ANASTROZOL TEVA 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Anastrozol Teva 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipienţi:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 87 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu numărul „93” pe
una din feţe şi cu „A10” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul cancerului de sân avansat la femeile aflate în postmenopauză.
Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu cancer fără receptori pentru estrogen, exceptând
cazurile cu răspuns clinic pozitiv anterior la tamoxifen.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi, inclusiv
vrstnici
Un comprimat de 1 mg administrat oral, o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea la copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală ku este recomandată ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată
Insuficienţă hepatică Nu este recomandată ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă
hepatică uşoară
4.3 Contraindicaţii
Anastrozol este contraindicat în cazul:
- femeilor aflate în premenopauză;
- femeilor gravide sau care alăptează;
- pacientelor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min);
- pacientelor cu afecţiuni hepatice moderate sau severe;
- pacientelor cu hipersensibilitate la anastrozol sau la oricare dintre excipienţi, aşa cum este
menţionat la pct. 6.1.
2
Medicamentele care conţin estrogen nu trebuie administrate concomitent cu anastrozolul, deoarece
au ca efect neutralizarea acţiunii farmacologice a acestuia.
Terapie concomitentă cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea anastrozolului este contraindicată la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi
eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi.
Instalarea menopauzei trebuie stabilită biochimic la orice pacientă la care există incertitudini legate
de statusul hormonal.
Nu există date care să susţină utilizarea de anastrozol în siguranţă la pacientele cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă sau la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei mai mic de 20 ml/min).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea
minerală osoasă prin densitometrie osoasă, de exemplu examen DEXA, la începutul tratamentului
şi apoi la intervale regulate. Dacă este cazul, trebuie iniţiat tratamentul curativ sau preventiv al
osteoporozei şi monitorizat atent.
Nu există date disponibile pentru utilizarea de anastrozol concomitent cu analogi LHRH. Această
asociere nu trebuie utilizată în afara studiilor clinice.
Deoarece anastrozolul scade concentraţia plasmatică de estrogeni, poate determina scăderea
densităţii minerale osoase. Nu sunt disponibile la momentul actual date adecvate referitoare la
efectul bifosfonaţilor asupra scăderii densităţii minerale osoase determinate de anastrozol sau
referitoare la eficacitatea utilizării acestora în scop preventiv.
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie al glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozolul a inhibat izoenzimele 1A2, 2C8/9 şi 3A4 ale citocromului P450 in vitro, dar un studiu
clinic de interacţiune cu warfarina a indicat faptul că anastrozolul în doză de 1 mg nu inhibă
semnificativ metabolizarea substanţelor metabolizate pe calea citocromului P450.
Nu s-au identificat interacţiuni semnificative clinic între anastrozol şi bifosfonaţi.
Tamoxifenul nu trebuie administrat concomitent cu anastrozolul, deoarece îi poate diminua
activitatea farmacologică (vezi pct. 4.3).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Anastrozolul este contraindicat la femeile gravide sau care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca anastrozolul să afecteze capacitatea pacientelor de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei asociată utilizării
anastrozolului şi este necesară prudenţă în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor atâta
timp cât persistă aceste simptome.
3
4.8 Reacţii adverse
Foarte frecvente
(≥1/10)
Tulburări
vasculare
Bufeuri, în special de intensitate uşoară sau moderată
Frecvenete
(≥1/100 şi <
1/10F
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, în special de intensitate uşoară sau moderată
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă, n special de intensitate uşoară sau moderată
Diaree, n special de intensitate uşoară sau moderată
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Subţiere a părului, n special de intensitate uşoară sau
moderată
Erupţie cutanată tranzitorie, n special de intensitate
uşoară sau moderată
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Durere articulară/rigiditate, n special de intensitate
uşoară sau moderată
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Astenie, în special de intensitate uşoară sau moderată
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Uscăciune a mucoasei vaginale, n special de intensitate
uşoară sau moderată
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100F
Tulburări ale
sistemului
nervos
Somnolenţă, n special de intensitate uşoară sau moderată
Tulburări
gastro-
intestinale
Vărsături, n special de intensitate uşoară sau moderată
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie, în special de intensitate uşoară
HipercolesterolemieI n special de intensitate uşoară sau
moderată
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Hemoragie vaginală, n special de intensitate uşoară sau
moderată*
Foarte rare
(<1/10000)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Eritem polimorf
Sindrom Stevens-Johnson
Reacţii alergice, incluzând angioedem, urticarie şi
anafilaxie
*Hemoragia vaginală a fost raportată mai puţin frecvent, în special la pacientele cu cancer de sân
avansat în timpul primelor săptămâni după înlocuirea tratamentului hormonal existent cu
tratamentul cu anastrozol. Dacă hemoragia persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară a pacientei.
Deoarece anastrozol scade concentraţia plasmatică de estrogeni, poate determina scăderea
densităţii minerale osoase, supunând unele paciente la un risc mai mare de producere a fracturilor
(vezi pct. 4.4).
Au fost raportate mai puţin frecvent (≥0,1% şi <1%) creşteri ale gama-GT şi fosfatazei alcaline.
Nu s-a stabilit o legatură cauză – efect a acestor modficări.
4
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate în cadrul studiului
ATAC, fără a ţine seama de cauzalitate, raportate la pacientele care au primit medicaţia de studiu
şi timp de încă 14 zile după terminarea medicaţiei de studiu.
Evenimente adverse Anastrozol
(N=3092)
Tamoxifen (N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Durere articulară/rigiditate 1100 (35,6%) 911 (29,4%F
Tulburări de dispoziţie 597 (19,3%F 554 (17,9%F
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%F 544 (17,6%F
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%F 384 (12,4%F
Fracturi 315 (10,2%F 209 (6,8%)
Fracturi de coloană vertebrală, şold sau articulaţie
radio-carpiană/Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%F
Fracturi de articulaţie radio-carpiană/Colles 67 (2,2%F 50 (1,6%F
Fracturi de coloană vertebrală 43 (1,4%F 22 (0,7%F
Fracturi de şold 28 (0,9%F 26 (0,8%F
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Hemoragie vaginală 167 (5,4%) 317 (10,2%F
Boală cardiacă ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angina pectorală 71 (2,3%F 51 (1,6%F
Infarct miocardic 37 (1,2%F 34 (1,1%F
Tulburări coronariene 25 (0,8%F 23 (0,7%F
Ischemie miocardică 22 (0,7%F 14 (0,5%F
Secreţii vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%F
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%F 140 (4,5%)
Evenimente tromboembolice profunde, incluznd
embolie pulmonară
48 (1,6%F 74 (2,4%F
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%F 88 (2,8%F
Cancer endometrial 4 E0,2%F 13 (0,6%F
Au fost observate frecvenţe ale fracturilor la 22 din 1000 de paciente pe an şi la 15 din 1000 de
paciente pe an pentru grupurile cu anastrozol, respectiv tamoxifen, după o monitorizare mediană
de 68 de luni.
Frecvenţa observată a fracturilor sub tratament cu anastrozol este similară cu valorile raportate
pentru grupul martor de femei de aceeaşi vârstă aflate în postmenopauză. Nu s-a stabilit dacă
frecvenţa cu care apăreau fracturile şi osteoporoza la pacientele sub tratament cu anastrozol, în
cadrul studiului ATAC, reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
anastrozolului sau ambele.
Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele
tratate cu tamoxifen.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică în caz de supradozaj accidental este limitată. În studiile efectuate la animale,
anastrozolul a demonstrat o toxicitate acută mică. Studiile clinice au fost conduse utilizând doze
variabile de anastrozol, de până la 60 mg în priză unică administrată la bărbaţi voluntari sănătoşi
şi de până la 10 mg pe zi la femei aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat;
aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită doza unică de anastrozol care determină
apariţia unor simptome care pot pune viaţa în pericol. Nu există un antidot specific pentru
supradozaj şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5
În abordarea terapeutică a supradozajului, trebuie luată în considerare posibilitatea să fi fost
administrate mai multe medicamente. Dializa poate fi utilă, deoarece anastrozolul nu se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice. Se recomandă iniţierea măsurilor generale de susţinere a
funcţiilor vitale, care includ monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea strictă a
pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice şi imunomodulatoare – Terapie endocrină – Antagonişti
hormonali şi substanţe înrudite – Inhibitori enzimatici.
Codul ATC : L02BG03.
Anastrozolul este un inhibitor puternic şi înalt selectiv, nesteroidian, de aromatază. La femeile
aflate în postmenopauză, estrogenii sunt produşi, în principal, prin transformarea androstendionei în
estronă, prin acţiunea complexului enzimatic al aromatazei, în ţesuturile periferice.
Ulterior, estrona este transformată în estradiol. S-a demonstrat că scăderea valorilor circulante ale
estradiolului are efect benefic la femeile cu cancer de sân. La femeile aflate în postmenopauză, doza
zilnică de 1 mg anastrozol, determină inhibarea sintezei estradiolului peste 80% demonstrată prin
utilizarea unui test de înaltă sensibilitate.
Anastrozolul este lipsit de orice activitate progestogenică, androgenică sau estrogenică.
Dozele zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau
aldosteron, determinată înainte de şi după testul standard de stimulare cu ACTH. Prin urmare, nu
este necesară suplimentarea de corticoizi.
Într-un studiu extins de fază III realizat la 9366 de femei aflate în postmenopauză şi diagnosticate
cu cancer de sân operabil, tratate timp de 5 ani, s-a demonstrat că anastrozolul este statistic superior
terapiei cu tamoxifen în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără manifestări de boală. S-a
observat o amplitudine mai mare a beneficiului referitor la supravieţuirea fără manifestări de boală,
în favoarea anastrozolului faţă de tamoxifen pentru populaţia definită prospectiv ca având receptori
hormonali prezenţi. Anastrozolul a fost statistic superior terapiei cu tamoxifen, în ceea ce priveşte
perioada până la apariţia recurenţei.
Diferenţa a fost mai mare decât în cazul supravieţuirii fără manifestări de boală atât pentru
populaţia în intenţie de tratament (ITT) cât şi pentru populaţia cu receptori hormonali prezenţi.
Anastrozolul a fost statistic superior terapiei cu tamoxifen în ceea ce priveşte perioada de timp până
la recurenţa la distanţă. Incidenţa cancerului de sân contralateral a fost scăzută semnificativ statistic
la pacientele tratate cu anastrozol, comparativ cu tamoxifen.
După 5 ani de tratament, anastrozolul este cel puţin la fel de eficace ca şi tamoxifenul din punct de
vedere al supravieţuirii globale. Cu toate acestea, datorită mortalităţii mici, este necesară o urmărire
suplimentară pentru determinarea mai precisă a supravieţuirii pe termen lung sub tratament cu
anastrozol, comparativ cu tamoxifen. Prin monitorizarea mediană de 68 de luni, pacientele din
cadrul studiului ATAC nu au fost urmărite suficient după cei 5 ani de tratament pentru a se putea
realiza o comparaţie a efectelor terapeutice pe termen lung între anastrozol şi tamoxifen.
6
Rezumatul criteriilor finale de evaluare în studiul ATAC: analiză după 5 ani de tratament
Criterii finale de
evaluare a
eficacităţii
Număr de evenimente (frecvenţă)
Populaţie în intenţie de tratament Status tumoral-prezenţa
receptorilor hormonali
Anastrozol
(N=3125)
Tamoxifen
(N=3116)
Anastrozol
(N=2618)
Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuire fără
manifestări de
boală a 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Risc relativ 0,87 0,83
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoare p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără
manifestări de
boală la distanţă b 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Risc relativ 0,94 0,93
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoare p 0,28RM 0,2838
Perioada de timp
până la recurenţăc 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Risc relativ 0,79 0,74
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoare p 0,0005 0,0002
Perioada de timp
până la recurenţa
la distanţă d 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Risc relativ 0,86 0,84
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoare p 0,0427 0,0559
Tumoră primară
a sânului
contralateral
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Risc relativ 0,59 0,47
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoare p 0,0131 0,0018
Supravieţuire
globalăe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Risc relativ 0,97 0,97
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoare p 0,7142 0,7339
7
a. Supravieţuirea fără manifestări de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca
prima apariţie a recurenţei loco-regionale, un cancer nou la sânul contralateral, recurenţă la distanţă
sau decesul (din orice cauză).
b. Supravieţuirea fără manifestări de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau decesul (din orice cauză).
c. Perioada de timp până la recurenţă este definită ca prima apariţie a recurenţei loco-regionale, a
unui cancer nou la sânul contralateral, a unei recurenţe la distanţă sau a decesului determinat de
cancerul de sân.
d. Perioada de timp până la recurenţa la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului determinat de cancerul de sân.
e. Numărul (%) pacientelor care au decedat.
Ca pentru orice decizie terapeutică, pacientele cu cancer de sân şi medicii care le tratează trebuie să
evalueze raportul dintre beneficiile şi riscurile relative ale tratament.
În cazul administrării concomitente de anastrozol şi tamoxifen, eficacitatea şi profilul de siguranţă
au fost similare cu cele din cazul administrării tamoxifenului în monoterapie, indiferent de statusul
receptorilor hormonali. Mecanismul exact al acestui fenomen nu este încă elucidat. Se crede că nu
se datorează unei scăderi a gradului de inhibare a sintezei estradiolului determinată de către
anastrozol.
Tratamentul adjuvant al cancerului de sân incipient la pacientele tratate cu tamoxifen ca adjuvant
Într-un studiu clinic de fază III (ABCSG 8) care a inclus 2579 de paciente aflate în postmenopauză
suferind de cancer de sân incipient cu receptori hormonali, care au beneficiat de tratament
chirurgical cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie, trecerea la anastrozol după 2 ani de
tratament adjuvant cu tamoxifen a prezentat o supravieţuire fără manifestări de boală superioară
statistic faţă de menţinerea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
Perioada de timp până la orice recurenţă, perioada de timp până la recurenţa locală sau la distanţă şi
perioada de timp până la recurenţa la distanţă au confirmat superioritatea statistică a anastrozolului,
în acord cu rezultatele supravieţuirii fără manifestări de boală. Incidenţa cancerului de sân
contralateral a fost foarte mică în cele două grupuri de tratament, cu un avantaj numeric pentru
anastrozol. Supravieţuirea globală a fost similară pentru cele două grupuri de tratament.
Rezumatul rezultatelor şi al criteriilor finale de evaluare din cadrul studiului
ABCSG 8
Criterii finale de evaluare a
eficacităţii Număr de evenimente (frecvenţă)
Anastrozol
(N=1297)
Tamoxifen
(N=1282)
Supravieţuire fără
manifestări de boală 65 (5,0) 93 (7,3)
Risc relativ 0,67
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,49 până la 0,92
Valoare p 0,014
Perioada de timp până la
recurenţă 36 (2,8) 66 (5,1)
Risc relativ 0,53
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,35 până la 0,79
Valoare p 0,00O
Perioada de timp până la
recurenţa locală sau la
distanţă
29 (2,2) 51 (4,0)
Risc relativ 0,55
Intervalul de încredere IÎ 95% 0,35 până la 0,87
8
limite
Valoare p 0,011
Perioada de timp până la
recurenţa la distanţă 22 (1,7) 41(3,2)
Risc relativ 0,52
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,31 până la 0,88
Valoare p 0,01R
Cancer de sân nou apărut
contralateral 7 (0,5) 15 (1,2)
Risc relativ 0,46
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,19 până la 1,13
Valoare p 0,09M
Supravieţuire globală 43 (3,3) 45 (3,5)
Risc relativ 0,96
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,63 până la 1,46
Valoare p 0,84M
Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente care au
beneficiat de tratament chirurgical şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a studiilor
ABCSG 8 şi GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de
siguranţă cunoscut stabilit pentru femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân incipient cu
receptori hormonali.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse, în primele
două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Anastrozolul este eliminat lent având
un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40 până la 50 de ore. Alimentele scad uşor
viteza de absorbţie, dar nu şi gradul de absorbţie. Nu se aşteaptă ca o mică modificare a vitezei de
absorbţie să determine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de
echilibru în cursul administrării dozei zilnice de anastrozol comprimate. Aproximativ 90 până la
95% din concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale anastrozolului sunt atinse după 7 zile de
administrare zilnică. Nu există dovezi cu privire la dependenţa în funcţie de timp sau de doză a
parametrilor farmacocinetici ai anastrozolului.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârsta femeilor aflate la postmenopauză.
Farmacocinetica nu au fost studiată la copii şi adolescenţi.
Anastrozolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 40%.
La femeile aflate în postmenopauză, anastrozolul este metabolizat în proporţie mare, mai puţin de
10% din doză fiind excretată nemodificată în urină, în decurs de 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului se face prin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare.
Metaboliţii sunt excretaţi, în principal, prin urină. Triazolul, principalul metabolit plasmatic al
anastrozolului, nu inhibă aromataza.
Clearance-ul oral aparent al anastrozolului, determinat la voluntarii cu ciroză hepatică compensată
sau insuficienţă renală, s-a încadrat în intervalul observat la voluntarii sănătoşi.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doză unică
În studiile de toxicitate după doză unică efectuate la rozătoare, valoarea mediană a dozei letale de
anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi pe cale
intraperitoneală. Într-un studiu oral de toxicitate după doză unică a medicamentului, valoarea
mediană a dozei letale a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi.
Toxicitate după doze repetate
Studii de toxicitate după doze repetate au fost utilizate la şobolan şi câine. Nu au fost stabilite
valorile la care nu se observă reacţii adverse pentru anastrozol, în studiile de toxicitate, dar efectele
observate la dozele scăzute (1 mg/kg şi zi) şi dozele medii (câine 3 mg/kg şi zi; şobolan 5 mg/kg şi
zi) au fost corelate fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu proprietăţile de inducţie enzimatică a
anastrozolului şi nu au fost însoţite de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenitate
Studiile de toxicologie genetică au arătat că anastrozolul nu este mutagen sau clastogen.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea orală de anastrozol la femelele gestante de şobolan a determinat o incidenţă mare de
infertilitate la 1 mg/kg şi zi şi a crescut pierderile pre-implantare la 0,02 mg/kg şi zi. Aceste efecte
au apărut la doze relevante din punct de vedere clinic. Un efect la om nu poate fi exclus. Aceste
efecte au fost legate de proprietăţile farmacologice ale substanţei active şi au dispărut complet după
o perioadă de 5 săptămâni de la întreruperea substanţei active.
Administrarea orală de anastrozol la femelele gestante de şobolani şi iepuri, în doze de până la 1,0,
respectiv 0,2 mg/kg şi zi, nu a determinat efecte teratogene. Aceste efecte care au fost observate
(creşterea în dimensiuni a placentei la şobolani şi pierderea sarcinii la iepuri) au fost legate de
proprietăţile farmacologice ale substanţei active.
Supravieţuirea puilor de şobolani nou-născuţi ale căror mame au fost expuse la anastrozol în doză
de 0,02 mg/kg şi zi sau mai mare (din ziua a 17-a de sarcină până în ziua 22 post-partum) a fost
compromisă. Aceste efecte au fost legate de proprietăţile farmacologice ale substanţei active asupra
parturiţiei. Nu au existat reacţii adverse privind comportamentul sau capacitatea de reproducere a
primei generaţii de pui care să fie atribuite tratamentului matern cu anastrozol.
Carcinogenitate
Un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la şobolan a avut ca rezultat o creştere a
incidenţei neoplasmelor hepatice şi a polipilor stromali uterini la femele şi a adenomului tiroidian la
masculi, numai în cazul unei doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care
reprezintă o expunere de 100 de ori mai mare decât expunerea obţinută la om prin administrarea
dozelor terapeutice şi nu sunt considerate a fi relevante clinic pentru tratamentul pacienţilor cu
anastrozol.
Un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la şoarece a avut ca rezultat inducerea de
tumori ovariene benigne şi o modificare a incidenţei neoplasmelor limforeticulare (mai puţine
sarcoame histiocitare la femele şi mai multe decese datorate limfoamelor). Aceste modificări sunt
considerate a fi efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt relevante din punct de
vedere clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (E572)
Povidonă K-30
Amidonglicolat de sodiu tip A
Film
Hipromeloză 5cP (E464)
Macrogol 400 şi macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC/Al transparent.
Mărimea ambalajului
1, 14, 20, 28, 30, 30 (3 x 10), 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 300 comprimate filmate
Ambalaje de uz spitalicesc a 84 comprimate filmate.
Ambalaje cu blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate pentru uz spitalicesc: 10 (10 x 1), 50 (50
x 1) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str.Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2,
Bucureşti, România
Tel. 021 230 65 24
Fax. 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3020/2010/01-16
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirii autorizaţiei-Decembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2010
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Anastrozol Teva 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipienţi:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 87 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu numărul „93” pe
una din feţe şi cu „A10” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul cancerului de sân avansat la femeile aflate în postmenopauză.
Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu cancer fără receptori pentru estrogen, exceptând
cazurile cu răspuns clinic pozitiv anterior la tamoxifen.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi, inclusiv
vrstnici
Un comprimat de 1 mg administrat oral, o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi Nu se recomandă utilizarea la copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală ku este recomandată ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată
Insuficienţă hepatică Nu este recomandată ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă
hepatică uşoară
4.3 Contraindicaţii
Anastrozol este contraindicat în cazul:
- femeilor aflate în premenopauză;
- femeilor gravide sau care alăptează;
- pacientelor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min);
- pacientelor cu afecţiuni hepatice moderate sau severe;
- pacientelor cu hipersensibilitate la anastrozol sau la oricare dintre excipienţi, aşa cum este
menţionat la pct. 6.1.
2
Medicamentele care conţin estrogen nu trebuie administrate concomitent cu anastrozolul, deoarece
au ca efect neutralizarea acţiunii farmacologice a acestuia.
Terapie concomitentă cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea anastrozolului este contraindicată la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi
eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi.
Instalarea menopauzei trebuie stabilită biochimic la orice pacientă la care există incertitudini legate
de statusul hormonal.
Nu există date care să susţină utilizarea de anastrozol în siguranţă la pacientele cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă sau la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei mai mic de 20 ml/min).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea
minerală osoasă prin densitometrie osoasă, de exemplu examen DEXA, la începutul tratamentului
şi apoi la intervale regulate. Dacă este cazul, trebuie iniţiat tratamentul curativ sau preventiv al
osteoporozei şi monitorizat atent.
Nu există date disponibile pentru utilizarea de anastrozol concomitent cu analogi LHRH. Această
asociere nu trebuie utilizată în afara studiilor clinice.
Deoarece anastrozolul scade concentraţia plasmatică de estrogeni, poate determina scăderea
densităţii minerale osoase. Nu sunt disponibile la momentul actual date adecvate referitoare la
efectul bifosfonaţilor asupra scăderii densităţii minerale osoase determinate de anastrozol sau
referitoare la eficacitatea utilizării acestora în scop preventiv.
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie al glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozolul a inhibat izoenzimele 1A2, 2C8/9 şi 3A4 ale citocromului P450 in vitro, dar un studiu
clinic de interacţiune cu warfarina a indicat faptul că anastrozolul în doză de 1 mg nu inhibă
semnificativ metabolizarea substanţelor metabolizate pe calea citocromului P450.
Nu s-au identificat interacţiuni semnificative clinic între anastrozol şi bifosfonaţi.
Tamoxifenul nu trebuie administrat concomitent cu anastrozolul, deoarece îi poate diminua
activitatea farmacologică (vezi pct. 4.3).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Anastrozolul este contraindicat la femeile gravide sau care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca anastrozolul să afecteze capacitatea pacientelor de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei asociată utilizării
anastrozolului şi este necesară prudenţă în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor atâta
timp cât persistă aceste simptome.
3
4.8 Reacţii adverse
Foarte frecvente
(≥1/10)
Tulburări
vasculare
Bufeuri, în special de intensitate uşoară sau moderată
Frecvenete
(≥1/100 şi <
1/10F
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, în special de intensitate uşoară sau moderată
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă, n special de intensitate uşoară sau moderată
Diaree, n special de intensitate uşoară sau moderată
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Subţiere a părului, n special de intensitate uşoară sau
moderată
Erupţie cutanată tranzitorie, n special de intensitate
uşoară sau moderată
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Durere articulară/rigiditate, n special de intensitate
uşoară sau moderată
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Astenie, în special de intensitate uşoară sau moderată
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Uscăciune a mucoasei vaginale, n special de intensitate
uşoară sau moderată
Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100F
Tulburări ale
sistemului
nervos
Somnolenţă, n special de intensitate uşoară sau moderată
Tulburări
gastro-
intestinale
Vărsături, n special de intensitate uşoară sau moderată
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie, în special de intensitate uşoară
HipercolesterolemieI n special de intensitate uşoară sau
moderată
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Hemoragie vaginală, n special de intensitate uşoară sau
moderată*
Foarte rare
(<1/10000)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Eritem polimorf
Sindrom Stevens-Johnson
Reacţii alergice, incluzând angioedem, urticarie şi
anafilaxie
*Hemoragia vaginală a fost raportată mai puţin frecvent, în special la pacientele cu cancer de sân
avansat în timpul primelor săptămâni după înlocuirea tratamentului hormonal existent cu
tratamentul cu anastrozol. Dacă hemoragia persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară a pacientei.
Deoarece anastrozol scade concentraţia plasmatică de estrogeni, poate determina scăderea
densităţii minerale osoase, supunând unele paciente la un risc mai mare de producere a fracturilor
(vezi pct. 4.4).
Au fost raportate mai puţin frecvent (≥0,1% şi <1%) creşteri ale gama-GT şi fosfatazei alcaline.
Nu s-a stabilit o legatură cauză – efect a acestor modficări.
4
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate în cadrul studiului
ATAC, fără a ţine seama de cauzalitate, raportate la pacientele care au primit medicaţia de studiu
şi timp de încă 14 zile după terminarea medicaţiei de studiu.
Evenimente adverse Anastrozol
(N=3092)
Tamoxifen (N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Durere articulară/rigiditate 1100 (35,6%) 911 (29,4%F
Tulburări de dispoziţie 597 (19,3%F 554 (17,9%F
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%F 544 (17,6%F
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%F 384 (12,4%F
Fracturi 315 (10,2%F 209 (6,8%)
Fracturi de coloană vertebrală, şold sau articulaţie
radio-carpiană/Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%F
Fracturi de articulaţie radio-carpiană/Colles 67 (2,2%F 50 (1,6%F
Fracturi de coloană vertebrală 43 (1,4%F 22 (0,7%F
Fracturi de şold 28 (0,9%F 26 (0,8%F
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Hemoragie vaginală 167 (5,4%) 317 (10,2%F
Boală cardiacă ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angina pectorală 71 (2,3%F 51 (1,6%F
Infarct miocardic 37 (1,2%F 34 (1,1%F
Tulburări coronariene 25 (0,8%F 23 (0,7%F
Ischemie miocardică 22 (0,7%F 14 (0,5%F
Secreţii vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%F
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%F 140 (4,5%)
Evenimente tromboembolice profunde, incluznd
embolie pulmonară
48 (1,6%F 74 (2,4%F
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%F 88 (2,8%F
Cancer endometrial 4 E0,2%F 13 (0,6%F
Au fost observate frecvenţe ale fracturilor la 22 din 1000 de paciente pe an şi la 15 din 1000 de
paciente pe an pentru grupurile cu anastrozol, respectiv tamoxifen, după o monitorizare mediană
de 68 de luni.
Frecvenţa observată a fracturilor sub tratament cu anastrozol este similară cu valorile raportate
pentru grupul martor de femei de aceeaşi vârstă aflate în postmenopauză. Nu s-a stabilit dacă
frecvenţa cu care apăreau fracturile şi osteoporoza la pacientele sub tratament cu anastrozol, în
cadrul studiului ATAC, reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
anastrozolului sau ambele.
Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele
tratate cu tamoxifen.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică în caz de supradozaj accidental este limitată. În studiile efectuate la animale,
anastrozolul a demonstrat o toxicitate acută mică. Studiile clinice au fost conduse utilizând doze
variabile de anastrozol, de până la 60 mg în priză unică administrată la bărbaţi voluntari sănătoşi
şi de până la 10 mg pe zi la femei aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat;
aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită doza unică de anastrozol care determină
apariţia unor simptome care pot pune viaţa în pericol. Nu există un antidot specific pentru
supradozaj şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5
În abordarea terapeutică a supradozajului, trebuie luată în considerare posibilitatea să fi fost
administrate mai multe medicamente. Dializa poate fi utilă, deoarece anastrozolul nu se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice. Se recomandă iniţierea măsurilor generale de susţinere a
funcţiilor vitale, care includ monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea strictă a
pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice şi imunomodulatoare – Terapie endocrină – Antagonişti
hormonali şi substanţe înrudite – Inhibitori enzimatici.
Codul ATC : L02BG03.
Anastrozolul este un inhibitor puternic şi înalt selectiv, nesteroidian, de aromatază. La femeile
aflate în postmenopauză, estrogenii sunt produşi, în principal, prin transformarea androstendionei în
estronă, prin acţiunea complexului enzimatic al aromatazei, în ţesuturile periferice.
Ulterior, estrona este transformată în estradiol. S-a demonstrat că scăderea valorilor circulante ale
estradiolului are efect benefic la femeile cu cancer de sân. La femeile aflate în postmenopauză, doza
zilnică de 1 mg anastrozol, determină inhibarea sintezei estradiolului peste 80% demonstrată prin
utilizarea unui test de înaltă sensibilitate.
Anastrozolul este lipsit de orice activitate progestogenică, androgenică sau estrogenică.
Dozele zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau
aldosteron, determinată înainte de şi după testul standard de stimulare cu ACTH. Prin urmare, nu
este necesară suplimentarea de corticoizi.
Într-un studiu extins de fază III realizat la 9366 de femei aflate în postmenopauză şi diagnosticate
cu cancer de sân operabil, tratate timp de 5 ani, s-a demonstrat că anastrozolul este statistic superior
terapiei cu tamoxifen în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără manifestări de boală. S-a
observat o amplitudine mai mare a beneficiului referitor la supravieţuirea fără manifestări de boală,
în favoarea anastrozolului faţă de tamoxifen pentru populaţia definită prospectiv ca având receptori
hormonali prezenţi. Anastrozolul a fost statistic superior terapiei cu tamoxifen, în ceea ce priveşte
perioada până la apariţia recurenţei.
Diferenţa a fost mai mare decât în cazul supravieţuirii fără manifestări de boală atât pentru
populaţia în intenţie de tratament (ITT) cât şi pentru populaţia cu receptori hormonali prezenţi.
Anastrozolul a fost statistic superior terapiei cu tamoxifen în ceea ce priveşte perioada de timp până
la recurenţa la distanţă. Incidenţa cancerului de sân contralateral a fost scăzută semnificativ statistic
la pacientele tratate cu anastrozol, comparativ cu tamoxifen.
După 5 ani de tratament, anastrozolul este cel puţin la fel de eficace ca şi tamoxifenul din punct de
vedere al supravieţuirii globale. Cu toate acestea, datorită mortalităţii mici, este necesară o urmărire
suplimentară pentru determinarea mai precisă a supravieţuirii pe termen lung sub tratament cu
anastrozol, comparativ cu tamoxifen. Prin monitorizarea mediană de 68 de luni, pacientele din
cadrul studiului ATAC nu au fost urmărite suficient după cei 5 ani de tratament pentru a se putea
realiza o comparaţie a efectelor terapeutice pe termen lung între anastrozol şi tamoxifen.
6
Rezumatul criteriilor finale de evaluare în studiul ATAC: analiză după 5 ani de tratament
Criterii finale de
evaluare a
eficacităţii
Număr de evenimente (frecvenţă)
Populaţie în intenţie de tratament Status tumoral-prezenţa
receptorilor hormonali
Anastrozol
(N=3125)
Tamoxifen
(N=3116)
Anastrozol
(N=2618)
Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuire fără
manifestări de
boală a 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Risc relativ 0,87 0,83
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoare p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără
manifestări de
boală la distanţă b 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Risc relativ 0,94 0,93
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoare p 0,28RM 0,2838
Perioada de timp
până la recurenţăc 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Risc relativ 0,79 0,74
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoare p 0,0005 0,0002
Perioada de timp
până la recurenţa
la distanţă d 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Risc relativ 0,86 0,84
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoare p 0,0427 0,0559
Tumoră primară
a sânului
contralateral
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Risc relativ 0,59 0,47
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoare p 0,0131 0,0018
Supravieţuire
globalăe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Risc relativ 0,97 0,97
Intervalul de
încredere IÎ 95%
limite
0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoare p 0,7142 0,7339
7
a. Supravieţuirea fără manifestări de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca
prima apariţie a recurenţei loco-regionale, un cancer nou la sânul contralateral, recurenţă la distanţă
sau decesul (din orice cauză).
b. Supravieţuirea fără manifestări de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau decesul (din orice cauză).
c. Perioada de timp până la recurenţă este definită ca prima apariţie a recurenţei loco-regionale, a
unui cancer nou la sânul contralateral, a unei recurenţe la distanţă sau a decesului determinat de
cancerul de sân.
d. Perioada de timp până la recurenţa la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului determinat de cancerul de sân.
e. Numărul (%) pacientelor care au decedat.
Ca pentru orice decizie terapeutică, pacientele cu cancer de sân şi medicii care le tratează trebuie să
evalueze raportul dintre beneficiile şi riscurile relative ale tratament.
În cazul administrării concomitente de anastrozol şi tamoxifen, eficacitatea şi profilul de siguranţă
au fost similare cu cele din cazul administrării tamoxifenului în monoterapie, indiferent de statusul
receptorilor hormonali. Mecanismul exact al acestui fenomen nu este încă elucidat. Se crede că nu
se datorează unei scăderi a gradului de inhibare a sintezei estradiolului determinată de către
anastrozol.
Tratamentul adjuvant al cancerului de sân incipient la pacientele tratate cu tamoxifen ca adjuvant
Într-un studiu clinic de fază III (ABCSG 8) care a inclus 2579 de paciente aflate în postmenopauză
suferind de cancer de sân incipient cu receptori hormonali, care au beneficiat de tratament
chirurgical cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie, trecerea la anastrozol după 2 ani de
tratament adjuvant cu tamoxifen a prezentat o supravieţuire fără manifestări de boală superioară
statistic faţă de menţinerea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
Perioada de timp până la orice recurenţă, perioada de timp până la recurenţa locală sau la distanţă şi
perioada de timp până la recurenţa la distanţă au confirmat superioritatea statistică a anastrozolului,
în acord cu rezultatele supravieţuirii fără manifestări de boală. Incidenţa cancerului de sân
contralateral a fost foarte mică în cele două grupuri de tratament, cu un avantaj numeric pentru
anastrozol. Supravieţuirea globală a fost similară pentru cele două grupuri de tratament.
Rezumatul rezultatelor şi al criteriilor finale de evaluare din cadrul studiului
ABCSG 8
Criterii finale de evaluare a
eficacităţii Număr de evenimente (frecvenţă)
Anastrozol
(N=1297)
Tamoxifen
(N=1282)
Supravieţuire fără
manifestări de boală 65 (5,0) 93 (7,3)
Risc relativ 0,67
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,49 până la 0,92
Valoare p 0,014
Perioada de timp până la
recurenţă 36 (2,8) 66 (5,1)
Risc relativ 0,53
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,35 până la 0,79
Valoare p 0,00O
Perioada de timp până la
recurenţa locală sau la
distanţă
29 (2,2) 51 (4,0)
Risc relativ 0,55
Intervalul de încredere IÎ 95% 0,35 până la 0,87
8
limite
Valoare p 0,011
Perioada de timp până la
recurenţa la distanţă 22 (1,7) 41(3,2)
Risc relativ 0,52
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,31 până la 0,88
Valoare p 0,01R
Cancer de sân nou apărut
contralateral 7 (0,5) 15 (1,2)
Risc relativ 0,46
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,19 până la 1,13
Valoare p 0,09M
Supravieţuire globală 43 (3,3) 45 (3,5)
Risc relativ 0,96
Intervalul de încredere IÎ 95%
limite 0,63 până la 1,46
Valoare p 0,84M
Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente care au
beneficiat de tratament chirurgical şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a studiilor
ABCSG 8 şi GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de
siguranţă cunoscut stabilit pentru femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân incipient cu
receptori hormonali.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse, în primele
două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Anastrozolul este eliminat lent având
un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40 până la 50 de ore. Alimentele scad uşor
viteza de absorbţie, dar nu şi gradul de absorbţie. Nu se aşteaptă ca o mică modificare a vitezei de
absorbţie să determine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de
echilibru în cursul administrării dozei zilnice de anastrozol comprimate. Aproximativ 90 până la
95% din concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale anastrozolului sunt atinse după 7 zile de
administrare zilnică. Nu există dovezi cu privire la dependenţa în funcţie de timp sau de doză a
parametrilor farmacocinetici ai anastrozolului.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârsta femeilor aflate la postmenopauză.
Farmacocinetica nu au fost studiată la copii şi adolescenţi.
Anastrozolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 40%.
La femeile aflate în postmenopauză, anastrozolul este metabolizat în proporţie mare, mai puţin de
10% din doză fiind excretată nemodificată în urină, în decurs de 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului se face prin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare.
Metaboliţii sunt excretaţi, în principal, prin urină. Triazolul, principalul metabolit plasmatic al
anastrozolului, nu inhibă aromataza.
Clearance-ul oral aparent al anastrozolului, determinat la voluntarii cu ciroză hepatică compensată
sau insuficienţă renală, s-a încadrat în intervalul observat la voluntarii sănătoşi.
9
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doză unică
În studiile de toxicitate după doză unică efectuate la rozătoare, valoarea mediană a dozei letale de
anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi pe cale
intraperitoneală. Într-un studiu oral de toxicitate după doză unică a medicamentului, valoarea
mediană a dozei letale a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi.
Toxicitate după doze repetate
Studii de toxicitate după doze repetate au fost utilizate la şobolan şi câine. Nu au fost stabilite
valorile la care nu se observă reacţii adverse pentru anastrozol, în studiile de toxicitate, dar efectele
observate la dozele scăzute (1 mg/kg şi zi) şi dozele medii (câine 3 mg/kg şi zi; şobolan 5 mg/kg şi
zi) au fost corelate fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu proprietăţile de inducţie enzimatică a
anastrozolului şi nu au fost însoţite de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenitate
Studiile de toxicologie genetică au arătat că anastrozolul nu este mutagen sau clastogen.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea orală de anastrozol la femelele gestante de şobolan a determinat o incidenţă mare de
infertilitate la 1 mg/kg şi zi şi a crescut pierderile pre-implantare la 0,02 mg/kg şi zi. Aceste efecte
au apărut la doze relevante din punct de vedere clinic. Un efect la om nu poate fi exclus. Aceste
efecte au fost legate de proprietăţile farmacologice ale substanţei active şi au dispărut complet după
o perioadă de 5 săptămâni de la întreruperea substanţei active.
Administrarea orală de anastrozol la femelele gestante de şobolani şi iepuri, în doze de până la 1,0,
respectiv 0,2 mg/kg şi zi, nu a determinat efecte teratogene. Aceste efecte care au fost observate
(creşterea în dimensiuni a placentei la şobolani şi pierderea sarcinii la iepuri) au fost legate de
proprietăţile farmacologice ale substanţei active.
Supravieţuirea puilor de şobolani nou-născuţi ale căror mame au fost expuse la anastrozol în doză
de 0,02 mg/kg şi zi sau mai mare (din ziua a 17-a de sarcină până în ziua 22 post-partum) a fost
compromisă. Aceste efecte au fost legate de proprietăţile farmacologice ale substanţei active asupra
parturiţiei. Nu au existat reacţii adverse privind comportamentul sau capacitatea de reproducere a
primei generaţii de pui care să fie atribuite tratamentului matern cu anastrozol.
Carcinogenitate
Un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la şobolan a avut ca rezultat o creştere a
incidenţei neoplasmelor hepatice şi a polipilor stromali uterini la femele şi a adenomului tiroidian la
masculi, numai în cazul unei doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care
reprezintă o expunere de 100 de ori mai mare decât expunerea obţinută la om prin administrarea
dozelor terapeutice şi nu sunt considerate a fi relevante clinic pentru tratamentul pacienţilor cu
anastrozol.
Un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la şoarece a avut ca rezultat inducerea de
tumori ovariene benigne şi o modificare a incidenţei neoplasmelor limforeticulare (mai puţine
sarcoame histiocitare la femele şi mai multe decese datorate limfoamelor). Aceste modificări sunt
considerate a fi efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt relevante din punct de
vedere clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (E572)
Povidonă K-30
Amidonglicolat de sodiu tip A
Film
Hipromeloză 5cP (E464)
Macrogol 400 şi macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC/Al transparent.
Mărimea ambalajului
1, 14, 20, 28, 30, 30 (3 x 10), 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 300 comprimate filmate
Ambalaje de uz spitalicesc a 84 comprimate filmate.
Ambalaje cu blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate pentru uz spitalicesc: 10 (10 x 1), 50 (50
x 1) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str.Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2,
Bucureşti, România
Tel. 021 230 65 24
Fax. 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3020/2010/01-16
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirii autorizaţiei-Decembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2010
