de 30 minute . S-a demonstrat că m eropenem ul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi :
inclusiv în plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalorahidian , ţesuturi de la nivelul aparatului
genital, p iele, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenem ul este metabolizat prin hidroliza inelului beta -lactamic, generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro , meropenemul demonstreză sensibilitate redusă la hidrolizarea
de către dehi dropeptidaza -I (DHP -I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind nec esară
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP -I.
Eliminare
Meropenem ul este, în principal, excretat pe cale renală ; aproximativ 70% (50-75%) din doză este
excretat nemodificat , în decurs de 12 ore . Un plus de 28% este recuperat ca metabolit inactiv din punct
de vedere microbiologic. În materiile fecale s- a regăsit numai aproximativ 2 % din doză. Clearance-ul
renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus atât filtrării, cât şi secreţiei
tubulare .
Insuficienţă renală
Insufi cienţa renală determină valori plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire plasmatică
mai lung demonstrat pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată (C l
Cr 33- 74 ml/min) , de 5 ori în cazul insuficienţei renale severe (C lCr 4- 23 ml/min) şi
de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (C l
Cr 80
ml/min). ASC a metabolitului inactiv din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a fost, de
asemenea, co nsiderabil crescută , la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenem ul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance -ul fiind de aproxim ativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat la pacienţii cu ciroză alcoolică nu prezintă niciun efect al tulburărilor hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului, după administrarea de doze repetate.
Pacienţi adulţi
Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţi nu au arătat diferenţe farmacocinetice semnificative,
comparativ cu subiecţii sănătoş i cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional dezvoltat pe
baza datelor provenite de la 79 pacienţi cu infecţii intra-abdominale sau pneumonie, a arătat că
volumul central este dependent de greutate, iar clearance- ul este dependent de clearance-ul creatininei
şi de vârstă.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 sau 40 mg/kg, a arătat valori ale
C
max aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500, 1000
respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametrii farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpii de înjumătăţire plasmatică, similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici subiecţi
(<6 luni t
1/2 1,6 ore ). Valorile medii ale clearance- ului meropenemului au fost 5,8 ml/min/kg (6-12
ani ), 6 ,2 ml/min/kg (2 -5 ani ), 5,3 ml/min/kg (6 -23 luni ) şi 4,3 ml/min/kg (2 -5 luni ). Aproximativ 60%
11
din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.
Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile
plasmatice concomitente , deşi există o variabilitate semnificativă inter -individuală.
Farmacocinetica meropenemului la nou -născuţ ii care necesită un tratament anti infecţios, a arătat
valori mai mari ale clearance -ului la nou- născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu o
medie generală a timpului de înjumătăţire plasmatică de 2 ,9 ore. Simularea Monte Carlo, bazată pe un
mode l populaţional FC, a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la
obţinerea a T> CMI de 60% pentru P. aeruginosa, la 95% dintre nou-născuţii prematuri şi la 91%
dintre nou- născuţii la termen.
Vârstnici
Studiile farmacocinetice la subiecţii vârstnici sănătoşi (65- 80 ani) au arătat o reducere a clearance-ului
plasmatic care s- a corelat cu reducerea clearance- ului creatininei asociat vârstei şi o reducere mai mică
a clearance- ului non-renal. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia cazurilor
de insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studi ile la animale indică faptul că meropenem ul este bine tolerat la nivel renal . Dovezi le histologice
de leziuni la nivelul tubului renal au fost observate la şoareci şi câini numai la doze ≥ 2000 mg/kg,
după o singură administrare sau administrări repetate, iar la maimuţe la doze de 500 mg/kg, într-un
studiu desfăşurat pe o perioadă de 7 zile.
Meropenem ul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central . Efectele au fost
observate în studiile de toxicitate acută efectuate la rozătoare, la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL
50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studiile cu doze repetate, cu o durată de până la 6 luni, au fost observate doar efecte minore , inclusiv
o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Într -un studiu preliminar efectuat la maimuţe s -a înregistrat un număr crescut de avorturi la
administrarea unei doze de 500 mg/kg.
Nu a existat nicio dovadă de sensibilitate crescută la meropenem la animalele tinere comparativ cu
ani malele adulte. Form a farmaceutică pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile
efectuate la animale.
În studiile efectuate la animale, s ingurul metabolit al meropenem ului a avut un profil de toxicitate
similar.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalajul original sigila t:
2 ani
12
După reconstituire:
• Soluţiile reconstituite pentru injectare intravenoasă sau perfuzie trebuie utilizate imediat.
Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii şi sfârşitul injectării intravenoase sau perfuziei
nu trebuie să depaşească o oră.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.
A nu se congela soluţia reconstituită.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem Hospira 500 mg
674,4 mg pulbere, în flacon din sticlă de tip I cu capacitatea de 20 ml , închis cu dop (din cauciuc
bromobutilic gri) prevăzut cu capsă din aluminiu.
Meropenem Hospira 1 g
1348,8 mg pulbere, în flacon din sticlă de tip I cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop (din cauciuc
bromobutilic gri ) prevăzut cu capsă din aluminiu.
Medicamentul este furnizat în cutii cu 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Injecţie
Meropenem ul care urmează a fi utili zat ca injecţie intravenoasă în bolus, trebuie re constituit cu apă
pentru preparate injectabile (5 ml pe r 250 mg meropenem).
Înainte de administrare, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru particule, deteriorare a flaconului
sau decolorare (soluţia trebuie să fie incoloră până la galben pal). Eliminaţi medicamentul dacă se
observă astfel de defecte.
Perfuzie
Pentru perfuziile intravenoase, pulberea din flacoanele care conţin meropenem poa te fi re constituit ă
direct cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0.9% sau glucoză 5%.
Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare .
T rebuie luate măsuri le aseptice standard pentru prepararea şi administrarea soluţiei.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
Orice produs neutilizat sau materia l rezidual trebuie eliminat în concordanţă cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW , Marea Britanie
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7272/201 4/01-02
7273/201 4/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoirii Autori zației Decembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014.
