CO-PERINEVA 4 mg/1,25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,34 mg, şi
indapamidă 1,25 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
comprimate
4 mg/1,25 mg
lactoză 58,738 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate, rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă până la aproape albă cu margini teşite,
prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea
comprimatului, pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Co-Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate este indicat
pentru pacienţii la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat prin administrarea perindoprilului
în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Un comprimat Co-Perineva 4 mg/1,25 mg pe zi, în priză unică, administrată preferabil dimineaţa,
înainte de micul dejun. Când este posibil, se recomandă titrarea individuală a componentelor. Co-
Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat când tensiunea arterială nu este controlată adecvat
cu Co-Perineva 2 mg/0,625 mg comprimate (acolo unde este disponibil).
2
Când se consideră necesar din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la
monoterapie la Co-Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate.
Persoane vârstnice (vezi pct. 4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţa renală (vezi pct. 4.4)
În cazul unei insuficienţe renale severe (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min), se recomandă
iniţierea tratamentului cu doze individuale adecvate, în asociere liberă.
La pacienţii cu un clearance al creatininei egal sau mai mare de 60 ml/min nu este necesară ajustarea
dozei.
Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi
creatininemiei.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Co-Perineva 4 mg/1,25 la copii şi adolescenţi nu este recomandată, deoarece eficacitatea şi
tolerabilitatea perindoprilului/indapamidei la această grupă de vârstă, în monoterapie sau în asociere cu
alte medicamente, nu a fost stabilită.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii legate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor ECA;
- Antecedente de Angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ECA;
- Angioedem ereditar sau idiopatic;
- Sarcină (vezi pct. 4.6).
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 );
- administrarea concomitentă a Co-Perineva cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Contraindicaţii legate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la alte sulfonamide;
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min);
- Encefalopatie hepatică;
- Insuficienţă hepatică severă;
- Hipokaliemie;
- Ca regulă generală, nu este recomandată administrarea concomitentă acestui medicament cu
medicamente non antiaritmice care determină torsada vârfurilor(vezi pct. 4.5);
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
Contraindicaţii legate de Co-Perineva
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauzaDin cauza experienţei clinice insuficiente, Co-Perineva comprimate nu trebuie utilizat la:
- pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;
3
- pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Legate de perindopril şi indapamidă
Litiu
Tratamentul concomitent cu litiu şi administrarea concomitentă perindopril şi indapamidă nu este, de
obicei, recomandat (vezi pct 4.5).
Legate de perindopril
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţi în tratament cu inhibitori ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia
apare rareori. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţi cu boli vasculare de
colagen, pacienţi în tratament imunodepresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau cei care
prezintă o asociere a acestor factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente.
Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratament
intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea
periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de
infecţie (de exemplu, durere faringiană, creşterea temperaturii corpului).
Hipersenesibilitate/ Angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea oricând în timpul
tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul
trebuie ţinut sub observaţie medicală, până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de externarea
pacientului. În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost necesar
tratament, însă antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când implică limba, glota sau laringele,
cu evoluţie spre obstrucţia căilor respiratorii, terapia adecvată, ce poate include soluţie de epinefrină,
0,3-0,5 ml (1:1000) administrată subcutanat şi/sau măsuri de eliberare a căilor respiratorii, ar trebuie
rapid efectuată.
Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii de rasă neagră, comparativ
cu pacienţii de altă rasă.
Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor ECA pot prezenta risc
crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).
4
Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior
angioedem la nivel facial, iar concentraţiile C-1 esterazei s-au situat în limite normale. Angioedemul a
fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată abdominală, investigaţii cu
ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea inhibitorului
ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu
inhibitori ECA şi care prezintă durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA şi în procedură de desensibilizare cu venin de himenoptere
(albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide care au pus viaţa în
pericol. Prin urmare, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în tratament de
desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reacţii
anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA cu 24 ore înaintea
iniţierii procedurilor de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei:
Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de
dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide care să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de
afereză.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de
exemplu, AN 69
®) şi în tratament concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut cazuri de reacţii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.
Diuretice ce economisesc potasiul, săruri de potasiu
De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice ce economisesc
potasiul sau cu săruri de potasiu (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Legate de indapamidă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia
hepatică. În acest caz, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt imediat.
Fotosensibilitate
În timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de
fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se
recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se
recomandă protejarea zonelor cutanate expuse razelor solare sau radiaţiilor UV artificiale.
Precauţii
Comune pentru perindopril şi indapamidă
Insuficienţa renală
5
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele sanguine
renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării
tratamentului fie cu o doză mai scăzută, fie prin administrarea unei singure componente active a
medicamentului.
La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament,
ulterior pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni. Insuficienţa renală a fost
raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de insuficienţa renală produsă de
patologia renală preexistentă inclusiv stenoza arterei renale.
De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi
unic funcţional.
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Există un risc de hipotensiunea arterială apărută brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic
preexistent (în special, la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate semne şi
simptome sugestive pentru depleţie electrolitică şi scăderea volumului circulant (apărută după un
episod de vărsături sau diaree) şi trebuie monitorizată electrolitemia la aceşti pacienţi.
La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii
arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin
administrarea unei singure componente active a medicamentului.
Kaliemia
Asocierea de perindopril şi indapamidă nu previne hipokaliemia iniţială indusă de indapamidă, în
special la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive
care conţin diuretic, trebuie monitorizată regulat potasemia.
Lactoză
Co-Perineva nu trebuie administrată pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
Legate de perindopril
Tusea
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA a fost raportată apariţia unei tuse tuse uscate, persistente şi
care se remite la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, printre altele, trebuie luată în
considerare şi o etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor ECA este indispensabil, trebuie
luată în considerare continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării perindoprilului, în monoterapie sau în
combinaţie, la copii şi adolescenţii.
Riscul hipotensiunii arteriale bruşte şi/sau a insuficienţei renale (în cazuri de insuficienţă cardiacă,
dezechilibru hidro- electrolitic, etc.)
La pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic (determinat, de exemplu, prin restricţii dietetice de sare,
terapie diuretică prelungită), în stenoza arterei renale, la pacienţii cu tensiune arterială iniţială scăzută,
în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat
prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special
după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii
arteriale şi/sau creşterea valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale.
Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în
cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de
perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor.
6
Persoane vârstnice
Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru
evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială de perindopril trebuie ajustată în
funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-
electrolitică.
Pacienţii cu ateroscleroză diagnosticată
Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în
cazul pacienţilor cu boală ischemică cardiacă sau cu tulburări cerebrovasculare; în aceste cazuri,
iniţierea tratamentului se va face cu doză mică.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi
utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care
tratamentul chirugical nu este posibil.
Dacă Co-Perineva este prescrisă la pacienţi cu stenoză arterială ranală cunoscută sau suspectată,
tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doză redusă şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a
potasemiei, deoarece o parte dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de
obicei reversibilă la întreruperea tratamentului.
Alţi pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent
(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere
medicală atentă şi cu doze scăzute. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă coronariană (boală
ischemică cardiacă), după iniţierea tratamentului cu inhibitori ECA nu este necesară întreruperea
tratamentului cu beta-blocante.
Pacienţi cu diabet zaharat
Nivelele glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu
antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în
scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasa neagră, comparativ cu cei de altă rasă, posibil din cauza
prevalenţei mai crescute la pacienţii hipertensivi de rasă neagră a nivelelor scăzute de renină.
Intervenţii chirurgicale/Anestezie
Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei în special, dacă anestezicul
administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea
administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale.
Stenoza de valvă aortică sau de valvă mitrală /cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul tractului de
ejecţie al ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Utilizarea de inhibitori ECA a fost asociată rareori cu apariţia unui sindrom care are ca primă
manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori)deces.
Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA care
dezvoltă icter sau creşterea marcată a valorilor enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu
inhibitor ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemia
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o creştere a potasemiei.
Pacienţii cu risc de dezvoltare a hiperkaliemiei includ pe cei cu insuficienţă renală, deteriorarea
7
funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu
potasiu sau substituenţi de sare ce conţin potasiu; de asemenea, pacienţi în tratament cu alte
medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina). Utilizarea suplimentelor cu
potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special
la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, poate duce la creşteri semnificative ale nivelelor potasiului
plasmatic. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă utilizarea concomitentă a
acestor medicamente este necesară, se recomandă precauţie şi monitorizarea regulată a valorilor
potasemiei (vezi pct. 4.5).
Legate de indapamidă
Echilibrul hidro-electrolitic
Valoarea natremiei
Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale
regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea
valorilor sodiului poate fi asimptomatică, Prin urmare, este esenţială monitorizarea regulată şi trebuie
efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Valoarea potasemiei
Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a
medicamentelor tiazidice înrudite. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia
hipokaliemiei (<3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane cu malnutriţie, ciroticii cu
edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă – indiferent dacă li se
administrează sau nu medicaţie concomitentă.
La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor.
Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie
(congenitală sau iatrogenă). Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia
unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.
În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a nivelelor potasiului. Prima determinare a
nivelului potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia
hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic.
Calcemia
Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie
a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism
nediagnosticat. În aceste cazuri, înaintea evaluării funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt.
Glicemia
Monitorizarea glicemiei la diabetici este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei.
Acid uric
La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.
Funcţia renală şi diureticele
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai la funcţie renală normală sau uşor
afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, adică <220 µmol/l, la adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutatea corporală şi sex,
utilizând formula Cockroft, după cum urmează:
Cl
cr = (140 - vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie
(vârsta exprimată în ani, greutatea corporală în kilograme, iar creatininemia exprimată în µmol/l).
Această formulă este validă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente, valoarea calculată folosind formula
de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.
8
Hipovolemia, secundară pierderii de fluide şi sodiu indusă de diuretic la iniţierea tratamentului, duce
la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu
funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o
insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi
Atleţii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate da reacţii fals
pozitive la testele antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de perindopril şi indapamidă
Asocieri nerecomandate:
Litiu
În timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi ale toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ECA cu
litiu, poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea
combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă
de inhibitor ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei (vezi pct. 4.4).
Asocieri ce necesită precauţii speciale:
Baclofen: creşte efectul antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi funcţia
renală şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de medicament antihipertensiv.
Antiinflamatoarele nesteriodiene (inclusiv doze mari de acid acetilsalicilic): La utilizarea
concomitentă de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteriodiene (cum sunt acid acetilsalicilic
în doze antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea reducerea
efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la
creşterea riscului agravării funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi
creşterea nivelelor potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată anterior.
Administrarea concomitentă trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii
trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
iniţierea terapiei asociate şi, ulterior, periodic.
Asocieri care necesită atenţie:
Antidepresive (triciclice) de tip imipraminic, neuroleptice: creşterea efectului antihipertensiv şi
creşterea riscului hipotensiunii ortostatice (efect aditiv).
Corticosteroizi, tetracosactid: reducerea efectului antihipertensiv (corticosteroizii pot induce
retenţie de sare şi apădin cauza).
Alte antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive concomitent cu administrarea
concomitentă perindopril/indapamidă poate determina creşterea adiţională a efectului
hipotensiv.
Legate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Asocieri nerecomandate:
9
Diureticele care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asociere), potasiu (săruri): inhibitorii ECA pot atenua pierderea de potasiu indusă de diuretic.
Diureticele ce economisesc potasiul, de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare ce conţin potasiu pot determina creşteri
semnificative ale valorilor potasemiei (cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este
indicată, din cauza hipokaliemiei documentate, diureticele trebuie utilizate cu precauţie şi
necesită monitorizarea frecventă a potasemiei şi a EKG.
Asocieri care necesită precauţii speciale:
Antidiabeticele (insulina, antidiabetice orale de tip sulfonamidic), în asociere cu captopril şi
enalapril.
Utilizarea inhibitorilor ECA poate creşte efectul hipoglicemiant la pacienţii diabetici în
tratament cu insulină sau sulfonamide antidiabetice. Debutul episoadelor hipoglicemice este
foarte rar (ameliorarea toleranţei la glucoză, cu reducerea necesarului de insulină).
Asocieri care necesită precauţii:
Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau
procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de
leucopenie.
Anestezice: inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
Diuretice (tiazidice sau de ansă): la iniţierea tratamentului cu perindopril, un tratament anterior
cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială.
Aur: la pacienţii în tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) în asociere
cu un inhibitor ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide
(simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune).
Legate de indapamidă:
Asocieri care necesită precauţii speciale:
Medicamente care induc torsada vârfurilor: din cauza riscului hipokaliemiei, indapamida
trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada
vârfurilor, cum sunt: antiaritmicele de clasă IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice
(clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide
(amisulpridă, sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte
neuroleptice (pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină
intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină
intravenos., metadonă, astemizol, terfenadină.
Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei, la nevoie monitorizarea
intervalului QT.
Hipokaliemia iatrogenă (amfotericină B intravenos, glucocorticoizi şi mineralocorticoizi
sistemici, tetracosactid, laxative stimulante): creşterea riscului de hipokaliemie (efect aditiv).
Potasemia trebuie monitorizată şi corectată când este necesar. La pacienţii în tratament cu
glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.
Glicozide cardiace: hipokaliemia poate creşte efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se
recomandă monitorizarea valorilor plasmatice ale potasiului şi a EKG şi dacă este necesar,
tratamentul va fi reconsiderat.
Asocieri care necesită precauţii:
Metformină: insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de
ansă) determină un risc crescut de apariţie a acidoze lactice indusă de metformină Nu folosiţi
metformonă când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l
(110 µmol/l) la femei
10
Substanţe de contrast iodate: în prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut
de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast
iodate. Înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.
Săruri de calciu: risc de hipercalcemie, datorat scăderii eliminării urinare de calciu.
Ciclosporină: creatininemia poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei,
chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co-
Perineva nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Perineva este contraindicată
în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.
Co-Perineva este contraindicată în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru
mamă, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co-Perineva.
Sarcină
Efecte legate de perindopril:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Efecte legate de indapamidă:
Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul plasmatic
maternal, precum şi debitul uteroplacentar, care poate determina ischemie feto-placentară şi reducerea
creşterii fetale. În cazul expunerii înaintea naşterii, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi
trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptare
Co-Perineva este contraindicată în timpul alăptării.
Efecte legate de perindopril:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
Efecte legate de indapamidă:
Indapamida este excretată în laptele matern uman. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice,
care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei.
Poate apărea hipersensibilitate la sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
11
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efecte legate de perindopril, indapamidă şi Co-Perineva
Niciuna dintre cele două substanţe active şi nici combinaţia lor nu influenţează capacitatea de a
conduce vehicule şi folosirea utilajelor dar, la unii pacienţi, pot apărea reacţii individuale legate de
reducerea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament concomitent cu
alte medicamente antihipertensive.. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi determină diminuarea pierderii de
potasiu indusă de indapamidă.
La 4%dintre pacienţii în tratament cu Co-Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate a apărut hipokaliemie
(concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se
clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (1/1 000 şi <1/100)
Rare (1/10 000 şi <1/1 000)
Foarte rare (<1/10 000),cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente)
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rare:
- trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică;
- anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitor ECA în anumite
circumstanţe(la pacienţii cu transplant renal sau care efectuează şedinţe de hemodializă).
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente:
Tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
- Cefalee, astenie, amețeli, tulburări ale dispoziției, și/sau tulburări ale somnului, parestezii.
Foarte rare:
- Confuzie.
Cu frecvență necunoscută:
- Sincopă.
Tulburări oculare:
Frecvente:
Tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente:
Tinitus.
Tulburări cardiace
Foarte rare:
12
- Aritmie, inclusiv bradycardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială, angină pectorală și
infarct miocardic, posibil secundar hipertensiunii arteriale excesive la pacienți cu risc crescut
(vezi pct. 4.4).
Cu frecvență necunoscută:
- Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Tulburări vasculare:
Frecvente:
Hipotensiune arterială posturală sau nedeterminată de postură (vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
- La utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei a fost raportată tusea seacă. Se
caracterizează prin persistență și prin dispariție la întreruperea tratamentului. În prezența acestui
simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă.
- Dispnee.
Mai puțin frecvente:
- Bronhospasm.
Foarte rare:
- Pneumonie cu eozinofile, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente:
- Constipație, xerostomie, greață, durere epigastrică, anorexie, tulburări abdominale, disgeuzie.
Foarte rare:
- Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare:
- Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4).
Cu frecvență necunoscută:
- În caz de insuficiență hepatică, există posibilitatea debutului encefalopatiei hepatice (vezi pct.
4.3 and 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente:
- Rash, prurit, erupții maculopapulare.
Mai puțin frecvente:
- Angioedemul feței, extremităților, buzelor, mucoaselor, glotei și/sau laringelui, urticarie (vezi
pct. 4.4).
- Reacții de hipersensibilitate, mai alse cutanate, la persoanele cu predispoziție la reacții alergice
și astmatice.
- Purpură.
- Posiblă agravare a unui lupus eritematos diseminat acut pre-existent.
Foarte rare:
- Eritem polimorf, necroliză toxică epidermică, sindrom Steven Johnson.
- Fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
13
Mai puțin frecvente:
- Crampe musculare.
Tulburări vasculare
Frecvente:
- Hipotensiune arterială (posturală sau fără legătură cu postura) (vezi pct. 4.4).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente:
- Insuficiență renală.
Foarte rare:
- Insuficiență renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puțin frecvente:
- Impotență.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente:
- Astenie.
Mai puțin frecvente:
- Sudorație.
Investigaţi diagnostice:
Cu frecvenţă necunoscută
– Prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi pct. 4.4 și 4.5).
– Creşterea uricemiei şi glicemiei în timpul tratamentului.
– Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice.
– Creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibile la întreruperea tratamentului. Creşterea
este mai frecventă în caz de stenoză a arterei renale şi în hipertensiunea arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare:
- Hipercalcemie.
Cu frecvență necunoscută:
- Depleție potasică, cu reducere severă a concentrațiilor de potasiu la unele grupe cu risc crescut
(vezi pct. 4.4).
- Creșterea concentrațiilor de potasiu, de obicei tranzitorie.
- Hiponatremie cu hipovolemie, ce determină deshidratare și hipertensiune arterială ortostatică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro..
14
4.9 Supradozaj
Simptome
Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă,
vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie
(din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului hidro-electrolitic (hiponatremie şi
hipokaliemie).
Tratament
Prima măsură terapeutică necesară este eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric
şi/sau administrare de cărbune activat, apoi refacerea echilibrului hidro-electrolitic într-un centru
specializat, până revine la normal.
Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în poziţia culcat pe spate, cu capul
mai jos decât restul corpului. Dacă este necesar, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină
izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: INHIBITORI ECA, COMBINAŢII, perindopril şi diuretice, codul ATC:
C09BA04.
Co-Perineva este o combinaţie în doză fixă de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei
de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale
combinaţiei în doză fixă derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate
din acţiunea sinergică a ambelor substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune
Legat de Co-Perineva
Co-Perineva produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.
Legat de perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care
converteşte angiotensina I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus, enzima
stimulează secreţia de aldosteron la nivelul cortexului suprarenalei şi stimulează degradarea
bradikininei, o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive.
Efectele sunt:
reducerea secreţiei de aldosteron,
creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai determină feedback
negativ,
reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din
musculatură şi rinichi, fără retenţie secundară de sodiu şi apă, sau tahicardie reflexă, în cursul
tratamentului de lungă durată.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii mici sau
normale de renină.
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:
15
- efect vasodilatator venos, determinat probabil de modificările metabolismului
prostaglandinelor, rezultând reducerea presarcinii;
- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o reducere a presiunilor de umplere ventriculară stângă şi dreaptă;
- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
- o creştere a debitului cardiac şi ameliorarea indicelui cardiac;
- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.
Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.
Legat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod
crescând debitul de urină şi acţiunea antihipertensivă.
Efecte farmacodinamice
Legate de Co-Perineva
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Co-Perineva exercită un efect antihipertensiv dependent
de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Efectul
antihipertensiv durează 24 ore. Reducerea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fără
tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea
concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv cu caracter sinergic,
în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS)comparativ cu
enalapril în monoterapie.
În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS)
> 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie pe perindopril 2
mg/indapamidă 0,625 mg sau pe enalapril 10 mg, o dată pe zi, timp de un an. Doza a fost adaptată
conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40
mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă
0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²) la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [IÎ 95% (-
11,5-5,0), p < 0,0001].
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele
aprobate pentru medicamentul studiat.
Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită
randomizat a fost de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7,9-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi
-2,3 mmHg [IÎ 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului
perindopril/indapamidă.
Legate de perindopril
Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în
ortostatism.
Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în intervalul 4 - 6 ore
după administrare şi este menţinută timp de 24 ore.
16
Gradul de inhibare ECA este de aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 ore.
La pacienţii care răspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de
tratament şi persistă fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează
modificările histomorfologice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.
Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.
Asocierea unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în
monoterapie a diureticului.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Legate de indapamidă
Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul apare la
doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea
rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace,
doza nu trebuie crescută.
În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:
nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la diabeticii hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
17
Legate de Co-Perineva
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.
Legate de perindopril
Absorbție
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia maximă plasmatică
este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este
de 1 oră.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de
concentraţie.
Metabolizare
Perindopril este un pro-medicament. 27% din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de
metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi,
toţi inactivi. Concentraţia maximă plasmatică de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 - 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea,
perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor în funcţie de gradul insuficienţei (clearance-ul
creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului în cursul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min.
Insuficiență hepatică
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al medicamentului
netransformat este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de
aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Legate de indapamidă
Absorbție
Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).
Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70
% din doză) şi materii fecale (22 %) sub forma unor metaboliţi inactivi.
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica este nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
18
Co-Perineva prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale. Manifestările
renale nu par a fi potenţate la şobolan. Cu toate acestea, combinaţia în doză fixă determină toxicitate
gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan
(comparativ cu perindoprilul în monoterapie).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carcinogenic sau teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de calciu hexahidrat
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Celuloză microcristalină PH 112
Hidrogenocarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal hidratat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
Polonia
19
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8546/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI
Data primei autorizări: iulie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,34 mg, şi
indapamidă 1,25 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
comprimate
4 mg/1,25 mg
lactoză 58,738 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate, rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă până la aproape albă cu margini teşite,
prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea
comprimatului, pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Co-Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate este indicat
pentru pacienţii la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat prin administrarea perindoprilului
în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Un comprimat Co-Perineva 4 mg/1,25 mg pe zi, în priză unică, administrată preferabil dimineaţa,
înainte de micul dejun. Când este posibil, se recomandă titrarea individuală a componentelor. Co-
Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat când tensiunea arterială nu este controlată adecvat
cu Co-Perineva 2 mg/0,625 mg comprimate (acolo unde este disponibil).
2
Când se consideră necesar din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la
monoterapie la Co-Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate.
Persoane vârstnice (vezi pct. 4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţa renală (vezi pct. 4.4)
În cazul unei insuficienţe renale severe (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min), se recomandă
iniţierea tratamentului cu doze individuale adecvate, în asociere liberă.
La pacienţii cu un clearance al creatininei egal sau mai mare de 60 ml/min nu este necesară ajustarea
dozei.
Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi
creatininemiei.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Co-Perineva 4 mg/1,25 la copii şi adolescenţi nu este recomandată, deoarece eficacitatea şi
tolerabilitatea perindoprilului/indapamidei la această grupă de vârstă, în monoterapie sau în asociere cu
alte medicamente, nu a fost stabilită.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii legate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor ECA;
- Antecedente de Angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ECA;
- Angioedem ereditar sau idiopatic;
- Sarcină (vezi pct. 4.6).
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 );
- administrarea concomitentă a Co-Perineva cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Contraindicaţii legate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la alte sulfonamide;
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min);
- Encefalopatie hepatică;
- Insuficienţă hepatică severă;
- Hipokaliemie;
- Ca regulă generală, nu este recomandată administrarea concomitentă acestui medicament cu
medicamente non antiaritmice care determină torsada vârfurilor(vezi pct. 4.5);
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
Contraindicaţii legate de Co-Perineva
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauzaDin cauza experienţei clinice insuficiente, Co-Perineva comprimate nu trebuie utilizat la:
- pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;
3
- pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Legate de perindopril şi indapamidă
Litiu
Tratamentul concomitent cu litiu şi administrarea concomitentă perindopril şi indapamidă nu este, de
obicei, recomandat (vezi pct 4.5).
Legate de perindopril
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţi în tratament cu inhibitori ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia
apare rareori. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţi cu boli vasculare de
colagen, pacienţi în tratament imunodepresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau cei care
prezintă o asociere a acestor factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente.
Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratament
intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea
periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de
infecţie (de exemplu, durere faringiană, creşterea temperaturii corpului).
Hipersenesibilitate/ Angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea oricând în timpul
tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul
trebuie ţinut sub observaţie medicală, până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de externarea
pacientului. În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost necesar
tratament, însă antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când implică limba, glota sau laringele,
cu evoluţie spre obstrucţia căilor respiratorii, terapia adecvată, ce poate include soluţie de epinefrină,
0,3-0,5 ml (1:1000) administrată subcutanat şi/sau măsuri de eliberare a căilor respiratorii, ar trebuie
rapid efectuată.
Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii de rasă neagră, comparativ
cu pacienţii de altă rasă.
Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor ECA pot prezenta risc
crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).
4
Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior
angioedem la nivel facial, iar concentraţiile C-1 esterazei s-au situat în limite normale. Angioedemul a
fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată abdominală, investigaţii cu
ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea inhibitorului
ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu
inhibitori ECA şi care prezintă durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA şi în procedură de desensibilizare cu venin de himenoptere
(albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide care au pus viaţa în
pericol. Prin urmare, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în tratament de
desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reacţii
anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA cu 24 ore înaintea
iniţierii procedurilor de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei:
Rareori, la pacienţii în tratament cu inhibitori ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de
dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide care să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de
afereză.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de
exemplu, AN 69
®) şi în tratament concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut cazuri de reacţii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.
Diuretice ce economisesc potasiul, săruri de potasiu
De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice ce economisesc
potasiul sau cu săruri de potasiu (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Legate de indapamidă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia
hepatică. În acest caz, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt imediat.
Fotosensibilitate
În timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de
fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se
recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se
recomandă protejarea zonelor cutanate expuse razelor solare sau radiaţiilor UV artificiale.
Precauţii
Comune pentru perindopril şi indapamidă
Insuficienţa renală
5
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele sanguine
renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării
tratamentului fie cu o doză mai scăzută, fie prin administrarea unei singure componente active a
medicamentului.
La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament,
ulterior pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni. Insuficienţa renală a fost
raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de insuficienţa renală produsă de
patologia renală preexistentă inclusiv stenoza arterei renale.
De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi
unic funcţional.
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Există un risc de hipotensiunea arterială apărută brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic
preexistent (în special, la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate semne şi
simptome sugestive pentru depleţie electrolitică şi scăderea volumului circulant (apărută după un
episod de vărsături sau diaree) şi trebuie monitorizată electrolitemia la aceşti pacienţi.
La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii
arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin
administrarea unei singure componente active a medicamentului.
Kaliemia
Asocierea de perindopril şi indapamidă nu previne hipokaliemia iniţială indusă de indapamidă, în
special la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive
care conţin diuretic, trebuie monitorizată regulat potasemia.
Lactoză
Co-Perineva nu trebuie administrată pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
Legate de perindopril
Tusea
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA a fost raportată apariţia unei tuse tuse uscate, persistente şi
care se remite la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, printre altele, trebuie luată în
considerare şi o etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor ECA este indispensabil, trebuie
luată în considerare continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării perindoprilului, în monoterapie sau în
combinaţie, la copii şi adolescenţii.
Riscul hipotensiunii arteriale bruşte şi/sau a insuficienţei renale (în cazuri de insuficienţă cardiacă,
dezechilibru hidro- electrolitic, etc.)
La pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic (determinat, de exemplu, prin restricţii dietetice de sare,
terapie diuretică prelungită), în stenoza arterei renale, la pacienţii cu tensiune arterială iniţială scăzută,
în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat
prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special
după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii
arteriale şi/sau creşterea valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale.
Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în
cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de
perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor.
6
Persoane vârstnice
Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru
evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială de perindopril trebuie ajustată în
funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-
electrolitică.
Pacienţii cu ateroscleroză diagnosticată
Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în
cazul pacienţilor cu boală ischemică cardiacă sau cu tulburări cerebrovasculare; în aceste cazuri,
iniţierea tratamentului se va face cu doză mică.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi
utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care
tratamentul chirugical nu este posibil.
Dacă Co-Perineva este prescrisă la pacienţi cu stenoză arterială ranală cunoscută sau suspectată,
tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doză redusă şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a
potasemiei, deoarece o parte dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de
obicei reversibilă la întreruperea tratamentului.
Alţi pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent
(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere
medicală atentă şi cu doze scăzute. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă coronariană (boală
ischemică cardiacă), după iniţierea tratamentului cu inhibitori ECA nu este necesară întreruperea
tratamentului cu beta-blocante.
Pacienţi cu diabet zaharat
Nivelele glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu
antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în
scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasa neagră, comparativ cu cei de altă rasă, posibil din cauza
prevalenţei mai crescute la pacienţii hipertensivi de rasă neagră a nivelelor scăzute de renină.
Intervenţii chirurgicale/Anestezie
Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei în special, dacă anestezicul
administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea
administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale.
Stenoza de valvă aortică sau de valvă mitrală /cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul tractului de
ejecţie al ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Utilizarea de inhibitori ECA a fost asociată rareori cu apariţia unui sindrom care are ca primă
manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori)deces.
Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA care
dezvoltă icter sau creşterea marcată a valorilor enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu
inhibitor ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemia
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o creştere a potasemiei.
Pacienţii cu risc de dezvoltare a hiperkaliemiei includ pe cei cu insuficienţă renală, deteriorarea
7
funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu
potasiu sau substituenţi de sare ce conţin potasiu; de asemenea, pacienţi în tratament cu alte
medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina). Utilizarea suplimentelor cu
potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special
la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, poate duce la creşteri semnificative ale nivelelor potasiului
plasmatic. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă utilizarea concomitentă a
acestor medicamente este necesară, se recomandă precauţie şi monitorizarea regulată a valorilor
potasemiei (vezi pct. 4.5).
Legate de indapamidă
Echilibrul hidro-electrolitic
Valoarea natremiei
Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale
regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea
valorilor sodiului poate fi asimptomatică, Prin urmare, este esenţială monitorizarea regulată şi trebuie
efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Valoarea potasemiei
Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a
medicamentelor tiazidice înrudite. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia
hipokaliemiei (<3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane cu malnutriţie, ciroticii cu
edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă – indiferent dacă li se
administrează sau nu medicaţie concomitentă.
La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor.
Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie
(congenitală sau iatrogenă). Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia
unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.
În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a nivelelor potasiului. Prima determinare a
nivelului potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia
hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic.
Calcemia
Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie
a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism
nediagnosticat. În aceste cazuri, înaintea evaluării funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt.
Glicemia
Monitorizarea glicemiei la diabetici este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei.
Acid uric
La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.
Funcţia renală şi diureticele
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai la funcţie renală normală sau uşor
afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, adică <220 µmol/l, la adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutatea corporală şi sex,
utilizând formula Cockroft, după cum urmează:
Cl
cr = (140 - vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie
(vârsta exprimată în ani, greutatea corporală în kilograme, iar creatininemia exprimată în µmol/l).
Această formulă este validă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente, valoarea calculată folosind formula
de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.
8
Hipovolemia, secundară pierderii de fluide şi sodiu indusă de diuretic la iniţierea tratamentului, duce
la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu
funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o
insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi
Atleţii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate da reacţii fals
pozitive la testele antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de perindopril şi indapamidă
Asocieri nerecomandate:
Litiu
În timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi ale toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ECA cu
litiu, poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea
combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă
de inhibitor ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei (vezi pct. 4.4).
Asocieri ce necesită precauţii speciale:
Baclofen: creşte efectul antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi funcţia
renală şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de medicament antihipertensiv.
Antiinflamatoarele nesteriodiene (inclusiv doze mari de acid acetilsalicilic): La utilizarea
concomitentă de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteriodiene (cum sunt acid acetilsalicilic
în doze antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea reducerea
efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la
creşterea riscului agravării funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi
creşterea nivelelor potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată anterior.
Administrarea concomitentă trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii
trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
iniţierea terapiei asociate şi, ulterior, periodic.
Asocieri care necesită atenţie:
Antidepresive (triciclice) de tip imipraminic, neuroleptice: creşterea efectului antihipertensiv şi
creşterea riscului hipotensiunii ortostatice (efect aditiv).
Corticosteroizi, tetracosactid: reducerea efectului antihipertensiv (corticosteroizii pot induce
retenţie de sare şi apădin cauza).
Alte antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive concomitent cu administrarea
concomitentă perindopril/indapamidă poate determina creşterea adiţională a efectului
hipotensiv.
Legate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Asocieri nerecomandate:
9
Diureticele care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asociere), potasiu (săruri): inhibitorii ECA pot atenua pierderea de potasiu indusă de diuretic.
Diureticele ce economisesc potasiul, de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare ce conţin potasiu pot determina creşteri
semnificative ale valorilor potasemiei (cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este
indicată, din cauza hipokaliemiei documentate, diureticele trebuie utilizate cu precauţie şi
necesită monitorizarea frecventă a potasemiei şi a EKG.
Asocieri care necesită precauţii speciale:
Antidiabeticele (insulina, antidiabetice orale de tip sulfonamidic), în asociere cu captopril şi
enalapril.
Utilizarea inhibitorilor ECA poate creşte efectul hipoglicemiant la pacienţii diabetici în
tratament cu insulină sau sulfonamide antidiabetice. Debutul episoadelor hipoglicemice este
foarte rar (ameliorarea toleranţei la glucoză, cu reducerea necesarului de insulină).
Asocieri care necesită precauţii:
Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau
procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de
leucopenie.
Anestezice: inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
Diuretice (tiazidice sau de ansă): la iniţierea tratamentului cu perindopril, un tratament anterior
cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială.
Aur: la pacienţii în tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) în asociere
cu un inhibitor ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide
(simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune).
Legate de indapamidă:
Asocieri care necesită precauţii speciale:
Medicamente care induc torsada vârfurilor: din cauza riscului hipokaliemiei, indapamida
trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada
vârfurilor, cum sunt: antiaritmicele de clasă IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice
(clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide
(amisulpridă, sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte
neuroleptice (pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină
intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină
intravenos., metadonă, astemizol, terfenadină.
Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei, la nevoie monitorizarea
intervalului QT.
Hipokaliemia iatrogenă (amfotericină B intravenos, glucocorticoizi şi mineralocorticoizi
sistemici, tetracosactid, laxative stimulante): creşterea riscului de hipokaliemie (efect aditiv).
Potasemia trebuie monitorizată şi corectată când este necesar. La pacienţii în tratament cu
glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.
Glicozide cardiace: hipokaliemia poate creşte efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se
recomandă monitorizarea valorilor plasmatice ale potasiului şi a EKG şi dacă este necesar,
tratamentul va fi reconsiderat.
Asocieri care necesită precauţii:
Metformină: insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de
ansă) determină un risc crescut de apariţie a acidoze lactice indusă de metformină Nu folosiţi
metformonă când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l
(110 µmol/l) la femei
10
Substanţe de contrast iodate: în prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut
de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast
iodate. Înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.
Săruri de calciu: risc de hipercalcemie, datorat scăderii eliminării urinare de calciu.
Ciclosporină: creatininemia poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei,
chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co-
Perineva nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Perineva este contraindicată
în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.
Co-Perineva este contraindicată în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru
mamă, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co-Perineva.
Sarcină
Efecte legate de perindopril:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Efecte legate de indapamidă:
Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul plasmatic
maternal, precum şi debitul uteroplacentar, care poate determina ischemie feto-placentară şi reducerea
creşterii fetale. În cazul expunerii înaintea naşterii, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi
trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptare
Co-Perineva este contraindicată în timpul alăptării.
Efecte legate de perindopril:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
Efecte legate de indapamidă:
Indapamida este excretată în laptele matern uman. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice,
care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei.
Poate apărea hipersensibilitate la sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
11
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efecte legate de perindopril, indapamidă şi Co-Perineva
Niciuna dintre cele două substanţe active şi nici combinaţia lor nu influenţează capacitatea de a
conduce vehicule şi folosirea utilajelor dar, la unii pacienţi, pot apărea reacţii individuale legate de
reducerea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament concomitent cu
alte medicamente antihipertensive.. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi determină diminuarea pierderii de
potasiu indusă de indapamidă.
La 4%dintre pacienţii în tratament cu Co-Perineva 4 mg/1,25 mg comprimate a apărut hipokaliemie
(concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se
clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (1/1 000 şi <1/100)
Rare (1/10 000 şi <1/1 000)
Foarte rare (<1/10 000),cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente)
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rare:
- trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică;
- anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitor ECA în anumite
circumstanţe(la pacienţii cu transplant renal sau care efectuează şedinţe de hemodializă).
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente:
Tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
- Cefalee, astenie, amețeli, tulburări ale dispoziției, și/sau tulburări ale somnului, parestezii.
Foarte rare:
- Confuzie.
Cu frecvență necunoscută:
- Sincopă.
Tulburări oculare:
Frecvente:
Tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente:
Tinitus.
Tulburări cardiace
Foarte rare:
12
- Aritmie, inclusiv bradycardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială, angină pectorală și
infarct miocardic, posibil secundar hipertensiunii arteriale excesive la pacienți cu risc crescut
(vezi pct. 4.4).
Cu frecvență necunoscută:
- Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Tulburări vasculare:
Frecvente:
Hipotensiune arterială posturală sau nedeterminată de postură (vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
- La utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei a fost raportată tusea seacă. Se
caracterizează prin persistență și prin dispariție la întreruperea tratamentului. În prezența acestui
simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă.
- Dispnee.
Mai puțin frecvente:
- Bronhospasm.
Foarte rare:
- Pneumonie cu eozinofile, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente:
- Constipație, xerostomie, greață, durere epigastrică, anorexie, tulburări abdominale, disgeuzie.
Foarte rare:
- Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare:
- Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4).
Cu frecvență necunoscută:
- În caz de insuficiență hepatică, există posibilitatea debutului encefalopatiei hepatice (vezi pct.
4.3 and 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente:
- Rash, prurit, erupții maculopapulare.
Mai puțin frecvente:
- Angioedemul feței, extremităților, buzelor, mucoaselor, glotei și/sau laringelui, urticarie (vezi
pct. 4.4).
- Reacții de hipersensibilitate, mai alse cutanate, la persoanele cu predispoziție la reacții alergice
și astmatice.
- Purpură.
- Posiblă agravare a unui lupus eritematos diseminat acut pre-existent.
Foarte rare:
- Eritem polimorf, necroliză toxică epidermică, sindrom Steven Johnson.
- Fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
13
Mai puțin frecvente:
- Crampe musculare.
Tulburări vasculare
Frecvente:
- Hipotensiune arterială (posturală sau fără legătură cu postura) (vezi pct. 4.4).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente:
- Insuficiență renală.
Foarte rare:
- Insuficiență renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puțin frecvente:
- Impotență.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente:
- Astenie.
Mai puțin frecvente:
- Sudorație.
Investigaţi diagnostice:
Cu frecvenţă necunoscută
– Prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi pct. 4.4 și 4.5).
– Creşterea uricemiei şi glicemiei în timpul tratamentului.
– Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice.
– Creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibile la întreruperea tratamentului. Creşterea
este mai frecventă în caz de stenoză a arterei renale şi în hipertensiunea arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare:
- Hipercalcemie.
Cu frecvență necunoscută:
- Depleție potasică, cu reducere severă a concentrațiilor de potasiu la unele grupe cu risc crescut
(vezi pct. 4.4).
- Creșterea concentrațiilor de potasiu, de obicei tranzitorie.
- Hiponatremie cu hipovolemie, ce determină deshidratare și hipertensiune arterială ortostatică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro..
14
4.9 Supradozaj
Simptome
Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă,
vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie
(din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului hidro-electrolitic (hiponatremie şi
hipokaliemie).
Tratament
Prima măsură terapeutică necesară este eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric
şi/sau administrare de cărbune activat, apoi refacerea echilibrului hidro-electrolitic într-un centru
specializat, până revine la normal.
Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în poziţia culcat pe spate, cu capul
mai jos decât restul corpului. Dacă este necesar, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină
izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: INHIBITORI ECA, COMBINAŢII, perindopril şi diuretice, codul ATC:
C09BA04.
Co-Perineva este o combinaţie în doză fixă de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei
de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale
combinaţiei în doză fixă derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate
din acţiunea sinergică a ambelor substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune
Legat de Co-Perineva
Co-Perineva produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.
Legat de perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care
converteşte angiotensina I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus, enzima
stimulează secreţia de aldosteron la nivelul cortexului suprarenalei şi stimulează degradarea
bradikininei, o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive.
Efectele sunt:
reducerea secreţiei de aldosteron,
creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai determină feedback
negativ,
reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din
musculatură şi rinichi, fără retenţie secundară de sodiu şi apă, sau tahicardie reflexă, în cursul
tratamentului de lungă durată.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii mici sau
normale de renină.
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:
15
- efect vasodilatator venos, determinat probabil de modificările metabolismului
prostaglandinelor, rezultând reducerea presarcinii;
- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o reducere a presiunilor de umplere ventriculară stângă şi dreaptă;
- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
- o creştere a debitului cardiac şi ameliorarea indicelui cardiac;
- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.
Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.
Legat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod
crescând debitul de urină şi acţiunea antihipertensivă.
Efecte farmacodinamice
Legate de Co-Perineva
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Co-Perineva exercită un efect antihipertensiv dependent
de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Efectul
antihipertensiv durează 24 ore. Reducerea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fără
tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea
concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv cu caracter sinergic,
în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS)comparativ cu
enalapril în monoterapie.
În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS)
> 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie pe perindopril 2
mg/indapamidă 0,625 mg sau pe enalapril 10 mg, o dată pe zi, timp de un an. Doza a fost adaptată
conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40
mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă
0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²) la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [IÎ 95% (-
11,5-5,0), p < 0,0001].
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele
aprobate pentru medicamentul studiat.
Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită
randomizat a fost de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7,9-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi
-2,3 mmHg [IÎ 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului
perindopril/indapamidă.
Legate de perindopril
Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în
ortostatism.
Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în intervalul 4 - 6 ore
după administrare şi este menţinută timp de 24 ore.
16
Gradul de inhibare ECA este de aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 ore.
La pacienţii care răspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de
tratament şi persistă fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează
modificările histomorfologice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.
Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.
Asocierea unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în
monoterapie a diureticului.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Legate de indapamidă
Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul apare la
doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea
rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace,
doza nu trebuie crescută.
În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:
nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la diabeticii hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
17
Legate de Co-Perineva
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.
Legate de perindopril
Absorbție
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia maximă plasmatică
este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este
de 1 oră.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de
concentraţie.
Metabolizare
Perindopril este un pro-medicament. 27% din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de
metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi,
toţi inactivi. Concentraţia maximă plasmatică de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 - 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea,
perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor în funcţie de gradul insuficienţei (clearance-ul
creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului în cursul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min.
Insuficiență hepatică
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al medicamentului
netransformat este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de
aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Legate de indapamidă
Absorbție
Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).
Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70
% din doză) şi materii fecale (22 %) sub forma unor metaboliţi inactivi.
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica este nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
18
Co-Perineva prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale. Manifestările
renale nu par a fi potenţate la şobolan. Cu toate acestea, combinaţia în doză fixă determină toxicitate
gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan
(comparativ cu perindoprilul în monoterapie).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carcinogenic sau teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de calciu hexahidrat
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Celuloză microcristalină PH 112
Hidrogenocarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal hidratat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
Polonia
19
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8546/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI
Data primei autorizări: iulie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
