SIOFOR 850 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SIOFOR 850 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformină 850 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, de culoare albă, marcate cu linie mediană pe ambele feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, în special, la pacienţii supraponderali, atunci când
regimul alimentar şi exerciţiile fizice nu au realizat un control adecvat al glicemiei.
La adulţi, comprimatele de Siofor 850 mg pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu
alte antidiabetice orale sau cu insulină.
La copiii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi, comprimatele de Siofor 850 mg poate fi utilizat
în monoterapie sau în asociere cu insulină.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează clorhidrat de
metformină ca terapie de primă linie după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al
glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi:
În monoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale:
Doza iniţială uzuală este un comprimat filmat de 2-3 ori pe zi, administrate în timpul meselor sau după
masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală a medicamentului.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 3 g pe zi.
Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va
începe tratamentul cu clorhidrat de metformină în dozele indicate mai sus.
2
Asocierea cu insulina
Asocierea clorhidratului de metformină cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun
al glicemiei. Clorhidratul de metformină se administrează în doza uzuală iniţială de un comprimat de 2
sau 3 ori pe zi, în timp ce doza de insulină se ajustează în funcţie de valorile glicemiei.
Vârstnici:
Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la pacienţii vârstnici, doza de clorhidrat de
metformină se va ajusta după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei
renale (vezi pct. 4.4.)
Copii cu vârsta peste 10 ani şi adolescenţi:
Monoterapie şi în asociere cu insulina
Doza iniţială uzuală este 850 mg clorhidrat de metformină o dată pe zi, administrată în timpul
meselor sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile măsurate ale glicemiei.
Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 2 g pe zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidratul de metformină sau la oricare dintre excipienţi.
Cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică.
Insuficienţă renală sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).
Afecţiuni acute care pot afecta funcţia renală, cum sunt:
-deshidratare,
-infecţii severe,
-şoc,
-administrarea intravasculară a substanţelor iodate de contrast (vezi pct. 4.4.).
Afecţiuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisulară, cum sunt:
-insuficienţă cardiacă sau respiratorie,
-infarct miocardic recent,
-şoc.
Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism.
Alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică:
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară, dar gravă (cu mortalitate ridicată în absenţa unui
tratament rapid instituit), care poate surveni consecutiv acumulării clorhidratului de metformină.
Cazurile de acidoză lactică raportate la pacienţii trataţi cu clorhidrat de metformină au apărut în primul
rând la pacienţi diabetici cu insuficienţă renală severă. Incidenţa acidozei lactice poate şi trebuie să fie
scăzută prin evaluarea altor factori de risc asociaţi cum sunt: diabet zaharat insuficient controlat,
cetoză, prelungirea perioadelor de repaus alimentar, ingestie excesivă de alcool etilic, insuficienţă
hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie.
Diagnostic:
Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee de tip acidotic, dureri abdominale şi hipotermie, urmate
de comă. Rezultatele testelor de laborator pentru acidoza lactică sunt scăderea pH-ului sanguin,
creşterea lactatului plasmatic peste 5 mmol/l, a raportului lactat/piruvat şi a deficitului anionic. Dacă
3
se suspectează acidoză metabolică, administrarea de clorhidrat de metformină trebuie întreruptă, iar
pacientul trebuie internat imediat (vezi pct. 4.9).
Funcţia renală:
Deoarece clorhidratul de metformină este excretat prin rinichi, valorile cretineinemiei trebuie
determinată înainte de iniţierea tratamentului, iar apoi în mod periodic astfel:
-cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală,
-cel puţin de 2 – 4 ori la pacienţii cu creatininemie la limita superioară a valorilor normale şi la
pacienţii vârstnici.
Reducerea funcţiei renale la vârstnici este frecventă şi asimptomatică.
O atenţie specială trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu la
începerea tratamentului cu antihipertensive, diuretice la începerea unei terapii cu antiinflamatorii
nesteroidiene (AINS).
Administrarea substanţelor iodate de contrast:
Deoarece administrarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiologice
poate induce insuficienţă renală, tratamentul cu clorhidrat de metformină trebuie întrerupt înaintea sau
în timpul testului şi reluat după minim 48 ore şi numai după ce a fost reevaluată funcţia renală şi
parametrii funcţiei renale au fost în limite normale (vezi pct. 4.5.).
Intervenţiile chirurgicale:
Utilizarea clorhidratului de metformină trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de intervenţiile chirurgicale
majore efectuate sub anestezie generală, rahianestezie sau anestezie peridurală. Tratamentul nu trebuie
reluat mai devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce
funcţia renală s-a restabilit.
Copii şi adolescenţi:
Diagnosticul de diabet zaharat tip 2 trebuie confirmat înainte de iniţierea tratamentului cu clorhidrat de
metformină.
În timpul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale
terapiei cu metformină asupra creşterii şi dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe
termen îndelungat în această privinţă.
De aceea, se recomandă o urmărire atentă a efectului terapiei cu clorhidrat de metformină asupra
acestor parametrii la copii, în special la copii în perioada pre-pubertară.
Copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani:
În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu clorhidratul de metformină,
în administrare la aceşti nu este diferită de eficacitatea şi siguranţa la alţi copii şi adolescenţi, se
recomandă o atenţie deosebită prescrierii clorhidratului de metformină la copii între 10 şi 12 ani.
Alte precauţii:
Toţi pacienţii trebuie să continue dieta, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei.
Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric.
Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic.
În monoterapie, clorhidratul de metformină nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară
precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină sau derivaţi de sulfoniluree.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată :
Alcool etilic:
Creşte riscul acidozei lactice în intoxicaţiile acute cu alcool etilic, în special în caz de:
-post alimentar sau malnutriţie,
-insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente ce conţin alcool etilic.
Substanţe iodate de contrast (vezi pct. 4.4.)
Administrarea intravasculară a substanţelor iodate de contrast poate determina insuficienţă renală,
ducând la acumularea clorhidratului de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
Administrarea clorhidratului de metformină trebuie întreruptă înaintea sau în timpul examinării şi se
poate relua numai după 48 ore şi numai după reevaluarea funcţiei renale după ce aceasta s-a
normalizat.
Asocieri care necesită precauţii de utilizare:
Glucocorticoizii (administraţi sistemic sau local), agoniştii beta-2 adrenergici şi diureticele
au o acţiune hiperglicemică intrinsecă. Pacienţii trebuie informaţi că necesită o monitorizare mai
frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de
antidiabetic oral în timpul tratamentului cu alt medicament şi după întreruperea lui.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina scăderea valorii glicemiei. Ca urmare,
poate fi necesară ajustarea dozei de clorhidrat de metformină în timpul tratamentului şi după
întreruperea lui.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante. Studiile efectuate la animale nu au
evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării
post-natale (vezi pct. 5.3).
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, diabetul zaharat nu trebuie
tratat cu clorhidrat de metformină, ci cu insulină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât mai
apropiate de normal, în vederea scăderii riscului de malformaţiilor congenitale asociate cu valori
anormale ale glicemiei.
La şobolan, clorhidratul de metformină, se excretă în lapte. Deoarece la om nu sunt disponibile date
similare, decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu clorhidrat de metformină trebuie să aibă în
vedere importanţa medicamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de metformină utilizat în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are
efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează
clorhidratul de metformină în asociere cu alte antidiabetice (sulfoniluree, insulină, repaglinidă).
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu clorhidratul de metformină
Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10): mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): rare (≥1/10000 şi <1/1000): foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
5
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: Tulburări ale gustului
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente:Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi
pierderea apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi
în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro-intestinale, se
recomandă ca clorhidratul de metformină să fie administrat în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau
după masă. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte rare: Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte rare:
Acidoză lactică (vezi pct. 4.4)
Scăderea absorbţiei intestinale şi a concentraţiei plasmatice de vitamină B12 în timpul tratamentului pe
termen lung cu clorhidrat de metformină. Considerarea unei astfel de etiologii este recomandată dacă
pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări hepatobiliare:
Cu frecvenţă necunoscută: cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de
hepatită, remise la întreruperea terapiei cu clorhidrat de metformină.
Datele publicate, au arătat că evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu
cele raportate la adulţi.
4.9 Supradozaj
La administrarea de doze de clorhidrat de metformină de până la 85 g nu s-a observat apariţia
hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul de
clorhidrat de metformină sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza
lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Hemodializa este cea mai
eficace metodă de eliminare a lactatului şi a clorhidrat de metformină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale şi parenterale, exclusiv insuline, biguanide, codul ATC:
A10BA02.
Clorhidratul de metformină este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante, scăzând concentraţia
bazală şi postprandială a glucozei. Nu stimulează secreţia insulinică şi, astfel, nu determină
hipoglicemie.
Clorhidratul de metformină acţionează prin 3 mecanisme:
(1) reducerea producerii de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei.
(2) la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea
glucozei la nivel periferic.
(3) întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
Clorhidratul de metformină stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen-
sintetazei.
6
Clorhidratul de metformină creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori
membranari de glucoză (GLUT) cunoscuţi.
La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, clorhidratul de metformină are şi un efect
favorabil asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe
termen mediu sau lung după administrarea de doze terapeutice: clorhidratul de metformină scade
valoarea colesterolului total, LDL-colesterolului şi trigliceridelor plasmatice.
Eficacitatea clinică:
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu clorhidrat de metformină după eşecul
controlului doar prin regim alimentar, a arătat următoarele:
- o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul zaharat în
grupul tratat cu clorhidratul de metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), comparativ cu grupul
numai cu regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p = 0,0023 şi faţă de tratamentul
asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente/pacienţi-ani), p =
0,0034.
- o reducere semnificativă a riscului absolut al mortalităţii legate de diabetul zaharat: clorhidrat de
metformină 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, numai cu regim alimentar 12,7 evenimente /1000
pacienţi-ani, p = 0,017;
- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: clorhidratul de metformină 13,5
evenimente/1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6 evenimente/1000
pacienţi-ani (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu
insulină 18,9 evenimente /1000 pacienţi-ani, (p = 0,021).
- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: clorhidratul de metformină 11
evenimente/1000 pacienţi-ani, numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienţi-ani (p = 0,01).
Pentru cazurile utilizării clorhidratului de metformină ca a doua linie de terapie în asociere cu o
sulfoniluree, nu s-a stabilit beneficiul clinic.
În diabetul zaharat de tip 1, s-a folosit asocierea clorhidrat de metformină – insulină la pacienţi
selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Studii clinice controlate la o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16
ani, trataţi timp de 1 an cu clorhidratul de metformină au arătat un răspuns al glicemiei similar cu cel
al adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, Tmax este atins în 2 ore şi 30
minute. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de aproximativ 50 –
60% la subiecţi sănătoşi.
După administrarea orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 - 30%.
După administrare orală, absorbţia clorhidratului de metformină este incompletă şi saturabilă. Se
consideră că farmacocinetica absorbţiei clorhidratului de metformină este neliniară.
În condiţiile administrării dozelor recomandate în schema terapeutică recomandată, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru este atinsă între 24 şi 48 ore şi este, în general, sub 1 µg/ml.
Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 4 µg/ml, chiar şi după
administrarea de doze maxime.
Aportul alimentar scade absorbţia şi încetineşte uşor absorbţia clorhidratului de metformină. Astfel,
după administrarea unei doze de 850 mg, s-a constatat o concentraţie plasmatică mai mică de 40%, o
scădere a ASC cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice
maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
7
Distribuţie:
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Clorhidratul de metformină se distribuie în eritrocite.
Concentraţia maximă în sânge este mai mică decât în plasmă şi apare aproximativ în acelaşi timp.
Eritrocitele reprezintă cel mai probabil compartimentul secundar de distribuţie. Volumul mediu de
distribuţie variază între 63 şi 276 l.
Metabolizare:
Clorhidratul de metformină se excretă nemetabolizat prin urină. La om, nu s-a identificat nici un
metabolit.
Eliminare:
Clearance-ul renal al clorhidratului de metformină este > 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare a
clorhidratului de metformină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei
doze orale, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, aparent este aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al
creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea
concentraţiei clorhidratului de metformină în plasmă.
Copii:
Studiu în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg clorhidrat de
metformină a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi.
Studiu în doze repetate: rezultatele provin doar dintr-un singur studiu.
După administrarea de doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi,
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi expunerea sistemică (ASC0-t) au fost reduse cu aproximativ
33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s-au administrat doze repetate de 500
mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste
date au o relevanţă clinică limitată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Stearat de magneziu.
Hipromeloză
Film:
Hipromeloză.
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
8
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 8 blistere din Al/PVC a câte 15 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Berlin-Chemie AG(Menarini Group)
Glienicker Weg 125,
12489 Berlin,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2851/2010/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea Autorizaţiei-Octombrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SIOFOR 850 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine clorhidrat de metformină 850 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, de culoare albă, marcate cu linie mediană pe ambele feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, în special, la pacienţii supraponderali, atunci când
regimul alimentar şi exerciţiile fizice nu au realizat un control adecvat al glicemiei.
La adulţi, comprimatele de Siofor 850 mg pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu
alte antidiabetice orale sau cu insulină.
La copiii cu vârste peste 10 ani şi adolescenţi, comprimatele de Siofor 850 mg poate fi utilizat
în monoterapie sau în asociere cu insulină.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează clorhidrat de
metformină ca terapie de primă linie după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al
glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi:
În monoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale:
Doza iniţială uzuală este un comprimat filmat de 2-3 ori pe zi, administrate în timpul meselor sau după
masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate
îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală a medicamentului.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 3 g pe zi.
Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va
începe tratamentul cu clorhidrat de metformină în dozele indicate mai sus.
2
Asocierea cu insulina
Asocierea clorhidratului de metformină cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun
al glicemiei. Clorhidratul de metformină se administrează în doza uzuală iniţială de un comprimat de 2
sau 3 ori pe zi, în timp ce doza de insulină se ajustează în funcţie de valorile glicemiei.
Vârstnici:
Datorită posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la pacienţii vârstnici, doza de clorhidrat de
metformină se va ajusta după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei
renale (vezi pct. 4.4.)
Copii cu vârsta peste 10 ani şi adolescenţi:
Monoterapie şi în asociere cu insulina
Doza iniţială uzuală este 850 mg clorhidrat de metformină o dată pe zi, administrată în timpul
meselor sau după masă.
După 10 - 15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile măsurate ale glicemiei.
Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală.
Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformină este 2 g pe zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidratul de metformină sau la oricare dintre excipienţi.
Cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică.
Insuficienţă renală sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).
Afecţiuni acute care pot afecta funcţia renală, cum sunt:
-deshidratare,
-infecţii severe,
-şoc,
-administrarea intravasculară a substanţelor iodate de contrast (vezi pct. 4.4.).
Afecţiuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisulară, cum sunt:
-insuficienţă cardiacă sau respiratorie,
-infarct miocardic recent,
-şoc.
Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism.
Alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică:
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară, dar gravă (cu mortalitate ridicată în absenţa unui
tratament rapid instituit), care poate surveni consecutiv acumulării clorhidratului de metformină.
Cazurile de acidoză lactică raportate la pacienţii trataţi cu clorhidrat de metformină au apărut în primul
rând la pacienţi diabetici cu insuficienţă renală severă. Incidenţa acidozei lactice poate şi trebuie să fie
scăzută prin evaluarea altor factori de risc asociaţi cum sunt: diabet zaharat insuficient controlat,
cetoză, prelungirea perioadelor de repaus alimentar, ingestie excesivă de alcool etilic, insuficienţă
hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie.
Diagnostic:
Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee de tip acidotic, dureri abdominale şi hipotermie, urmate
de comă. Rezultatele testelor de laborator pentru acidoza lactică sunt scăderea pH-ului sanguin,
creşterea lactatului plasmatic peste 5 mmol/l, a raportului lactat/piruvat şi a deficitului anionic. Dacă
3
se suspectează acidoză metabolică, administrarea de clorhidrat de metformină trebuie întreruptă, iar
pacientul trebuie internat imediat (vezi pct. 4.9).
Funcţia renală:
Deoarece clorhidratul de metformină este excretat prin rinichi, valorile cretineinemiei trebuie
determinată înainte de iniţierea tratamentului, iar apoi în mod periodic astfel:
-cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală,
-cel puţin de 2 – 4 ori la pacienţii cu creatininemie la limita superioară a valorilor normale şi la
pacienţii vârstnici.
Reducerea funcţiei renale la vârstnici este frecventă şi asimptomatică.
O atenţie specială trebuie acordată în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu la
începerea tratamentului cu antihipertensive, diuretice la începerea unei terapii cu antiinflamatorii
nesteroidiene (AINS).
Administrarea substanţelor iodate de contrast:
Deoarece administrarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiologice
poate induce insuficienţă renală, tratamentul cu clorhidrat de metformină trebuie întrerupt înaintea sau
în timpul testului şi reluat după minim 48 ore şi numai după ce a fost reevaluată funcţia renală şi
parametrii funcţiei renale au fost în limite normale (vezi pct. 4.5.).
Intervenţiile chirurgicale:
Utilizarea clorhidratului de metformină trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de intervenţiile chirurgicale
majore efectuate sub anestezie generală, rahianestezie sau anestezie peridurală. Tratamentul nu trebuie
reluat mai devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce
funcţia renală s-a restabilit.
Copii şi adolescenţi:
Diagnosticul de diabet zaharat tip 2 trebuie confirmat înainte de iniţierea tratamentului cu clorhidrat de
metformină.
În timpul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale
terapiei cu metformină asupra creşterii şi dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe
termen îndelungat în această privinţă.
De aceea, se recomandă o urmărire atentă a efectului terapiei cu clorhidrat de metformină asupra
acestor parametrii la copii, în special la copii în perioada pre-pubertară.
Copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani:
În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu clorhidratul de metformină,
în administrare la aceşti nu este diferită de eficacitatea şi siguranţa la alţi copii şi adolescenţi, se
recomandă o atenţie deosebită prescrierii clorhidratului de metformină la copii între 10 şi 12 ani.
Alte precauţii:
Toţi pacienţii trebuie să continue dieta, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei.
Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric.
Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic.
În monoterapie, clorhidratul de metformină nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară
precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină sau derivaţi de sulfoniluree.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată :
Alcool etilic:
Creşte riscul acidozei lactice în intoxicaţiile acute cu alcool etilic, în special în caz de:
-post alimentar sau malnutriţie,
-insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool etilic sau de medicamente ce conţin alcool etilic.
Substanţe iodate de contrast (vezi pct. 4.4.)
Administrarea intravasculară a substanţelor iodate de contrast poate determina insuficienţă renală,
ducând la acumularea clorhidratului de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică.
Administrarea clorhidratului de metformină trebuie întreruptă înaintea sau în timpul examinării şi se
poate relua numai după 48 ore şi numai după reevaluarea funcţiei renale după ce aceasta s-a
normalizat.
Asocieri care necesită precauţii de utilizare:
Glucocorticoizii (administraţi sistemic sau local), agoniştii beta-2 adrenergici şi diureticele
au o acţiune hiperglicemică intrinsecă. Pacienţii trebuie informaţi că necesită o monitorizare mai
frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de
antidiabetic oral în timpul tratamentului cu alt medicament şi după întreruperea lui.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina scăderea valorii glicemiei. Ca urmare,
poate fi necesară ajustarea dozei de clorhidrat de metformină în timpul tratamentului şi după
întreruperea lui.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante. Studiile efectuate la animale nu au
evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării
post-natale (vezi pct. 5.3).
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, diabetul zaharat nu trebuie
tratat cu clorhidrat de metformină, ci cu insulină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât mai
apropiate de normal, în vederea scăderii riscului de malformaţiilor congenitale asociate cu valori
anormale ale glicemiei.
La şobolan, clorhidratul de metformină, se excretă în lapte. Deoarece la om nu sunt disponibile date
similare, decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu clorhidrat de metformină trebuie să aibă în
vedere importanţa medicamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de metformină utilizat în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are
efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează
clorhidratul de metformină în asociere cu alte antidiabetice (sulfoniluree, insulină, repaglinidă).
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu clorhidratul de metformină
Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10): mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): rare (≥1/10000 şi <1/1000): foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
5
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: Tulburări ale gustului
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente:Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi
pierderea apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi
în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro-intestinale, se
recomandă ca clorhidratul de metformină să fie administrat în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau
după masă. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte rare: Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte rare:
Acidoză lactică (vezi pct. 4.4)
Scăderea absorbţiei intestinale şi a concentraţiei plasmatice de vitamină B12 în timpul tratamentului pe
termen lung cu clorhidrat de metformină. Considerarea unei astfel de etiologii este recomandată dacă
pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări hepatobiliare:
Cu frecvenţă necunoscută: cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de
hepatită, remise la întreruperea terapiei cu clorhidrat de metformină.
Datele publicate, au arătat că evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu
cele raportate la adulţi.
4.9 Supradozaj
La administrarea de doze de clorhidrat de metformină de până la 85 g nu s-a observat apariţia
hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul de
clorhidrat de metformină sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza
lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Hemodializa este cea mai
eficace metodă de eliminare a lactatului şi a clorhidrat de metformină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale şi parenterale, exclusiv insuline, biguanide, codul ATC:
A10BA02.
Clorhidratul de metformină este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante, scăzând concentraţia
bazală şi postprandială a glucozei. Nu stimulează secreţia insulinică şi, astfel, nu determină
hipoglicemie.
Clorhidratul de metformină acţionează prin 3 mecanisme:
(1) reducerea producerii de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei.
(2) la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea
glucozei la nivel periferic.
(3) întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
Clorhidratul de metformină stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen-
sintetazei.
6
Clorhidratul de metformină creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori
membranari de glucoză (GLUT) cunoscuţi.
La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, clorhidratul de metformină are şi un efect
favorabil asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe
termen mediu sau lung după administrarea de doze terapeutice: clorhidratul de metformină scade
valoarea colesterolului total, LDL-colesterolului şi trigliceridelor plasmatice.
Eficacitatea clinică:
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu clorhidrat de metformină după eşecul
controlului doar prin regim alimentar, a arătat următoarele:
- o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul zaharat în
grupul tratat cu clorhidratul de metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), comparativ cu grupul
numai cu regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p = 0,0023 şi faţă de tratamentul
asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente/pacienţi-ani), p =
0,0034.
- o reducere semnificativă a riscului absolut al mortalităţii legate de diabetul zaharat: clorhidrat de
metformină 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, numai cu regim alimentar 12,7 evenimente /1000
pacienţi-ani, p = 0,017;
- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: clorhidratul de metformină 13,5
evenimente/1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6 evenimente/1000
pacienţi-ani (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu
insulină 18,9 evenimente /1000 pacienţi-ani, (p = 0,021).
- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: clorhidratul de metformină 11
evenimente/1000 pacienţi-ani, numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienţi-ani (p = 0,01).
Pentru cazurile utilizării clorhidratului de metformină ca a doua linie de terapie în asociere cu o
sulfoniluree, nu s-a stabilit beneficiul clinic.
În diabetul zaharat de tip 1, s-a folosit asocierea clorhidrat de metformină – insulină la pacienţi
selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Studii clinice controlate la o populaţie mică de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 10 şi 16
ani, trataţi timp de 1 an cu clorhidratul de metformină au arătat un răspuns al glicemiei similar cu cel
al adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală a unei doze de clorhidrat de metformină, Tmax este atins în 2 ore şi 30
minute. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de aproximativ 50 –
60% la subiecţi sănătoşi.
După administrarea orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 - 30%.
După administrare orală, absorbţia clorhidratului de metformină este incompletă şi saturabilă. Se
consideră că farmacocinetica absorbţiei clorhidratului de metformină este neliniară.
În condiţiile administrării dozelor recomandate în schema terapeutică recomandată, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru este atinsă între 24 şi 48 ore şi este, în general, sub 1 µg/ml.
Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 4 µg/ml, chiar şi după
administrarea de doze maxime.
Aportul alimentar scade absorbţia şi încetineşte uşor absorbţia clorhidratului de metformină. Astfel,
după administrarea unei doze de 850 mg, s-a constatat o concentraţie plasmatică mai mică de 40%, o
scădere a ASC cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice
maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
7
Distribuţie:
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Clorhidratul de metformină se distribuie în eritrocite.
Concentraţia maximă în sânge este mai mică decât în plasmă şi apare aproximativ în acelaşi timp.
Eritrocitele reprezintă cel mai probabil compartimentul secundar de distribuţie. Volumul mediu de
distribuţie variază între 63 şi 276 l.
Metabolizare:
Clorhidratul de metformină se excretă nemetabolizat prin urină. La om, nu s-a identificat nici un
metabolit.
Eliminare:
Clearance-ul renal al clorhidratului de metformină este > 400 ml/min, ceea ce indică o eliminare a
clorhidratului de metformină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei
doze orale, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, aparent este aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al
creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea
concentraţiei clorhidratului de metformină în plasmă.
Copii:
Studiu în doză unică: Un studiu efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg clorhidrat de
metformină a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi.
Studiu în doze repetate: rezultatele provin doar dintr-un singur studiu.
După administrarea de doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi,
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi expunerea sistemică (ASC0-t) au fost reduse cu aproximativ
33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s-au administrat doze repetate de 500
mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste
date au o relevanţă clinică limitată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Stearat de magneziu.
Hipromeloză
Film:
Hipromeloză.
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
8
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 8 blistere din Al/PVC a câte 15 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Berlin-Chemie AG(Menarini Group)
Glienicker Weg 125,
12489 Berlin,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2851/2010/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea Autorizaţiei-Octombrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2011
