TOPOTECAN EBEWE 1 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topotecan Ebewe 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 1 ml conţine topotecan 1 mg.
Fiecare flacon a 3 ml conţine topotecan 3 mg.
Fiecare flacon a 4 ml conţine topotecan 4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galbenă, fără particule libere.
pH 2,0 – 2,5
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Topotecan în monoterapie este indicat pentru tratamentul:
pacientelor cu carcinom ovarian metastazat după eşecul terapiei de primă linie sau a celei
ulterioare.
pacienţilor cu recidivă de cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) la care reînceperea
tratamentului cu terapia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).
Topotecan în asociere cu cisplatină este indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom de col
uterin recidivant după radioterapie şi al pacientelor cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior
cu cisplatină, necesită un interval prelungit fără tratament, pentru a justifica tratamentul în asociere
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea topotecan trebuie restrânsă la unităţile medicale specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice, iar acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu
experienţă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).
Când topotecanul este utilizat în asociere cu cisplatina, trebuie consultate toate informaţiile referitoare
la prescrierea acestui medicament.
2
Înainte de administrarea primului ciclu de tratament cu topotecan, pacienţii trebuie să prezinte numărul
iniţial de neutrofile ≥ 1,5 x 10
9/l, numărul de trombocite ≥ 100 x 109/l şi hemoglobinemia ≥ 9g/dl
(după transfuzie, dacă este necesar).
Înainte de utilizare, Topotecan Ebewe trebuie diluat suplimentar (vezi pct. 6.6).
Carcinom ovarian şi cancer pulmonar cu celule mici
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m
2 suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic, sub
formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 30 de minute, timp de 5 zile consecutive, cu un interval
liber de 3 săptămâni între două cicluri de tratament consecutive. Dacă este bine tolerat, tratamentul
poate fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Doze ulterioare
Topotecan nu trebuie readministrat cu excepţia cazului în care numărul de neutrofile este ≥ 1 x 10
9/l,
numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi hemoglobinemia este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este
necesar).
Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea
topotecanului în asociere cu alte medicamente (de exemplu, FSC-G), fie scăderea dozelor pentru a
menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege scăderea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (numărul de neutrofile
<0,5 x 10
9/l) timp de 7 zile sau mai mult sau neutropenie severă însoţită de febră sau infecţii, sau la
care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi până la
1,25 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/ m2 şi zi, dacă este necesar).
În mod similar, dozele trebuie reduse în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 10
9/l. În
cadrul studiilor clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost scăzută la
1,0 mg/m
2 şi a fost necesară reducerea în continuare a dozei ca urmare a reacţiilor adverse.
Carcinom de col uterin
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m
2 suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic, sub
formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 2 şi 3 ale ciclului de tratament.
Cisplatina este administrată în ziua 1, sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m
2 şi zi
ulterior administrării dozei de topotecan. Această schemă de tratament se repetă la fiecare 21 de zile
timp de 6 cicluri de tratament sau până la apariţia progresiei bolii.
Doze ulterioare
Topotecan nu trebuie readministrat, cu excepţia cazului în care numărul de neutrofile este ≥ 1,5 x 10
9/l,
numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi hemoglobinemia este ≥ 9g/dl (după transfuzii, dacă este
necesar).
Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea
topotecanului în asociere cu alte medicamente (de exemplu, FSC-G), fie scăderea dozelor pentru a
menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege scăderea dozelor la pacientele care prezintă neutropenie severă (numărul de neutrofile
mai mic de 0,5 x 10
9/l) timp de 7 zile sau mai mult, sau neutropenie severă însoţită de febră sau
infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 20%, la
0,60 mg/m
2 şi zi pentru ciclurile de tratament următoare (sau ulterior până la 0,45 mg/m2 şi zi, dacă
3
este necesar).
Dozele trebuie scăzute în mod similar dacă numărul de trombocite scade sub 25 x 10
9/l.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Monoterapie (Carcinom ovarian şi cancer pulmonar cu celule mici)
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări la pacienţii cu clearance-ul creatininei
<20 ml/min. Datele limitate indică faptul că doza trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată. Doza recomandată de topotecan în monoterapie la pacienţii cu carcinom ovarian şi cancer
pulmonar cu celule mici şi clearance-ul creatininei între 20 şi 39 ml/min este de 0,75 mg/m
2 şi zi,
administrată timp de 5 zile consecutive.
Terapie asociată (Carcinom de col uterin)
În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul
carcinomului de col uterin, tratamentul a fost iniţiat numai la pacienţii cu valori ale creatininei serice
≤ 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat topotecan/cisplatină, creatinina serică depăşeşte
1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei, privind
recomandările pentru scăderea dozei de cisplatină/continuarea tratamentului. În cazul întreruperii
administrării cisplatinei, nu există date suficiente cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan
la pacientele cu carcinom de col uterin.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind utilizarea medicamentului la copii şi adolescenţi este limitată, prin urmare nu se pot
face recomandări cu privire la administrarea tratamentului cu topotecan la această grupă de vârstă
(vezi pct. 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Topotecan este contraindicat la pacienţii care:
- au antecedente de hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
- alăptează (vezi pct. 4.6);
- prezintă mielosupresie severă instalată înainte de iniţierea primului ciclu de tratament,
evidenţiată prin numărul de neutrofile < 1,5 x 10
9/l şi/sau de trombocite ≤ 100 x 109/l la
momentul iniţial.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară monitorizarea periodică a
hemoleucogramei complete, inclusiv a numărului de trombocite (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate determina apariţia mielosupresiei severe. La
pacienţii trataţi cu topotecan s-a raportat mielosupresie care a determinat sepsis şi decese ca urmare a
sepsisului (vezi pct. 4.8).
Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În cadrul studiilor
clinice cu topotecan au fost raportate decese determinate de colita neutropenică. La pacienţii care
prezintă febră, neutropenie şi durere abdominală caracteristică, trebuie luată în considerare
posibilitatea apariţiei colitei neutropenice.
Administrarea topotecanului a fost asociată cu raportări de afecţiuni pulmonare interstiţiale (BPI), din
care câteva au avut evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Factorii de risc care stau la bază includ antecedente
de boală pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, examinări radiologice
la nivel toracic şi utilizarea medicamentelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor
granulocitare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea simptomelor pulmonare care pot indica
prezenţa unei afecţiuni pulmonare interstiţiale (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar
4
administrarea topotecanului trebuie întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.
Topotecanul în monoterapie şi asocierea topotecan-cisplatină sunt în mod frecvent asociate cu apariţia
trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut în vedere în diferite
cazuri, de exemplu în cazul pacienţilor cu risc crescut de sângerare tumorală care sunt luaţi în
considerare pentru tratament.
Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu scor al stării generale de sănătate redus (SG > 1) prezintă o rată
de răspuns mai scăzută şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor cum sunt febră, infecţie şi sepsis (vezi
pct. 4.8). Evaluarea exactă a stării generale la momentul administrării tratamentului este importantă,
pentru a asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un scor al stării generale de 3.
Nu există experienţă suficientă în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) sau cu insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie
≥ 10 mg/dl) ca urmare a cirozei. Nu este recomandată utilizarea topotecanului la aceste grupe de
pacienţi.
La un număr scăzut de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valorile bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi
10 mg/dl) s-au administrat doze de 1,5 mg/m
2 topotecan pe cale intravenoasă timp de cinci zile, la
fiecare trei săptămâni.
S-a observat scăderea clearance-ului topotecanului Cu toate acestea, nu sunt disponibile suficiente date
pentru a face recomandări la această grupă de pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo la om.
Topotecanul nu inhibă enzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu
populaţional cu administrare intravenoasă, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron,
morfină sau corticosteroizi nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii topotecanului total
(forma activă şi inactivă).
În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, poate fi necesară scăderea
dozelor fiecărui medicament pentru a ameliora tolerabilitatea. Cu toate acestea, în cazul tratamentului
asociat cu derivaţi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de secvenţa de administrare, dacă
derivatul de platină este administrat în ziua 1 sau în ziua 5 a ciclului de tratament cu topotecan. Dacă
fie cisplatina, fie carboplatinul este administrat în ziua 1 a ciclului de tratament cu topotecan, trebuie
administrată o doză mai mică din fiecare medicament pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea comparativ cu
doza din fiecare medicament care poate fi administrată dacă derivatul de platină se administrează în
ziua 5 a ciclului de tratament cu topotecan.
În cazul administrării topotecanului (0,75 mg/m
2 suprafaţă corporală şi zi, timp de 5 zile consecutive)
şi cisplatinei (60 mg/m2 şi zi în ziua 1) la 13 paciente cu carcinom ovarian, în ziua 5 a fost observată o
uşoară creştere a ASC (12%, n=9) şi a C
max (23%, n=11). Se consideră că această creştere este puţin
probabil să aibă relevanţă clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepția la bărbați și femei
Similar tuturor medicamentelor chimioterapice citotoxice, trebuie utilizate metode contraceptive
eficace în cazul în care oricare dintre parteneri este tratat cu topotecan.
Femei cu potențial fertil
În cadrul studiilor preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină letalitate embrio-fetală şi
malformaţii (vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate determina efecte
dăunătoare asupra fătului, şi, ca urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să
5
rămână gravide în timpul tratamentului cu topotecan.
Sarcina
Pacienta trebuie avertizată asupra riscului potenţial asupra fătului, dacă topotecanul este utilizat în
timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan.
Alăptarea
Topotecanul este contraindicat în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă
topotecanul este excretat în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii
tratamentului.
Fertilitatea
În cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, nu au fost
observate efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor
medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei
masculine, nu pot fi excluse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor
dacă persistă fatigabilitatea şi astenia.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice de stabilire a dozei care au inclus 523 de paciente cu recidivă a carcinomului
ovarian şi 631 de pacienţi cu recidivă a cancerului pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează
doza de topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost previzibilă şi
reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau non-hematologică.
Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatină în cadrul studiilor
clinice efectuate la paciente cu carcinom de col uterin este similar celui observat în cazul administrării
topotecan în monoterapie. Toxicitatea hematologică generală este mai mică la pacienţii trataţi cu
topotecan în asociere cu cisplatină, comparativ cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în
cazul tratamentului cu cisplatină în monoterapie.
Evenimente adverse suplimentare au fost observate în cazul în care topotecanul a fost administrat în
asociere cu cisplatină; cu toate acestea, aceste evenimente au fost observate în cazul administrării
cisplatinei în monoterapie şi nu au fost atribuite topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor
adverse asociate utilizării cisplatinei, trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acestui
medicament.
Datele complete referitoare la siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai
jos.
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clarificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de
frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate).
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ l/10)
frecvente (≥ l/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ l/1000 şi < 1/100)
rare (≥ l/10000 şi < 1/1000)
foarte rare (< 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecții și infestări
Foarte frecvente: infecții.
Frecvente: sepsis
1.
1 La pacienții cu sepsis tratați cu topotecan au fost raportate decese (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: neutropenie febrilă, neutropenie (vezi Tulburări gastro-intestinale), trombocitopenie,
anemie, leucopenie.
Frecvente: pancitopenie.
Cu frecvenţă necunoscută: sângerări severe (asociate cu trombocitopenia).
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupții cutanate tranzitorii
Rare: reacții anafilactice, angioedem, urticarie
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente: anorexie (care poate fi severă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost letale).
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe), constipaţie, durere abdominală
2 şi
mucozită.
2Apariţia cazurilor de colită neutropenică, inclusiv colită neutropenică cu evoluţie letală a fost
raportată ca o complicaţie a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: alopecie.
Frecvente: prurit.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: febră, astenie, fatigabilitate.
Frecvente: stare generală de rău.
Foarte rare: extravazare
3. 3 Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reacţiile au fost uşoare şi nu au necesitat, în general,
tratament specific.
Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus poate fi mai mare la pacienţii cu scor al stării
generale afectat (vezi pct. 4.4).
Frecvenţele evenimentelor adverse hematologice şi non-hematologice enumerate mai jos reprezintă
evenimentele adverse raportate considerate a fi legate/posibil legate de tratamentul cu topotecan.
Hematologice
Neutropenie: severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primului ciclu de tratament a fost
observată la 55% dintre pacienţi, având durata ≥ 7 zile la 20% dintre pacienţi, iar per total a fost
observată la 77% dintre pacienţi (în 39% dintre ciclurile de tratament). Asociat neutropeniei severe, au
7
apărut febră sau infecţii la 16% dintre pacienţi în timpul primului ciclu de tratament, iar per total la
23% dintre pacienţi (în 6% dintre ciclurile de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia
neutropeniei severe a fost de 9 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 7 zile.
Neutropenia severă a avut o durată mai mare de 7 zile în 11% dintre ciclurile de tratament, per total.
Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu
neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), la 11% (4% dintre ciclurile de
tratament) a apărut febră şi la 26% (9% dintre ciclurile de tratament) au apărut infecţii. În plus, la 5%
dintre toţi pacienţii trataţi (1% dintre ciclurile de tratament) a apărut sepsis (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie: severă (număr de trombocite mai mic de 25 x 10
9/l) la 25% dintre pacienţi (8%
dintre ciclurile de tratament); moderată (număr de trombocite între 25,0 şi 50,0 x 109/l) la 25% dintre
pacienţi (15% dintre ciclurile de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia
trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 5 zile.
S-au efectuat transfuzii cu masă trombocitară la 4% dintre ciclurile de tratament. Au fost raportate mai
puţin frecvent complicaţii semnificative ale trombocitopeniei, incluzând decese cauzate de sângerările
tumorale.
Anemie: moderată până la severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37% dintre pacienţi (14% dintre ciclurile de
tratament). S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% dintre ciclurile
de tratament).
Non-hematologice
Reacţiile adverse non-hematologice raportate frecvent au fost cele gastro-intestinale, cum sunt greaţă
(52%), vărsături (32%) şi diaree (18%), constipaţie (9%) şi mucozită (14%). Incidenţa senzaţiei de
greaţă, vărsături, diaree şi mucozită severă (de grad 3 sau 4) a fost de 4%, 3%, 2%, respectiv 1%.
De asemenea, a fost raportată durere abdominală uşoară la 4% dintre pacienţi.
În timpul tratamentului cu topotecan fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre pacienţi,
iar astenia la 16%. Incidenţa fatigabilităţii şi asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3%, respectiv
3%.
Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15%
dintre pacienţi.
Alte evenimente adverse severe care au apărut la pacienţi şi care au fost raportate ca legate sau posibil
legate de tratamentul cu topotecan au fost anorexia (12%), starea generală de rău (3%) şi
hiperbilirubinemia (1%).
Reacţiile de hipersensibilitate, incluzând erupţia cutanată tranzitorie, urticaria, angioedemul şi reacţiile
anafilactice au fost raportate rar. În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost raportată
la 4 % dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacienţii la care se administrează topotecan intravenos (până
la 10 ori doza recomandată) şi topotecan capsule (până la 5 ori doza recomandată). Semnele observate
şi simptomele de supradozaj au fost în concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute asociate cu
8
administrarea de topotecan (vezi pct. 4.8). Principalele complicaţii ale supradozajului sunt supresia
medulară şi mucozita. În plus, au fost raportate valori ridicate ale enzimelor hepatice în cazul
supradozajului cu topotecan intravenos.
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu topotecan. Tratamentul ulterior trebuie efectuat
conform indicaţiilor clinice sau aşa cum este recomandat de centrul naţional de toxicologie, acolo unde
acesta există.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice.
Codul ATC: L01XX17.
Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, enzimă cu acţiune
importantă în replicarea ADN-ului, care scade tensiunea de răsucire aplicată înaintea furcii mobile de
replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de
enzimă şi ADN-ul monocatenar, care reprezintă un mediator al mecanismului catalitic. Consecinţele la
nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi
ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.
Carcinom ovarian recidivant
În cadrul unui studiu comparativ privind topotecan şi paclitaxel administrate la paciente tratate anterior
pentru carcinom ovarian cu chemoterapie pe bază de platină (n = 112, respectiv 114), rata de răspuns
(IÎ 95%) a fost de 20,5% (13%, 28%) faţă de 14% (8%, 20%), iar valoarea mediană a timpului până la
progresia bolii a fost de 19 săptămâni faţă de 15 săptămâni [risc relativ 0,7 (0,6, 1,0)] pentru topotecan,
respectiv paclitaxel. Valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 62 de săptămâni pentru
topotecan faţă de 53 de săptămâni pentru paclitaxel [risc relativ 0,9 (0,6, 1,3)].
Rata de răspuns la nivelul întregului program privind carcinomul ovarian (n = 392, toate patientele
tratate anterior cu cisplatină sau cisplatină şi paclitaxel) a fost de 16%. Mediana timpului până la
apariţia răspunsului în cadrul studiilor clinice a fost de 7,6 - 11,6 săptămâni. La pacientele refractare la
cisplatină sau cu recidivă în 3 luni de la tratamentul cu cisplatină (n = 186), rata de răspuns a fost de
10%.
Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului general de siguranţă al medicamentului, în special
al toxicităţii hematologice importante (vezi pct. 4.8).
A fost efectuată o analiză retrospectivă suplimentară asupra datelor provenite de la 523 de paciente cu
recidivă a carcinomului ovarian. Per total, au fost observate 87 de răspunsuri complete şi parţiale, 13
dintre acestea având loc în timpul ciclurilor 5 şi 6, iar 3 având loc ulterior. Pentru pacientele cărora li
s-au administrat peste 6 cicluri de terapie, 91% au finalizat studiul conform planificării sau au fost
tratate până la progresia bolii, numai 3% retrăgându-se din cauza apariţiei evenimentelor adverse.
Cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) recidivat
Un studiu de fază III a comparat topotecanul administrat pe cale orală împreună cu utilizarea celor mai
bune măsuri de susţinere [BMS] [n=71] cu utilizarea doar de BMS [n=70] la pacienţii cu recidivă după
terapia de primă linie [valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii [TAP] după terapia
de primă linie: 84 de zile în cazul administrării topotecanului pe cale orală + BMS, 90 de zile în cazul
BMS] şi la care reînceperea tratamentului cu chimioterapie i.v. nu a fost considerată adecvată. Grupul
la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă din
punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu grupul BMS
9
(Logrank p=0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat
topotecan pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS a fost de 0,64
(IÎ 95%: 0,45, 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan + BMS a fost
de 25,9 săptămâni [IÎ 95% 18,3, 31,6], comparativ cu 13,9 săptămâni [IÎ 95% 11,1, 18,6] la pacienţii
care au beneficiat doar de BMS [p=0,0104].
Rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei metode deschise
de evaluare, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor în cazul tratamentului cu
topotecan administrat pe cale orală + BMS.
Un studiu de Fază 2 (Studiul 065) şi un studiu de Fază 3 (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua
eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe
cale intravenoasă, la pacienţi cu recidivă după mai mult de 90 zile de la terminarea unei scheme
anterioare de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a simptomelor efectuate de
către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise în fiecare dintre aceste două studii s-a
constatat că administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o ameliorare
similară a simptomelor la pacienţii cu CPCM sensibil, recidivant.
Tabel 1. Rezumat al supravieţuirii, ratei de răspuns şi timpului până la apariţia progresiei bolii
înregistrate în rândul pacienţilor cu CPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orală,
respectiv topotecan pe cale intravenoasă
Studiu 065 Studiu 396
Topotecan
administrat pe
cale orală
Topotecan
administrat pe
cale
intravenosăTopotecan
administrat pe
cale orală
Topotecan
administrat pe
cale
intravenosă
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Supravieţuirea mediană
(săptămâni)
(IÎ 95%) 32,3
(26,3, 40,9) 25,1
(21,1, 33,0) 33,0
(29,1, 42,4) 35,0
(31,0, 37,1)
Risc relativ
(IÎ 95% ) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11)
Rata de răspuns (%)
(IÎ 95%) 23.1
(11,6, 34,5) 14.8
(5,3, 24,3) 18.3
(12,2, 24,4) 21,9
(15,3, 28,5)
Diferenţa în rata de răspuns
(IÎ 95% ) 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5)
Timpul median până la
apariţia progresiei bolii
(săptămâni)
(IÎ 95% ) 14,9
(8,3, 21,3) 13,1
(11,6, 18,3) 11,9
(9,7, 14,1) 14,6
(13,3, 18,9)
Risc relativ
(IÎ 95% ) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53)
N = numărul total de pacienţi trataţi
IÎ = Interval de încredere
În cadrul altui studiu clinic randomizat de fază III care a comparat topotecanul i.v. cu ciclofosfamida,
adriamicina (doxorubicina) şi vincristina (CAV) la pacienţii cu recidivă a CPCM sensibil, rata de
răspuns general a fost de 24,3% în cazul topotecanului, comparativ cu 18,3% în grupul de tratament cu
10
CAV. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară în cadrul celor două grupuri
(13,3 săptămâni, respectiv 12,3 săptămâni). Valorile mediane ale supravieţuirii pentru cele două
grupuri de pacienţi au fost de 25,0, respectiv 24,7 săptămâni. Riscul relativ al supravieţuirii în cadrul
grupului cu topotecan i.v., comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95% 0,78-1,40).
Rata de răspuns la topotecan în cadrul programului combinat pentru tratamentul cancerului pulmonar
cu celule mici [n=480] la pacienţii cu recidivă, sensibili la terapia de primă linie a fost de 20,2%.
Valoarea mediană a supravieţuirii a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95%: 27,6; 33,4).
La o populaţie de pacienţi cu CPCM refractar (care nu răspunde la terapia de primă linie), rata de
răspuns la topotecan a fost de 4,0%.
Carcinom de col uterin
În cadrul unui studiu clinic randomizat, comparativ, de fază III, efectuat de către Grupul de Oncologie
Ginecologică (GOG 0179), administrarea topotecanului şi cisplatinei (n=147) a fost comparată cu
administrarea cisplatinei în monoterapie (n=146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat
histologic, persistent, recurent sau în fază IVB, acolo unde tratamentul curativ chirurgical şi/sau prin
iradiere nu au fost considerate adecvate. Asocierea topotecanului şi cisplatinei a oferit un beneficiu
semnificativ statistic în supravieţuirea globală comparativ cu monoterapia cu cisplatină, după ajustarea
dozelor în funcţie de analizele intermediare (valoarea logaritmică p=0,033).
Rezultatele studiului GOG-0179
Populaţie în intenţie de tratament
Cisplatină 50 mg/m2
ziua 1
la fiecare 21 de zile Cisplatină 50 mg/m2
ziua 1 + topotecan
0,75 mg/m
2 zile x 3
la fiecare 21 de zile
Supravieţuire (luni) (n = 146) (n = 147)
Valoare mediană (IÎ 95%) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,76 (0,59-0,98)
Valoarea logaritmică p 0,033
Paciente cărora nu li s-a administrat anterior chimioradioterapie cu cisplatină
Cisplatină Topotecan/Cisplatină
Supravieţuire (luni) (n = 46) (n = 44)
Valoare mediană (IÎ 95%) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,51 (0,31, 0,82)
Paciente cărora li s-a administrat anterior chimioradioterapie cu cisplatină
Cisplatină Topotecan/
Cisplatină
Supravieţuire (luni) (n = 72) (n = 69)
Valoare mediană (IÎ 95%) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,85 (0,59, 1,21)
La pacientele (n=39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după chimioradioterapie cu
cisplatină, valoarea mediană a supravieţuirii în braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a
fost de 4,6 luni (IÎ 95%: 2,6, 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95%: 2,9, 9,6) în braţul la care s-a
administrat cisplatină, cu un risc relativ de 1,15 (0,59, 2,23). La pacientele (n=102) cu recidivă după
11
180 de zile, valoarea mediană a supravieţuirii în braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină
a fost de 9,9 luni (IÎ 95%: 7, 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95%: 4,9, 9,5) în braţul la care s-a
administrat cisplatină, cu un risc relativ de 0,75 (0,49, 1,16).
Copii şi adolescenţi
Administrarea topotecanului a fost, de asemenea, evaluată la copii şi adolescenţi; cu toate acestea,
există doar date limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.
În cadrul unui studiu clinic deschis, efectuat la copii şi adolescenţi (n=108, vârsta cuprinsă între câteva
luni şi 16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, a fost administrat topotecan în doză iniţială
de 2,0 mg/m
2 suprafaţă corporală, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute,
timp de 5 zile consecutive, ciclu de tratament repetat la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an,
depinzând de răspunsul la tratament. Tipurile de tumori au inclus sarcom Ewing/tumoră
neuroectodermală primitivă, neuroblastom, osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală
a fost demonstrată, în special, la pacienţii cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copii şi
adolescenţi cu tumori solide recidivante şi refractare a fost similară cu cea observată retrospectiv la
pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la 46 de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G timp de 192
(42,1%) de cicluri de tratament; la 65 de pacienţi (60%) s-a efectuat transfuzie de masă eritrocitară şi
la 50 (46 %) transfuzie de masă trombocitară, timp de 139, respectiv 159 de cicluri de tratament
(30,5%, respectiv 34,9%). Pe baza efectelor toxice de mielosupresie care limitează doza, în cadrul unui
studiu de farmacocinetică efectuat la copii şi adolescenţi cu tumori solide refractare, doza maximă
tolerată (DMT) a fost stabilită la valoarea de 2,0 mg/m
2 şi zi în asociere cu FSC-G şi
1,4 mg/m2 şi zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă zilnică a topotecanului în doze de 0,5 până la 1,5 mg/m
2 sub formă
de perfuzie cu durata de 30 de minute timp de cinci zile, s-a observat un clearance plasmatic crescut al
topotecanului, de 62 l/oră (DS 22), echivalent cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De
asemenea, topotecanul a prezentat un volum de distribuţie crescut, de aproximativ 132 l (DS 57) şi un
timp de înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a
indicat modificarea profilului farmacocinetic pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub
curbă a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei. Acumularea topotecanului este scăzută
sau absentă în urma administrării zilnice repetate şi nu există dovezi privind modificarea profilului
farmacocinetic după administrarea de doze repetate. Studiile preclinice arată că legarea topotecanului
de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost
relativ omogenă.
Eliminarea topotecanului a fost investigată numai parţial la om. O cale importantă de eliminare a
topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea consecutivă a carboxilatului
cu inel deschis.
Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat,
care s-a demonstrat a avea activitate similară sau mai redusă faţă de compusul nemodificat în cadrul
unui test efectuat pe culturi de celule, a fost identificat în urină, plasmă şi materiile fecale. Raportul
mediu dintre ASC a metabolitului şi a compusului iniţial a fost mai mic de 10% atât pentru
topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub formă de lactonă. În urină a fost identificat un metabolit
O-glucuronoconjugat al topotecanului şi al topotecanului N-demetilat.
Cantitatea totală de substanţă care provine din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de
topotecan a fost de 71 până la 76% din doza administrată i.v.. Aproximativ 51% a fost excretată urinar
sub formă de topotecan şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat. Eliminarea prin materiile fecale a
topotecanului total este de 18%, iar eliminarea prin materiile fecale a topotecanului N-demetilat este de
1,7%. Per total, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (între 4 şi 9%) din cantitatea totală
12
de substanţe care provin din medicament recuperată în urină şi materiile fecale. Topotecan-O-
glucuronoconjugat şi N-demetil-topotecan-O-glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de
2,0 %.
Datele obţinute in vitro la om utilizând microzomi hepatici indică formarea de cantităţi mici de
topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu a inhibat enzimele citocromului P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A şi nici nu a inhibat enzimele
citosolice umane dihidropirimidin-oxidaza sau xantin-oxidaza.
În cazul administrării în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1 până la 5),
clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 [19,1 l/oră şi m
2, comparativ
cu 21,3 l/oră şi m2 (n=9)] (vezi pct. 4.5).
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valorile bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi
10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu un lot control de pacienţi. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-au observat modificări
evidente ale volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma activă şi
inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut numai cu aproximativ 10% comparativ cu lotul
control de pacienţi.
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei 41 - 60 ml/min) a
scăzut la aproximativ 67% comparativ cu lotul de control. Volumul de distribuţie a scăzut uşor şi,
astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut numai cu 14%. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea observată la pacienţii
din lotul de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la 1,9 ore la 4,9 ore.
În cadrul unui studiu clinic populaţional, mai mulţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa
ascitei nu au determinat efecte semnificative asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activă
şi inactivă).
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de
30 de minute, timp de 5 zile consecutive a fost evaluată în cadrul a două studii clinice. Într-unul din
studii s-au administrat doze cuprinse între 1,4 mg/m
2 şi 2,4 mg/m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi
12 ani, n=18), adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani, n=9) şi adulţi tineri (vârsta cuprinsă între
16 şi 21 de ani, n=9) cu tumori solide refractare. În cadrul celui de-al doilea studiu s-au administrat
doze cuprinse între 2,0 mg/m
2 şi 5,2 mg/m2 la copii (n=8), adolescenţi (n=3) şi adulţi tineri (n=3) cu
leucemie. În cadrul acestor studii nu au existat diferenţe aparente între farmacocinetica topotecanului
la copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu tumori solide sau cu leucemie, însă datele sunt insuficiente
pentru a trage concluzii finale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ca urmare a mecanismului său de acţiune, topotecanul determină efecte genotoxice la nivelul celulelor
de mamifere (celulele limfomatoase la şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi la nivelul celulelor din
măduva osoasă la şoarece in vivo. De asemenea, s-a demonstrat că topotecanul determină letalitate
embrio-fetală în cazul administrării la şobolani şi iepuri.
În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate cu topotecan la şobolani, nu au
fost raportate efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele; cu toate acestea, la femele au fost
observate fenomene de super-ovulaţie şi creşterea uşoară a numărului de sarcini pierdute în perioada
de preimplantare.
Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.
13
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid tartric
Acid clorhidric diluat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane nedeschise
30 luni
Stabilitatea în utilizare, după diluare
Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului în utilizare, după diluare, a fost demonstrată pentru 7 zile
când medicamentul a fost diluat la o concentraţie de 0,01 – 0,05 mg/ml cu soluţie de glucoză 5% sau
soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi păstrat la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C şi la temperatura
camerei (20°C până la 25°C).
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 24 ore la 2ºC până la
8ºC, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C). A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Facoane incolore din sticlă de tip I, închis cu dop din cauciuc acoperit cu film fluoropolimeric de
culoare gri, prevăzut cu capsă din aluminiu şi capac sigilant din plastic, cu sau fără recipient de
protecţie din plastic (Onco-Safe). Flacoanele sunt sigilate cu capse din aluminiu.
Mărimi de ambalaj:
1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 10 x 1 ml,
1 x 3 ml, 5 x 3 ml, 10 x 3 ml,
1 x 4 ml, 5 x 4 ml, 10 x 4 ml,
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Inspectare înainte de utilizare
Similar tuturor medicamentelor administrate parenteral, Topotecan Ebewe concentrat pentru soluţie
perfuzabilă trebuie inspectat vizual pentru particule sau modificări de culoare înainte de utilizare. Nu
utilizaţi Topotecan Ebewe dacă observaţi anumite semne de deteriorare.
Instrucţiuni pentru diluare
14
Medicamentul trebuie diluat înainte de utilizare.
Diluarea ulterioară a volumului adecvat de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, fie cu soluţie de
clorură de sodiu 0,9%, fie cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie intravenoasă, este necesară pentru
a se obţine o concentraţie finală între 10 şi 50 micrograme/ml (0,01 mg/ml, 0,025 mg/ml şi 0,05
mg/ml).
Volumul necesar poate fi luat direct din flacon.
Este posibil să fie necesar mai mult de un flacon pentru a obţine doza necesară pentru pacient. În
funcţie de doza necesară pentru pacient exprimată în mg, extrageţi în mod aseptic volumul
corespunzător care conţine 1 mg/ml topotecan din numărul adecvat de flacoane, utilizând seringi
gradate. De exemplu, o doză de 2,7 mg topotecan ar necesita 2,7 ml topotecan concentrat pentru
soluţie perfuzabilă.
Injectaţi volumul necesar într-o pungă sau flacon de perfuzie de 100 ml care conţine fie soluţie de
glucoză 5%, fie soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Dacă este necesară o doză mai mare de 5 mg de topotecan, utilizaţi un volum mai mare de soluţie
pentru preparate perfuzabile astfel încât să nu se depăşească concentraţia de 0,05 mg/ml topotecan.
Amestecaţi punga sau flaconul de perfuzie manual utilizând mişcări de balansare.
Precauţii generale
Trebuie respectate procedurile obişnuite pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a
medicamentelor antineoplazice:
- Personalul trebuie instruit în ceea ce priveşte diluarea medicamentului.
- Femeile gravide din cadrul personalului nu trebuie să manipuleze acest medicament.
- Personalul care manipulează acest medicament trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie incluzând
mască, ochelari şi mănuşi.
- Toate materialele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie depozitate în
saci de deşeuri cu risc crescut pentru a fi incinerate la temperatură mare. Deşeurile lichide pot fi
îndepărtate utilizând cantităţi mari de apă.
- În caz de contact accidental cu tegumentele sau ochii, zonele respective trebuie clătite imediat cu
cantităţi mari de apă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Acest medicament este pentru o singură administrare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach,
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9779/2017/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2010
Data reînnoirii autorizației - Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topotecan Ebewe 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 1 ml conţine topotecan 1 mg.
Fiecare flacon a 3 ml conţine topotecan 3 mg.
Fiecare flacon a 4 ml conţine topotecan 4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galbenă, fără particule libere.
pH 2,0 – 2,5
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Topotecan în monoterapie este indicat pentru tratamentul:
pacientelor cu carcinom ovarian metastazat după eşecul terapiei de primă linie sau a celei
ulterioare.
pacienţilor cu recidivă de cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) la care reînceperea
tratamentului cu terapia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).
Topotecan în asociere cu cisplatină este indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom de col
uterin recidivant după radioterapie şi al pacientelor cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior
cu cisplatină, necesită un interval prelungit fără tratament, pentru a justifica tratamentul în asociere
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea topotecan trebuie restrânsă la unităţile medicale specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice, iar acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu
experienţă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).
Când topotecanul este utilizat în asociere cu cisplatina, trebuie consultate toate informaţiile referitoare
la prescrierea acestui medicament.
2
Înainte de administrarea primului ciclu de tratament cu topotecan, pacienţii trebuie să prezinte numărul
iniţial de neutrofile ≥ 1,5 x 10
9/l, numărul de trombocite ≥ 100 x 109/l şi hemoglobinemia ≥ 9g/dl
(după transfuzie, dacă este necesar).
Înainte de utilizare, Topotecan Ebewe trebuie diluat suplimentar (vezi pct. 6.6).
Carcinom ovarian şi cancer pulmonar cu celule mici
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m
2 suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic, sub
formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 30 de minute, timp de 5 zile consecutive, cu un interval
liber de 3 săptămâni între două cicluri de tratament consecutive. Dacă este bine tolerat, tratamentul
poate fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Doze ulterioare
Topotecan nu trebuie readministrat cu excepţia cazului în care numărul de neutrofile este ≥ 1 x 10
9/l,
numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi hemoglobinemia este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este
necesar).
Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea
topotecanului în asociere cu alte medicamente (de exemplu, FSC-G), fie scăderea dozelor pentru a
menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege scăderea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (numărul de neutrofile
<0,5 x 10
9/l) timp de 7 zile sau mai mult sau neutropenie severă însoţită de febră sau infecţii, sau la
care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi până la
1,25 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/ m2 şi zi, dacă este necesar).
În mod similar, dozele trebuie reduse în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 10
9/l. În
cadrul studiilor clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost scăzută la
1,0 mg/m
2 şi a fost necesară reducerea în continuare a dozei ca urmare a reacţiilor adverse.
Carcinom de col uterin
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m
2 suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic, sub
formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 2 şi 3 ale ciclului de tratament.
Cisplatina este administrată în ziua 1, sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m
2 şi zi
ulterior administrării dozei de topotecan. Această schemă de tratament se repetă la fiecare 21 de zile
timp de 6 cicluri de tratament sau până la apariţia progresiei bolii.
Doze ulterioare
Topotecan nu trebuie readministrat, cu excepţia cazului în care numărul de neutrofile este ≥ 1,5 x 10
9/l,
numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi hemoglobinemia este ≥ 9g/dl (după transfuzii, dacă este
necesar).
Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea
topotecanului în asociere cu alte medicamente (de exemplu, FSC-G), fie scăderea dozelor pentru a
menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege scăderea dozelor la pacientele care prezintă neutropenie severă (numărul de neutrofile
mai mic de 0,5 x 10
9/l) timp de 7 zile sau mai mult, sau neutropenie severă însoţită de febră sau
infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 20%, la
0,60 mg/m
2 şi zi pentru ciclurile de tratament următoare (sau ulterior până la 0,45 mg/m2 şi zi, dacă
3
este necesar).
Dozele trebuie scăzute în mod similar dacă numărul de trombocite scade sub 25 x 10
9/l.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Monoterapie (Carcinom ovarian şi cancer pulmonar cu celule mici)
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări la pacienţii cu clearance-ul creatininei
<20 ml/min. Datele limitate indică faptul că doza trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată. Doza recomandată de topotecan în monoterapie la pacienţii cu carcinom ovarian şi cancer
pulmonar cu celule mici şi clearance-ul creatininei între 20 şi 39 ml/min este de 0,75 mg/m
2 şi zi,
administrată timp de 5 zile consecutive.
Terapie asociată (Carcinom de col uterin)
În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul
carcinomului de col uterin, tratamentul a fost iniţiat numai la pacienţii cu valori ale creatininei serice
≤ 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat topotecan/cisplatină, creatinina serică depăşeşte
1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei, privind
recomandările pentru scăderea dozei de cisplatină/continuarea tratamentului. În cazul întreruperii
administrării cisplatinei, nu există date suficiente cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan
la pacientele cu carcinom de col uterin.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind utilizarea medicamentului la copii şi adolescenţi este limitată, prin urmare nu se pot
face recomandări cu privire la administrarea tratamentului cu topotecan la această grupă de vârstă
(vezi pct. 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Topotecan este contraindicat la pacienţii care:
- au antecedente de hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
- alăptează (vezi pct. 4.6);
- prezintă mielosupresie severă instalată înainte de iniţierea primului ciclu de tratament,
evidenţiată prin numărul de neutrofile < 1,5 x 10
9/l şi/sau de trombocite ≤ 100 x 109/l la
momentul iniţial.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară monitorizarea periodică a
hemoleucogramei complete, inclusiv a numărului de trombocite (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate determina apariţia mielosupresiei severe. La
pacienţii trataţi cu topotecan s-a raportat mielosupresie care a determinat sepsis şi decese ca urmare a
sepsisului (vezi pct. 4.8).
Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În cadrul studiilor
clinice cu topotecan au fost raportate decese determinate de colita neutropenică. La pacienţii care
prezintă febră, neutropenie şi durere abdominală caracteristică, trebuie luată în considerare
posibilitatea apariţiei colitei neutropenice.
Administrarea topotecanului a fost asociată cu raportări de afecţiuni pulmonare interstiţiale (BPI), din
care câteva au avut evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Factorii de risc care stau la bază includ antecedente
de boală pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, examinări radiologice
la nivel toracic şi utilizarea medicamentelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor
granulocitare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea simptomelor pulmonare care pot indica
prezenţa unei afecţiuni pulmonare interstiţiale (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar
4
administrarea topotecanului trebuie întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.
Topotecanul în monoterapie şi asocierea topotecan-cisplatină sunt în mod frecvent asociate cu apariţia
trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut în vedere în diferite
cazuri, de exemplu în cazul pacienţilor cu risc crescut de sângerare tumorală care sunt luaţi în
considerare pentru tratament.
Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu scor al stării generale de sănătate redus (SG > 1) prezintă o rată
de răspuns mai scăzută şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor cum sunt febră, infecţie şi sepsis (vezi
pct. 4.8). Evaluarea exactă a stării generale la momentul administrării tratamentului este importantă,
pentru a asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un scor al stării generale de 3.
Nu există experienţă suficientă în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) sau cu insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie
≥ 10 mg/dl) ca urmare a cirozei. Nu este recomandată utilizarea topotecanului la aceste grupe de
pacienţi.
La un număr scăzut de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valorile bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi
10 mg/dl) s-au administrat doze de 1,5 mg/m
2 topotecan pe cale intravenoasă timp de cinci zile, la
fiecare trei săptămâni.
S-a observat scăderea clearance-ului topotecanului Cu toate acestea, nu sunt disponibile suficiente date
pentru a face recomandări la această grupă de pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo la om.
Topotecanul nu inhibă enzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu
populaţional cu administrare intravenoasă, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron,
morfină sau corticosteroizi nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii topotecanului total
(forma activă şi inactivă).
În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, poate fi necesară scăderea
dozelor fiecărui medicament pentru a ameliora tolerabilitatea. Cu toate acestea, în cazul tratamentului
asociat cu derivaţi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de secvenţa de administrare, dacă
derivatul de platină este administrat în ziua 1 sau în ziua 5 a ciclului de tratament cu topotecan. Dacă
fie cisplatina, fie carboplatinul este administrat în ziua 1 a ciclului de tratament cu topotecan, trebuie
administrată o doză mai mică din fiecare medicament pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea comparativ cu
doza din fiecare medicament care poate fi administrată dacă derivatul de platină se administrează în
ziua 5 a ciclului de tratament cu topotecan.
În cazul administrării topotecanului (0,75 mg/m
2 suprafaţă corporală şi zi, timp de 5 zile consecutive)
şi cisplatinei (60 mg/m2 şi zi în ziua 1) la 13 paciente cu carcinom ovarian, în ziua 5 a fost observată o
uşoară creştere a ASC (12%, n=9) şi a C
max (23%, n=11). Se consideră că această creştere este puţin
probabil să aibă relevanţă clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepția la bărbați și femei
Similar tuturor medicamentelor chimioterapice citotoxice, trebuie utilizate metode contraceptive
eficace în cazul în care oricare dintre parteneri este tratat cu topotecan.
Femei cu potențial fertil
În cadrul studiilor preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină letalitate embrio-fetală şi
malformaţii (vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate determina efecte
dăunătoare asupra fătului, şi, ca urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să
5
rămână gravide în timpul tratamentului cu topotecan.
Sarcina
Pacienta trebuie avertizată asupra riscului potenţial asupra fătului, dacă topotecanul este utilizat în
timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan.
Alăptarea
Topotecanul este contraindicat în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă
topotecanul este excretat în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii
tratamentului.
Fertilitatea
În cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, nu au fost
observate efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor
medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei
masculine, nu pot fi excluse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor
dacă persistă fatigabilitatea şi astenia.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice de stabilire a dozei care au inclus 523 de paciente cu recidivă a carcinomului
ovarian şi 631 de pacienţi cu recidivă a cancerului pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează
doza de topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost previzibilă şi
reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau non-hematologică.
Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatină în cadrul studiilor
clinice efectuate la paciente cu carcinom de col uterin este similar celui observat în cazul administrării
topotecan în monoterapie. Toxicitatea hematologică generală este mai mică la pacienţii trataţi cu
topotecan în asociere cu cisplatină, comparativ cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în
cazul tratamentului cu cisplatină în monoterapie.
Evenimente adverse suplimentare au fost observate în cazul în care topotecanul a fost administrat în
asociere cu cisplatină; cu toate acestea, aceste evenimente au fost observate în cazul administrării
cisplatinei în monoterapie şi nu au fost atribuite topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor
adverse asociate utilizării cisplatinei, trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acestui
medicament.
Datele complete referitoare la siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai
jos.
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clarificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de
frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate).
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ l/10)
frecvente (≥ l/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ l/1000 şi < 1/100)
rare (≥ l/10000 şi < 1/1000)
foarte rare (< 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecții și infestări
Foarte frecvente: infecții.
Frecvente: sepsis
1.
1 La pacienții cu sepsis tratați cu topotecan au fost raportate decese (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: neutropenie febrilă, neutropenie (vezi Tulburări gastro-intestinale), trombocitopenie,
anemie, leucopenie.
Frecvente: pancitopenie.
Cu frecvenţă necunoscută: sângerări severe (asociate cu trombocitopenia).
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupții cutanate tranzitorii
Rare: reacții anafilactice, angioedem, urticarie
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente: anorexie (care poate fi severă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost letale).
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe), constipaţie, durere abdominală
2 şi
mucozită.
2Apariţia cazurilor de colită neutropenică, inclusiv colită neutropenică cu evoluţie letală a fost
raportată ca o complicaţie a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: alopecie.
Frecvente: prurit.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: febră, astenie, fatigabilitate.
Frecvente: stare generală de rău.
Foarte rare: extravazare
3. 3 Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reacţiile au fost uşoare şi nu au necesitat, în general,
tratament specific.
Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus poate fi mai mare la pacienţii cu scor al stării
generale afectat (vezi pct. 4.4).
Frecvenţele evenimentelor adverse hematologice şi non-hematologice enumerate mai jos reprezintă
evenimentele adverse raportate considerate a fi legate/posibil legate de tratamentul cu topotecan.
Hematologice
Neutropenie: severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primului ciclu de tratament a fost
observată la 55% dintre pacienţi, având durata ≥ 7 zile la 20% dintre pacienţi, iar per total a fost
observată la 77% dintre pacienţi (în 39% dintre ciclurile de tratament). Asociat neutropeniei severe, au
7
apărut febră sau infecţii la 16% dintre pacienţi în timpul primului ciclu de tratament, iar per total la
23% dintre pacienţi (în 6% dintre ciclurile de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia
neutropeniei severe a fost de 9 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 7 zile.
Neutropenia severă a avut o durată mai mare de 7 zile în 11% dintre ciclurile de tratament, per total.
Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu
neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), la 11% (4% dintre ciclurile de
tratament) a apărut febră şi la 26% (9% dintre ciclurile de tratament) au apărut infecţii. În plus, la 5%
dintre toţi pacienţii trataţi (1% dintre ciclurile de tratament) a apărut sepsis (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie: severă (număr de trombocite mai mic de 25 x 10
9/l) la 25% dintre pacienţi (8%
dintre ciclurile de tratament); moderată (număr de trombocite între 25,0 şi 50,0 x 109/l) la 25% dintre
pacienţi (15% dintre ciclurile de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia
trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 5 zile.
S-au efectuat transfuzii cu masă trombocitară la 4% dintre ciclurile de tratament. Au fost raportate mai
puţin frecvent complicaţii semnificative ale trombocitopeniei, incluzând decese cauzate de sângerările
tumorale.
Anemie: moderată până la severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37% dintre pacienţi (14% dintre ciclurile de
tratament). S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% dintre ciclurile
de tratament).
Non-hematologice
Reacţiile adverse non-hematologice raportate frecvent au fost cele gastro-intestinale, cum sunt greaţă
(52%), vărsături (32%) şi diaree (18%), constipaţie (9%) şi mucozită (14%). Incidenţa senzaţiei de
greaţă, vărsături, diaree şi mucozită severă (de grad 3 sau 4) a fost de 4%, 3%, 2%, respectiv 1%.
De asemenea, a fost raportată durere abdominală uşoară la 4% dintre pacienţi.
În timpul tratamentului cu topotecan fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre pacienţi,
iar astenia la 16%. Incidenţa fatigabilităţii şi asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3%, respectiv
3%.
Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15%
dintre pacienţi.
Alte evenimente adverse severe care au apărut la pacienţi şi care au fost raportate ca legate sau posibil
legate de tratamentul cu topotecan au fost anorexia (12%), starea generală de rău (3%) şi
hiperbilirubinemia (1%).
Reacţiile de hipersensibilitate, incluzând erupţia cutanată tranzitorie, urticaria, angioedemul şi reacţiile
anafilactice au fost raportate rar. În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost raportată
la 4 % dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacienţii la care se administrează topotecan intravenos (până
la 10 ori doza recomandată) şi topotecan capsule (până la 5 ori doza recomandată). Semnele observate
şi simptomele de supradozaj au fost în concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute asociate cu
8
administrarea de topotecan (vezi pct. 4.8). Principalele complicaţii ale supradozajului sunt supresia
medulară şi mucozita. În plus, au fost raportate valori ridicate ale enzimelor hepatice în cazul
supradozajului cu topotecan intravenos.
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu topotecan. Tratamentul ulterior trebuie efectuat
conform indicaţiilor clinice sau aşa cum este recomandat de centrul naţional de toxicologie, acolo unde
acesta există.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice.
Codul ATC: L01XX17.
Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, enzimă cu acţiune
importantă în replicarea ADN-ului, care scade tensiunea de răsucire aplicată înaintea furcii mobile de
replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de
enzimă şi ADN-ul monocatenar, care reprezintă un mediator al mecanismului catalitic. Consecinţele la
nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi
ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.
Carcinom ovarian recidivant
În cadrul unui studiu comparativ privind topotecan şi paclitaxel administrate la paciente tratate anterior
pentru carcinom ovarian cu chemoterapie pe bază de platină (n = 112, respectiv 114), rata de răspuns
(IÎ 95%) a fost de 20,5% (13%, 28%) faţă de 14% (8%, 20%), iar valoarea mediană a timpului până la
progresia bolii a fost de 19 săptămâni faţă de 15 săptămâni [risc relativ 0,7 (0,6, 1,0)] pentru topotecan,
respectiv paclitaxel. Valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 62 de săptămâni pentru
topotecan faţă de 53 de săptămâni pentru paclitaxel [risc relativ 0,9 (0,6, 1,3)].
Rata de răspuns la nivelul întregului program privind carcinomul ovarian (n = 392, toate patientele
tratate anterior cu cisplatină sau cisplatină şi paclitaxel) a fost de 16%. Mediana timpului până la
apariţia răspunsului în cadrul studiilor clinice a fost de 7,6 - 11,6 săptămâni. La pacientele refractare la
cisplatină sau cu recidivă în 3 luni de la tratamentul cu cisplatină (n = 186), rata de răspuns a fost de
10%.
Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului general de siguranţă al medicamentului, în special
al toxicităţii hematologice importante (vezi pct. 4.8).
A fost efectuată o analiză retrospectivă suplimentară asupra datelor provenite de la 523 de paciente cu
recidivă a carcinomului ovarian. Per total, au fost observate 87 de răspunsuri complete şi parţiale, 13
dintre acestea având loc în timpul ciclurilor 5 şi 6, iar 3 având loc ulterior. Pentru pacientele cărora li
s-au administrat peste 6 cicluri de terapie, 91% au finalizat studiul conform planificării sau au fost
tratate până la progresia bolii, numai 3% retrăgându-se din cauza apariţiei evenimentelor adverse.
Cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) recidivat
Un studiu de fază III a comparat topotecanul administrat pe cale orală împreună cu utilizarea celor mai
bune măsuri de susţinere [BMS] [n=71] cu utilizarea doar de BMS [n=70] la pacienţii cu recidivă după
terapia de primă linie [valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii [TAP] după terapia
de primă linie: 84 de zile în cazul administrării topotecanului pe cale orală + BMS, 90 de zile în cazul
BMS] şi la care reînceperea tratamentului cu chimioterapie i.v. nu a fost considerată adecvată. Grupul
la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă din
punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu grupul BMS
9
(Logrank p=0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat
topotecan pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS a fost de 0,64
(IÎ 95%: 0,45, 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan + BMS a fost
de 25,9 săptămâni [IÎ 95% 18,3, 31,6], comparativ cu 13,9 săptămâni [IÎ 95% 11,1, 18,6] la pacienţii
care au beneficiat doar de BMS [p=0,0104].
Rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei metode deschise
de evaluare, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor în cazul tratamentului cu
topotecan administrat pe cale orală + BMS.
Un studiu de Fază 2 (Studiul 065) şi un studiu de Fază 3 (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua
eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe
cale intravenoasă, la pacienţi cu recidivă după mai mult de 90 zile de la terminarea unei scheme
anterioare de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a simptomelor efectuate de
către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise în fiecare dintre aceste două studii s-a
constatat că administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o ameliorare
similară a simptomelor la pacienţii cu CPCM sensibil, recidivant.
Tabel 1. Rezumat al supravieţuirii, ratei de răspuns şi timpului până la apariţia progresiei bolii
înregistrate în rândul pacienţilor cu CPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orală,
respectiv topotecan pe cale intravenoasă
Studiu 065 Studiu 396
Topotecan
administrat pe
cale orală
Topotecan
administrat pe
cale
intravenosăTopotecan
administrat pe
cale orală
Topotecan
administrat pe
cale
intravenosă
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Supravieţuirea mediană
(săptămâni)
(IÎ 95%) 32,3
(26,3, 40,9) 25,1
(21,1, 33,0) 33,0
(29,1, 42,4) 35,0
(31,0, 37,1)
Risc relativ
(IÎ 95% ) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11)
Rata de răspuns (%)
(IÎ 95%) 23.1
(11,6, 34,5) 14.8
(5,3, 24,3) 18.3
(12,2, 24,4) 21,9
(15,3, 28,5)
Diferenţa în rata de răspuns
(IÎ 95% ) 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5)
Timpul median până la
apariţia progresiei bolii
(săptămâni)
(IÎ 95% ) 14,9
(8,3, 21,3) 13,1
(11,6, 18,3) 11,9
(9,7, 14,1) 14,6
(13,3, 18,9)
Risc relativ
(IÎ 95% ) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53)
N = numărul total de pacienţi trataţi
IÎ = Interval de încredere
În cadrul altui studiu clinic randomizat de fază III care a comparat topotecanul i.v. cu ciclofosfamida,
adriamicina (doxorubicina) şi vincristina (CAV) la pacienţii cu recidivă a CPCM sensibil, rata de
răspuns general a fost de 24,3% în cazul topotecanului, comparativ cu 18,3% în grupul de tratament cu
10
CAV. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară în cadrul celor două grupuri
(13,3 săptămâni, respectiv 12,3 săptămâni). Valorile mediane ale supravieţuirii pentru cele două
grupuri de pacienţi au fost de 25,0, respectiv 24,7 săptămâni. Riscul relativ al supravieţuirii în cadrul
grupului cu topotecan i.v., comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95% 0,78-1,40).
Rata de răspuns la topotecan în cadrul programului combinat pentru tratamentul cancerului pulmonar
cu celule mici [n=480] la pacienţii cu recidivă, sensibili la terapia de primă linie a fost de 20,2%.
Valoarea mediană a supravieţuirii a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95%: 27,6; 33,4).
La o populaţie de pacienţi cu CPCM refractar (care nu răspunde la terapia de primă linie), rata de
răspuns la topotecan a fost de 4,0%.
Carcinom de col uterin
În cadrul unui studiu clinic randomizat, comparativ, de fază III, efectuat de către Grupul de Oncologie
Ginecologică (GOG 0179), administrarea topotecanului şi cisplatinei (n=147) a fost comparată cu
administrarea cisplatinei în monoterapie (n=146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat
histologic, persistent, recurent sau în fază IVB, acolo unde tratamentul curativ chirurgical şi/sau prin
iradiere nu au fost considerate adecvate. Asocierea topotecanului şi cisplatinei a oferit un beneficiu
semnificativ statistic în supravieţuirea globală comparativ cu monoterapia cu cisplatină, după ajustarea
dozelor în funcţie de analizele intermediare (valoarea logaritmică p=0,033).
Rezultatele studiului GOG-0179
Populaţie în intenţie de tratament
Cisplatină 50 mg/m2
ziua 1
la fiecare 21 de zile Cisplatină 50 mg/m2
ziua 1 + topotecan
0,75 mg/m
2 zile x 3
la fiecare 21 de zile
Supravieţuire (luni) (n = 146) (n = 147)
Valoare mediană (IÎ 95%) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,76 (0,59-0,98)
Valoarea logaritmică p 0,033
Paciente cărora nu li s-a administrat anterior chimioradioterapie cu cisplatină
Cisplatină Topotecan/Cisplatină
Supravieţuire (luni) (n = 46) (n = 44)
Valoare mediană (IÎ 95%) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,51 (0,31, 0,82)
Paciente cărora li s-a administrat anterior chimioradioterapie cu cisplatină
Cisplatină Topotecan/
Cisplatină
Supravieţuire (luni) (n = 72) (n = 69)
Valoare mediană (IÎ 95%) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,85 (0,59, 1,21)
La pacientele (n=39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după chimioradioterapie cu
cisplatină, valoarea mediană a supravieţuirii în braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină a
fost de 4,6 luni (IÎ 95%: 2,6, 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95%: 2,9, 9,6) în braţul la care s-a
administrat cisplatină, cu un risc relativ de 1,15 (0,59, 2,23). La pacientele (n=102) cu recidivă după
11
180 de zile, valoarea mediană a supravieţuirii în braţul la care s-a administrat topotecan plus cisplatină
a fost de 9,9 luni (IÎ 95%: 7, 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95%: 4,9, 9,5) în braţul la care s-a
administrat cisplatină, cu un risc relativ de 0,75 (0,49, 1,16).
Copii şi adolescenţi
Administrarea topotecanului a fost, de asemenea, evaluată la copii şi adolescenţi; cu toate acestea,
există doar date limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.
În cadrul unui studiu clinic deschis, efectuat la copii şi adolescenţi (n=108, vârsta cuprinsă între câteva
luni şi 16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, a fost administrat topotecan în doză iniţială
de 2,0 mg/m
2 suprafaţă corporală, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute,
timp de 5 zile consecutive, ciclu de tratament repetat la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an,
depinzând de răspunsul la tratament. Tipurile de tumori au inclus sarcom Ewing/tumoră
neuroectodermală primitivă, neuroblastom, osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală
a fost demonstrată, în special, la pacienţii cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copii şi
adolescenţi cu tumori solide recidivante şi refractare a fost similară cu cea observată retrospectiv la
pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la 46 de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G timp de 192
(42,1%) de cicluri de tratament; la 65 de pacienţi (60%) s-a efectuat transfuzie de masă eritrocitară şi
la 50 (46 %) transfuzie de masă trombocitară, timp de 139, respectiv 159 de cicluri de tratament
(30,5%, respectiv 34,9%). Pe baza efectelor toxice de mielosupresie care limitează doza, în cadrul unui
studiu de farmacocinetică efectuat la copii şi adolescenţi cu tumori solide refractare, doza maximă
tolerată (DMT) a fost stabilită la valoarea de 2,0 mg/m
2 şi zi în asociere cu FSC-G şi
1,4 mg/m2 şi zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă zilnică a topotecanului în doze de 0,5 până la 1,5 mg/m
2 sub formă
de perfuzie cu durata de 30 de minute timp de cinci zile, s-a observat un clearance plasmatic crescut al
topotecanului, de 62 l/oră (DS 22), echivalent cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De
asemenea, topotecanul a prezentat un volum de distribuţie crescut, de aproximativ 132 l (DS 57) şi un
timp de înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a
indicat modificarea profilului farmacocinetic pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub
curbă a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei. Acumularea topotecanului este scăzută
sau absentă în urma administrării zilnice repetate şi nu există dovezi privind modificarea profilului
farmacocinetic după administrarea de doze repetate. Studiile preclinice arată că legarea topotecanului
de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost
relativ omogenă.
Eliminarea topotecanului a fost investigată numai parţial la om. O cale importantă de eliminare a
topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea consecutivă a carboxilatului
cu inel deschis.
Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat,
care s-a demonstrat a avea activitate similară sau mai redusă faţă de compusul nemodificat în cadrul
unui test efectuat pe culturi de celule, a fost identificat în urină, plasmă şi materiile fecale. Raportul
mediu dintre ASC a metabolitului şi a compusului iniţial a fost mai mic de 10% atât pentru
topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub formă de lactonă. În urină a fost identificat un metabolit
O-glucuronoconjugat al topotecanului şi al topotecanului N-demetilat.
Cantitatea totală de substanţă care provine din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de
topotecan a fost de 71 până la 76% din doza administrată i.v.. Aproximativ 51% a fost excretată urinar
sub formă de topotecan şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat. Eliminarea prin materiile fecale a
topotecanului total este de 18%, iar eliminarea prin materiile fecale a topotecanului N-demetilat este de
1,7%. Per total, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (între 4 şi 9%) din cantitatea totală
12
de substanţe care provin din medicament recuperată în urină şi materiile fecale. Topotecan-O-
glucuronoconjugat şi N-demetil-topotecan-O-glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de
2,0 %.
Datele obţinute in vitro la om utilizând microzomi hepatici indică formarea de cantităţi mici de
topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu a inhibat enzimele citocromului P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A şi nici nu a inhibat enzimele
citosolice umane dihidropirimidin-oxidaza sau xantin-oxidaza.
În cazul administrării în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1 până la 5),
clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 [19,1 l/oră şi m
2, comparativ
cu 21,3 l/oră şi m2 (n=9)] (vezi pct. 4.5).
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valorile bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi
10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu un lot control de pacienţi. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-au observat modificări
evidente ale volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma activă şi
inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut numai cu aproximativ 10% comparativ cu lotul
control de pacienţi.
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei 41 - 60 ml/min) a
scăzut la aproximativ 67% comparativ cu lotul de control. Volumul de distribuţie a scăzut uşor şi,
astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut numai cu 14%. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea observată la pacienţii
din lotul de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la 1,9 ore la 4,9 ore.
În cadrul unui studiu clinic populaţional, mai mulţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa
ascitei nu au determinat efecte semnificative asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activă
şi inactivă).
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de
30 de minute, timp de 5 zile consecutive a fost evaluată în cadrul a două studii clinice. Într-unul din
studii s-au administrat doze cuprinse între 1,4 mg/m
2 şi 2,4 mg/m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi
12 ani, n=18), adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani, n=9) şi adulţi tineri (vârsta cuprinsă între
16 şi 21 de ani, n=9) cu tumori solide refractare. În cadrul celui de-al doilea studiu s-au administrat
doze cuprinse între 2,0 mg/m
2 şi 5,2 mg/m2 la copii (n=8), adolescenţi (n=3) şi adulţi tineri (n=3) cu
leucemie. În cadrul acestor studii nu au existat diferenţe aparente între farmacocinetica topotecanului
la copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu tumori solide sau cu leucemie, însă datele sunt insuficiente
pentru a trage concluzii finale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ca urmare a mecanismului său de acţiune, topotecanul determină efecte genotoxice la nivelul celulelor
de mamifere (celulele limfomatoase la şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi la nivelul celulelor din
măduva osoasă la şoarece in vivo. De asemenea, s-a demonstrat că topotecanul determină letalitate
embrio-fetală în cazul administrării la şobolani şi iepuri.
În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate cu topotecan la şobolani, nu au
fost raportate efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele; cu toate acestea, la femele au fost
observate fenomene de super-ovulaţie şi creşterea uşoară a numărului de sarcini pierdute în perioada
de preimplantare.
Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.
13
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid tartric
Acid clorhidric diluat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane nedeschise
30 luni
Stabilitatea în utilizare, după diluare
Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului în utilizare, după diluare, a fost demonstrată pentru 7 zile
când medicamentul a fost diluat la o concentraţie de 0,01 – 0,05 mg/ml cu soluţie de glucoză 5% sau
soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi păstrat la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C şi la temperatura
camerei (20°C până la 25°C).
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 24 ore la 2ºC până la
8ºC, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C). A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Facoane incolore din sticlă de tip I, închis cu dop din cauciuc acoperit cu film fluoropolimeric de
culoare gri, prevăzut cu capsă din aluminiu şi capac sigilant din plastic, cu sau fără recipient de
protecţie din plastic (Onco-Safe). Flacoanele sunt sigilate cu capse din aluminiu.
Mărimi de ambalaj:
1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 10 x 1 ml,
1 x 3 ml, 5 x 3 ml, 10 x 3 ml,
1 x 4 ml, 5 x 4 ml, 10 x 4 ml,
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Inspectare înainte de utilizare
Similar tuturor medicamentelor administrate parenteral, Topotecan Ebewe concentrat pentru soluţie
perfuzabilă trebuie inspectat vizual pentru particule sau modificări de culoare înainte de utilizare. Nu
utilizaţi Topotecan Ebewe dacă observaţi anumite semne de deteriorare.
Instrucţiuni pentru diluare
14
Medicamentul trebuie diluat înainte de utilizare.
Diluarea ulterioară a volumului adecvat de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, fie cu soluţie de
clorură de sodiu 0,9%, fie cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie intravenoasă, este necesară pentru
a se obţine o concentraţie finală între 10 şi 50 micrograme/ml (0,01 mg/ml, 0,025 mg/ml şi 0,05
mg/ml).
Volumul necesar poate fi luat direct din flacon.
Este posibil să fie necesar mai mult de un flacon pentru a obţine doza necesară pentru pacient. În
funcţie de doza necesară pentru pacient exprimată în mg, extrageţi în mod aseptic volumul
corespunzător care conţine 1 mg/ml topotecan din numărul adecvat de flacoane, utilizând seringi
gradate. De exemplu, o doză de 2,7 mg topotecan ar necesita 2,7 ml topotecan concentrat pentru
soluţie perfuzabilă.
Injectaţi volumul necesar într-o pungă sau flacon de perfuzie de 100 ml care conţine fie soluţie de
glucoză 5%, fie soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Dacă este necesară o doză mai mare de 5 mg de topotecan, utilizaţi un volum mai mare de soluţie
pentru preparate perfuzabile astfel încât să nu se depăşească concentraţia de 0,05 mg/ml topotecan.
Amestecaţi punga sau flaconul de perfuzie manual utilizând mişcări de balansare.
Precauţii generale
Trebuie respectate procedurile obişnuite pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a
medicamentelor antineoplazice:
- Personalul trebuie instruit în ceea ce priveşte diluarea medicamentului.
- Femeile gravide din cadrul personalului nu trebuie să manipuleze acest medicament.
- Personalul care manipulează acest medicament trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie incluzând
mască, ochelari şi mănuşi.
- Toate materialele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie depozitate în
saci de deşeuri cu risc crescut pentru a fi incinerate la temperatură mare. Deşeurile lichide pot fi
îndepărtate utilizând cantităţi mari de apă.
- În caz de contact accidental cu tegumentele sau ochii, zonele respective trebuie clătite imediat cu
cantităţi mari de apă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Acest medicament este pentru o singură administrare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach,
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9779/2017/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2010
Data reînnoirii autorizației - Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
