OZOLAN 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ozolan 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg .
Excipient: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 65 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu un diametru de aproximativ 6,6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ozolan este indicat pentru:
• Tratamentul neoplasm ului mamar hormon receptor -pozitiv în stadiu avansat, la femeile aflate
în postmenopauză.
• Tratament adjuvant în neoplasm ului mamar hormon receptor-pozitiv în stadiu invaziv
incipient, la femeile aflate în postmenopauză.
• Tratament adjuvant în neoplasm ului mamar hormon receptor-pozitiv în stadiu incipient, la
femeile aflate în postmenopauză c ărora li s-a administrat tratament adjuvant cu Tamoxifen 2 –
3 ani.
4.2 Doze ş i mod de administrare
Mod de administrare
La adulți, inclusiv v ârstnici, doza recomandată de Ozolan este de 1 comprimat de 1mg pe zi.
L a femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar hormon receptor -pozitiv în stadiu invaziv
precoce, durata recomanda tă a tratamentului adjuvant endocrin este de 5 ani.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți
Ozolan nu este recomandat pentru copii și adolescenți din cauza datelor insuficiente asupra eficacității
și siguranței (vezi pct 4.4 și 5.1).
2
Insuficiență renală
Nu este recomandat ă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. La
pacienții cu insuficiență renală severă, administrarea Ozolan trebui e efectuată cu prudență (vezi pct 4.4
și 5.2).
Insuficiență renală
Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatic ă ușoară. La pacienții cu
insuficiență hepatică moderată până la severă este recomandată prudență (vezi pct 4.4).
Mod de administrare
Ozolan trebui e administrat oral.
4.3 Contraindicaţii
Ad ministrarea Ozolan este contraindicată:
- La gravide sau femeile care alăptează;
- la paciente cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți i
enumerați la pct 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Ozolan nu trebui e utilizat la femeile aflate în pre-menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie
stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţiile
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.
Nu există date care să susţină utilizarea anastrozol cu analogi LHRH.
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogeni cu Ozolan trebuie evitată
deoarece acesta poate dimin ua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efectul asupra densității minerale osoase
Deoarece Ozolan determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, acesta poate provoca
reducerea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere con secutivă a riscului de fracturi (vezi pct.
4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei
treb uie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu,
bifosfonaţi, poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Ozolan la femeile aflate în
postmenopauză si trebuie luată în considerare (vez i pct. 4.8).
Insuficien ță hepatică
La pacientele cu neoplasm mamar cu insuficiență hepatică moderată sau severă, nu a fost investigată
utilizarea Ozolan. Expunerea la anastr ozol poate fi crescută la pacientele cu insuficiență hepatică (vezi
pct. 5.2); administrarea Ozolan la pacientele cu insuficiență hepatică moderată sau severă trebui e
efectuată cu prudență (vezi pct. 4.2). Tratamentul trebui e să se bazeze pe evaluarea raportului risc/
beneficiu pentru fiecare pacientă în parte.
Insuficiență ren ală
Utilizarea Ozolan nu a fost studiată la pacientele cu neoplasm mamar și cu insuficiență renală severă.
Expunerea la anastr ozol nu este crescută la pacientele cu insuficien
ță renală severă (GR
min, vezi pct 5.2); la pacientele cu insuficiență renală severă, administrarea Ozolan trebui e efectuată
cu prudență (vezi pct 4.2).
3
Copii și adolescen ți
Ozolan nu este recomandat pentru a fi utilizat la copii și adolescenți, deoarece nu au fost stabilite
siguranța și eficacitatea la acest grup de pacienți (v ezi pct 5.1).
Ozolan nu trebui e utilizat la băieții cu deficiență a hormonului de creștere , în completarea
tratamentului pentru hormonul de creștere. În studiul clinic pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată ia r
siguranța nu a fost stabilită (vezi pct 5 .1). Deoarece anastrozol reduce valorile estradiolului, Ozolan nu
trebuie utilizat la fete le cu deficiență a hormonului de creștere, în completarea tratamentului pentru
hormonul de creștere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copi i şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Ozolan conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicamen t.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
In vitro a nastrozol inhibă CYP
s 1A2, 2C8/9 și 3A4. Studiile clinice efectuate cu antipirină şi walfarină
au arătat că anastrozol administrat în doză de 1 mg nu inhibă semnificativ meta bolizarea antiprinei şi
R - şi S -warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de Ozolan cu
alte medicamente să producă interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic
mediate de către enzimele CYP.
N u au fost identificate enzimele implicate în medierea metabolismului anastr ozolului. Cimetidina, un
inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP, nu a influențat valorile plasmatice ale concentrației de
anastr ozol. Efectul inhibitorilor CYP potenți, este ne cunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică
semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, cărora li s -au administrat, de asemenea,
medicamente prescrise în mod curen t. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bifosfonaţii
(vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogeni cu Ozolan trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4. 5 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcin a
Nu există date privind utilizarea Ozolan la gravide. Studiile efectuate la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ozolan este contraindicat în timpul sarc inii
(vezi pct. 4.3).
Alăptare a
Nu există date privind utilizarea Ozolan în timpul alăptării. Ozolan este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3) .
Fertilitatea
Nu a fost studiat efectul Ozolan asupra fertilității la om. Studiile efectuate la a nimale au arătat
toxicitate asupra funcției de reproducer e (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ozolan nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, a fost raportată apariţia asteniei şi a somnolenţei în cazul utilizării anastrozol şi este
4
necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, atât timp cât persistă aceste
simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacțiile adverse din studiile clinice, studiile după punerea pe piață sau din
raportărilor spontane. Dacă nu se specifică, frecvența categoriilor a fost calculată din numărul
reacțiilor adverse raportate într -un studiu larg de faza III,efectuat la 9366 femei aflate la post -
menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s -a administrat tratament adjuvant timp de 5 ani
( Anastrozol , Tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului ATAC ).
Reacțiile adverse listate mai jos sunt cl asificate conform Clasificării pe Aparate, Sisteme și Organe
(SOC). Gruparea frecvenței este definită după convenția următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) ş i foarte
r are (< 1/10000). Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: cefalee, hiperemie facială
tranzitorie , greața, erupțiile cutanate tranzitorii, artalgia, redori articula re, artrita și astenia.
Tabel 1: Clasificarea reac țiilor adverse dup ă Aparate, Sisteme și Organe și frecvență
Reacții adverse în funcție de Aparate, Sisteme și organe și frecvență
Tulburări metabolice și de
nutriție
Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Somnolență
Sindrom de canal carpian*
Tulburări vasculare Foarte frecvente Hiperemie facială tranzitorie
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Greață
Frecvente Diaree
Vărsături
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creșterea fosfatazei alcaline,
alanin aminotransferazei și
aspartat aminotransferazei
Mai puțin frecvente Creșterea gamma GT și a
bilirubinei
Hepatită
Afecțiuni cutanate și ale
ț esutului subcutanat
Foarte frecvente Erupții cutanate tranzitorii
Frecvente Subțiere a firului de păr
(alopecie)
Reacții alergice
Mai puțin frecvente Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacție anafilactică
Vasculită cutanată (inclusiv
raportări de purpură Henoch-
Schönlein)**
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutu lui con junctiv
Foarte frecvente Atralgie/ redori articulare
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Durere osoasă
Rare Tenosinovită digitală
Tulburări ale aparatului genital
și sânului
Frecvente Uscăciune a mucoasei vaginale
Sângerare vaginală***
5
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente Astenie
6
* Evenimentele de Sindrom de canal c arpian au fost raportate în număr mare la pacienți care au utilizat
tratament cu Arimidex în studii clinice, comp arativ cu pacientele cărora li s-a administrat tratament cu
tamoxifen . Totuşi, majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care prezentau factori de risc
pentru apariţia acestei afecţiuni
** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch -Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându -se pe
cea mai ridicată valoare estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în
stadiu avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la
tratamentul cu Ozolan. În cazul în care sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă fr ecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC după o
perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în timpul
tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul
studiului.
Tabel 2 Reacţii adverse prespecificate din studiul ATAC
Reacţii adverse Anastrozol
(N=3092)
Tamoxifen (N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/redoare a articulaţiilor 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale stării de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau ale
extremităţii distale a radiusului /Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fracturi ale extremităţii distale a
radiusului /Colles
67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Boală coronariană 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente de trombembolism venos
profund, incluzând e mbolism pulmonar
(EP)
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Neoplasm endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 de luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor de la 22 per
1000 de pacienţi -ani în grupul de tratament cu anastrozol şi de 15 per 1000 de pacienţi -ani în
grupul de tratament cu tamoxifen. Frecvenţa fracturilor în cazul administrării anastrozol se
încadrează în intervalul raportat la grupul de control care a inclus femei aflate în post -
menopauză, cu vârste asemănătoare. Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate
cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele tratate cu tamoxifen.
Nu s -a stabilit dacă frecvenţele de fracturi şi osteoporoză înregistrate în studiul ATAC la pacientele
care au urmat tratamentul cu anastrozol reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
7
anastrozol sau ambele variante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după au torizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
na țional de raportare al Agen ției Na ționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale. Prin
raportarea efectelor secundare pute ți ajuta la strângerea mai multor informa ții privind siguranț a acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privin d supradozajul accidental este limitată. În studiile efectuate la animale s- a
demonstrat faptul că anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate cu
diferite doze de anastrozol, maxim 60 mg în doză unică, la voluntari să nătoşi de sex masculin şi
maxim 10 mg pe zi, la femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste
doze au fost bine tolerate. Nu s -a determinat doza unică de anastrozol care duce la simptome care pun
viaţa în pericol. Nu există un antidot specific pentru cazurile de supradozaj, iar tratamentul trebuie să
fie simptomatic.
În cadrul abordării terapeutice a unui caz de supradozaj, trebuie avută în vedere posibilitatea ca mai
multe substanţe să fi fost administrate. În cazul în care p acientul este conştient, pot fi induse
vărsăturile. Dializa poate fi de ajutor, deoarece anastrozol nu se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice. Este indicat tratamentul general de susţinere a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea
frecventă a semnelor vitale şi urmărirea atentă a pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, codul ATC : L02BG03.
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Anastrozol es te un inhibitor nesteroidian de aromatază puternic şi foarte selectiv. La femeile aflate în
post -menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin
intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesutu rilor periferice. În continuare, estrona
este convertită în estradiol. S -a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce
un efect benefic la femeile cu neoplasm mamar. La femeile aflate în post -menopauză, anastrozol
administrat în doză zilnică de 1 mg a determinat supresia estradiolului cu un procent mai mare de 80%,
utilizându- se un test foarte sensibil.
Anastrozol nu are activitate progestogenă, androgenică sau estrogenică.
Administrarea dozelor zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de
cortizon sau de aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu ACTH. De
aceea, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Siguranță și eficacitate clinică
Neoplasm mamar avansat
Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Doua studii clinice controlate dublu -orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anas trozol comparativ cu tamoxifenul ca
terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali
8
prezenţi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile
aflate în postmenopauză . Un total de 1021 paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o
dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile finale principale de evaluare pentru ambele
studii au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns obiectiv tumoral şi siguranţa.
Pentru criteriile finale principale de evaluare, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozol are un
avantaj statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală
(Riscul Relativ (Hazard ratio H R) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul median
până la progresia tumorală 11,1 pentru anastrozol şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de
răspuns obiectiv tumoral au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a
demonstrat că anastrozol şi tamoxifen au rate de răspuns obiectiv tumoral şi timp median până la
progresia tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile finale secundare de evaluare au sprijinit
rezultatele pentru criteriile finale prin cipale de eficacitate. Au existat prea puţine decese în grupurile de
tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte
supravieţuirea generală.
Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozol a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile
aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadium avansat care au prezentat progresia bolii după
terapia cu tamoxifen admin istrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm
mamar în stadium incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică
de 1 mg sau 10 mg anastrozol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul median până la
progresie şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost
calculate rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de
supravieţuire. În ambele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea
ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.
Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi
Într -un studiu amplu de faza a III -a, efectuat la 9366 de femei aflate în post -menopauză cu neoplasm
mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s- a demonstrat că anastrozol este superior
tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un
beneficiu mai mare s- a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală în cazul
anastrozolului comparativ cu tamoxifenul pentru grupul cu receptori hormonali prezenţi, definit
prospectiv.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii de evaluare referitoare
la eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Populaţie în intenţie de tratament Tumorile cu receptori hormonali pozitivi
Anastrozol (N=3125) Tamoxifen
(N=3116)
Anastrozol (N=2618) Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuire
fără semne de
boală a
575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Riscul Relativ 0,87 0,83
IÎ 95% bilateral 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără semne de
boală la distanţă b
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Riscul relativ 0,94 0,93
9
IÎ 95% bilateral 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838
Durata de timp pănă la apariţia
recurenţeic
402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Riscul Relativ 0,79 0,74
IÎ 95% bilateral 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la apariţia
recurenţei la distanţă d
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Riscul Relativ 0,86 0,84
IÎ 95% bilateral 0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Neoplasm mamar primar
controlateral
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,59 0,47
IÎ 95% bilateral 0,39 până la 0.89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea globală e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Riscul Relativ 0.97 0,97
IÎ 95% bilateral 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
10
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi se defineşte ca prima
apariţie a unei recurenţe loco -regionale, un neoplasm mamar controlateral nou apărut, recurenţă la
distanţă sau deces (indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la
distanţă sau a decesului (indiferent de cauză).
c Durata de timp până la apariţia recurenţei este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco -
regionale, a unui neoplasm mamar controlateral nou apărut, a recurenţei la distanţă sau a decesului
cauzat de neoplasmul mamar.
d Durata de timp până la apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau decesul cauzat de neoplasmul mamar.
e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.
La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali prezenţi, în cazul
administrării concomitente a anastrozol şi tamoxifenului, nu s -a demonstrat o eficacitate superioară
celei înregistrate în cazul administrării monoterap iei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost
întrerupt din studiu.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a
efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s- a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele
anterioare.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
prezenţi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într -un studiu de fază a III -a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Stud y Group (ABCSG 8)]
efectuat la 2579 femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali prezenţi
în stadii iniţiale la care s -a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea l a anastrozol după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a
avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de
boală comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
11
Alte două studii asemănătoare (GABG/ARNO 95 si ITA), într -unul dintre acestea pacientele
beneficiind de intervenţie chirurgicală şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a ABCSG8 şi
GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozol în aceste 3 studii a fost concordant cu profilul de siguranţă cunoscut,
st abilit la femeile aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali prezenţi.
Densitatea minerală osoasă (DMO)
În studiul SABRE ( Study of Anastrozol with Biphosphonate Risendronate ) de fază III/IV, 234 femei
aflate în post -menopauză cu ne oplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali prezenţi şi,
programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent
de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de
eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând scanarea DEXA.
La toate pacientele s- a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic s- a
administrat anastrozol (N=24), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utilizeze
anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77) iar
pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe sapta mană
(N=38). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea
de la înrolarea în studiu.
Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultatele
Criterii de evaluare referitoare la
eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Anastrozol(N=1297) Tamoxifen (N=1282)
Supravieţuirea fără semne de boală 65 (5,0) 93 (7,3)
Riscul Relativ 0,67
IÎ 95% bilateral 0,49 până la 0,92
Valoarea p 0014
Durata de timp pănă la apariţia recurenţei 36 (2,8) 66 (5,1)
Riscul Relativ 0,53
IÎ 95% bilateral 0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la apariţia recurenţei
la distanţă
22 (1,7) 41(3,2)
Riscul Relativ 0,52
IÎ 95% bilateral 0,31 până la 0,88
Valoarea p 0015
Neoplasm mamar de novo controlateral 7 (0,5) 15 (1,2)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,46
IÎ 95% bilateral 0,19 până la 1,13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45 (3,5)
Riscul Relativ 096
IÎ 95% bilateral 0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
12
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza
principală după 12 lun i nu a evidenţiat o scădere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate
minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu
risedronat 35 mg o dată pe săptămână. Suplimentar, scăderea densităţii minerale o soase nu a fost
statistic semnificativă în grupul cu risc mic, la care s- a administrat anastrozol în monoterapie 1 mg pe
zi. Aceste concluzii au fost reflectate în variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale
la nivelul şoldului la 12 luni comparativ cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.
Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neopl asm mamar
în stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.
Copii și adolescen ți
Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în
cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic
pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind
potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de
asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor
cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de
deficitului de hormon de c reştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune- Albright
(vezi pct 4.2).
Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu- orb, randomizat, a evaluat 52 băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă
în tre 11 şi 16 ani inclusiv) cu DHC la care s -au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36 de luni
anastrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu
anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii
de creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime
(SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sun t disponibile date finale privind înălţimea. Deşi
numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s -a observat o
creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat
cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 9 ani) cu pubertate precoce familială limitat ă la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză,
trataţi cu anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi
siguranţei acestei asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi
înrolaţi a u terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada
de urmărire). Nu s -a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni
de tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioa da de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastie
Studiul 0006 randomizat, dublu- orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu
vârsta cuprinsă între 11 şi 18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult d e 12 luni, trataţi
cu anastrozol 1 mg pe zi sau la care s- a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între
grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s -a administrat placebo nu s- a observat nicio diferenţă
între numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după 6 luni de
tratament.
Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi
13
aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin d e 12 luni s-a administrat anastrozol în
doze de 1 mg pe zi. Criteriul secundar de evaluare a fost acela de a determina proporţia pacienţilor care
au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6
luni de tr atament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost
observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright (SMA)
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi -centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete
(cu vârstă cuprinsă între 2 ani şi mai mică sau egală cu 10 ani) cu sindrom McCune -Albright (SMA)
cărora li s -a administrat anastrozol . Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza
siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu anastrozol 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune -
Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s -a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit
criteriile referitoare la sângerări vagi nale, vârsta osoasă şi rata de creştere. Nu s- a observat o diferenţă
semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a
existat o diferenţă statistică între modificările stadiale Tanner, volumul mediu ovarian şi volumul
mediu uterin. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere osoase în timpul
tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost semnificativ redusă
(p<0,05) din perioada de pre -trata ment la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de pre -tratament până
la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia anastrozolului este rapidă, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele determină o
uşoară scădere a vitezei de absorbţie, dar nu şi a gradului de absorbţie. Nu este de aşteptat ca
modificarea uşoară a vitezei de absorbţie să conducă la u n efect semnificativ clinic în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru, în timpul administrării o dată pe zi a comprimatelor de
anastrozol . Aproximativ 90 -95% din concentraţiile plasmatice de anastrozol la starea de echilibru se
obţin după administrarea a 7 doze zilnice şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi că
parametrii farmacocinetici ai anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post-menopauză.
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.
Eliminare
Anastrozolul se elimină lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40 până la 50
ore. Anastrozolul este metabolizat în pr oporţie mare la femeile aflate la post-menopauză, mai puţin de
10% din doză fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului are loc prin N -dealchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Meta boliţii
sunt excretaţi în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit prezent în plasmă, nu
prezintă efectul de inhibare al aromatazei.
Insuficien ță renală sau hepatică
Clearance- ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrare ora lă a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).
Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu
ciroză hepatică a u fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali
din alte studii clinice.Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul
studiilor cu privire la eficacitatea pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost
cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă
hepatică.
14
În studiul 1033IL/0018 clearance -ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntar ii cu
insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), ceea ce este în concordanţă cu faptul că anastrozolul este
eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate
în timpul studiilor cu privire la eficac itatea pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală
au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozol trebuie efectuată cu precauţie (vezi
pct 4.2 şi 4.4)
Copii și adolescenți
La băieţii cu ginecomastie aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), anastozolul a fost
absorbit rapid, larg distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmat ică prin eliminare de
aproximativ 2 zile. Clearance- ul anastrozolului a fost mai mic la fete (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 10
ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar expunerea a fost mai mare. La fete, anastrozolul a
fost larg distribuit şi elim inat lent.
5.3 Date pr eclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea , toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.
Toxicitate acută
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate
acută efectuate la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în
cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra-
peritoneală. La câini, într-un studiu de toxicitate acută, doza letală mediană a fost mai mare de 45
mg/kg ş i zi în cazul administrării pe cale orală.
Toxicitate cronică
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate
după administrarea de doze repetate s- au efectuat la şobolani şi câini. În studiile d e toxicitate, pentru
anastrozol nu s -a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost
observate la doze mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la şobolan 5 mg/kg şi zi)
au avut legătură, fie c u proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului
şi nu s -au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitatea
Studiile cu privire la toxicologia genetică efectuate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este
nici mutagen, nici clastogen.
Toxicitatea asupra funcției de reproducere
Într-un studiu cu privire la fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau
400 mg/l anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml.
Indicatorii de împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze, în timp ce o
reducere a fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost
tranzitorie, pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de
control după o perioadă de 9 săptămâni de refacere fă ră tratament.
Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii
15
în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2
mg/kg şi zi. Aceste efecte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.
Acest efect este în legătura cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5
săptamâni de la oprirea administrării acestuia.
Administrarea orală a anastrozo lului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la
şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.
Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s- a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi
zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte
au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii
adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de
descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol administrat la mamă.
Carcinoge nitatea
La şobolani, un studiu cu privire la oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei
neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi
doar în urma administrări unor doze m ari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care
reprezintă o expunere de 100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul dozelor terapeutice
şi se consideră că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
La şoareci, un studiu cu privire la oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la apariţia de tumori ovariene benigne şi la modificarea incidenţei neoplasmelor limfo -reticulare (mai puţine sarcoame
histiocitare la femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se
consideră că sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative
clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucle u:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină pH 102
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Talc
Film:
Hipromeloză 5cP
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu.
Mărimea ambalajului: cutii cu 20, 28, 30, 50, 84, 98, 1 00 şi 300 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Al vogen IPCo S.ár.l
5, Rue Heienhaff, L -1736, Senningerberg,
Luxemburg
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6925/20 14/01-02 -03 -04 -05 -06 -07 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoire Autorizație Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ozolan 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg .
Excipient: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 65 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu un diametru de aproximativ 6,6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ozolan este indicat pentru:
• Tratamentul neoplasm ului mamar hormon receptor -pozitiv în stadiu avansat, la femeile aflate
în postmenopauză.
• Tratament adjuvant în neoplasm ului mamar hormon receptor-pozitiv în stadiu invaziv
incipient, la femeile aflate în postmenopauză.
• Tratament adjuvant în neoplasm ului mamar hormon receptor-pozitiv în stadiu incipient, la
femeile aflate în postmenopauză c ărora li s-a administrat tratament adjuvant cu Tamoxifen 2 –
3 ani.
4.2 Doze ş i mod de administrare
Mod de administrare
La adulți, inclusiv v ârstnici, doza recomandată de Ozolan este de 1 comprimat de 1mg pe zi.
L a femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar hormon receptor -pozitiv în stadiu invaziv
precoce, durata recomanda tă a tratamentului adjuvant endocrin este de 5 ani.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți
Ozolan nu este recomandat pentru copii și adolescenți din cauza datelor insuficiente asupra eficacității
și siguranței (vezi pct 4.4 și 5.1).
2
Insuficiență renală
Nu este recomandat ă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. La
pacienții cu insuficiență renală severă, administrarea Ozolan trebui e efectuată cu prudență (vezi pct 4.4
și 5.2).
Insuficiență renală
Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatic ă ușoară. La pacienții cu
insuficiență hepatică moderată până la severă este recomandată prudență (vezi pct 4.4).
Mod de administrare
Ozolan trebui e administrat oral.
4.3 Contraindicaţii
Ad ministrarea Ozolan este contraindicată:
- La gravide sau femeile care alăptează;
- la paciente cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți i
enumerați la pct 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Ozolan nu trebui e utilizat la femeile aflate în pre-menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie
stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţiile
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.
Nu există date care să susţină utilizarea anastrozol cu analogi LHRH.
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogeni cu Ozolan trebuie evitată
deoarece acesta poate dimin ua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efectul asupra densității minerale osoase
Deoarece Ozolan determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, acesta poate provoca
reducerea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere con secutivă a riscului de fracturi (vezi pct.
4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei
treb uie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu,
bifosfonaţi, poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Ozolan la femeile aflate în
postmenopauză si trebuie luată în considerare (vez i pct. 4.8).
Insuficien ță hepatică
La pacientele cu neoplasm mamar cu insuficiență hepatică moderată sau severă, nu a fost investigată
utilizarea Ozolan. Expunerea la anastr ozol poate fi crescută la pacientele cu insuficiență hepatică (vezi
pct. 5.2); administrarea Ozolan la pacientele cu insuficiență hepatică moderată sau severă trebui e
efectuată cu prudență (vezi pct. 4.2). Tratamentul trebui e să se bazeze pe evaluarea raportului risc/
beneficiu pentru fiecare pacientă în parte.
Insuficiență ren ală
Utilizarea Ozolan nu a fost studiată la pacientele cu neoplasm mamar și cu insuficiență renală severă.
Expunerea la anastr ozol nu este crescută la pacientele cu insuficien
ță renală severă (GR
min, vezi pct 5.2); la pacientele cu insuficiență renală severă, administrarea Ozolan trebui e efectuată
cu prudență (vezi pct 4.2).
3
Copii și adolescen ți
Ozolan nu este recomandat pentru a fi utilizat la copii și adolescenți, deoarece nu au fost stabilite
siguranța și eficacitatea la acest grup de pacienți (v ezi pct 5.1).
Ozolan nu trebui e utilizat la băieții cu deficiență a hormonului de creștere , în completarea
tratamentului pentru hormonul de creștere. În studiul clinic pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată ia r
siguranța nu a fost stabilită (vezi pct 5 .1). Deoarece anastrozol reduce valorile estradiolului, Ozolan nu
trebuie utilizat la fete le cu deficiență a hormonului de creștere, în completarea tratamentului pentru
hormonul de creștere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copi i şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Ozolan conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicamen t.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
In vitro a nastrozol inhibă CYP
s 1A2, 2C8/9 și 3A4. Studiile clinice efectuate cu antipirină şi walfarină
au arătat că anastrozol administrat în doză de 1 mg nu inhibă semnificativ meta bolizarea antiprinei şi
R - şi S -warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de Ozolan cu
alte medicamente să producă interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic
mediate de către enzimele CYP.
N u au fost identificate enzimele implicate în medierea metabolismului anastr ozolului. Cimetidina, un
inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP, nu a influențat valorile plasmatice ale concentrației de
anastr ozol. Efectul inhibitorilor CYP potenți, este ne cunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică
semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, cărora li s -au administrat, de asemenea,
medicamente prescrise în mod curen t. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bifosfonaţii
(vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogeni cu Ozolan trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4. 5 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcin a
Nu există date privind utilizarea Ozolan la gravide. Studiile efectuate la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ozolan este contraindicat în timpul sarc inii
(vezi pct. 4.3).
Alăptare a
Nu există date privind utilizarea Ozolan în timpul alăptării. Ozolan este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3) .
Fertilitatea
Nu a fost studiat efectul Ozolan asupra fertilității la om. Studiile efectuate la a nimale au arătat
toxicitate asupra funcției de reproducer e (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ozolan nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, a fost raportată apariţia asteniei şi a somnolenţei în cazul utilizării anastrozol şi este
4
necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, atât timp cât persistă aceste
simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacțiile adverse din studiile clinice, studiile după punerea pe piață sau din
raportărilor spontane. Dacă nu se specifică, frecvența categoriilor a fost calculată din numărul
reacțiilor adverse raportate într -un studiu larg de faza III,efectuat la 9366 femei aflate la post -
menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s -a administrat tratament adjuvant timp de 5 ani
( Anastrozol , Tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului ATAC ).
Reacțiile adverse listate mai jos sunt cl asificate conform Clasificării pe Aparate, Sisteme și Organe
(SOC). Gruparea frecvenței este definită după convenția următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) ş i foarte
r are (< 1/10000). Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: cefalee, hiperemie facială
tranzitorie , greața, erupțiile cutanate tranzitorii, artalgia, redori articula re, artrita și astenia.
Tabel 1: Clasificarea reac țiilor adverse dup ă Aparate, Sisteme și Organe și frecvență
Reacții adverse în funcție de Aparate, Sisteme și organe și frecvență
Tulburări metabolice și de
nutriție
Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Somnolență
Sindrom de canal carpian*
Tulburări vasculare Foarte frecvente Hiperemie facială tranzitorie
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Greață
Frecvente Diaree
Vărsături
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creșterea fosfatazei alcaline,
alanin aminotransferazei și
aspartat aminotransferazei
Mai puțin frecvente Creșterea gamma GT și a
bilirubinei
Hepatită
Afecțiuni cutanate și ale
ț esutului subcutanat
Foarte frecvente Erupții cutanate tranzitorii
Frecvente Subțiere a firului de păr
(alopecie)
Reacții alergice
Mai puțin frecvente Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacție anafilactică
Vasculită cutanată (inclusiv
raportări de purpură Henoch-
Schönlein)**
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-scheletice și
ale țesutu lui con junctiv
Foarte frecvente Atralgie/ redori articulare
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Durere osoasă
Rare Tenosinovită digitală
Tulburări ale aparatului genital
și sânului
Frecvente Uscăciune a mucoasei vaginale
Sângerare vaginală***
5
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente Astenie
6
* Evenimentele de Sindrom de canal c arpian au fost raportate în număr mare la pacienți care au utilizat
tratament cu Arimidex în studii clinice, comp arativ cu pacientele cărora li s-a administrat tratament cu
tamoxifen . Totuşi, majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care prezentau factori de risc
pentru apariţia acestei afecţiuni
** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch -Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându -se pe
cea mai ridicată valoare estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în
stadiu avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la
tratamentul cu Ozolan. În cazul în care sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă fr ecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC după o
perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în timpul
tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul
studiului.
Tabel 2 Reacţii adverse prespecificate din studiul ATAC
Reacţii adverse Anastrozol
(N=3092)
Tamoxifen (N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/redoare a articulaţiilor 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale stării de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau ale
extremităţii distale a radiusului /Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fracturi ale extremităţii distale a
radiusului /Colles
67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Boală coronariană 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente de trombembolism venos
profund, incluzând e mbolism pulmonar
(EP)
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Neoplasm endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 de luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor de la 22 per
1000 de pacienţi -ani în grupul de tratament cu anastrozol şi de 15 per 1000 de pacienţi -ani în
grupul de tratament cu tamoxifen. Frecvenţa fracturilor în cazul administrării anastrozol se
încadrează în intervalul raportat la grupul de control care a inclus femei aflate în post -
menopauză, cu vârste asemănătoare. Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate
cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele tratate cu tamoxifen.
Nu s -a stabilit dacă frecvenţele de fracturi şi osteoporoză înregistrate în studiul ATAC la pacientele
care au urmat tratamentul cu anastrozol reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
7
anastrozol sau ambele variante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după au torizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
na țional de raportare al Agen ției Na ționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale. Prin
raportarea efectelor secundare pute ți ajuta la strângerea mai multor informa ții privind siguranț a acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privin d supradozajul accidental este limitată. În studiile efectuate la animale s- a
demonstrat faptul că anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate cu
diferite doze de anastrozol, maxim 60 mg în doză unică, la voluntari să nătoşi de sex masculin şi
maxim 10 mg pe zi, la femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste
doze au fost bine tolerate. Nu s -a determinat doza unică de anastrozol care duce la simptome care pun
viaţa în pericol. Nu există un antidot specific pentru cazurile de supradozaj, iar tratamentul trebuie să
fie simptomatic.
În cadrul abordării terapeutice a unui caz de supradozaj, trebuie avută în vedere posibilitatea ca mai
multe substanţe să fi fost administrate. În cazul în care p acientul este conştient, pot fi induse
vărsăturile. Dializa poate fi de ajutor, deoarece anastrozol nu se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice. Este indicat tratamentul general de susţinere a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea
frecventă a semnelor vitale şi urmărirea atentă a pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, codul ATC : L02BG03.
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Anastrozol es te un inhibitor nesteroidian de aromatază puternic şi foarte selectiv. La femeile aflate în
post -menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin
intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesutu rilor periferice. În continuare, estrona
este convertită în estradiol. S -a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce
un efect benefic la femeile cu neoplasm mamar. La femeile aflate în post -menopauză, anastrozol
administrat în doză zilnică de 1 mg a determinat supresia estradiolului cu un procent mai mare de 80%,
utilizându- se un test foarte sensibil.
Anastrozol nu are activitate progestogenă, androgenică sau estrogenică.
Administrarea dozelor zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de
cortizon sau de aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu ACTH. De
aceea, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Siguranță și eficacitate clinică
Neoplasm mamar avansat
Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Doua studii clinice controlate dublu -orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anas trozol comparativ cu tamoxifenul ca
terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali
8
prezenţi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile
aflate în postmenopauză . Un total de 1021 paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o
dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile finale principale de evaluare pentru ambele
studii au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns obiectiv tumoral şi siguranţa.
Pentru criteriile finale principale de evaluare, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozol are un
avantaj statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală
(Riscul Relativ (Hazard ratio H R) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul median
până la progresia tumorală 11,1 pentru anastrozol şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de
răspuns obiectiv tumoral au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a
demonstrat că anastrozol şi tamoxifen au rate de răspuns obiectiv tumoral şi timp median până la
progresia tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile finale secundare de evaluare au sprijinit
rezultatele pentru criteriile finale prin cipale de eficacitate. Au existat prea puţine decese în grupurile de
tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte
supravieţuirea generală.
Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozol a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile
aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadium avansat care au prezentat progresia bolii după
terapia cu tamoxifen admin istrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm
mamar în stadium incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică
de 1 mg sau 10 mg anastrozol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul median până la
progresie şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost
calculate rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de
supravieţuire. În ambele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea
ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.
Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi
Într -un studiu amplu de faza a III -a, efectuat la 9366 de femei aflate în post -menopauză cu neoplasm
mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s- a demonstrat că anastrozol este superior
tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un
beneficiu mai mare s- a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală în cazul
anastrozolului comparativ cu tamoxifenul pentru grupul cu receptori hormonali prezenţi, definit
prospectiv.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii de evaluare referitoare
la eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Populaţie în intenţie de tratament Tumorile cu receptori hormonali pozitivi
Anastrozol (N=3125) Tamoxifen
(N=3116)
Anastrozol (N=2618) Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuire
fără semne de
boală a
575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Riscul Relativ 0,87 0,83
IÎ 95% bilateral 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără semne de
boală la distanţă b
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Riscul relativ 0,94 0,93
9
IÎ 95% bilateral 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838
Durata de timp pănă la apariţia
recurenţeic
402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Riscul Relativ 0,79 0,74
IÎ 95% bilateral 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la apariţia
recurenţei la distanţă d
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Riscul Relativ 0,86 0,84
IÎ 95% bilateral 0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Neoplasm mamar primar
controlateral
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,59 0,47
IÎ 95% bilateral 0,39 până la 0.89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea globală e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Riscul Relativ 0.97 0,97
IÎ 95% bilateral 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
10
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi se defineşte ca prima
apariţie a unei recurenţe loco -regionale, un neoplasm mamar controlateral nou apărut, recurenţă la
distanţă sau deces (indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la
distanţă sau a decesului (indiferent de cauză).
c Durata de timp până la apariţia recurenţei este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco -
regionale, a unui neoplasm mamar controlateral nou apărut, a recurenţei la distanţă sau a decesului
cauzat de neoplasmul mamar.
d Durata de timp până la apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau decesul cauzat de neoplasmul mamar.
e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.
La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali prezenţi, în cazul
administrării concomitente a anastrozol şi tamoxifenului, nu s -a demonstrat o eficacitate superioară
celei înregistrate în cazul administrării monoterap iei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost
întrerupt din studiu.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a
efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s- a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele
anterioare.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
prezenţi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într -un studiu de fază a III -a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Stud y Group (ABCSG 8)]
efectuat la 2579 femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali prezenţi
în stadii iniţiale la care s -a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea l a anastrozol după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a
avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de
boală comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
11
Alte două studii asemănătoare (GABG/ARNO 95 si ITA), într -unul dintre acestea pacientele
beneficiind de intervenţie chirurgicală şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a ABCSG8 şi
GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozol în aceste 3 studii a fost concordant cu profilul de siguranţă cunoscut,
st abilit la femeile aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali prezenţi.
Densitatea minerală osoasă (DMO)
În studiul SABRE ( Study of Anastrozol with Biphosphonate Risendronate ) de fază III/IV, 234 femei
aflate în post -menopauză cu ne oplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali prezenţi şi,
programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent
de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de
eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând scanarea DEXA.
La toate pacientele s- a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic s- a
administrat anastrozol (N=24), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utilizeze
anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77) iar
pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe sapta mană
(N=38). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea
de la înrolarea în studiu.
Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultatele
Criterii de evaluare referitoare la
eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Anastrozol(N=1297) Tamoxifen (N=1282)
Supravieţuirea fără semne de boală 65 (5,0) 93 (7,3)
Riscul Relativ 0,67
IÎ 95% bilateral 0,49 până la 0,92
Valoarea p 0014
Durata de timp pănă la apariţia recurenţei 36 (2,8) 66 (5,1)
Riscul Relativ 0,53
IÎ 95% bilateral 0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la apariţia recurenţei
la distanţă
22 (1,7) 41(3,2)
Riscul Relativ 0,52
IÎ 95% bilateral 0,31 până la 0,88
Valoarea p 0015
Neoplasm mamar de novo controlateral 7 (0,5) 15 (1,2)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,46
IÎ 95% bilateral 0,19 până la 1,13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45 (3,5)
Riscul Relativ 096
IÎ 95% bilateral 0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
12
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza
principală după 12 lun i nu a evidenţiat o scădere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate
minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu
risedronat 35 mg o dată pe săptămână. Suplimentar, scăderea densităţii minerale o soase nu a fost
statistic semnificativă în grupul cu risc mic, la care s- a administrat anastrozol în monoterapie 1 mg pe
zi. Aceste concluzii au fost reflectate în variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale
la nivelul şoldului la 12 luni comparativ cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.
Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neopl asm mamar
în stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.
Copii și adolescen ți
Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în
cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic
pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind
potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de
asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor
cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de
deficitului de hormon de c reştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune- Albright
(vezi pct 4.2).
Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu- orb, randomizat, a evaluat 52 băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă
în tre 11 şi 16 ani inclusiv) cu DHC la care s -au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36 de luni
anastrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu
anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii
de creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime
(SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sun t disponibile date finale privind înălţimea. Deşi
numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s -a observat o
creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat
cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 9 ani) cu pubertate precoce familială limitat ă la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză,
trataţi cu anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi
siguranţei acestei asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi
înrolaţi a u terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada
de urmărire). Nu s -a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni
de tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioa da de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastie
Studiul 0006 randomizat, dublu- orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu
vârsta cuprinsă între 11 şi 18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult d e 12 luni, trataţi
cu anastrozol 1 mg pe zi sau la care s- a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între
grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s -a administrat placebo nu s- a observat nicio diferenţă
între numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după 6 luni de
tratament.
Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi
13
aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin d e 12 luni s-a administrat anastrozol în
doze de 1 mg pe zi. Criteriul secundar de evaluare a fost acela de a determina proporţia pacienţilor care
au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6
luni de tr atament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost
observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright (SMA)
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi -centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete
(cu vârstă cuprinsă între 2 ani şi mai mică sau egală cu 10 ani) cu sindrom McCune -Albright (SMA)
cărora li s -a administrat anastrozol . Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza
siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu anastrozol 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune -
Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s -a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit
criteriile referitoare la sângerări vagi nale, vârsta osoasă şi rata de creştere. Nu s- a observat o diferenţă
semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a
existat o diferenţă statistică între modificările stadiale Tanner, volumul mediu ovarian şi volumul
mediu uterin. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere osoase în timpul
tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost semnificativ redusă
(p<0,05) din perioada de pre -trata ment la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de pre -tratament până
la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia anastrozolului este rapidă, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele determină o
uşoară scădere a vitezei de absorbţie, dar nu şi a gradului de absorbţie. Nu este de aşteptat ca
modificarea uşoară a vitezei de absorbţie să conducă la u n efect semnificativ clinic în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru, în timpul administrării o dată pe zi a comprimatelor de
anastrozol . Aproximativ 90 -95% din concentraţiile plasmatice de anastrozol la starea de echilibru se
obţin după administrarea a 7 doze zilnice şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi că
parametrii farmacocinetici ai anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post-menopauză.
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.
Eliminare
Anastrozolul se elimină lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40 până la 50
ore. Anastrozolul este metabolizat în pr oporţie mare la femeile aflate la post-menopauză, mai puţin de
10% din doză fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului are loc prin N -dealchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Meta boliţii
sunt excretaţi în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit prezent în plasmă, nu
prezintă efectul de inhibare al aromatazei.
Insuficien ță renală sau hepatică
Clearance- ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrare ora lă a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).
Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu
ciroză hepatică a u fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali
din alte studii clinice.Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul
studiilor cu privire la eficacitatea pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost
cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă
hepatică.
14
În studiul 1033IL/0018 clearance -ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntar ii cu
insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), ceea ce este în concordanţă cu faptul că anastrozolul este
eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate
în timpul studiilor cu privire la eficac itatea pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală
au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozol trebuie efectuată cu precauţie (vezi
pct 4.2 şi 4.4)
Copii și adolescenți
La băieţii cu ginecomastie aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), anastozolul a fost
absorbit rapid, larg distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmat ică prin eliminare de
aproximativ 2 zile. Clearance- ul anastrozolului a fost mai mic la fete (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 10
ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar expunerea a fost mai mare. La fete, anastrozolul a
fost larg distribuit şi elim inat lent.
5.3 Date pr eclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea , toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.
Toxicitate acută
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate
acută efectuate la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în
cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra-
peritoneală. La câini, într-un studiu de toxicitate acută, doza letală mediană a fost mai mare de 45
mg/kg ş i zi în cazul administrării pe cale orală.
Toxicitate cronică
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate
după administrarea de doze repetate s- au efectuat la şobolani şi câini. În studiile d e toxicitate, pentru
anastrozol nu s -a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost
observate la doze mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la şobolan 5 mg/kg şi zi)
au avut legătură, fie c u proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului
şi nu s -au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitatea
Studiile cu privire la toxicologia genetică efectuate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este
nici mutagen, nici clastogen.
Toxicitatea asupra funcției de reproducere
Într-un studiu cu privire la fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau
400 mg/l anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml.
Indicatorii de împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze, în timp ce o
reducere a fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost
tranzitorie, pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de
control după o perioadă de 9 săptămâni de refacere fă ră tratament.
Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii
15
în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2
mg/kg şi zi. Aceste efecte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.
Acest efect este în legătura cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5
săptamâni de la oprirea administrării acestuia.
Administrarea orală a anastrozo lului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la
şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.
Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s- a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi
zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte
au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii
adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de
descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol administrat la mamă.
Carcinoge nitatea
La şobolani, un studiu cu privire la oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei
neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi
doar în urma administrări unor doze m ari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care
reprezintă o expunere de 100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul dozelor terapeutice
şi se consideră că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
La şoareci, un studiu cu privire la oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la apariţia de tumori ovariene benigne şi la modificarea incidenţei neoplasmelor limfo -reticulare (mai puţine sarcoame
histiocitare la femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se
consideră că sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative
clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucle u:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină pH 102
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Talc
Film:
Hipromeloză 5cP
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu.
Mărimea ambalajului: cutii cu 20, 28, 30, 50, 84, 98, 1 00 şi 300 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Al vogen IPCo S.ár.l
5, Rue Heienhaff, L -1736, Senningerberg,
Luxemburg
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6925/20 14/01-02 -03 -04 -05 -06 -07 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoire Autorizație Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
