FLUDARA ORAL 10 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1229/2008/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor medicamentului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR MEDICAMENTULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fludara oral 10 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de fludarabină 10 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 74,75 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare roz-portocaliu, în formă de capsulă, marcate pe o faţă cu „LN” şi cu un
hexagon pe cealaltă faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B (LLC) la pacienţii cu rezervă medulară
suficientă.
Tratamentul de primă linie cu Fludara oral trebuie iniţiat numai la pacienţii cu boală avansată, stadiile
Rai III/IV (stadiul Binet C) sau stadiile Rai I/II (stadiul Binet A/B), şi care prezintă simptome ale bolii
sau dovezi ale progresiei bolii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Fludara oral se prescrie de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea terapiei antineoplazice.
Fludara oral poate fi administrat în condiţii de repaus alimentar sau împreună cu alimentele.
Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu apă; nu trebuie mestecate şi nici sfărâmate.
Adulţi
Doza recomandată este de 40 mg fosfat de fludarabină/m2, administrată zilnic timp de 5 zile
consecutiv, la fiecare 28 zile, pe cale orală. Această doză corespunde la de 1,6 ori doza recomandată
i.v. de fosfat de fludarabină (25 mg/m2 şi zi).
Următorul tabel este un ghid pentru determinarea numărului de comprimate filmate de Fludara oral ce
trebuie administrate:
Suprafaţa corporală (SC)
(m2 )
Doza totală zilnică calculată în
funcţie de SC ( valori medii)
Nr. de comprimate
filmate pe zi (doza
zilnică )
2
0,75-0,88 30-35 3 (30 mg)
0,89-1,13 36-45 4 (40 mg)
1,14-1,38 46-55 5 (50 mg)
1,39-1,63 56-65 6 (60 mg)
1,64-1,88 66-75 7 (70 mg)
1,89-2,13 76-85 8 (80 mg)
2,14-2,38 86-95 9 (90 mg)
2,39-2,50 96-100 10 (100 mg)
Durata tratamentului depinde de succesul acestuia şi de tolerabilitatea la medicament. Fludara oral
trebuie administrat până la obţinerea celui mai bun răspuns terapeutic (remisiune completă sau
parţială, de obicei 6 cicluri) şi apoi administrarea medicamentului trebuie întreruptă.
Pacienţii care urmează tratament cu Fludara trebuie atent supravegheaţi pentru urmărirea efectului şi a
toxicităţii. Dozarea individuală trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de toxicitatea hematologică.
Nu se recomandă ajustarea dozei pentru primul ciclu de tratament (cu excepţia pacienţilor cu
insuficienţă renală - vezi 4.2).
Dacă la începutul unui alt ciclu, numărul celulelor sanguine este prea scăzut pentru administrarea
dozei recomandate şi sunt dovezi de mielosupresie asociată tratamentului, ciclul următor de tratament
trebuie amânat pentru momentul când numărul de granulocite este peste 1 x 109/l şi numărul
trombocitelor este peste 100 x 109/l. Tratamentul poate fi amânat până la maximum două săptămâni.
Dacă numărul de granulocite şi trombocite nu s-a refăcut după o amânare de două săptămâni, doza
trebuie redusă conform recomandării de ajustare a dozei din tabelul de mai jos:
Granulocite şi/sau trombocite
( 109/l)
Doza de fosfat de fludarabină
0,R-1 50-10M 30 mg/m2 şi zi
0,5 50 20 mg/m2 şi zi
Nu trebuie redusă doza dacă se constată o trombocitopenie indusă de boală.
Dacă un pacient nu răspunde la tratament după două cicluri şi toxicitatea hematologică este absentă
sau mică, trebuie avută în vedere o ajustare atentă a dozei de fosfat de fludarabină în ciclurile
următoare, în sensul creşterii acesteia.
Pacienţi cu insuficenţă renală sau hepatică
Doza trebuie ajustată pentru pacienţii cu disfuncţie renală. Dacă clearance-ul creatininei este între 30
şi 70 ml/min, doza trebuie redusă până la 50% şi monitorizarea atentă hematologică poate fi folosită la
evaluarea toxicităţii (vezi pct 4.4).
Tratamentul cu Fludara oral este contraindicat dacă clearance-ul creatininei este 30 ml/min. (vezi 4.3)
Nu sunt disponibile date cu privire la folosirea Fludara la pacienţii cu insuficenţă hepatică. La acest
grup de pacienţi Fludara trebuie administrat cu precauţie şi numai dacă beneficiile observate depăşesc
riscurile potenţiale (vezi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Fludara oral la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Vârstnici
Deoarece datele cu privire la utilizarea Fludara la persoanele în vârstă (75 ani) sunt limitate, trebuie
manifestată precauţie în cazul acestor pacienţi.
La pacienţii peste 70 ani trebuie monitorizat clearance-ul creatininei (vezi 4.4).
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la fosfat de fludarabină sau la oricare dintre excipienţi.
Insuficienţă renală severă (clearance de creatinină < 30 ml/min).
Anemie hemolitică decompensată.
Sarcină şi alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neurotoxicitatea
Când a fost utilizat în doze mari, în cadrul studiilor de determinare a intervalului terapeutic, efectuate
la pacienţii cu leucemie acută, Fludara administrat intravenos, a fost asociat cu efecte neurologice
severe, inclusiv orbire, comă şi deces. Această toxicitate severă la nivelul sistemului nervos central s-a
manifestat la 21 până la 60 de zile de la ultima administrare şi a apărut la 36% dintre pacienţii trataţi
intravenos cu doze de aproximativ patru ori mai mari (96 mg/m2 şi zi timp de 5-7 zile) decât doza
recomandată pentru tratarea LLC. La pacienţii trataţi cu doze în intervalul de dozaj recomandat pentru
LLC, toxicitatea severă la nivelul sistemului nervos central a survenit rar (comă, convulsii şi agitaţie)
sau mai puţin frecvent (confuzie). Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia reacţiilor adverse
neurologice.
Conform raportărilor după punerea pe piaţă, neurotoxicitatea a survenit mai devreme sau mai târziu
decât în studiile clinice.
Afectarea stării generale
La pacienţii cu stare generală alterată, Fludara trebuie administrată cu precauţie şi după o atentă
evaluare a raportului risc/beneficiu. Acest lucru este valabil, în special, pentru pacienţii cu afectare
severă a funcţiei medulare (trombocitopenie, anemie şi/sau granulocitopenie), imunodeficienţă sau cu
antecedente de infecţii cu germeni oportunişti.
Mielosupresia
La pacienţii trataţi cu Fludara a fost raportată supresia severă a măduvei osoase, în special anemie,
trombocitopenie şi neutropenie. Într-un studiu de fază I, la pacienţi adulţi cu tumori solide, timpul
median de înregistrare a celor mai scăzute valori a fost de 13 zile (cu limite cuprinse între 3 şi 25 zile)
pentru granulocite şi de 16 zile (limite 2-32 zile) pentru trombocite. Majoritatea pacienţilor prezentau
afectare hematologică iniţială fie ca rezultat al bolii de bază, fie datorită terapiei mielosupresive
anterioare. Este posibilă o mielosupresie cumulativă. În timp ce mielosupresia indusă de chimioterapie
este frecvent reversibilă, administrarea de fosfat de fludarabină impune o monitorizare hematologică
atentă.
Fludara este un antineoplazic puternic, cu posibile reacţii adverse toxice semnificative. Pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru detectarea semnelor de toxicitate hematologică şi non-
hematologică. Se recomandă efectuarea periodică a hemoleucogramei pentru detectarea apariţiei
anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei. La pacienţii adulţi, au fost raportate situaţii de hipoplazie
sau aplazie medulară pentru toate cele trei linii celulare, cu pancitopenie, uneori cauzatoare de deces.
Durata citopeniei clinic semnificative în cazurile raportate a variat de la aproximativ 2 luni până la
aproximativ 1 an. Aceste episoade au survenit atât la pacienţi trataţi, cât şi la cei netrataţi antertior.
Ca în cazul altor citotoxice, trebuie să se manifeste precauţie cu fosfatul de fludarabină atunci când se
urmăreşte recoltarea de probe hematopoietice.
Progresia bolii
La pacienţii cu LLC, au fost raportate frecvent progresia bolii şi transformarea (de exemplu, sindrom
Richter).
Reacţii grefă-contra-gazdă asociate transfuziilor
După transfuzarea de sânge neiradiat la pacienţii trataţi cu Fludara au fost observate reacţii grefă-
contra-gazdă (reacţie a limfocitelor imunocompetente transfuzate împotriva gazdei). Letalitatea, ca
urmare a acestei reacţii, a fost raportată cu o frecvenţă crescută. Din acest motiv, pentru a reduce la
minim riscul de reacţii grefă-contra-gazdă asociate transfuziilor, pacienţilor care necesită transfuzii de
sânge şi care urmează sau au urmat tratament cu Fludara, trebuie să li se administreze numai sânge
iradiat.
4
Cancere cutanate
La unii pacienţi, a fost raportată o agravare sau exacerbare reversibilă a leziunilor neoplazice cutanate
preexistente sau debutul unor cancere cutanate, în timpul sau după tratamentul cu Fludara.
Sindromul de liză tumorală
Apariţia acestui sindrom a fost raportată la pacienţii cu încărcare tumorală mare. Deoarece Fludara
poate induce un răspuns chiar în prima săptămână de tratament, sunt necesare precauţii eventual
spitalizare la pacienţii cu risc de apariţie a acestei complicaţii.
Fenomene autoimune
Indiferent de existenţa sau nu a unor procese autoimune anterioare sau de statusul testului Coombs, în
timpul sau după tratamentul cu Fludara au fost raportate fenomene autoimune (de exemplu, anemie
hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, pemfigus, sindrom Evans) ameninţătoare de viaţă
şi, uneori, letale. Majoritatea pacienţilor la care apare anemie hemolitică dezvoltă recurenţa procesului
hemolitic după reluarea tratamentului cu Fludara.
Pacienţii trataţi cu Fludara trebuie urmăriţi cu atenţie pentru detectarea semnelor de hemoliză.
În cazul apariţiei hemolizei se recomandă întreruperea tratamentului cu Fludara. Cele mai frecvente
măsuri terapeutice pentru anemia hemolitică autoimună includ transfuziile de sânge (iradiat, vezi mai
sus) şi administrarea de corticosteroizi.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total al principalului metabolit plasmatic, 2F-ara-A, este corelat cu clearance-ul
creatininei, ceea ce evidenţiază importanţa căii renale de excreţie pentru eliminarea compusului. La
pacienţii cu funcţie renală redusă s-a înregistrat o expunere totală crescută (ASC pentru 2F-ara-A).
Datele clinice la pacienţi cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 70 ml/min) sunt
insuficiente.
Fludara trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă
renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 70 ml/min) doza trebuie redusă cu până la
50%, iar pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie. Tratamentul cu Fludara este contraindicat în cazul în care
clearance-ul creatininei este < 30 ml/min.
Vârstnici
Deoarece datele referitoare la utilizarea Fludara la pacienţii vârstnici (> 75 ani) sunt insuficiente, sunt
necesare precauţii în cazul administrării Fludara la aceşti pacienţi.
Contracepţie
Femeile aflate în perioada fertilă şi bărbaţii fertili trebuie să utilizeze măsuri contraceptive pe durata
tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia.
Vaccinarea
În timpul şi după tratamentul cu Fludara trebuie evitată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii.
Opţiuni de reluare a tratamentului după terapia iniţială cu Fludara.
La pacienţii care nu răspund la Fludara, trebuie evitată trecerea de la tratamentul iniţial cu Fludara la
clorambucil, deoarece majoritatea pacienţilor rezistenţi la Fludara s-au dovedit a fi rezistenţi şi la
clorambucil.
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într-un studiu clinic care a utilizat Fludara în asociere cu pentostatin (deoxicoformicină) în tratamentul
LLC, s-a înregistrat o incidenţă inacceptabil de mare a toxicităţii pulmonare. Din acest motiv, nu se
recomandă utilizarea Fludara în asociere cu pentostatin.
Dipiridamolul şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei pot reduce eficacitatea terapeutică a Fludara.
5
Studiile clinice şi experimentele in vitro au indicat faptul că utilizarea Fludara în asociere cu citarabina
poate creşte concentraţia intracelulară maximă şi expunerea intracelulară la Ara-CTP (metabolitul
activ al citarabinei) în celulele leucemice. Concentraţiile plasmatice de Ara-C şi rata de eliminare a
Ara-C nu au fost influenţate.
Într-un studiu clinic, parametrii farmacocinetici după administrarea orală nu au fost influenţaţi
semnificativ de ingestia concomitentă de alimente.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Fludara nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să prevină apariţia unei sarcini şi să informeze medicul
curant imediat ce acest lucru se întâmplă.
Experienţa foarte limitată la om susţine datele de embriotoxicitate din studiile efectuate la animale,
care demonstrează un potenţial embriotoxic şi/sau teratogen, la dozele terapeutice. Datele preclinice
obţinute în urma studiilor la şobolani au demonstrat că fosfatul de fludarabină şi/sau metaboliţii săi
trec bariera feto-placentară.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acest medicament se excretă în laptele matern.
Totuşi, există dovezi, din datele preclinice, că fosfatul de fludarabină şi/sau metaboliţii trec din
sângele matern în lapte. Prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Fludara.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fludara poate reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece poate induce
fatigabilitate, stare de slăbiciune, tulburări de vedere, convulsii, agitaţie.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza experienţei în utilizarea Fludara, cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie
(neutropenie, trombocitopenie şi anemie), infecţii, inclusiv pneumonii, tuse, febră, astenie fizică, stare
de slăbiciune, greţuri, vărsături şi diaree. Alte reacţii adverse frecvent raportate includ frisoane, edeme,
stare generală de rău, neuropatie periferică, tulburări de vedere, anorexie, mucozită, stomatită şi erupţii
cutanate. La pacienţii trataţi cu Fludara au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost
raportate cazuri de deces datorită reacţiilor adverse severe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000,
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice, indiferent de legătura cauzală
cu Fludara. Reacţiile adverse rare au fost identificate, în principal, în experienţa după punerea pe piaţă.
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe
Foarte frecvente
1/10
Frecvente
≥ 1/100 - <1/1M
Mai puţin frecvente
≥ 1/1000 - <1/100
Rare
1/10000 -
<1/1000
6
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe
Foarte frecvente
1/10
Frecvente
≥ 1/100 - <1/10
Mai puţin frecvente
≥ 1/1000 - <1/100
Rare
1/10000 -
<1/1000
Infecţii şi
infestări
Infecţii / Infecţii
oportuniste
(cum sunt
reactivarea
virusurilor latente,
de exemplu virusul
Herpes zoster,
virusul
Epstein-Barr,
leucoencefalopatia
multifocală
progresivă)
Pneumonie
Afecţiuni
limfoprolifera
tive (asociate
VEB)
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Sindrom mielodisplazic
şi leucemie mieloidă
acută (asociate
tratamentului anterior,
concomitent sau ulterior
cu agenţi alchilanţi sau
radioterapiei)*
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Neutropenie,
Anemie,
Trombocitopenie
Mielosupresie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Tulburări autoimune
(incluzând anemie
hemolitică
autoimună, purpură
trombocitopenică,
pemfigus, sindrom
Evan, hemofilie
dobândită)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Sindrom de liză
tumorală
(incluzând
insuficienţă renală,
hiperpotasemie,
acidoză metabolică,
hematurie,
cristalurie cu uraţi,
hiperuricemie,
hiperfosfatemie,
hipocalcemie)
Tulburări ale
sistemului
nervos
Neuropatie periferică Confuzie Agitaţie,
Convulsii,
Comă
7
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe
Foarte frecvente
1/10
Frecvente
≥ 1/100 - <1/10
Mai puţin frecvente
≥ 1/1000 - <1/100
Rare
1/10000 -
<1/1000
Tulburări
oculare
Tulburări de vedere Nevrită
optică,
Neuropatie
optică,
Cecitate
Tulburări
cardiace
Insuficienţă
cardiacă,
Aritmii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse Toxicitate
pulmonară
(incluzând dispnee,
fibroză pulmonară,
pneumonită)
Tulburări
gastro-
intestinale
Greţuri,
Vărsături,
Diaree
Stomatită
Hemoragii gastro-
intestinale, valori
anormale ale
enzimelor
pancreatice
Tulburări
hepatobiliare
Valori anormale ale
enzimelor hepatice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Cancer
cutanat,
Sindrom
Stevens-
Johnson,
Necroliza
epidermică
toxică (de tip
Lyell)
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Cistită
hemoragică
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Febră,
Astenie fizică,
Stare de slăbiciune
Frisoane,
Stare generală de rău,
Edeme,
Mucozită
* Monoterapia cu Fludara nu a fost asociată cu un risc crescut de apariţie a sindromului
mielodisplazic / leucemiei mieloide acute.
Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt
menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în
considerare.
8
4.9 Supradozaj
Dozele mari de Fludara administrate intravenos au fost asociate cu toxicitate ireversibilă la nivelul
sistemului nervos central, caracterizată prin cecitate tardivă, comă şi deces. Dozele mari se asociază,
de asemenea, cu trombocitopenie şi neutropenie severe, datorate supresiei medulare.
Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru supradozajul cu Fludara. Tratamentul constă în
întreruperea administrării şi terapie de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BB05
Fludara conţine fosfat de fludarabină, un analog nucleotidic fluorurat al substanţei antivirale
vidarabină, 9-ß-D-arabinofuranoziladenină (ara-A), care este relativ rezistent la deaminarea prin
adenozin deaminază.
Fosfatul de fludarabina este rapid defosforilat la 2F-ara-A, care este preluată de celule şi apoi
fosforilată intracelular de către deoxicitidin kinază la compusul activ trifosfat, 2F-ara-ATP. S-a
demonstrat că acest metabolit inhibă ribonucleotid reductaza, ADN polimeraza , şi , ADN
primaza şi ADN ligaza, inhibând astfel sinteza ADN-ului. În plus, se produce inhibarea parţială a
ARN polimerazei II şi, în consecinţă, reducerea sintezei proteice.
În timp ce unele aspecte ale mecanismului de acţiune al 2F-ara-ATP sunt încă necunoscute, se
presupune că efectele asupra ADN, ARN şi sintezei proteice contribuie împreună la inhibarea creşterii
celulare, elementul dominant fiind reprezentat de inhibarea sintezei ADN-ului. În plus, studiile in vitro
au demonstrat că expunerea limfocitelor din LLC la 2F-ara-A declanşează o fragmentare extensivă a
ADN-ului şi moarte celulară caracteristică apoptozei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica fludarabinei (2F-ara-A) a fost evaluată după administrarea intravenoasă prin injectare
rapidă în bolus, perfuzie de scurtă durată şi perfuzie continuă, ca şi după administrarea orală de fosfat
de fludarabină (Fludara, 2F-ara-AMP).
Nu a fost stabilită o corelaţie clară între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficacitatea tratamentului la
pacienţii oncologici. Totuşi, apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului indică faptul că
citotoxicitatea fludarabinei fosfat inhibă hematopoieza într-o manieră dependentă de doză.
Distribuţie şi metabolizare
2F-ara-AMP este un pro-medicament hidrosolubil al fludarabinei (2F-ara-A), care este defosforilat
rapid şi cantitativ în organismul uman, la nucleozidul 2F-ara-A. Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina,
care reprezintă metabolitul principal la câine, a fost observat la om numai într-un procent minor.
După perfuzia în 30 minute a unei singure doze de 2F-ara-AMP de 25 mg/m2 la pacienţii cu LLC, 2F-
ara-A a atins o medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 3,5-3,7 µM, la sfârşitul perfuziei.
Concentraţiile corespunzătoare ale 2F-ara-A după a cincea doză au demonstrat o acumulare moderată,
cu o medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 4,4-4,8 µM la sfârşitul perfuziei. Pe durata unei
scheme de administrare de 5 zile, concentraţia plasmatică a 2F-ara-A a crescut de aproximativ 2 ori.
Acumularea 2F-ara-A după mai multe cicluri de tratament poate fi exclusă. Concentraţiile plasmatice
postmaximale au scăzut în trei etape, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 5
minute, un timp de înjumătăţire plasmatică intermediar de 1-2 ore şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de aproximativ 20 ore.
O comparaţie între studii a farmacocineticii 2F-ara-A a indicat un clearance (CL) plasmatic total
mediu de 79 ± 40 ml/min şi m² (2,2 ml/min şi kg) şi un volum mediu de distribuţie (Vss) de 83
9
±55 l/m² (2,4 l/kg). Datele au indicat o variabilitate individuală importantă. După administrarea i.v. şi
orală de fosfat de fludarabină, concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A şi ariile de sub curbele
concentraţie plasmatică în funcţie de timp au crescut liniar cu doza, în timp ce timpii de înjumătăţire,
clearance-ul plasmatic şi volumele de distribuţie au rămas constante, independent de doză, indicând un
comportament liniar cu doza.
După dozele de fosfat de fludarabină administrate pe cale orală, concentaţiile plasmatice maxime de
2F-ara-A au atins aproximativ 20-30% din concentaţiile corespunzătoare injectării intravenoase, la
sfârşitul perfuziei, şi au apărut la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea sistemică a 2F-
ara-A a fost între 50-65% după doze unice şi repetate şi a fost similară după ingerarea unei soluţii sau
a unui comprimat filmat cu eliberare imediată. După administrarea dozei orale de 2F-ara-AMP
concomitent cu ingestia de alimente, s-a observat o uşoară creştere (<10%) a biodisponibilităţii
sistemice (ASC), o scădere uşoară a concentaţiilor plasmatice maxime (Cmax) ale 2F-ara-A şi un timp
întârziat de apariţia a Cmax; timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu au fost afectaţi.
Eliminare
Eliminarea 2F-ara-A se realizează, în principal, prin excreţie renală. 40-60% din doza administrată i.v.
a fost excretată urinar. Studiile la animale de laborator cu ³H-2F-ara-AMP privind echilibrul de masă
au demonstrat o recuperare completă a substanţelor radiomarcate în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Persoanele cu funcţie renală afectată au prezentat o reducere a clearance-ului total al substanţei din
organism, indicând necesitatea reducerii dozei. Studiile in vitro cu proteine plasmatice umane nu au
indicat o tendinţă pronunţată a 2F-ara-A privind legarea de proteine.
Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină
2F-ara-A este transportată activ în celulele leucemice, unde este refosforilată la compusul monofosfat
şi, ulterior, di- şi trifosfat. Compusul trifosfat 2F-ara-ATP reprezintă metabolitul intracelular principal
şi singurul metabolit cunoscut a avea activitate citotoxică. Concentraţiile maxime ale 2F-ara-ATP în
limfocitele leucemice ale pacienţilor cu LLC au fost observate în medie după 4 ore şi au prezentat o
variaţie considerabilă, cu o medie a concentraţiei maxime de aproximativ 20 µM. Concentraţiile de
2F-ara-ATP în celulele leucemice au fost întotdeauna considerabil mai mari decât concentraţiile
maxime de 2F-ara-A în plasmă, indicând o acumulare în zonele-ţintă. Incubarea in vitro a limfocitelor
leucemice a demonstrat o relaţie liniară între expunerea extracelulară la 2F-ara-A (rezultatul
concentraţiei de 2F-ara-A şi a duratei de incubare) şi concentraţia intracelulară de 2F-ara-ATP.
Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele ţintă a avut timpi de înjumătăţire medii de 15 şi 23 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate sistemică
În studiile de toxicitate acută, dozele unice de fosfat de fludarabină au determinat simptome de
intoxicaţie severă sau deces la doze de aproximativ două ori mai mari decât cele terapeutice. Aşa cum
era de aşteptat pentru un citotoxic, au fost afectate măduva osoasă, organele limfoide, mucoasa gastro-
intestinală, rinichii şi testiculele. Pacienţii au prezentat reacţii adverse la doze apropiate de doza
terapeutică recomandată (grad 3-4) şi au inclus neurotoxicitate severă, parţial cu rezultat letal (vezi
pct. 4.9).
Studiile de toxicitate sistemică după administrarea repetată de fosfat de fludarabină au demonstrat, de
asemenea, peste o doză prag, efectele anticipate asupra ţesuturilor cu proliferare rapidă. Severitatea
manifestărilor morfologice a crescut cu doza şi cu durata administrării, iar modificările observate au
fost considerate, în general, reversibile. În principiu, experienţa existentă privind utilizarea terapeutică
a Fludara indică un profil toxicologic comparabil la om, deşi la pacienţi au fost observate reacţii
adverse suplimentare, cum este neurotoxicitatea (vezi pct. 4.8).
Embriotoxicitate
Rezultatele studiilor de embriotoxicitate prin administrare i.v. la şobolan şi iepure au indicat un
potenţial teratogen al fosfatului de fludarabină manifestat prin malformaţii scheletice, scăderea
greutăţii fătului şi pierderii post-implant. Având în vedere intervalul de siguranţă mic între dozele
teratogene la animal şi doza terapeutică la om şi prin analogie cu alţi antimetaboliţi care se presupune
10
că interferă cu procesul de diferenţiere, utilizarea terapeutică a Fludara se asociază cu un risc
semnificativ de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.6).
Potenţial genotoxic, tumorigenitate
S-a demonstrat că fosfatul de fludarabina produce leziuni ale ADN-ului printr-un test de transfer al
cromatidelor-surori, că induce aberaţii cromozomiale într-un studiu citogenetic in vitro şi că amplifică
frecvenţa micronucleilor într-un test in vivo asupra micronucleilor la şoarece, dar studiile de mutaţie
genică şi testul dominant letal la masculii de şoarece au fost negative. Aşadar, potenţialul mutagen a
fost demonstrat în celule somatice dar nu a putut fi demonstrat în celule germinale.
Activitatea cunoscută a fosfatului de fludarabină la nivelul ADN-ului şi rezultatele testului de
mutagenicitate reprezintă baza suspicionării unui potenţial tumorigenic al acestui agent. Nu au fost
efectuate studii la animal care să fi abordat direct problema tumorigenităţii deoarece suspiciunea unui
risc crescut de tumori secundare datorate terapiei cu Fludara poate fi verificată exclusiv prin date
epidemiologice.
Tolerabilitatea locală
Conform rezultatelor obţinute din experimentele la animal după administrarea intravenoasă de fosfat
de fludarabină, nu este de aşteptat un efect iritativ local semnificativ la locul de injectare. Chiar în
cazul injectării incorecte, nu au fost observate fenomene iritative locale relevante după administrarea
paravenoasă, intraarterială şi intramusculară a unei soluţii apoase conţinând 7,5 mg fosfat de
fludarabină/ml.
Similaritatea naturii leziunilor observate la nivelul tractului gastro-intestinal după administrarea
intravenoasă sau intragastrică în experimentele la animal susţine presupunerea că enterita indusă de
fosfatul de fludarabină reprezintă un efect sistemic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 3 blistere
din Al/Al a câte 5 comprimate filmate
Cutie cu un flacon din polietilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 4 blistere
din Al/Al a câte 5 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Comprimatele nu trebuie manipulate de femeile gravide din personalul medical.
Trebuie respectate procedurile de manipulare şi eliminare corectă a medicamentului. Acestea trebuie
să se conformeze recomandărilor pentru medicamentele citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GENZYME EUROPE B.V.
Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1229/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2010
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1229/2008/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor medicamentului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR MEDICAMENTULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fludara oral 10 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de fludarabină 10 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 74,75 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare roz-portocaliu, în formă de capsulă, marcate pe o faţă cu „LN” şi cu un
hexagon pe cealaltă faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B (LLC) la pacienţii cu rezervă medulară
suficientă.
Tratamentul de primă linie cu Fludara oral trebuie iniţiat numai la pacienţii cu boală avansată, stadiile
Rai III/IV (stadiul Binet C) sau stadiile Rai I/II (stadiul Binet A/B), şi care prezintă simptome ale bolii
sau dovezi ale progresiei bolii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Fludara oral se prescrie de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea terapiei antineoplazice.
Fludara oral poate fi administrat în condiţii de repaus alimentar sau împreună cu alimentele.
Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu apă; nu trebuie mestecate şi nici sfărâmate.
Adulţi
Doza recomandată este de 40 mg fosfat de fludarabină/m2, administrată zilnic timp de 5 zile
consecutiv, la fiecare 28 zile, pe cale orală. Această doză corespunde la de 1,6 ori doza recomandată
i.v. de fosfat de fludarabină (25 mg/m2 şi zi).
Următorul tabel este un ghid pentru determinarea numărului de comprimate filmate de Fludara oral ce
trebuie administrate:
Suprafaţa corporală (SC)
(m2 )
Doza totală zilnică calculată în
funcţie de SC ( valori medii)
Nr. de comprimate
filmate pe zi (doza
zilnică )
2
0,75-0,88 30-35 3 (30 mg)
0,89-1,13 36-45 4 (40 mg)
1,14-1,38 46-55 5 (50 mg)
1,39-1,63 56-65 6 (60 mg)
1,64-1,88 66-75 7 (70 mg)
1,89-2,13 76-85 8 (80 mg)
2,14-2,38 86-95 9 (90 mg)
2,39-2,50 96-100 10 (100 mg)
Durata tratamentului depinde de succesul acestuia şi de tolerabilitatea la medicament. Fludara oral
trebuie administrat până la obţinerea celui mai bun răspuns terapeutic (remisiune completă sau
parţială, de obicei 6 cicluri) şi apoi administrarea medicamentului trebuie întreruptă.
Pacienţii care urmează tratament cu Fludara trebuie atent supravegheaţi pentru urmărirea efectului şi a
toxicităţii. Dozarea individuală trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de toxicitatea hematologică.
Nu se recomandă ajustarea dozei pentru primul ciclu de tratament (cu excepţia pacienţilor cu
insuficienţă renală - vezi 4.2).
Dacă la începutul unui alt ciclu, numărul celulelor sanguine este prea scăzut pentru administrarea
dozei recomandate şi sunt dovezi de mielosupresie asociată tratamentului, ciclul următor de tratament
trebuie amânat pentru momentul când numărul de granulocite este peste 1 x 109/l şi numărul
trombocitelor este peste 100 x 109/l. Tratamentul poate fi amânat până la maximum două săptămâni.
Dacă numărul de granulocite şi trombocite nu s-a refăcut după o amânare de două săptămâni, doza
trebuie redusă conform recomandării de ajustare a dozei din tabelul de mai jos:
Granulocite şi/sau trombocite
( 109/l)
Doza de fosfat de fludarabină
0,R-1 50-10M 30 mg/m2 şi zi
0,5 50 20 mg/m2 şi zi
Nu trebuie redusă doza dacă se constată o trombocitopenie indusă de boală.
Dacă un pacient nu răspunde la tratament după două cicluri şi toxicitatea hematologică este absentă
sau mică, trebuie avută în vedere o ajustare atentă a dozei de fosfat de fludarabină în ciclurile
următoare, în sensul creşterii acesteia.
Pacienţi cu insuficenţă renală sau hepatică
Doza trebuie ajustată pentru pacienţii cu disfuncţie renală. Dacă clearance-ul creatininei este între 30
şi 70 ml/min, doza trebuie redusă până la 50% şi monitorizarea atentă hematologică poate fi folosită la
evaluarea toxicităţii (vezi pct 4.4).
Tratamentul cu Fludara oral este contraindicat dacă clearance-ul creatininei este 30 ml/min. (vezi 4.3)
Nu sunt disponibile date cu privire la folosirea Fludara la pacienţii cu insuficenţă hepatică. La acest
grup de pacienţi Fludara trebuie administrat cu precauţie şi numai dacă beneficiile observate depăşesc
riscurile potenţiale (vezi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Fludara oral la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Vârstnici
Deoarece datele cu privire la utilizarea Fludara la persoanele în vârstă (75 ani) sunt limitate, trebuie
manifestată precauţie în cazul acestor pacienţi.
La pacienţii peste 70 ani trebuie monitorizat clearance-ul creatininei (vezi 4.4).
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la fosfat de fludarabină sau la oricare dintre excipienţi.
Insuficienţă renală severă (clearance de creatinină < 30 ml/min).
Anemie hemolitică decompensată.
Sarcină şi alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neurotoxicitatea
Când a fost utilizat în doze mari, în cadrul studiilor de determinare a intervalului terapeutic, efectuate
la pacienţii cu leucemie acută, Fludara administrat intravenos, a fost asociat cu efecte neurologice
severe, inclusiv orbire, comă şi deces. Această toxicitate severă la nivelul sistemului nervos central s-a
manifestat la 21 până la 60 de zile de la ultima administrare şi a apărut la 36% dintre pacienţii trataţi
intravenos cu doze de aproximativ patru ori mai mari (96 mg/m2 şi zi timp de 5-7 zile) decât doza
recomandată pentru tratarea LLC. La pacienţii trataţi cu doze în intervalul de dozaj recomandat pentru
LLC, toxicitatea severă la nivelul sistemului nervos central a survenit rar (comă, convulsii şi agitaţie)
sau mai puţin frecvent (confuzie). Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia reacţiilor adverse
neurologice.
Conform raportărilor după punerea pe piaţă, neurotoxicitatea a survenit mai devreme sau mai târziu
decât în studiile clinice.
Afectarea stării generale
La pacienţii cu stare generală alterată, Fludara trebuie administrată cu precauţie şi după o atentă
evaluare a raportului risc/beneficiu. Acest lucru este valabil, în special, pentru pacienţii cu afectare
severă a funcţiei medulare (trombocitopenie, anemie şi/sau granulocitopenie), imunodeficienţă sau cu
antecedente de infecţii cu germeni oportunişti.
Mielosupresia
La pacienţii trataţi cu Fludara a fost raportată supresia severă a măduvei osoase, în special anemie,
trombocitopenie şi neutropenie. Într-un studiu de fază I, la pacienţi adulţi cu tumori solide, timpul
median de înregistrare a celor mai scăzute valori a fost de 13 zile (cu limite cuprinse între 3 şi 25 zile)
pentru granulocite şi de 16 zile (limite 2-32 zile) pentru trombocite. Majoritatea pacienţilor prezentau
afectare hematologică iniţială fie ca rezultat al bolii de bază, fie datorită terapiei mielosupresive
anterioare. Este posibilă o mielosupresie cumulativă. În timp ce mielosupresia indusă de chimioterapie
este frecvent reversibilă, administrarea de fosfat de fludarabină impune o monitorizare hematologică
atentă.
Fludara este un antineoplazic puternic, cu posibile reacţii adverse toxice semnificative. Pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru detectarea semnelor de toxicitate hematologică şi non-
hematologică. Se recomandă efectuarea periodică a hemoleucogramei pentru detectarea apariţiei
anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei. La pacienţii adulţi, au fost raportate situaţii de hipoplazie
sau aplazie medulară pentru toate cele trei linii celulare, cu pancitopenie, uneori cauzatoare de deces.
Durata citopeniei clinic semnificative în cazurile raportate a variat de la aproximativ 2 luni până la
aproximativ 1 an. Aceste episoade au survenit atât la pacienţi trataţi, cât şi la cei netrataţi antertior.
Ca în cazul altor citotoxice, trebuie să se manifeste precauţie cu fosfatul de fludarabină atunci când se
urmăreşte recoltarea de probe hematopoietice.
Progresia bolii
La pacienţii cu LLC, au fost raportate frecvent progresia bolii şi transformarea (de exemplu, sindrom
Richter).
Reacţii grefă-contra-gazdă asociate transfuziilor
După transfuzarea de sânge neiradiat la pacienţii trataţi cu Fludara au fost observate reacţii grefă-
contra-gazdă (reacţie a limfocitelor imunocompetente transfuzate împotriva gazdei). Letalitatea, ca
urmare a acestei reacţii, a fost raportată cu o frecvenţă crescută. Din acest motiv, pentru a reduce la
minim riscul de reacţii grefă-contra-gazdă asociate transfuziilor, pacienţilor care necesită transfuzii de
sânge şi care urmează sau au urmat tratament cu Fludara, trebuie să li se administreze numai sânge
iradiat.
4
Cancere cutanate
La unii pacienţi, a fost raportată o agravare sau exacerbare reversibilă a leziunilor neoplazice cutanate
preexistente sau debutul unor cancere cutanate, în timpul sau după tratamentul cu Fludara.
Sindromul de liză tumorală
Apariţia acestui sindrom a fost raportată la pacienţii cu încărcare tumorală mare. Deoarece Fludara
poate induce un răspuns chiar în prima săptămână de tratament, sunt necesare precauţii eventual
spitalizare la pacienţii cu risc de apariţie a acestei complicaţii.
Fenomene autoimune
Indiferent de existenţa sau nu a unor procese autoimune anterioare sau de statusul testului Coombs, în
timpul sau după tratamentul cu Fludara au fost raportate fenomene autoimune (de exemplu, anemie
hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, pemfigus, sindrom Evans) ameninţătoare de viaţă
şi, uneori, letale. Majoritatea pacienţilor la care apare anemie hemolitică dezvoltă recurenţa procesului
hemolitic după reluarea tratamentului cu Fludara.
Pacienţii trataţi cu Fludara trebuie urmăriţi cu atenţie pentru detectarea semnelor de hemoliză.
În cazul apariţiei hemolizei se recomandă întreruperea tratamentului cu Fludara. Cele mai frecvente
măsuri terapeutice pentru anemia hemolitică autoimună includ transfuziile de sânge (iradiat, vezi mai
sus) şi administrarea de corticosteroizi.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total al principalului metabolit plasmatic, 2F-ara-A, este corelat cu clearance-ul
creatininei, ceea ce evidenţiază importanţa căii renale de excreţie pentru eliminarea compusului. La
pacienţii cu funcţie renală redusă s-a înregistrat o expunere totală crescută (ASC pentru 2F-ara-A).
Datele clinice la pacienţi cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 70 ml/min) sunt
insuficiente.
Fludara trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă
renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 70 ml/min) doza trebuie redusă cu până la
50%, iar pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie. Tratamentul cu Fludara este contraindicat în cazul în care
clearance-ul creatininei este < 30 ml/min.
Vârstnici
Deoarece datele referitoare la utilizarea Fludara la pacienţii vârstnici (> 75 ani) sunt insuficiente, sunt
necesare precauţii în cazul administrării Fludara la aceşti pacienţi.
Contracepţie
Femeile aflate în perioada fertilă şi bărbaţii fertili trebuie să utilizeze măsuri contraceptive pe durata
tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia.
Vaccinarea
În timpul şi după tratamentul cu Fludara trebuie evitată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii.
Opţiuni de reluare a tratamentului după terapia iniţială cu Fludara.
La pacienţii care nu răspund la Fludara, trebuie evitată trecerea de la tratamentul iniţial cu Fludara la
clorambucil, deoarece majoritatea pacienţilor rezistenţi la Fludara s-au dovedit a fi rezistenţi şi la
clorambucil.
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într-un studiu clinic care a utilizat Fludara în asociere cu pentostatin (deoxicoformicină) în tratamentul
LLC, s-a înregistrat o incidenţă inacceptabil de mare a toxicităţii pulmonare. Din acest motiv, nu se
recomandă utilizarea Fludara în asociere cu pentostatin.
Dipiridamolul şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei pot reduce eficacitatea terapeutică a Fludara.
5
Studiile clinice şi experimentele in vitro au indicat faptul că utilizarea Fludara în asociere cu citarabina
poate creşte concentraţia intracelulară maximă şi expunerea intracelulară la Ara-CTP (metabolitul
activ al citarabinei) în celulele leucemice. Concentraţiile plasmatice de Ara-C şi rata de eliminare a
Ara-C nu au fost influenţate.
Într-un studiu clinic, parametrii farmacocinetici după administrarea orală nu au fost influenţaţi
semnificativ de ingestia concomitentă de alimente.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Fludara nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să prevină apariţia unei sarcini şi să informeze medicul
curant imediat ce acest lucru se întâmplă.
Experienţa foarte limitată la om susţine datele de embriotoxicitate din studiile efectuate la animale,
care demonstrează un potenţial embriotoxic şi/sau teratogen, la dozele terapeutice. Datele preclinice
obţinute în urma studiilor la şobolani au demonstrat că fosfatul de fludarabină şi/sau metaboliţii săi
trec bariera feto-placentară.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acest medicament se excretă în laptele matern.
Totuşi, există dovezi, din datele preclinice, că fosfatul de fludarabină şi/sau metaboliţii trec din
sângele matern în lapte. Prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Fludara.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fludara poate reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece poate induce
fatigabilitate, stare de slăbiciune, tulburări de vedere, convulsii, agitaţie.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza experienţei în utilizarea Fludara, cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie
(neutropenie, trombocitopenie şi anemie), infecţii, inclusiv pneumonii, tuse, febră, astenie fizică, stare
de slăbiciune, greţuri, vărsături şi diaree. Alte reacţii adverse frecvent raportate includ frisoane, edeme,
stare generală de rău, neuropatie periferică, tulburări de vedere, anorexie, mucozită, stomatită şi erupţii
cutanate. La pacienţii trataţi cu Fludara au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost
raportate cazuri de deces datorită reacţiilor adverse severe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000,
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice, indiferent de legătura cauzală
cu Fludara. Reacţiile adverse rare au fost identificate, în principal, în experienţa după punerea pe piaţă.
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe
Foarte frecvente
1/10
Frecvente
≥ 1/100 - <1/1M
Mai puţin frecvente
≥ 1/1000 - <1/100
Rare
1/10000 -
<1/1000
6
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe
Foarte frecvente
1/10
Frecvente
≥ 1/100 - <1/10
Mai puţin frecvente
≥ 1/1000 - <1/100
Rare
1/10000 -
<1/1000
Infecţii şi
infestări
Infecţii / Infecţii
oportuniste
(cum sunt
reactivarea
virusurilor latente,
de exemplu virusul
Herpes zoster,
virusul
Epstein-Barr,
leucoencefalopatia
multifocală
progresivă)
Pneumonie
Afecţiuni
limfoprolifera
tive (asociate
VEB)
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Sindrom mielodisplazic
şi leucemie mieloidă
acută (asociate
tratamentului anterior,
concomitent sau ulterior
cu agenţi alchilanţi sau
radioterapiei)*
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Neutropenie,
Anemie,
Trombocitopenie
Mielosupresie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Tulburări autoimune
(incluzând anemie
hemolitică
autoimună, purpură
trombocitopenică,
pemfigus, sindrom
Evan, hemofilie
dobândită)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Sindrom de liză
tumorală
(incluzând
insuficienţă renală,
hiperpotasemie,
acidoză metabolică,
hematurie,
cristalurie cu uraţi,
hiperuricemie,
hiperfosfatemie,
hipocalcemie)
Tulburări ale
sistemului
nervos
Neuropatie periferică Confuzie Agitaţie,
Convulsii,
Comă
7
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe
Foarte frecvente
1/10
Frecvente
≥ 1/100 - <1/10
Mai puţin frecvente
≥ 1/1000 - <1/100
Rare
1/10000 -
<1/1000
Tulburări
oculare
Tulburări de vedere Nevrită
optică,
Neuropatie
optică,
Cecitate
Tulburări
cardiace
Insuficienţă
cardiacă,
Aritmii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse Toxicitate
pulmonară
(incluzând dispnee,
fibroză pulmonară,
pneumonită)
Tulburări
gastro-
intestinale
Greţuri,
Vărsături,
Diaree
Stomatită
Hemoragii gastro-
intestinale, valori
anormale ale
enzimelor
pancreatice
Tulburări
hepatobiliare
Valori anormale ale
enzimelor hepatice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Cancer
cutanat,
Sindrom
Stevens-
Johnson,
Necroliza
epidermică
toxică (de tip
Lyell)
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Cistită
hemoragică
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Febră,
Astenie fizică,
Stare de slăbiciune
Frisoane,
Stare generală de rău,
Edeme,
Mucozită
* Monoterapia cu Fludara nu a fost asociată cu un risc crescut de apariţie a sindromului
mielodisplazic / leucemiei mieloide acute.
Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt
menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în
considerare.
8
4.9 Supradozaj
Dozele mari de Fludara administrate intravenos au fost asociate cu toxicitate ireversibilă la nivelul
sistemului nervos central, caracterizată prin cecitate tardivă, comă şi deces. Dozele mari se asociază,
de asemenea, cu trombocitopenie şi neutropenie severe, datorate supresiei medulare.
Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru supradozajul cu Fludara. Tratamentul constă în
întreruperea administrării şi terapie de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BB05
Fludara conţine fosfat de fludarabină, un analog nucleotidic fluorurat al substanţei antivirale
vidarabină, 9-ß-D-arabinofuranoziladenină (ara-A), care este relativ rezistent la deaminarea prin
adenozin deaminază.
Fosfatul de fludarabina este rapid defosforilat la 2F-ara-A, care este preluată de celule şi apoi
fosforilată intracelular de către deoxicitidin kinază la compusul activ trifosfat, 2F-ara-ATP. S-a
demonstrat că acest metabolit inhibă ribonucleotid reductaza, ADN polimeraza , şi , ADN
primaza şi ADN ligaza, inhibând astfel sinteza ADN-ului. În plus, se produce inhibarea parţială a
ARN polimerazei II şi, în consecinţă, reducerea sintezei proteice.
În timp ce unele aspecte ale mecanismului de acţiune al 2F-ara-ATP sunt încă necunoscute, se
presupune că efectele asupra ADN, ARN şi sintezei proteice contribuie împreună la inhibarea creşterii
celulare, elementul dominant fiind reprezentat de inhibarea sintezei ADN-ului. În plus, studiile in vitro
au demonstrat că expunerea limfocitelor din LLC la 2F-ara-A declanşează o fragmentare extensivă a
ADN-ului şi moarte celulară caracteristică apoptozei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica fludarabinei (2F-ara-A) a fost evaluată după administrarea intravenoasă prin injectare
rapidă în bolus, perfuzie de scurtă durată şi perfuzie continuă, ca şi după administrarea orală de fosfat
de fludarabină (Fludara, 2F-ara-AMP).
Nu a fost stabilită o corelaţie clară între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficacitatea tratamentului la
pacienţii oncologici. Totuşi, apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului indică faptul că
citotoxicitatea fludarabinei fosfat inhibă hematopoieza într-o manieră dependentă de doză.
Distribuţie şi metabolizare
2F-ara-AMP este un pro-medicament hidrosolubil al fludarabinei (2F-ara-A), care este defosforilat
rapid şi cantitativ în organismul uman, la nucleozidul 2F-ara-A. Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina,
care reprezintă metabolitul principal la câine, a fost observat la om numai într-un procent minor.
După perfuzia în 30 minute a unei singure doze de 2F-ara-AMP de 25 mg/m2 la pacienţii cu LLC, 2F-
ara-A a atins o medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 3,5-3,7 µM, la sfârşitul perfuziei.
Concentraţiile corespunzătoare ale 2F-ara-A după a cincea doză au demonstrat o acumulare moderată,
cu o medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 4,4-4,8 µM la sfârşitul perfuziei. Pe durata unei
scheme de administrare de 5 zile, concentraţia plasmatică a 2F-ara-A a crescut de aproximativ 2 ori.
Acumularea 2F-ara-A după mai multe cicluri de tratament poate fi exclusă. Concentraţiile plasmatice
postmaximale au scăzut în trei etape, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 5
minute, un timp de înjumătăţire plasmatică intermediar de 1-2 ore şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de aproximativ 20 ore.
O comparaţie între studii a farmacocineticii 2F-ara-A a indicat un clearance (CL) plasmatic total
mediu de 79 ± 40 ml/min şi m² (2,2 ml/min şi kg) şi un volum mediu de distribuţie (Vss) de 83
9
±55 l/m² (2,4 l/kg). Datele au indicat o variabilitate individuală importantă. După administrarea i.v. şi
orală de fosfat de fludarabină, concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A şi ariile de sub curbele
concentraţie plasmatică în funcţie de timp au crescut liniar cu doza, în timp ce timpii de înjumătăţire,
clearance-ul plasmatic şi volumele de distribuţie au rămas constante, independent de doză, indicând un
comportament liniar cu doza.
După dozele de fosfat de fludarabină administrate pe cale orală, concentaţiile plasmatice maxime de
2F-ara-A au atins aproximativ 20-30% din concentaţiile corespunzătoare injectării intravenoase, la
sfârşitul perfuziei, şi au apărut la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea sistemică a 2F-
ara-A a fost între 50-65% după doze unice şi repetate şi a fost similară după ingerarea unei soluţii sau
a unui comprimat filmat cu eliberare imediată. După administrarea dozei orale de 2F-ara-AMP
concomitent cu ingestia de alimente, s-a observat o uşoară creştere (<10%) a biodisponibilităţii
sistemice (ASC), o scădere uşoară a concentaţiilor plasmatice maxime (Cmax) ale 2F-ara-A şi un timp
întârziat de apariţia a Cmax; timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu au fost afectaţi.
Eliminare
Eliminarea 2F-ara-A se realizează, în principal, prin excreţie renală. 40-60% din doza administrată i.v.
a fost excretată urinar. Studiile la animale de laborator cu ³H-2F-ara-AMP privind echilibrul de masă
au demonstrat o recuperare completă a substanţelor radiomarcate în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Persoanele cu funcţie renală afectată au prezentat o reducere a clearance-ului total al substanţei din
organism, indicând necesitatea reducerii dozei. Studiile in vitro cu proteine plasmatice umane nu au
indicat o tendinţă pronunţată a 2F-ara-A privind legarea de proteine.
Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină
2F-ara-A este transportată activ în celulele leucemice, unde este refosforilată la compusul monofosfat
şi, ulterior, di- şi trifosfat. Compusul trifosfat 2F-ara-ATP reprezintă metabolitul intracelular principal
şi singurul metabolit cunoscut a avea activitate citotoxică. Concentraţiile maxime ale 2F-ara-ATP în
limfocitele leucemice ale pacienţilor cu LLC au fost observate în medie după 4 ore şi au prezentat o
variaţie considerabilă, cu o medie a concentraţiei maxime de aproximativ 20 µM. Concentraţiile de
2F-ara-ATP în celulele leucemice au fost întotdeauna considerabil mai mari decât concentraţiile
maxime de 2F-ara-A în plasmă, indicând o acumulare în zonele-ţintă. Incubarea in vitro a limfocitelor
leucemice a demonstrat o relaţie liniară între expunerea extracelulară la 2F-ara-A (rezultatul
concentraţiei de 2F-ara-A şi a duratei de incubare) şi concentraţia intracelulară de 2F-ara-ATP.
Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele ţintă a avut timpi de înjumătăţire medii de 15 şi 23 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate sistemică
În studiile de toxicitate acută, dozele unice de fosfat de fludarabină au determinat simptome de
intoxicaţie severă sau deces la doze de aproximativ două ori mai mari decât cele terapeutice. Aşa cum
era de aşteptat pentru un citotoxic, au fost afectate măduva osoasă, organele limfoide, mucoasa gastro-
intestinală, rinichii şi testiculele. Pacienţii au prezentat reacţii adverse la doze apropiate de doza
terapeutică recomandată (grad 3-4) şi au inclus neurotoxicitate severă, parţial cu rezultat letal (vezi
pct. 4.9).
Studiile de toxicitate sistemică după administrarea repetată de fosfat de fludarabină au demonstrat, de
asemenea, peste o doză prag, efectele anticipate asupra ţesuturilor cu proliferare rapidă. Severitatea
manifestărilor morfologice a crescut cu doza şi cu durata administrării, iar modificările observate au
fost considerate, în general, reversibile. În principiu, experienţa existentă privind utilizarea terapeutică
a Fludara indică un profil toxicologic comparabil la om, deşi la pacienţi au fost observate reacţii
adverse suplimentare, cum este neurotoxicitatea (vezi pct. 4.8).
Embriotoxicitate
Rezultatele studiilor de embriotoxicitate prin administrare i.v. la şobolan şi iepure au indicat un
potenţial teratogen al fosfatului de fludarabină manifestat prin malformaţii scheletice, scăderea
greutăţii fătului şi pierderii post-implant. Având în vedere intervalul de siguranţă mic între dozele
teratogene la animal şi doza terapeutică la om şi prin analogie cu alţi antimetaboliţi care se presupune
10
că interferă cu procesul de diferenţiere, utilizarea terapeutică a Fludara se asociază cu un risc
semnificativ de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.6).
Potenţial genotoxic, tumorigenitate
S-a demonstrat că fosfatul de fludarabina produce leziuni ale ADN-ului printr-un test de transfer al
cromatidelor-surori, că induce aberaţii cromozomiale într-un studiu citogenetic in vitro şi că amplifică
frecvenţa micronucleilor într-un test in vivo asupra micronucleilor la şoarece, dar studiile de mutaţie
genică şi testul dominant letal la masculii de şoarece au fost negative. Aşadar, potenţialul mutagen a
fost demonstrat în celule somatice dar nu a putut fi demonstrat în celule germinale.
Activitatea cunoscută a fosfatului de fludarabină la nivelul ADN-ului şi rezultatele testului de
mutagenicitate reprezintă baza suspicionării unui potenţial tumorigenic al acestui agent. Nu au fost
efectuate studii la animal care să fi abordat direct problema tumorigenităţii deoarece suspiciunea unui
risc crescut de tumori secundare datorate terapiei cu Fludara poate fi verificată exclusiv prin date
epidemiologice.
Tolerabilitatea locală
Conform rezultatelor obţinute din experimentele la animal după administrarea intravenoasă de fosfat
de fludarabină, nu este de aşteptat un efect iritativ local semnificativ la locul de injectare. Chiar în
cazul injectării incorecte, nu au fost observate fenomene iritative locale relevante după administrarea
paravenoasă, intraarterială şi intramusculară a unei soluţii apoase conţinând 7,5 mg fosfat de
fludarabină/ml.
Similaritatea naturii leziunilor observate la nivelul tractului gastro-intestinal după administrarea
intravenoasă sau intragastrică în experimentele la animal susţine presupunerea că enterita indusă de
fosfatul de fludarabină reprezintă un efect sistemic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 3 blistere
din Al/Al a câte 5 comprimate filmate
Cutie cu un flacon din polietilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 4 blistere
din Al/Al a câte 5 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Comprimatele nu trebuie manipulate de femeile gravide din personalul medical.
Trebuie respectate procedurile de manipulare şi eliminare corectă a medicamentului. Acestea trebuie
să se conformeze recomandărilor pentru medicamentele citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GENZYME EUROPE B.V.
Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1229/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2010
