ORTANOL 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ortanol 20 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine omeprazol 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 117 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Capsule cu cap şi corp de culoare albă, inscripţionate cu „OME 20“, ce conţin pelete mate, de culoare
galben-brun.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ulcer duodenal
Ulcer gastric benign
Reflux esofagian
Tratamentul de întreţinere al esofagitei de reflux pentru a preveni recăderile
Sindrom Zollinger-Ellison
Tratamentul ulcerului gastric şi duodenal determinate de AINS
Tratamentul de întreţinere al ulcerelor gastrice şi duodenale determinate de AINS pentru prevenirea
recăderilor
Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian
În regimurile terapeutice utilizate pentru eradicarea Helicobacter pylori sau în Helicobacter pylori
asociat cu ulcer peptic (vezi pct.4.2)
Copii cu vârsta peste 2 ani şi adolescenţi cu esofagită severă de reflux
4.2 Doze şi mod de administrare
Ulcer duodenal
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 2-4 săptămâni.
Doza de întreţinere: pentru prevenirea recurenţei ulcerului doza uzuală de Ortanol este de 10 mg o dată
pe zi.
Ulcer gastric benign
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-(6)-8 săptămâni.
2
Esofagita de reflux
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.
Notă
În cazuri izolate de ulcer duodenal, gastric benign şi esofagită de reflux doza de Ortanol poate fi
crescută la 40 mg o dată pe zi.
Doar dacă terapia de eradicare nu este indicată sau nu a avut efect, ulcerul gastric şi duodenal pot fi
tratate cu Ortanol în monoterapie.
Copii cu vârsta peste 2 ani şi adolescenţi cu esofagită severă de reflux
Experienţa clinică la copii este redusă. Ortanol trebuie utilizat doar la copiii cu esofagită severă de
reflux rezistentă la alte terapii. Tratamentul trebuie iniţiat doar de către un specialist pediatru.
Trebuie efectuate măsurări continue ale pH-ului şi genotiparea (referitoare la statusul CYP 2C 19)
dacă sunt necesare pentru obţinerea răspunsului terapeutic optim.
Trebuie utilizat următorul dozaj (echivalent cu 1 mg/kg/zi):
- greutate10-20 kg: 10 mg/zi.
- greutate peste 20 kg: 20 mg/zi.
Tratamentul de obicei durează 4-8 săptămâni şi nu trebuie să depăşească 12 săptămâni deoarece sunt
date reduse privind utilizarea pe această perioadă de timp la această categorie de vârstă.
Tratamentul de lungă durată al esofagitei de reflux (tratament de întreţinere)
Doza uzuală este de 10-20 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic.
Sindromul Zollinger-Ellison
Doza trebuie ajustată individual şi tratamentul trebuie continuat sub supraveghere medicală atâta timp
cât este indicat. Doza uzuală de început este de 60 mg o dată pe zi.
Dacă doza este mai mare de 80 mg pe zi, administraţi jumătate dimineaţa şi jumătate seara.
Nu există o limită de timp pentru administrare.
Ulcer gastric şi duodenal produs de AINS
Doza uzuală este de 20 mg pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămîni.
Tratamentul de lungă durată a ulcerului gastric şi duodenal produs de AINS (tratament de întreţinere)
Doza recomandată este de 20 mg Ortanol zilnic.
Tratamentul simptomelor esofagitei de reflux
Doza uzuală este de 10-20 mg pe zi în funcţie de răspunsul terapeutic. Durata tratamentului este de 2-4
săptămîni.
Dacă pacientul nu remarcă nicio îmbunătăţire după 2 săptămâni de tratament trebuie efectuate
examinări ulterioare.
Terapia de eradicare
Pacienţii cu ulcer peptic prin infecţie cu Helicobacter pilory trebuie trataţi cu terapia de eradicare ce
constă în combinaţii de antibiotice (regimuri terapeutice). Selectarea unui regim terapeutic depinde de
toleranţa pacientului şi de ghidurile terapeutice.
Au fost testate următoarele combinaţii:
- 20 mg Ortanol + 1000 mg amoxicilină + 500 mg claritromicină de două ori pe zi
- 20 mg Ortanol + 250 mg claritromicină + 400-500 mg metronidazol de două ori pe zi
Toate regimurile de eradicare durează 1 săptămână. Pentru a evita dezvoltarea rezistenţei durata
tratamentului nu trebuie redusă.
La pacienţii cu ulcer activ trebuie realizată o extindere a tratamentului cu omeprazol în monoterapie.
3
Combinaţia terapeutică ce conţine metronidazol nu trebuie considerată ca primă opţiune datorită
potenţialului carcinogenetic al acestuia. Metronidazolul nu trebuie administrat pe o perioadă mai mică
de 10 zile.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Deoarece biodisponibilitatea şi timpul de înjumătăţire poate creşte la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
doza trebuie redusă până la un maxim zilnic de 20 mg.
Mod de administrare
Se recomandă administrarea înaintea sau în timpul meselor, cu o cantitate suficientă de apă.
Capsulele nu trebuie mestecate, sfărâmate sau supte și trebuie îghițite întregi.
Pentru pacienţii cu dificultăţi de înghiţire şi pentru copii care pot bea sau înghiţi alimente semisolide
Pacienţii pot desface capsula şi înghiţi conţinutul cu jumătate de pahar de apă sau după amestecarea
conţinutului într-un lichid uşor acid, de exemplu suc de fructe sau compot de mere, sau în apă plată.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că dispersia trebuie administrată imediat (sau în următoarele 30 de minute)
şi întotdeauna agitată înainte de a fi băută şi urmată de clătirea cu jumătate de pahar de apă.
A nu se utiliza lapte sau apă carbogazoasă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la omeprazol, benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Omeprazolul, ca şi alţi inhibitori ai pompei de protoni (IPP), nu trebuie administrat concomitent cu
nelfinavir (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În prezenţa oricăror simptome alarmante (de exemplu: scădere ponderală semnificativă neintenţionată,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când este suspectat sau chiar este prezent
ulcerul gastric, afecţiunile maligne trebuie excluse înainte de începerea tratamentului, deoarece
tratamentul poate reduce simptomele şi întârzia diagnosticul.
Administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni nu este recomandată
(vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă a atazanavirului cu un inhibitor al pompei de protoni
este considerată inevitabilă, monitorizarea clinică atentă (de exemplu, încărcarea virală) este
recomandată, împreună cu creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir iar doza de 20
mg omeprazol nu trebuie depăşită.
Omeprazolul, ca toate medicamentele blocante ale acidităţii, poate reduce absorbţia vitaminei B12
(ciancobalamina) datorită hipo- sau aclorhidriei. Aceasta trebuie luată în considerare în cazul
tratamentului de lungă durată, la pacienţii cu depozite reduse sau cu factori de risc pentru absorbţie
redusă a vitaminei B12.
Omeprazolul este un inhibitor al citocromului CYP2C19. Când se începe sau se termină tratamentul cu
omeprazol, potenţialele interacţiuni cu medicamentele metabolizate de CYP2C19 trebuie luate în
considerare. O interacţiune este observată între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca o precauţie, utilizarea concomitentă a omeprazolului şi
clopidogrelului trebuie să fie descurajată.
Unii copii cu boli cronice pot necesita tratament cu omeprazol de lungă durată, deşi nu este
recomandat.
4
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) poate duce la o uşoară creştere a riscului de
infecţii gastro-intestinale cu Salmonella sp. şi cu Campylobacter sp. (vezi pct. 5.1). Terapia cu IPP
determină de asemenea un risc crescut al manifestării diareei asociată bacteriei Clostridium
difficile.Trebuie luat în considerare un diagnostic de diaree asociat bacteriei Clostridium difficile
pentru pacienţii ce utilizează IPP şi dezvoltă o diaree ce nu suferă îmbunătăţiri. Simptomele includ
scaun apos, durere abdominală şi febră, care pot duce la probleme intestinale mai serioase. Factorii
care pot predispune la dezvoltarea diareei asociată bacteriei Clostridium difficile includ vârsta
înaintată, unele afecţiuni cronice şi utilizarea antibioticelor cu spectru larg.
Pacienţii trebuie să utilizeze terapia cu IPP, cu cea mai mică doză şi pentru cea mai scurtă durată
adecvată afecţiunii ce trebuie tratată.
Ca şi la toate tratamentele de lungă durată, în special când tratamentul depăşeşte 1 an, pacienţii trebuie
monitorizaţi periodic.
Lupus eritematos cutanat subacut (SCLE)
Inhibitorii pompei de protoni sunt asociaţi cu foarte puţine cazuri de SCLE. Dacă apar leziuni, în
special pe porţiunile de piele expuse la soare, şi dacă sunt însoţite de artralgie, bolnavul trebuie să se
adreseze imediat medicului iar acesta va lua în considerare întreruperea tratamentului cu omeprazol.
SCLE manifestat după tratament anterior cu un inhibitor al pompei de protoni poate creşte riscul de
apariţie a SCLE în asociere cu alţi inhibitori ai pompei de protoni.
Hipomagnezemie
A fost raportată hipomagnezemie severă la pacienţii trataţi cel puţin 3 luni cu inhibitori de pompă de
protoni (IPP) cum ar fi omeprazol şi în cele mai multe cazuri la cei trataţi timp de 1 an. Pot să apară
manifestări grave de hipomagnezemie cum ar fi oboseală, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi aritmie
ventriculară, dar aceste manifestări pot avea un debut insidios şi pot fi trecute cu vederea. La pacienţii
cei mai afectaţi hipomagnezemia se îmbunătăţeşte după administrare de magneziu şi încetarea
administrării IPP.
La pacienţii care se aşteaptă să fie sub tratament pe o perioadă mai lungă de timp sau care utilizează
IPP împreună cu digoxină sau cu medicamente care pot cauza hipomagnezemie (de exemplu
diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să ia în considerare monitorizarea nivelului de
magneziu atât înainte de începerea tratamentului cu IPP cât şi pe parcursul acestuia.
Risc de fracturi ale şoldului, încheieturii mâinii sau coloanei vertebrale
Inhibitorii pompei de protoni pot creşte moderat riscul fracturilor de şold, încheietura mâinii sau
coloanei vertebrale, în special la vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc cunoscuţi, mai ales dacă
sunt folosiţi în doze mari şi pe perioade lungi (> 1 an). Studiile observaţionale sugerează că inhibitorii
pompei de protoni pot creşte cu 10-40% riscul de fracturi. Unele din aceste creşteri pot fi datorate şi
altor factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie să primească îngrijiri în conformitate cu
ghidurile clinice actuale şi trebuie să li se asigure un aport adecvat de vitamina D şi calciu.
Clopidogrel
Omeprazol este un inhibitor CYP2C19. La iniţierea sau încheierea tratamentului cu omeprazol, trebuie
luat în considerare potenţialul de interacţiune cu medicamente metabolizate de CYP2C19. Se observă
interacţiunea între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este
incertă. Ca măsură de precauţie, se va descuraja utilizarea concomitentă a omeprazol şi clopidogrel.
Interferenţa cu testele de laborator
Creşterea nivelului de cromogranină A (CgA) poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile
neuroendocrine. Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu omeprazol trebuie oprit temporar cu
5 zile înainte de determinarea nivelului de CgA.
Datorită riscului de apariție a ulcerațiilor bucale sau a decolorării dinților, capsulele trebuie înghițite
întregi și nu trebuie supte sau sfărâmate.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficient de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele omeprazolului asupra farmacocineticii altor substanţe active
Substanţe active cu absorbţia dependentă de pH-ul gastric
Reducerea acidităţii gastrice produsă de omeprazol poate să crească sau să scadă absorbţia
substanţelor active cu absorbţia dependentă de pH-ul gastric.
Nelfinavir, atazanavir
Concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului şi atazanavirului sunt scăzute în cazul administrării
concomitente cu omeprazol.
Administrarea concomitentă a omeprazolului cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a redus expunerea medie la nelfinavir
cu circa 40%, iar expunerea medie la metabolitul activ farmacologic M8 cu a fost redusă cu circa 75-
90%. Interacţiunea poate implica deasemenea inhibarea CYP2C19.
Administrarea concomitentă a omeprazolului cu atazanavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg / ritonavir 100
mg la voluntari sănătoşi a determinat reducerea cu 75% a expunerii la atazanavir. Creşterea dozei de
atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir.
Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg o dată pe zi) cu atazanavir 400 mg / ritonavir 100
mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir, în
comparaţie cu atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi.
Digoxină
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg o dată pe zi) şi digoxină la subiecţi sănătoşi a crescut
biodisponibilitatea digoxinei cu 10%. Toxicitatea digoxinei a fost raportată rareori. Cu toate acestea,
este necesară precauţie când se administrează omeprazol în doze mari la pacienţii vârstnici.
Monitorizarea terapiei medicamentoase cu digoxină trebuie luată în considerare.
Clopidogrel
Rezultatele studiilor efectuate la subiecți sănătoși au arătat o interacțiune farmacocinetică (FC) /
farmacodinamică (FD) între clopidogrel (300 mg doză de încărcare / 75 mg doză zilnică de întreținere)
și omeprazol (80 mg pe zi p.o.), rezultând o reducere a expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului
cu o medie de 46% și o scădere maximă a inhibării agregării plachetare (ADP indusă), cu o medie de
16 % . Date contradictorii despre implicaţiile clinice ale interacţiunii FC/FD în termeni de evenimente
cardiovasculare majore au fost raportate din studii observaţionale şi clinice.
Ca măsură de precauție , utilizarea concomitentă de omeprazol și clopidogrel trebuie descurajată (vezi
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Alte substanţe active
Absorbţia posaconazolului, erlotinibului, ketoconazolului şi itraconazolului este semnificativ redusă şi
eficacitatea clinică a acestora poate fi afectată. Pentru posaconazol şi erlotinib, utilizarea concomitentă
trebuie evitată.
Substanţe active metabolizate de CYP2C19
Omeprazolul este un inhibitor moderat al CYP2C19, principala enzimă care metabolizează
omeprazolul. De aceea, metabolismul substanţelor active administrate concomitent metabolizate tot de
CYP2C19 poate fi scăzut sau expunerea sistemică la aceste substanţe poate fi crescută. La începutul şi
la sfârşitul tratamentului cu omeprazol trebuie luate în considerare posibilele interacţiuni cu
medicamentele metabolizate de CYP2C19. Exemple de astfel de medicamente sunt R-warfarina şi alţi
antagonişti ai vitaminei K, cilostazol, diazepam şi fenitoină.
Cilostazol
6
Omeprazolul, administrat în doze de 40 mg la subiecţi sănătoşi într-un studiu încrucişat, a crescut Cmax
şi ASC pentru cilostazol cu 18%, respectiv cu 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii săi activi cu
29%, respectiv cu 69%.
Fenitoină
Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină în primele două săptămâni după
iniţierea tratamentului cu omeprazol şi dacă se ajustează doza de fenitoină, este necesară
monitorizarea şi o altă ajustare a dozei la terminarea tratamentului cu omeprazol.
Mecanisme necunoscute
Sasquinavir
Administrarea concomitentă a omeprazolului cu sasquinavir/ritonavir a determinat creşterea
concentraţiilor plasmatice cu aproximativ 70% pentru sasquinavir, asociată cu o bună tolerabilitate la
pacienţii infectaţi cu HIV.
Metotrexat
Când este administrat împreună cu IPP, s-a raportat faptul că nivelul de metotrexat creşte la unii
pacienţi. Trebuie luată în considerare necesitatea renunţării la omeprazol în cazul administrării unor
doze ridicate de metotrexat.
Tacrolimus
S-a raportat că administrarea concomitentă de omeprazol creşte concentraţiile plasmatice de
tacrolimus.
Este necesară instituirea unei monitorizări intense a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus, precum
şi a funcţiei renale (clearance-ul creatininei) şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de tacrolimus.
Efecte ale altor substanţe active asupra farmacocineticii omeprazolului
Inhibitori ai CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Întrucât omeprazolul este metabolizat de CYP2C19 şi CYP3A4, substanţele active cunoscute ca
inhibitoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 (cum ar fi claritromicina şi voriconazolul) pot duce creşterea
concentraţiilor plasmatice de omeprazol prin scăderea ratei de metabolizare a omeprazolului.
Tratamentul concomitent cu variconazol a dus la creşterea de cel puţin 2 ori a expunerii la omeprazol.
Deoarece dozele mari de omeprazol au fost bine tolerate în timpul utilizării concomitente, ajustarea
dozei de omeprazol nu este necesară în general. Oricum, ajustarea dozei trebuie luată în considerare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau dacă este indicat un tratament de lungă durată.
Inductori ai CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Substanţele active cunoscute ca inductoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 sau a amândorura (cum ar fi
rifampicina sau sunătoarea) pot duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de omeprazol prin
creşterea ratei de metabolizare a omeprazolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rezultatele obţinute din trei studii epidemiologice de prospecţie (mai mult de 1000 de naşteri expuse)
nu au evidenţiat niciun efect advers al omeprazolului asupra sarcinii sau a sănătăţii fătului/noului-
născut. Omeprazolul se poate folosi pe parcursul sarcinii.
Omeprazolul se excretă în laptele matern dar este puţin probabil să influenţeze copilul în cazul
utilizării dozelor terapeutice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
Este puţin probabil ca omeprazolul să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot apare reacţii adverse cum sunt ameţeli şi tulburări vizuale (vezi pct.4.8). Dacă sunt afectaţi,
pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse (1-10% dintre pacienţi) sunt cefalee, dureri abdominale, constipaţie,
diaree, flatulenţă şi greaţă/vărsături.
În programul de studii clinice pentru omeprazol şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost
identificate sau suspectate următoarele reacţii adverse. Niciuna nu a depins de doză. Reacţiile adverse
enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile)
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe
/frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: Leucopenie, trombocitopenie
Foarte rare: Agranulocitoză, pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră,
an
gioedem şi reacţie anafilactică/şoc anafilactic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: Hiponatremie
Cu frecvenţă necunoscută: Hipomagneziemie (vezi pct 4.4)
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Insomnie
Rare: Agitaţie, confuzie, depresie
Foarte rare: Agresivitate, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezii, somnolenţă
Rare: Tulburări ale gustului
Tulburări oculare
Rare: Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Durere abdominală, constipaţie, diaree, flatulenţă,
greaţă/vărsături
Rare: Xerostomie, stomatită, candidoză gastro-
intestinală
Cu frecvenţă necunoscută: Colită microscopică, ulcerații ale mucoasei
bucale*
Tulburări hepato-biliare
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor
hepatice
Rare: Hepatită însoţită sau nu de icter
Foarte rare: Insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu
boală hepatică preexistentă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
8
Mai puţin frecvente: Dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie
Rare: Alopecie, fotosensibilitate
Foarte rare: Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică (NET)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Fractură la nivelul şoldului, încheieturii mâinii
sau coloanei vertebrale (vezi pct. 4.4)
Rare: Artralgii, mialgii
Foarte rare: Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: Nefrită interstiţială
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: Ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Stare de rău, edeme periferice
Rare: Hipersudoraţie
*acestea au fost raportate în cazul unei administrări incorecte – prin mestecarea sau sugerea
comprimatelor. Pacienții vârstnici și cei cu tulburări de deglutiție pot fi expuți mai frecvent la eroziuni
și ulcerații esofagiene sau bronțice (în cazul unei false căi).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa omeprazolului a fost evaluată la 310 copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 16 ani cu afecţini
asociate hiperacidităţii. Există date limitate privind siguranţa utilizării de lungă durată, provenind de la
46 de copii care au urmat un tratament de întreţinere cu omeprazol în timpul unui studiu clinic pentru
esofagita erozivă severă, până la 749 zile. Profilul reacţiilor adverse a fost în general acelaşi ca pentru
adulţi, atât în ceea ce priveşte tratamentul de scurtă durată cât şi cel de lungă durată. Nu există date din
utilizarea de lungă durată privind efectele tratamentului cu omeprazol asupra pubertăţii şi creşterii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt informaţii limitate referitoare la efectele supradozajului cu omeprazol la om. În literatură au fost
descrise doze de până la 560 mg şi au fost primite rapoarte izolate la administrarea unei doze unice de
până la 2400 mg de 120 de ori doza clinică uzuală recomandată). S-au raportat greaţă, vărsături,
ameţeli, durere abdominală, diaree şi cefalee. Au fost descrise cazuri unice de apatie, depresie şi
confuzie.
Simptomele descrise au fost tranzitorii şi nu s-a raportat evoluţie gravă. Viteza de eliminare a fost
nemodificată raportat la doze mai mari. Dacă este necesar, tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:; inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC01
Omeprazol, un benzamidazol substituit, este un inhibitor al pompei gastrice de protoni, direct şi
dependent de doză, inhibând enzima H+/K+ -ATP-ază şi blocând astfel etapa finală a producerii de
acid de către celule parietale gastrice. Inhibă atât secreţia bazală, cât şi secreţia acidă provocată,
independent de tipul de stimul, crescând valoarea pH-ului şi reducând volumul secreţiei acide gastrice.
9
Are o afinitate mică pentru alţi receptori legaţi de membrană (cum sunt histaminici H2, muscarinici M1
sau receptori gastrinergici).
Omeprazol este un promedicament şi, ca o bază slabă, se acumulează în mediul acid al celulelor
parietale şi va deveni eficace numai după protonizare şi rearanjare. În mediu acid (pH mai mic de 4)
omeprazolul protonizat este convertit la un metabolit activ - sulfonamidă de omeprazol care se leagă
covalent la pompa de protoni. Comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică a bazei de omeprazol,
sulfonamida de omeprazol rămâne în celule o perioadă mai lungă de timp (vezi pct.5.2). O valoare
suficient de mică a pH-ului este întâlnită doar la nivelul celulelor parietale gastrice; aceasta explica
înalta specificitate a omeprazolului. Sulfonamida de omeprazol este cea care se leagă de enzimă şi îi
inhibă activitatea.
Dacă sistemul enzimatic este inhibat, valoarea pH-ului creşte şi mai puţin omeprazol se acumulează
sau este convertit la nivelul celulelor parietale gastrice. În consecinţă, acumularea de omeprazol este
reglată printr-un fel de mecanism de feed-back.
În tratamentul de lungă durată, omeprazolul, ca rezultat al inhibării secreţiei active, produce o creştere
moderată a secreţiei de gastrină. În decursul utilizării pe termen lung apare o creştere uşoară până la
moderată a numărului de celule ELC. Tumorile carcinoide descoperite în experimentele la animale
(vezi pct.5.3) nu au fost încă observate la om.
Cea mai mare parte a datelor clinice disponibile provenind din studiile clinice randomizate, indică
faptul că administrarea omeprazolului în doză de 20 mg, de două ori pe zi, asociat cu două antibiotice
timp de o săptămână, atinge o rată de eradicare a Helicobacter pylori >80% la pacienţii cu ulcere
gastro-duodenale. După cum era de aşteptat, rata de eradicare observată la pacienţii care prezentau
iniţial tulpini de Helicobacter pylori rezistente la metronidazol, a fost semnificativ mai redusă. Deci, la
alegerea unei scheme terapeutice adecvate pentru tratamentul de eradicare a Helicobacter pylori,
trebuie ţinut cont de informaţiile locale privind rezistenţa ca şi de recomandările terapeutice locale.
Mai mult, la pacienţii cu infecţie persistentă, trebuie luat în considerare potenţialul de dezvoltare al
unei rezistenţe secundare la un medicament antibacterian (la pacienţii cu tulpini primar sensibile)
pentru iniţierea unei noi scheme de tratament.
Datele clinice suplimentare arată că, în urma succesului tratamentului de eradicare, la pacienţii cu
boală ulceroasă gastro-duodenală, ratele de recidivă a ulcerelor duodenale şi mai ales a celor gastrice,
sunt extrem de mici faţă de cursul natural al bolii în prezenţa infecţiei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Omeprazolul este instabil în mediu acid şi se administraeză pe cale orală sub formă de granule gastro-
rezistente în capsule de gelatină. Absorbţia are loc în intestinul subţire.
Concentraţiile plasmatice maxime de omeprazol sunt atinse în decurs de 1-3 ore de la administrare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 40 de minute şi clearance-ul plasmatic total
este de 0,3-0,6 l/min. La un număr mic de pacienţi (CYP 2C19 metabolizatori lenţi) s-a observat o
viteză mică de eliminare a omeprazolului. În aceste cazuri, timpul terminal de înjumătăţire prin
eliminare poate fi de 3 ori mai mare faţă de valoarea normală şi aria de sub curba concentraţiei
plasmatice (ASC) poate creşte până la de 10 ori.
Volumul de distribuţie al omeprazolului în organism este relativ mic (0,3 l/kg) şi corespunde cu cel al
fluidului extracelular. Aproximativ 95% se leagă de proteinele plasmatice.
Omeprazolul se acumulează sub formă de bază slabă în mediul acid al sistemului canalelor
intracelulare ale celulelor parietale. În acest mediu acid omeprazolul este protonizat şi convertit în
substanţă activă, sulfonamida de omeprazol. Substanţa activă se leagă covalent de pompa de protoni
gastrică (H+/K+ -ATP-ază) pe suprafaţa secretoare a celulelor parietale gastrice şi îi inhibă activitatea.
Durata inhibării secreţiei de acid este, prin urmare, semnificativ mai lungă decât perioada de timp în
care baza de omeprazol este prezentă în plasmă. Gradul de inhibare a secreţiei de acid este direct
10
corelat cu aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), dar nu şi cu
concentraţia plasmatică la orice moment de timp.
Omeprazolul este metabolizat complet, în principal pe cale hepatică de către izoenzima CYP 2C19. O
mică parte dintre pacienţi au un deficit de enzimă CYP 2C19 şi au viteza redusă de eliminare a
omeprazolului. Sulfona, sulfura şi hidroxi-omeprazolul sunt întâlnite în plasmă. Aceşti metaboliţi nu
au un efect semnificativ asupra secreţiei de acid. Aproximativ 20% din doza administrată este
eliminată în fecale şi restul de 80% în urină sub formă de metaboliţi. Principalii doi metaboliţi urinari
sunt hidroxi-omeprazolul şi acidul carboxilic corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă renală, cinetica omeprazolului a fost similară cu cea a indivizilor sănătoşi.
Cu toate acestea, deoarece eliminarea renală este cea mai importantă cale de excretare a omeprazolului
metabolizat, viteza de eliminare este redusă într-un grad corespunzător reducerii funcţiei renale.
Acumularea poate fi evitată, dacă omeprazolul este administrat o dată pe zi.
Biodisponibilitatea omeprazolului este uşor ridicată la vârstnici şi viteza de eliminare uşor diminuată.
Cu toate acestea valorile individuale sunt însă aproape egale cu cele ale tinerilor sănătoşi şi nu există
dovezi că toleranţa la pacienţii vârstnici trataţi cu doze normale de omeprazol este mai redusă.
După administrarea pe cale intravenoasă a 40 mg omeprazol timp de 5 zile, biodisponibilitatea
absolută măsurată a crescut cu aproximativ 50%; aceasta poate fi explicată prin scăderea clearance-
ului hepatic datorită saturării enzimei CYP 2C19.
La pacienţii cu boală hepatică cronică, clearance-ul omeprazolului este diminuat şi timpul de
înjumătăţire plasmatică poate creşte până la aproximativ 3 ore. Biodisponibilitatea poate fi atunci mai
mare de 90%. Omeprazolul administrat o dată pe zi în doză de 20 mg timp de 4 săptămâni a fost
tolerat bine şi nu a fost observată acumularea de omeprazol sau a metaboliţilor săi.
Biodisponibilitatea după o doză unică orală de omeprazol este de aproximativ 35%. În cazul
administrării de doze repetate, biodisponibilitatea creşte la aproximativ 60%. La pacienţii cu funcţie
hepatică afectată poate creşte pânî la mai mult de 90% datorită unui efect redus la nivelul primului
pasaj.
Ingestia concomitentă de alimente reduce viteza de absorbţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma studiilor de toxicitate cronică nu s-au observat reacţii adverse necunoscute până în prezent la
om.
Hiperplazia celulelor ELC gastrice şi tumori carcinoide au fost observate în studii pe toată durata vieţii
la şobolani trataţi cu omeprazol sau la subiecţii cu fundectomie parţială. Aceste modificări sunt
rezultatul hipergastrinemiei susţinute, secundare inhibării secreţiei acide.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Hidroxipropilceluloză cu grad de substituţie redus
Celuloză microcristalină
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 25
Polisorbat 80
Ftalat de hipromeloză
Dibutil sebacat
Talc
11
Capsula
Carrageenan
Clorură de potasiu
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză
Cerneala de inscripţionare
Shellac
Propilenglicol
1-butanol
Hidroxid de amoniu
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din Al/Al a 7 capsule gastrorezistente.
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 7 capsule gastrorezistente.
Cutie cu 4 blistere din Al/Al a câte 7 capsule gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lek Pharmaceuticals d.d.,
Verovskova 57, Ljubljana,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2797/2010/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ortanol 20 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine omeprazol 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 117 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Capsule cu cap şi corp de culoare albă, inscripţionate cu „OME 20“, ce conţin pelete mate, de culoare
galben-brun.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ulcer duodenal
Ulcer gastric benign
Reflux esofagian
Tratamentul de întreţinere al esofagitei de reflux pentru a preveni recăderile
Sindrom Zollinger-Ellison
Tratamentul ulcerului gastric şi duodenal determinate de AINS
Tratamentul de întreţinere al ulcerelor gastrice şi duodenale determinate de AINS pentru prevenirea
recăderilor
Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian
În regimurile terapeutice utilizate pentru eradicarea Helicobacter pylori sau în Helicobacter pylori
asociat cu ulcer peptic (vezi pct.4.2)
Copii cu vârsta peste 2 ani şi adolescenţi cu esofagită severă de reflux
4.2 Doze şi mod de administrare
Ulcer duodenal
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 2-4 săptămâni.
Doza de întreţinere: pentru prevenirea recurenţei ulcerului doza uzuală de Ortanol este de 10 mg o dată
pe zi.
Ulcer gastric benign
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-(6)-8 săptămâni.
2
Esofagita de reflux
Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.
Notă
În cazuri izolate de ulcer duodenal, gastric benign şi esofagită de reflux doza de Ortanol poate fi
crescută la 40 mg o dată pe zi.
Doar dacă terapia de eradicare nu este indicată sau nu a avut efect, ulcerul gastric şi duodenal pot fi
tratate cu Ortanol în monoterapie.
Copii cu vârsta peste 2 ani şi adolescenţi cu esofagită severă de reflux
Experienţa clinică la copii este redusă. Ortanol trebuie utilizat doar la copiii cu esofagită severă de
reflux rezistentă la alte terapii. Tratamentul trebuie iniţiat doar de către un specialist pediatru.
Trebuie efectuate măsurări continue ale pH-ului şi genotiparea (referitoare la statusul CYP 2C 19)
dacă sunt necesare pentru obţinerea răspunsului terapeutic optim.
Trebuie utilizat următorul dozaj (echivalent cu 1 mg/kg/zi):
- greutate10-20 kg: 10 mg/zi.
- greutate peste 20 kg: 20 mg/zi.
Tratamentul de obicei durează 4-8 săptămâni şi nu trebuie să depăşească 12 săptămâni deoarece sunt
date reduse privind utilizarea pe această perioadă de timp la această categorie de vârstă.
Tratamentul de lungă durată al esofagitei de reflux (tratament de întreţinere)
Doza uzuală este de 10-20 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic.
Sindromul Zollinger-Ellison
Doza trebuie ajustată individual şi tratamentul trebuie continuat sub supraveghere medicală atâta timp
cât este indicat. Doza uzuală de început este de 60 mg o dată pe zi.
Dacă doza este mai mare de 80 mg pe zi, administraţi jumătate dimineaţa şi jumătate seara.
Nu există o limită de timp pentru administrare.
Ulcer gastric şi duodenal produs de AINS
Doza uzuală este de 20 mg pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămîni.
Tratamentul de lungă durată a ulcerului gastric şi duodenal produs de AINS (tratament de întreţinere)
Doza recomandată este de 20 mg Ortanol zilnic.
Tratamentul simptomelor esofagitei de reflux
Doza uzuală este de 10-20 mg pe zi în funcţie de răspunsul terapeutic. Durata tratamentului este de 2-4
săptămîni.
Dacă pacientul nu remarcă nicio îmbunătăţire după 2 săptămâni de tratament trebuie efectuate
examinări ulterioare.
Terapia de eradicare
Pacienţii cu ulcer peptic prin infecţie cu Helicobacter pilory trebuie trataţi cu terapia de eradicare ce
constă în combinaţii de antibiotice (regimuri terapeutice). Selectarea unui regim terapeutic depinde de
toleranţa pacientului şi de ghidurile terapeutice.
Au fost testate următoarele combinaţii:
- 20 mg Ortanol + 1000 mg amoxicilină + 500 mg claritromicină de două ori pe zi
- 20 mg Ortanol + 250 mg claritromicină + 400-500 mg metronidazol de două ori pe zi
Toate regimurile de eradicare durează 1 săptămână. Pentru a evita dezvoltarea rezistenţei durata
tratamentului nu trebuie redusă.
La pacienţii cu ulcer activ trebuie realizată o extindere a tratamentului cu omeprazol în monoterapie.
3
Combinaţia terapeutică ce conţine metronidazol nu trebuie considerată ca primă opţiune datorită
potenţialului carcinogenetic al acestuia. Metronidazolul nu trebuie administrat pe o perioadă mai mică
de 10 zile.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Deoarece biodisponibilitatea şi timpul de înjumătăţire poate creşte la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
doza trebuie redusă până la un maxim zilnic de 20 mg.
Mod de administrare
Se recomandă administrarea înaintea sau în timpul meselor, cu o cantitate suficientă de apă.
Capsulele nu trebuie mestecate, sfărâmate sau supte și trebuie îghițite întregi.
Pentru pacienţii cu dificultăţi de înghiţire şi pentru copii care pot bea sau înghiţi alimente semisolide
Pacienţii pot desface capsula şi înghiţi conţinutul cu jumătate de pahar de apă sau după amestecarea
conţinutului într-un lichid uşor acid, de exemplu suc de fructe sau compot de mere, sau în apă plată.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că dispersia trebuie administrată imediat (sau în următoarele 30 de minute)
şi întotdeauna agitată înainte de a fi băută şi urmată de clătirea cu jumătate de pahar de apă.
A nu se utiliza lapte sau apă carbogazoasă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la omeprazol, benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Omeprazolul, ca şi alţi inhibitori ai pompei de protoni (IPP), nu trebuie administrat concomitent cu
nelfinavir (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În prezenţa oricăror simptome alarmante (de exemplu: scădere ponderală semnificativă neintenţionată,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când este suspectat sau chiar este prezent
ulcerul gastric, afecţiunile maligne trebuie excluse înainte de începerea tratamentului, deoarece
tratamentul poate reduce simptomele şi întârzia diagnosticul.
Administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni nu este recomandată
(vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă a atazanavirului cu un inhibitor al pompei de protoni
este considerată inevitabilă, monitorizarea clinică atentă (de exemplu, încărcarea virală) este
recomandată, împreună cu creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir iar doza de 20
mg omeprazol nu trebuie depăşită.
Omeprazolul, ca toate medicamentele blocante ale acidităţii, poate reduce absorbţia vitaminei B12
(ciancobalamina) datorită hipo- sau aclorhidriei. Aceasta trebuie luată în considerare în cazul
tratamentului de lungă durată, la pacienţii cu depozite reduse sau cu factori de risc pentru absorbţie
redusă a vitaminei B12.
Omeprazolul este un inhibitor al citocromului CYP2C19. Când se începe sau se termină tratamentul cu
omeprazol, potenţialele interacţiuni cu medicamentele metabolizate de CYP2C19 trebuie luate în
considerare. O interacţiune este observată între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca o precauţie, utilizarea concomitentă a omeprazolului şi
clopidogrelului trebuie să fie descurajată.
Unii copii cu boli cronice pot necesita tratament cu omeprazol de lungă durată, deşi nu este
recomandat.
4
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) poate duce la o uşoară creştere a riscului de
infecţii gastro-intestinale cu Salmonella sp. şi cu Campylobacter sp. (vezi pct. 5.1). Terapia cu IPP
determină de asemenea un risc crescut al manifestării diareei asociată bacteriei Clostridium
difficile.Trebuie luat în considerare un diagnostic de diaree asociat bacteriei Clostridium difficile
pentru pacienţii ce utilizează IPP şi dezvoltă o diaree ce nu suferă îmbunătăţiri. Simptomele includ
scaun apos, durere abdominală şi febră, care pot duce la probleme intestinale mai serioase. Factorii
care pot predispune la dezvoltarea diareei asociată bacteriei Clostridium difficile includ vârsta
înaintată, unele afecţiuni cronice şi utilizarea antibioticelor cu spectru larg.
Pacienţii trebuie să utilizeze terapia cu IPP, cu cea mai mică doză şi pentru cea mai scurtă durată
adecvată afecţiunii ce trebuie tratată.
Ca şi la toate tratamentele de lungă durată, în special când tratamentul depăşeşte 1 an, pacienţii trebuie
monitorizaţi periodic.
Lupus eritematos cutanat subacut (SCLE)
Inhibitorii pompei de protoni sunt asociaţi cu foarte puţine cazuri de SCLE. Dacă apar leziuni, în
special pe porţiunile de piele expuse la soare, şi dacă sunt însoţite de artralgie, bolnavul trebuie să se
adreseze imediat medicului iar acesta va lua în considerare întreruperea tratamentului cu omeprazol.
SCLE manifestat după tratament anterior cu un inhibitor al pompei de protoni poate creşte riscul de
apariţie a SCLE în asociere cu alţi inhibitori ai pompei de protoni.
Hipomagnezemie
A fost raportată hipomagnezemie severă la pacienţii trataţi cel puţin 3 luni cu inhibitori de pompă de
protoni (IPP) cum ar fi omeprazol şi în cele mai multe cazuri la cei trataţi timp de 1 an. Pot să apară
manifestări grave de hipomagnezemie cum ar fi oboseală, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi aritmie
ventriculară, dar aceste manifestări pot avea un debut insidios şi pot fi trecute cu vederea. La pacienţii
cei mai afectaţi hipomagnezemia se îmbunătăţeşte după administrare de magneziu şi încetarea
administrării IPP.
La pacienţii care se aşteaptă să fie sub tratament pe o perioadă mai lungă de timp sau care utilizează
IPP împreună cu digoxină sau cu medicamente care pot cauza hipomagnezemie (de exemplu
diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să ia în considerare monitorizarea nivelului de
magneziu atât înainte de începerea tratamentului cu IPP cât şi pe parcursul acestuia.
Risc de fracturi ale şoldului, încheieturii mâinii sau coloanei vertebrale
Inhibitorii pompei de protoni pot creşte moderat riscul fracturilor de şold, încheietura mâinii sau
coloanei vertebrale, în special la vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc cunoscuţi, mai ales dacă
sunt folosiţi în doze mari şi pe perioade lungi (> 1 an). Studiile observaţionale sugerează că inhibitorii
pompei de protoni pot creşte cu 10-40% riscul de fracturi. Unele din aceste creşteri pot fi datorate şi
altor factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie să primească îngrijiri în conformitate cu
ghidurile clinice actuale şi trebuie să li se asigure un aport adecvat de vitamina D şi calciu.
Clopidogrel
Omeprazol este un inhibitor CYP2C19. La iniţierea sau încheierea tratamentului cu omeprazol, trebuie
luat în considerare potenţialul de interacţiune cu medicamente metabolizate de CYP2C19. Se observă
interacţiunea între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este
incertă. Ca măsură de precauţie, se va descuraja utilizarea concomitentă a omeprazol şi clopidogrel.
Interferenţa cu testele de laborator
Creşterea nivelului de cromogranină A (CgA) poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile
neuroendocrine. Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu omeprazol trebuie oprit temporar cu
5 zile înainte de determinarea nivelului de CgA.
Datorită riscului de apariție a ulcerațiilor bucale sau a decolorării dinților, capsulele trebuie înghițite
întregi și nu trebuie supte sau sfărâmate.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficient de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele omeprazolului asupra farmacocineticii altor substanţe active
Substanţe active cu absorbţia dependentă de pH-ul gastric
Reducerea acidităţii gastrice produsă de omeprazol poate să crească sau să scadă absorbţia
substanţelor active cu absorbţia dependentă de pH-ul gastric.
Nelfinavir, atazanavir
Concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului şi atazanavirului sunt scăzute în cazul administrării
concomitente cu omeprazol.
Administrarea concomitentă a omeprazolului cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a redus expunerea medie la nelfinavir
cu circa 40%, iar expunerea medie la metabolitul activ farmacologic M8 cu a fost redusă cu circa 75-
90%. Interacţiunea poate implica deasemenea inhibarea CYP2C19.
Administrarea concomitentă a omeprazolului cu atazanavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg / ritonavir 100
mg la voluntari sănătoşi a determinat reducerea cu 75% a expunerii la atazanavir. Creşterea dozei de
atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir.
Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg o dată pe zi) cu atazanavir 400 mg / ritonavir 100
mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir, în
comparaţie cu atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi.
Digoxină
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg o dată pe zi) şi digoxină la subiecţi sănătoşi a crescut
biodisponibilitatea digoxinei cu 10%. Toxicitatea digoxinei a fost raportată rareori. Cu toate acestea,
este necesară precauţie când se administrează omeprazol în doze mari la pacienţii vârstnici.
Monitorizarea terapiei medicamentoase cu digoxină trebuie luată în considerare.
Clopidogrel
Rezultatele studiilor efectuate la subiecți sănătoși au arătat o interacțiune farmacocinetică (FC) /
farmacodinamică (FD) între clopidogrel (300 mg doză de încărcare / 75 mg doză zilnică de întreținere)
și omeprazol (80 mg pe zi p.o.), rezultând o reducere a expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului
cu o medie de 46% și o scădere maximă a inhibării agregării plachetare (ADP indusă), cu o medie de
16 % . Date contradictorii despre implicaţiile clinice ale interacţiunii FC/FD în termeni de evenimente
cardiovasculare majore au fost raportate din studii observaţionale şi clinice.
Ca măsură de precauție , utilizarea concomitentă de omeprazol și clopidogrel trebuie descurajată (vezi
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Alte substanţe active
Absorbţia posaconazolului, erlotinibului, ketoconazolului şi itraconazolului este semnificativ redusă şi
eficacitatea clinică a acestora poate fi afectată. Pentru posaconazol şi erlotinib, utilizarea concomitentă
trebuie evitată.
Substanţe active metabolizate de CYP2C19
Omeprazolul este un inhibitor moderat al CYP2C19, principala enzimă care metabolizează
omeprazolul. De aceea, metabolismul substanţelor active administrate concomitent metabolizate tot de
CYP2C19 poate fi scăzut sau expunerea sistemică la aceste substanţe poate fi crescută. La începutul şi
la sfârşitul tratamentului cu omeprazol trebuie luate în considerare posibilele interacţiuni cu
medicamentele metabolizate de CYP2C19. Exemple de astfel de medicamente sunt R-warfarina şi alţi
antagonişti ai vitaminei K, cilostazol, diazepam şi fenitoină.
Cilostazol
6
Omeprazolul, administrat în doze de 40 mg la subiecţi sănătoşi într-un studiu încrucişat, a crescut Cmax
şi ASC pentru cilostazol cu 18%, respectiv cu 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii săi activi cu
29%, respectiv cu 69%.
Fenitoină
Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină în primele două săptămâni după
iniţierea tratamentului cu omeprazol şi dacă se ajustează doza de fenitoină, este necesară
monitorizarea şi o altă ajustare a dozei la terminarea tratamentului cu omeprazol.
Mecanisme necunoscute
Sasquinavir
Administrarea concomitentă a omeprazolului cu sasquinavir/ritonavir a determinat creşterea
concentraţiilor plasmatice cu aproximativ 70% pentru sasquinavir, asociată cu o bună tolerabilitate la
pacienţii infectaţi cu HIV.
Metotrexat
Când este administrat împreună cu IPP, s-a raportat faptul că nivelul de metotrexat creşte la unii
pacienţi. Trebuie luată în considerare necesitatea renunţării la omeprazol în cazul administrării unor
doze ridicate de metotrexat.
Tacrolimus
S-a raportat că administrarea concomitentă de omeprazol creşte concentraţiile plasmatice de
tacrolimus.
Este necesară instituirea unei monitorizări intense a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus, precum
şi a funcţiei renale (clearance-ul creatininei) şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de tacrolimus.
Efecte ale altor substanţe active asupra farmacocineticii omeprazolului
Inhibitori ai CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Întrucât omeprazolul este metabolizat de CYP2C19 şi CYP3A4, substanţele active cunoscute ca
inhibitoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 (cum ar fi claritromicina şi voriconazolul) pot duce creşterea
concentraţiilor plasmatice de omeprazol prin scăderea ratei de metabolizare a omeprazolului.
Tratamentul concomitent cu variconazol a dus la creşterea de cel puţin 2 ori a expunerii la omeprazol.
Deoarece dozele mari de omeprazol au fost bine tolerate în timpul utilizării concomitente, ajustarea
dozei de omeprazol nu este necesară în general. Oricum, ajustarea dozei trebuie luată în considerare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau dacă este indicat un tratament de lungă durată.
Inductori ai CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Substanţele active cunoscute ca inductoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 sau a amândorura (cum ar fi
rifampicina sau sunătoarea) pot duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de omeprazol prin
creşterea ratei de metabolizare a omeprazolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rezultatele obţinute din trei studii epidemiologice de prospecţie (mai mult de 1000 de naşteri expuse)
nu au evidenţiat niciun efect advers al omeprazolului asupra sarcinii sau a sănătăţii fătului/noului-
născut. Omeprazolul se poate folosi pe parcursul sarcinii.
Omeprazolul se excretă în laptele matern dar este puţin probabil să influenţeze copilul în cazul
utilizării dozelor terapeutice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
Este puţin probabil ca omeprazolul să afecteze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot apare reacţii adverse cum sunt ameţeli şi tulburări vizuale (vezi pct.4.8). Dacă sunt afectaţi,
pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse (1-10% dintre pacienţi) sunt cefalee, dureri abdominale, constipaţie,
diaree, flatulenţă şi greaţă/vărsături.
În programul de studii clinice pentru omeprazol şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost
identificate sau suspectate următoarele reacţii adverse. Niciuna nu a depins de doză. Reacţiile adverse
enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile)
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe
/frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: Leucopenie, trombocitopenie
Foarte rare: Agranulocitoză, pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră,
an
gioedem şi reacţie anafilactică/şoc anafilactic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: Hiponatremie
Cu frecvenţă necunoscută: Hipomagneziemie (vezi pct 4.4)
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Insomnie
Rare: Agitaţie, confuzie, depresie
Foarte rare: Agresivitate, halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezii, somnolenţă
Rare: Tulburări ale gustului
Tulburări oculare
Rare: Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Durere abdominală, constipaţie, diaree, flatulenţă,
greaţă/vărsături
Rare: Xerostomie, stomatită, candidoză gastro-
intestinală
Cu frecvenţă necunoscută: Colită microscopică, ulcerații ale mucoasei
bucale*
Tulburări hepato-biliare
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor
hepatice
Rare: Hepatită însoţită sau nu de icter
Foarte rare: Insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu
boală hepatică preexistentă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
8
Mai puţin frecvente: Dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie
Rare: Alopecie, fotosensibilitate
Foarte rare: Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică (NET)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Fractură la nivelul şoldului, încheieturii mâinii
sau coloanei vertebrale (vezi pct. 4.4)
Rare: Artralgii, mialgii
Foarte rare: Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: Nefrită interstiţială
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: Ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Stare de rău, edeme periferice
Rare: Hipersudoraţie
*acestea au fost raportate în cazul unei administrări incorecte – prin mestecarea sau sugerea
comprimatelor. Pacienții vârstnici și cei cu tulburări de deglutiție pot fi expuți mai frecvent la eroziuni
și ulcerații esofagiene sau bronțice (în cazul unei false căi).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa omeprazolului a fost evaluată la 310 copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 16 ani cu afecţini
asociate hiperacidităţii. Există date limitate privind siguranţa utilizării de lungă durată, provenind de la
46 de copii care au urmat un tratament de întreţinere cu omeprazol în timpul unui studiu clinic pentru
esofagita erozivă severă, până la 749 zile. Profilul reacţiilor adverse a fost în general acelaşi ca pentru
adulţi, atât în ceea ce priveşte tratamentul de scurtă durată cât şi cel de lungă durată. Nu există date din
utilizarea de lungă durată privind efectele tratamentului cu omeprazol asupra pubertăţii şi creşterii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt informaţii limitate referitoare la efectele supradozajului cu omeprazol la om. În literatură au fost
descrise doze de până la 560 mg şi au fost primite rapoarte izolate la administrarea unei doze unice de
până la 2400 mg de 120 de ori doza clinică uzuală recomandată). S-au raportat greaţă, vărsături,
ameţeli, durere abdominală, diaree şi cefalee. Au fost descrise cazuri unice de apatie, depresie şi
confuzie.
Simptomele descrise au fost tranzitorii şi nu s-a raportat evoluţie gravă. Viteza de eliminare a fost
nemodificată raportat la doze mai mari. Dacă este necesar, tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:; inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC01
Omeprazol, un benzamidazol substituit, este un inhibitor al pompei gastrice de protoni, direct şi
dependent de doză, inhibând enzima H+/K+ -ATP-ază şi blocând astfel etapa finală a producerii de
acid de către celule parietale gastrice. Inhibă atât secreţia bazală, cât şi secreţia acidă provocată,
independent de tipul de stimul, crescând valoarea pH-ului şi reducând volumul secreţiei acide gastrice.
9
Are o afinitate mică pentru alţi receptori legaţi de membrană (cum sunt histaminici H2, muscarinici M1
sau receptori gastrinergici).
Omeprazol este un promedicament şi, ca o bază slabă, se acumulează în mediul acid al celulelor
parietale şi va deveni eficace numai după protonizare şi rearanjare. În mediu acid (pH mai mic de 4)
omeprazolul protonizat este convertit la un metabolit activ - sulfonamidă de omeprazol care se leagă
covalent la pompa de protoni. Comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică a bazei de omeprazol,
sulfonamida de omeprazol rămâne în celule o perioadă mai lungă de timp (vezi pct.5.2). O valoare
suficient de mică a pH-ului este întâlnită doar la nivelul celulelor parietale gastrice; aceasta explica
înalta specificitate a omeprazolului. Sulfonamida de omeprazol este cea care se leagă de enzimă şi îi
inhibă activitatea.
Dacă sistemul enzimatic este inhibat, valoarea pH-ului creşte şi mai puţin omeprazol se acumulează
sau este convertit la nivelul celulelor parietale gastrice. În consecinţă, acumularea de omeprazol este
reglată printr-un fel de mecanism de feed-back.
În tratamentul de lungă durată, omeprazolul, ca rezultat al inhibării secreţiei active, produce o creştere
moderată a secreţiei de gastrină. În decursul utilizării pe termen lung apare o creştere uşoară până la
moderată a numărului de celule ELC. Tumorile carcinoide descoperite în experimentele la animale
(vezi pct.5.3) nu au fost încă observate la om.
Cea mai mare parte a datelor clinice disponibile provenind din studiile clinice randomizate, indică
faptul că administrarea omeprazolului în doză de 20 mg, de două ori pe zi, asociat cu două antibiotice
timp de o săptămână, atinge o rată de eradicare a Helicobacter pylori >80% la pacienţii cu ulcere
gastro-duodenale. După cum era de aşteptat, rata de eradicare observată la pacienţii care prezentau
iniţial tulpini de Helicobacter pylori rezistente la metronidazol, a fost semnificativ mai redusă. Deci, la
alegerea unei scheme terapeutice adecvate pentru tratamentul de eradicare a Helicobacter pylori,
trebuie ţinut cont de informaţiile locale privind rezistenţa ca şi de recomandările terapeutice locale.
Mai mult, la pacienţii cu infecţie persistentă, trebuie luat în considerare potenţialul de dezvoltare al
unei rezistenţe secundare la un medicament antibacterian (la pacienţii cu tulpini primar sensibile)
pentru iniţierea unei noi scheme de tratament.
Datele clinice suplimentare arată că, în urma succesului tratamentului de eradicare, la pacienţii cu
boală ulceroasă gastro-duodenală, ratele de recidivă a ulcerelor duodenale şi mai ales a celor gastrice,
sunt extrem de mici faţă de cursul natural al bolii în prezenţa infecţiei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Omeprazolul este instabil în mediu acid şi se administraeză pe cale orală sub formă de granule gastro-
rezistente în capsule de gelatină. Absorbţia are loc în intestinul subţire.
Concentraţiile plasmatice maxime de omeprazol sunt atinse în decurs de 1-3 ore de la administrare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 40 de minute şi clearance-ul plasmatic total
este de 0,3-0,6 l/min. La un număr mic de pacienţi (CYP 2C19 metabolizatori lenţi) s-a observat o
viteză mică de eliminare a omeprazolului. În aceste cazuri, timpul terminal de înjumătăţire prin
eliminare poate fi de 3 ori mai mare faţă de valoarea normală şi aria de sub curba concentraţiei
plasmatice (ASC) poate creşte până la de 10 ori.
Volumul de distribuţie al omeprazolului în organism este relativ mic (0,3 l/kg) şi corespunde cu cel al
fluidului extracelular. Aproximativ 95% se leagă de proteinele plasmatice.
Omeprazolul se acumulează sub formă de bază slabă în mediul acid al sistemului canalelor
intracelulare ale celulelor parietale. În acest mediu acid omeprazolul este protonizat şi convertit în
substanţă activă, sulfonamida de omeprazol. Substanţa activă se leagă covalent de pompa de protoni
gastrică (H+/K+ -ATP-ază) pe suprafaţa secretoare a celulelor parietale gastrice şi îi inhibă activitatea.
Durata inhibării secreţiei de acid este, prin urmare, semnificativ mai lungă decât perioada de timp în
care baza de omeprazol este prezentă în plasmă. Gradul de inhibare a secreţiei de acid este direct
10
corelat cu aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), dar nu şi cu
concentraţia plasmatică la orice moment de timp.
Omeprazolul este metabolizat complet, în principal pe cale hepatică de către izoenzima CYP 2C19. O
mică parte dintre pacienţi au un deficit de enzimă CYP 2C19 şi au viteza redusă de eliminare a
omeprazolului. Sulfona, sulfura şi hidroxi-omeprazolul sunt întâlnite în plasmă. Aceşti metaboliţi nu
au un efect semnificativ asupra secreţiei de acid. Aproximativ 20% din doza administrată este
eliminată în fecale şi restul de 80% în urină sub formă de metaboliţi. Principalii doi metaboliţi urinari
sunt hidroxi-omeprazolul şi acidul carboxilic corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă renală, cinetica omeprazolului a fost similară cu cea a indivizilor sănătoşi.
Cu toate acestea, deoarece eliminarea renală este cea mai importantă cale de excretare a omeprazolului
metabolizat, viteza de eliminare este redusă într-un grad corespunzător reducerii funcţiei renale.
Acumularea poate fi evitată, dacă omeprazolul este administrat o dată pe zi.
Biodisponibilitatea omeprazolului este uşor ridicată la vârstnici şi viteza de eliminare uşor diminuată.
Cu toate acestea valorile individuale sunt însă aproape egale cu cele ale tinerilor sănătoşi şi nu există
dovezi că toleranţa la pacienţii vârstnici trataţi cu doze normale de omeprazol este mai redusă.
După administrarea pe cale intravenoasă a 40 mg omeprazol timp de 5 zile, biodisponibilitatea
absolută măsurată a crescut cu aproximativ 50%; aceasta poate fi explicată prin scăderea clearance-
ului hepatic datorită saturării enzimei CYP 2C19.
La pacienţii cu boală hepatică cronică, clearance-ul omeprazolului este diminuat şi timpul de
înjumătăţire plasmatică poate creşte până la aproximativ 3 ore. Biodisponibilitatea poate fi atunci mai
mare de 90%. Omeprazolul administrat o dată pe zi în doză de 20 mg timp de 4 săptămâni a fost
tolerat bine şi nu a fost observată acumularea de omeprazol sau a metaboliţilor săi.
Biodisponibilitatea după o doză unică orală de omeprazol este de aproximativ 35%. În cazul
administrării de doze repetate, biodisponibilitatea creşte la aproximativ 60%. La pacienţii cu funcţie
hepatică afectată poate creşte pânî la mai mult de 90% datorită unui efect redus la nivelul primului
pasaj.
Ingestia concomitentă de alimente reduce viteza de absorbţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma studiilor de toxicitate cronică nu s-au observat reacţii adverse necunoscute până în prezent la
om.
Hiperplazia celulelor ELC gastrice şi tumori carcinoide au fost observate în studii pe toată durata vieţii
la şobolani trataţi cu omeprazol sau la subiecţii cu fundectomie parţială. Aceste modificări sunt
rezultatul hipergastrinemiei susţinute, secundare inhibării secreţiei acide.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Hidroxipropilceluloză cu grad de substituţie redus
Celuloză microcristalină
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 25
Polisorbat 80
Ftalat de hipromeloză
Dibutil sebacat
Talc
11
Capsula
Carrageenan
Clorură de potasiu
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză
Cerneala de inscripţionare
Shellac
Propilenglicol
1-butanol
Hidroxid de amoniu
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din Al/Al a 7 capsule gastrorezistente.
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 7 capsule gastrorezistente.
Cutie cu 4 blistere din Al/Al a câte 7 capsule gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lek Pharmaceuticals d.d.,
Verovskova 57, Ljubljana,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2797/2010/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
