DAPLAX 1 g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Daplax 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Daplax 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
D aplax 200 mg , pulbere pentru soluţie perfuzabilă :
Fiecare flacon conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,5 mg.
Daplax 1 g, pulbere pentru soluţie perfuzabilă:
Fiecare flacon conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat).
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 17,5 mg
Un ml soluţie perfuzabilă reconstituită conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţi e perfuzabilă.
Masă compactă liofilizată de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat
local sau metastatic.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau
metastatic.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer bronho-
pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în monoterapie poate fi luată în
considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată în tratamentul carcinomului ovarian epitelial avansat
local sau metastatic, recurent, la pacienţii cu recidivă la cel puţin 6 luni după tratamentele de linia întâi, pe bază
de platină.
2
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul cancerului de sân inoperabil, recurent
local sau metastatic la pacienţii cu recidivă după terapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior
trebuie să includă o antraciclină dacă nu există contraindicaţii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimio terapiei
antineoplazice.
Doze
Cancerul vezicii urinare
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30
minute. In asociere cu cisplatină, doza va fi administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de
28 zile. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină sau în
ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă, în funcţie de grad ul
toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Cancer pancreatic
Doza recomandată este de 1000 mg gemcitabină/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30
minute. Administrare a se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutiv, după care urmează o
săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână, repetată timp de 3
săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Dozele pot fi reduse în fiecare ciclu sau în cadrul aceluiaşi
ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC)
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30
minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. In funcţie de toleranţa individuală, se pot
face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. In funcţ ie de gradul
toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Cisplatina a fost utilizată în doze de 75- 100 mg/m2 o dată la fiecare 3 săptămâni.
Cancerul de s ân
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel: doza recomandată de paclitaxel (175 mg/m2) este administrată
intravenos timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2) administrată intravenos
timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui cicl u de 21 zile. Orice reducere a dozelor între cicluri sau pe
parcursul unui ciclu se va baza pe observarea toxicităţii individuale. Inaintea iniţierii tratamentului asociat
gemcitabină + paclitaxel, pacientul trebuie să aibă o valoare absolută a numărului d e granulocite de
minimum 1500( x l06/l).
Cancer ovarian
Administrare în asociere
Se recomandă următoarea asociere de gemcitabină şi carboplatin ă: gemcitabină 1000 mg/m2
administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui c iclu de 21 zile.
Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Orice reducere a dozelor între
cicluri sau pe parcu rsul unui ciclu se va face în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
3
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii
Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi c ontrolul periodic al funcţiilor renale şi hepatice,
pentru a se identifica toxicitatea non -hematologică. în funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face
reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. în general, în cazul toxicităţii non -
hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia greţurilor/vărsăturilor, tratamentul cu gemcitabină va fi oprit
temporar sau doza va fi scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când, în
opinia medicului, toxicitatea s -a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să
consultaţi Rezumatele caracteristicilor produselor.
Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină
trebuie supravegheaţi hematologic prin efectuarea formulei leucocitare şi determinarea numărului de
trombocite. înaintea iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin
1500 (x 106/l)'şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/1).
In timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu se vor face în conformitate cu recomandări le din
tabelele următoare:
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul
vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic, administrată în monoterapie sau în
asociere cu cisplatină
Număr absolut de granulocite
(x 106/1)
Număr de trombocite
(x 106/1)
Procent din doza
standard de Daplax (%)
> 1000 şi >100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
75000 100
1000-< 1200 sau 50000-75000 75
700- 1,500 şi ≥100000 100
1000-1500 sau 75000-1000 50
<1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (xl06/l) şi numărul de trombocite,
100000 (x 106/1).
4
Modificările dozei în ciclurile următoare datorate toxicităţii medulare, pentru toate indicaţiile în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice, doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza utilizată la începerea
ciclului:
• Număr absolut de granulocite < 500 x 106/1 pentru mai mult de 5 zile
• Număr absolut de granulocite < 100 x 106/1 pentru mai mult de 3 zile
• Neutropenie febrilă
• Număr de trombocite < 25000 x 106/l
• Intârzierea iniţierii unui ciclu datorită toxicităţii hematologice cu mai mult de 1 săptămână.
Mod de administrare
Daplax este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi administrat ambulator. In general, dacă apare extravazare,
perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-un alt vas d e sânge. După administrare pacientul trebuie
monitorizat atent.
Pentru instrucţiuni referitoare la reconstituire, vezi pct. 6.6.
Populaţii speciale
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece datele din
studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de
populaţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici (>65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pac ienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să indice
necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii (<18 ani)
Nu se recomandă utilizarea gemcitabinei la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor insuficiente
referitoare la siguranţă şi eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipe rsensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru ut ilizare
In cazul prelungirii timpului de administrare al perfuziei şi creşterii frecvenţei de administrare s -a demonstrat
creşterea toxicităţii.
Toxicitatea hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându -se prin leucopenie , trombocitopenie şi
anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări, efectuându-se
numărătoarea trombocitelor, leucocitelor şi granulocitelor. Atunci când este evidenţiată supresia medulară
indusă m edicamentos, trebuie avută în vedere oprirea sau modificarea tratamentului (vezi pct. 4.2). Cu toate
acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină reducerea dozei sau rar, întreruperea
tratamentului.
După ce administrarea gemcitabi nei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate continua să
scadă. Tratamentul trebuie iniţiat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu funcţie medulară afectată. Similar altor
tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie avut în vedere atunci când gemcitabina
este administrată împreună cu alte substanţe chimioterapice.
Insuficienţa hepatică
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism sau
ciroză hepatică poate duce la exacerbarea insuficienţei hepatice pre- existente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator (inclusiv teste virusologice) ale funcţiei renale şi hepatice.
5
Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sa u renală, deoarece datele din
studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de
populaţie (vezi pct. 4.2).
Radioterapia concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la int erval <7 zile): a fost raportată toxicitate (vezi pct.
4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu gemcitabină
(vezi pct. 4.5).
Aparat cardiovascular
Este necesară prudenţă la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, datorită riscului de
tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Pulmonar
Efecte pulmonare, uneori severe (de exemplu edem pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindromul de detresă
respiratorie a adultului (SDRA)) au fost raportate în asociere cu terapia cu gemcitabină. Etiologia acestor efecte
este necunoscută. Dacă apar aceste reacţii, trebuie avută în vedere oprirea tratamentului cu gemcitabină.
Utilizarea din timp a măsurilor de susţinere poate ajuta la ameliorarea stării pacientului.
Renal
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic- uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii cărora li se
administra gemcitabină (vezi pct. 4.8). Gemcitabina trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei
hemolitice microangiopatice, de exemplu scăderi rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie,
creşteri ale bilirubinei serice, creatininei, uremiei sau lactic dehidrogenazei (LDH). Este posibil ca insuficienţa
renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
In studiile de evaluare a efectelor asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatoge neză la şoareci
masculi (vezi pct. 5.3). Ca urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină vor fi sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului, precum şi timp de 6 luni după tratament şi vor fi sfătuiţi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă înainte de începerea tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii
datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Fiecare flacon de Daplax 200 mg conţine sodiu . Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmeaz ă o
dietă cu restricţie de sodiu.
Fiecare flacon de Daplax 1000 mg conţine mg sodiu . Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează
o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au ef ectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2)
Radioterapie
Terapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) .Toxicitatea asociată cu terapia
multimodală este dependentă de mai mulţi factori, incluzând doza de gemc itabină, frecvenţa de administrare a
gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintei. Studii pre -
clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabină are activitate radiosensibilizantă. într -un singur studiu, în care
gemcitabină a fost administrată în doză de 1000 mg/m
2 până la 6 săptămâni consecutiv împreună cu radioterapie
toracică la pacienţi cu cancer bronho-pulmonar fâră celule mici, s -au observat efecte toxice semnificative de
tipul mucozită severă, c u potenţial letal, esofagită şi pneumonită. Acestea s -au observat în special la pacienţii
care au primit radioterapie în doze mari (volum mediu total de 4795 cm
3). Studii ulterioare au indicat că este
posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile.
Un studiu de fază II a utilizat radioterapie toracică în doze de 66 Gy în asociere cu gemcitabină (600 mg/m
2 de 4
6
ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru
administrarea sigură a gemcitabinei împreună cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie ne- concomitentă (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu arată creşterea toxicităţii atunci
când gemcitabină e ste administrată la mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia unor cazuri de
reactivare a efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că gemcitabină poate fi administrată după ce
efectele acute ale iradierii s- au rezolvat sau la cel puţin o săptămână după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie ) în asociere atât cu utilizarea concomitentă cât şi ne -concomitentă a gemcitabinei.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de boală sistemică,
posibil fatală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). în baza rezultatelor
din studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată decât dacă este
absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să-şi
contacteze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi
excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
In studiile de evaluare a efectelor asupra fertilităţii, gemcitabină a determinat hipospe rmatogeneză la şoareci
masculi (vezi pct. 5.3). Ca urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină vor fi sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului, precum şi timp de 6 luni după tratament şi vor fi sfătuiţi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă înainte de începerea tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii
datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asu pra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în asociere cu
consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu conduc erea vehiculelor sau folosirea
utilajelor până când se poate stabili ca ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu Daplax includ: greaţă cu sau fără
vărsături, creşterea transamina zelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ
60% dintre pacienţi, proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi , dispneea raportată la
10 -40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă este în rândul pa cienţilor cu cancer bronhopulmonar), erupţii
cutanate trecătoare de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10%
dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul dintre doze
(vezi pct. 4.4). Reacţii adverse dependente de doză sunt scăderile numărului de trombocite, leucocite şi
granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvent e (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000
şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe informaţii din studii clinice. în cadrul fiecărei grupe
de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
7
Aparate, sisteme şi organe Frecventă
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente
• Leucopenie (Neutropenie Grad 3 =
19,3%;Grad 4 = 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până
la moderată şi afectează în special
numărătoarea de granulocite (vezi pct. 4.2)
• Trombocitopenie
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Foarte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
• Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
• Cefalee
• Insomnie
• Somnolentă
Tulburări cardiace Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
• Hipotensiune arterială
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee - de obicei uşoară şi se
remite rapid fără tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonită interstiţială (vezi pct.
4.4)
• Bronhospasm - de obicei uşor şi
tranzitor dar poate necesita tratament
parenteral
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
• Vărsături
• Greţuri
Frecvente
• Diaree
• Stomatită şi ulceraţii la nivelul
mucoasei bucale
• Constipaţie
8
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente
• Creşterea transaminazelor hepatice
(ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei
alcaline
Frecvente
• Creşterea bilirubinei
Rare
• Creşterea gama -glutamil transferazei
(GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente
• Erupţii cutanate tranzitorii de natură
alergică asociate frecvent cu prurit
• Alopecie
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Ulceraţii
• Formarea de vezicule şi leziuni
cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând
descuamări şi erupţii buloase
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgii și mialgii
Raportări după punerea pe piaţă (rapoarte spontane) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile)
Tulburări ale sistemului nervos
Accident vascular cerebral
Tulburări cardiace
Aritmii, predominant de natură supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrena
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Edem pulmonar
Sindromul detresei respiratorii a adultului (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestin ale
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces
Afecţiuni cutanate si ale ţesutului subcutanat
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase, sindrom Lyell, sindrom
Stevens-Johnson
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4) , sindrom hemolitic uremie (vezi pct. 4.4)
9
Leziuni, intoxicaţii si complicaţii lezate de procedurile utilizate
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Utilizarea în asociere în cancerul de sân
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4. în special neutropenia, creste atunci când gemcitabina este
utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu este asociată cu o
creştere a incidenţei infecţiilor sau evenimentelor hemoragice. Oboseala şi neutropenia febrilă apar mai
frecvent când gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Oboseala, care nu este asociată cu anemie, se
remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel versus gemcitabina plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul cu paclitaxel
(N=259)
Braţul cu gemcitabina
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3(1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11(4,2) 17(6,6)* 82(31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3(1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Oboseală 3(1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5(1,9) 0 8(3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6(2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9(3,5) 0 14(5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 cu durată mai mare de 7 zile a apărut la 12.6% dintre pacienţii aflaţi pe braţul cu
asocierea medicamentoasă şi la 5,0% dintre pacienţii aflaţi pe braţul cu paclitaxel.
Utilizarea în asociere în cancerul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MV AC versus gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul cu MV AC
(metotrexat,
vinblastină,
doxorubicină şi
cisplatină)
(N=196)
Braţul cu gemcitabină
plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30(16) 4(2) 47(24) 7(4)
Trombocitopenie 15(8) 25(13) 57(29) 57(29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37(19) 3(2) 44(22) 0(0)
Diaree 15(8) 1(1) 6(3) 0(0)
Infecţii 19(10) 10(5) 4(2) 1(1)
Stomatită 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)
10
Utilizarea în asociere în cancerul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină versus gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul cu carboplatină
(N=174)
Braţul cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9(5,1)
Neutropenia 19(10,9) 2(1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18(10,3) 2(1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11(6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9(5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3(1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2(1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie
0(0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, mai frecventă pe braţul de asociere decat pe cel de monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut al gemcitabinei. Dozele unice de până la 5700 mg/m2 administrate în perfuzie
intravenoasă timp de 30 minute la intervale de 2 săpt ămâni au prezentat toxicitate acceptabilă din punct de
vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent, efectuând
hemoleucograma şi, dacă este necesar, se va institui tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGI CE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05
Activitate citotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de
rozătoare şi de celule tumorale umane. Gemcitabina este un citotoxic, antimetabolit specific al fazei si a ciclului
celular (faza de sinteză a ADN), blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară dincolo de faza G₁/S.
In vitro, acţiunea citotoxică a gemcitabinei este în funcţie de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală non-clinică
In modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de administrare.
Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate antitumorală
minimă. Totuşi, atunci când se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la intervale de trei sau patru zile,
gemcitabina poate fi administrată în doze non -letale care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un număr
mare de tumori ale şoarecelui.
11
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: Gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de nucleozid-kinaze în nucleozid difosfat (dFdCDP) şi t rifosfat (dFdCTP) active.
Acţiunea citotoxică a gemcitabinei pare să se datoreze inhibării sintezei ADN -ului, prin dubla acţiune a dFdCDP
şi a dFdCTP. în primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid -reductaza, care acţionează ca enzimă unică a
reacţiilor care produc dezoxinucleozid- trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către
dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. în al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru înco rporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabina poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel, scăderea
concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN -polimeraza epsilon nu
poate îndepărta gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în curs de formare. După încorporarea
gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în curs de elongare li se adaugă un nucleozid suplimentar. în urma
acestei adăugări, se produce inhibarea completă a sintezei de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN).
După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele
de apoptoză.
Date clinice
Cancerul vezicii urinare
Un studiu randomizat de fază III ce a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale avansat
local sau metastatic a demonstrat că nu există nici o diferenţă între cele două braţe de tratament,
gemcitabină/cisplatină faţă de metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punctul de vedere al
supravieţuirii mediane (12,8 faţă de 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii (7,4 faţă de 7,6 luni,
p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4% faţă de 45,7%, p=0,512). Totuşi asocierea gemcitabina şi cisplatină a
avut un profil al toxicităţii mai bun decât al MVAC.
Cancer panereatic
Intr-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic,
gemcitabina a demonstrat un beneficiu al ratei răspunsului clinic semnificat iv statistic mai bun decât 5-
fluorouracilul (23,8% faţă de 4,8%, p=0,0022). De asemenea, o prelungire semnificativă statistic a timpului
până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (log-rank p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a
supravieţui rii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (log -rank p<0,0024) a fost observată în rândul pacienţilor trataţi cu
gemcitabina faţă de cei trataţi cu 5- fluorouracil.
Cancer pulmonar fără celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau metastatic,
gemcitabina în asociere cu cisplatină a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai mare decât
cisplatină în monoterapie (31,0% faţă de 12,0%, p<0,0001). O prelungire semnificativă statistic a tim pului până
la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (log-rank p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii
mediane de la 7,6 la 9,1 luni (log- rank p<0,004) a fost observată la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină
faţă de pacienţii trataţi cu cisplatină. într -un alt studiu randomizat de fază III ce a inclus 135 pacienţi cu NSCLC
stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabina şi cisplatină a arătat o rată semnificativ statistic mai mare a
răspunsului faţă de asocierea cisplatină şi etopozid (40,6% faţă de 21,2%, p=0,025). O prelungire semnificativă
statistic a timpului până la progresi bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) a fost obsevată la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatin faţă de cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s -a observat că tolerabilitatea tratamentului a fost similară între cele două braţe de studiu.
Carcinom ovarian
Intr-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 356 pacienţi cu carcinom ovarian epitelial avansat local care au
recidivat după ce l puţin 6 luni de la terminarea tratamentului pe bază de platină au fost randomizaţi pe tratament
cu gemcitabina şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S -a observat o prelungire semnificativă statistic a
timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (log -rank p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb faţă de cei
trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% pe braţul GCb faţă de 30,9% pe braţul Cb (p=0,0016) şi
supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) faţă de 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost în favoarea braţului GCb.
Cancer de sân
12
Intr-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat local sau
metastatic cu recidivă după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu paclitax el a
demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a bolii de la 3,98 la 6,14
luni (log-rank p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel faţă de cei trataţi cu paclitaxel. După 377
de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni faţă de 15,8 luni (log -rank p=0,0489, HR 0,82) în rândul
pacienţilor trataţi cu gemcitabină/paclitaxel faţă de pacienţii trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi cei 232
de bărbaţi au avut o vârstă cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% aveau cancer
pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici
au fost obţinuţi pentru doze variind între 500 şi 2592 mg/m2 ce au fost perfuzate între 0,4 şi 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost între 3,2 şi
45,5 ug/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000 mg/m2/30 minute sunt mai
mari de 5 ug/ml pentru aproximativ 30 minute de la finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 ug/ml pentru încă o
oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2 pentru bărbaţi
(variabilitatea inter -individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în com partimentul periferic a fost de 47,4
l/m2. Volumul compartimentului periferic nu a fost dependent de sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vâr stă şi sex. Pentru schema de dozare
recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă în 5 până la 11 ore de la începerea perfuziei.
Atunci când sunt administrate săptămânal, dozele de gemcitabina nu se acumulează.
Metabolizare
Gemcitabina este m etabolizată rapid de către citidin- dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce mono -, di -şi trifosfaţi de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP
şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi act ivi. Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost
detectaţi în plasmă şi în urină. Metabolitul principal, 2' -dezoxi -2',2' -difluorouridină (dFdU) este prezent în
plasmă şi în urină, dar este inactiv.
Excreţie
Clearance -ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră/m2 până la 92,2 l/oră/m2 fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter -individuală a fost 52,2%). în cazul femeilor, clearance -ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât valorile pentru bărbaţi. Cu toate că este rapid, clearance -ul atât pentru femei c ât şi pentru bărbaţi pare să
scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabina de 1000 mg/m2 administrată ca perfuzie timp de 30
minute, valori ale clearance- ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de gemcitabina.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină ca medicament nemodificat. Clearance -ul renal a fost între 2 şi 7
l/oră/m2.
In cursul săptămânii care urmează administrării, între 92 şi 98% din gemcitabina administrată se regăseşte 99%
în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină prin materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la aceste
celule. Concentraţiile intracelulare cresc în funcţie de doza de gemcitabi na administrată: dozele cuprinse între
35 şi 350 mg/m2/30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4 -5 |o.g/ml. Peste valoarea
concentraţiei plasmatice a gemcitabinei de 5 mg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugerează că
formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază de la 0,7 la 12 ore.
Cinetica dFdU
13
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii de 1000 mg/m2/30
minute): de la 28 la 52 mg/ml. Concentraţiile minime după administrarea săptămânală sunt de 0,07-1,12 mg/ml,
fără acumulare aparentă. Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 65 ore (între 33 şi 84 ore). Formarea compusului dFdU din
compusul de bază: 91 - 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l /m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră/m2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabina în asociere cu carboplatină
Atunci când a fost administrată în asociere cu carboplatină, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efect marcate,
semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe parcursul studiilor cu doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoarece şi câine, principalul
efect observat a fost supresia hematopoiez ei, dependentă de doză şi reversibilă după întreruperea
tratamentului.
Gemcitabina a fost mutagenă în timpul unui test de mutagenitate in vitro şi a testului micronucleilor măduvei
osoase in vivo. Nu au fost efectuate teste de lungă durată la animal privind potenţialul carcinogen.
La şoarecii masculi gemcitabina a produs hipospermatogeneză, reversibilă. Nu s-a observat un efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii feminine.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra reproduce rii, de exemplu defecte la
naştere şi alte efecte asupra dezvoltăriiembriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a dezvoltării peri- şi post -natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Daplax 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă:
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului) şi/sau
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Daplax 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă:
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului) şi/sau
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
14
In absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilit ate
Flaconul nedeschis: 3 ani
Soluţia reconstituită:
A fost demonstrată stabilitatea fizico -chimică în cursul utilizării pentru 24 ore la 30°C. Din punct de vedere
microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. în caz contrar, timpul de păstrare în tim pul utilizării şi
condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mari
de 24 ore la temperatura camerei, cu excepţia cazului în care reconstituirea (şi eventuala diluare ulterioară) au
avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
Soluţiile reconstituite de gemcitabina nu trebuie păstrate la frigider, deoarece poate apare cristalizarea.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis: A se păstra la temperaturi sub 30°C.
Pent ru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă flint tip I cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri, sigilat cu o capsă din aluminiu,
combinată cu un capac din polipropile nă.
Fiecare cutie conţine 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Trebuie respectate condiţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice atunci când se prepară şi se
îndepărtează soluţiile injectabile de citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un recipient
de siguranţă şi trebuie purtate halate de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient de siguranţă, echipamentul
de protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie. Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate
apare o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune
consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele, trebuie clătită cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni privind reconstituirea (si diluarea ulterioară, dacă este necesar)
Singurul solvent aprobat pentru reconstituirea pulberii sterile de gemcitabină este soluţia injectabilă de clorură
de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi). Din considerente de solubilitate, concentraţia maximă a
gemcitabinei la reconstituire este de 40 mg/ml. Reconstituirea la concentraţii mai mari de 40 mg/ml poate
produce dizolvare incompletă şi trebuie evitată.
1. Se utilizează tehnicile aseptic e pe parcursul reconstituirii şi a oricărei diluări ulterioare a gemcitabinei
pentru administrare perfuzabilă intravenoasă.
2. Pentru reconstituire se adaugă 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără
conservanţi) în flaconul de 200 mg sau 25 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără
conservanţi) în flaconul de 1000 mg. Volumul total după reconstituire este de 5,26 ml (flaconul de 200
mg) sau de 26,3 ml (flaconul de 1000 mg). Aceasta determină o concentraţie a gemci tabinei de 38 mg/ml,
ceea ce include volumul pulberii liofilizate. Se agită pentru dizolvare. Dacă este necesar, se poate face
diluarea suplimentară cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi). Soluţia
reconstituită este clară, incoloră sau uşor galbenă.
15
3. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru
observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. în cazul în care se observă particule, nu se
administrează.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil 71-73, et 5, spaţiul 10, sect. 1, Bucuresti , Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7873/2015/01
7874/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Octombrie 2008
Data reînnoire autorizație: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iu nie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Daplax 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Daplax 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
D aplax 200 mg , pulbere pentru soluţie perfuzabilă :
Fiecare flacon conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,5 mg.
Daplax 1 g, pulbere pentru soluţie perfuzabilă:
Fiecare flacon conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat).
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 17,5 mg
Un ml soluţie perfuzabilă reconstituită conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţi e perfuzabilă.
Masă compactă liofilizată de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat
local sau metastatic.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau
metastatic.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer bronho-
pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în monoterapie poate fi luată în
considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată în tratamentul carcinomului ovarian epitelial avansat
local sau metastatic, recurent, la pacienţii cu recidivă la cel puţin 6 luni după tratamentele de linia întâi, pe bază
de platină.
2
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul cancerului de sân inoperabil, recurent
local sau metastatic la pacienţii cu recidivă după terapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior
trebuie să includă o antraciclină dacă nu există contraindicaţii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimio terapiei
antineoplazice.
Doze
Cancerul vezicii urinare
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30
minute. In asociere cu cisplatină, doza va fi administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de
28 zile. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină sau în
ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă, în funcţie de grad ul
toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Cancer pancreatic
Doza recomandată este de 1000 mg gemcitabină/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30
minute. Administrare a se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutiv, după care urmează o
săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână, repetată timp de 3
săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Dozele pot fi reduse în fiecare ciclu sau în cadrul aceluiaşi
ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC)
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30
minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. In funcţie de toleranţa individuală, se pot
face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. In funcţ ie de gradul
toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Cisplatina a fost utilizată în doze de 75- 100 mg/m2 o dată la fiecare 3 săptămâni.
Cancerul de s ân
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel: doza recomandată de paclitaxel (175 mg/m2) este administrată
intravenos timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2) administrată intravenos
timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui cicl u de 21 zile. Orice reducere a dozelor între cicluri sau pe
parcursul unui ciclu se va baza pe observarea toxicităţii individuale. Inaintea iniţierii tratamentului asociat
gemcitabină + paclitaxel, pacientul trebuie să aibă o valoare absolută a numărului d e granulocite de
minimum 1500( x l06/l).
Cancer ovarian
Administrare în asociere
Se recomandă următoarea asociere de gemcitabină şi carboplatin ă: gemcitabină 1000 mg/m2
administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui c iclu de 21 zile.
Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Orice reducere a dozelor între
cicluri sau pe parcu rsul unui ciclu se va face în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
3
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii
Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi c ontrolul periodic al funcţiilor renale şi hepatice,
pentru a se identifica toxicitatea non -hematologică. în funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face
reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. în general, în cazul toxicităţii non -
hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia greţurilor/vărsăturilor, tratamentul cu gemcitabină va fi oprit
temporar sau doza va fi scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când, în
opinia medicului, toxicitatea s -a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să
consultaţi Rezumatele caracteristicilor produselor.
Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină
trebuie supravegheaţi hematologic prin efectuarea formulei leucocitare şi determinarea numărului de
trombocite. înaintea iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin
1500 (x 106/l)'şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/1).
In timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu se vor face în conformitate cu recomandări le din
tabelele următoare:
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul
vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic, administrată în monoterapie sau în
asociere cu cisplatină
Număr absolut de granulocite
(x 106/1)
Număr de trombocite
(x 106/1)
Procent din doza
standard de Daplax (%)
> 1000 şi >100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
75000 100
1000-< 1200 sau 50000-75000 75
700- 1,500 şi ≥100000 100
1000-1500 sau 75000-1000 50
<1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (xl06/l) şi numărul de trombocite,
100000 (x 106/1).
4
Modificările dozei în ciclurile următoare datorate toxicităţii medulare, pentru toate indicaţiile în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice, doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza utilizată la începerea
ciclului:
• Număr absolut de granulocite < 500 x 106/1 pentru mai mult de 5 zile
• Număr absolut de granulocite < 100 x 106/1 pentru mai mult de 3 zile
• Neutropenie febrilă
• Număr de trombocite < 25000 x 106/l
• Intârzierea iniţierii unui ciclu datorită toxicităţii hematologice cu mai mult de 1 săptămână.
Mod de administrare
Daplax este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi administrat ambulator. In general, dacă apare extravazare,
perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-un alt vas d e sânge. După administrare pacientul trebuie
monitorizat atent.
Pentru instrucţiuni referitoare la reconstituire, vezi pct. 6.6.
Populaţii speciale
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece datele din
studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de
populaţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici (>65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pac ienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să indice
necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii (<18 ani)
Nu se recomandă utilizarea gemcitabinei la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor insuficiente
referitoare la siguranţă şi eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipe rsensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru ut ilizare
In cazul prelungirii timpului de administrare al perfuziei şi creşterii frecvenţei de administrare s -a demonstrat
creşterea toxicităţii.
Toxicitatea hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându -se prin leucopenie , trombocitopenie şi
anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări, efectuându-se
numărătoarea trombocitelor, leucocitelor şi granulocitelor. Atunci când este evidenţiată supresia medulară
indusă m edicamentos, trebuie avută în vedere oprirea sau modificarea tratamentului (vezi pct. 4.2). Cu toate
acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină reducerea dozei sau rar, întreruperea
tratamentului.
După ce administrarea gemcitabi nei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate continua să
scadă. Tratamentul trebuie iniţiat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu funcţie medulară afectată. Similar altor
tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie avut în vedere atunci când gemcitabina
este administrată împreună cu alte substanţe chimioterapice.
Insuficienţa hepatică
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism sau
ciroză hepatică poate duce la exacerbarea insuficienţei hepatice pre- existente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator (inclusiv teste virusologice) ale funcţiei renale şi hepatice.
5
Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sa u renală, deoarece datele din
studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de
populaţie (vezi pct. 4.2).
Radioterapia concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la int erval <7 zile): a fost raportată toxicitate (vezi pct.
4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu gemcitabină
(vezi pct. 4.5).
Aparat cardiovascular
Este necesară prudenţă la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, datorită riscului de
tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Pulmonar
Efecte pulmonare, uneori severe (de exemplu edem pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindromul de detresă
respiratorie a adultului (SDRA)) au fost raportate în asociere cu terapia cu gemcitabină. Etiologia acestor efecte
este necunoscută. Dacă apar aceste reacţii, trebuie avută în vedere oprirea tratamentului cu gemcitabină.
Utilizarea din timp a măsurilor de susţinere poate ajuta la ameliorarea stării pacientului.
Renal
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic- uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii cărora li se
administra gemcitabină (vezi pct. 4.8). Gemcitabina trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei
hemolitice microangiopatice, de exemplu scăderi rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie,
creşteri ale bilirubinei serice, creatininei, uremiei sau lactic dehidrogenazei (LDH). Este posibil ca insuficienţa
renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
In studiile de evaluare a efectelor asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatoge neză la şoareci
masculi (vezi pct. 5.3). Ca urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină vor fi sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului, precum şi timp de 6 luni după tratament şi vor fi sfătuiţi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă înainte de începerea tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii
datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Fiecare flacon de Daplax 200 mg conţine sodiu . Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmeaz ă o
dietă cu restricţie de sodiu.
Fiecare flacon de Daplax 1000 mg conţine mg sodiu . Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează
o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au ef ectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2)
Radioterapie
Terapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) .Toxicitatea asociată cu terapia
multimodală este dependentă de mai mulţi factori, incluzând doza de gemc itabină, frecvenţa de administrare a
gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintei. Studii pre -
clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabină are activitate radiosensibilizantă. într -un singur studiu, în care
gemcitabină a fost administrată în doză de 1000 mg/m
2 până la 6 săptămâni consecutiv împreună cu radioterapie
toracică la pacienţi cu cancer bronho-pulmonar fâră celule mici, s -au observat efecte toxice semnificative de
tipul mucozită severă, c u potenţial letal, esofagită şi pneumonită. Acestea s -au observat în special la pacienţii
care au primit radioterapie în doze mari (volum mediu total de 4795 cm
3). Studii ulterioare au indicat că este
posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile.
Un studiu de fază II a utilizat radioterapie toracică în doze de 66 Gy în asociere cu gemcitabină (600 mg/m
2 de 4
6
ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru
administrarea sigură a gemcitabinei împreună cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie ne- concomitentă (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu arată creşterea toxicităţii atunci
când gemcitabină e ste administrată la mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia unor cazuri de
reactivare a efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că gemcitabină poate fi administrată după ce
efectele acute ale iradierii s- au rezolvat sau la cel puţin o săptămână după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie ) în asociere atât cu utilizarea concomitentă cât şi ne -concomitentă a gemcitabinei.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de boală sistemică,
posibil fatală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). în baza rezultatelor
din studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată decât dacă este
absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să-şi
contacteze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi
excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
In studiile de evaluare a efectelor asupra fertilităţii, gemcitabină a determinat hipospe rmatogeneză la şoareci
masculi (vezi pct. 5.3). Ca urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină vor fi sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului, precum şi timp de 6 luni după tratament şi vor fi sfătuiţi să solicite consiliere privind
crioconservarea de spermă înainte de începerea tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii
datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asu pra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în asociere cu
consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu conduc erea vehiculelor sau folosirea
utilajelor până când se poate stabili ca ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu Daplax includ: greaţă cu sau fără
vărsături, creşterea transamina zelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ
60% dintre pacienţi, proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi , dispneea raportată la
10 -40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă este în rândul pa cienţilor cu cancer bronhopulmonar), erupţii
cutanate trecătoare de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10%
dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul dintre doze
(vezi pct. 4.4). Reacţii adverse dependente de doză sunt scăderile numărului de trombocite, leucocite şi
granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvent e (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000
şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe informaţii din studii clinice. în cadrul fiecărei grupe
de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
7
Aparate, sisteme şi organe Frecventă
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente
• Leucopenie (Neutropenie Grad 3 =
19,3%;Grad 4 = 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până
la moderată şi afectează în special
numărătoarea de granulocite (vezi pct. 4.2)
• Trombocitopenie
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Foarte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
• Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
• Cefalee
• Insomnie
• Somnolentă
Tulburări cardiace Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
• Hipotensiune arterială
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee - de obicei uşoară şi se
remite rapid fără tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonită interstiţială (vezi pct.
4.4)
• Bronhospasm - de obicei uşor şi
tranzitor dar poate necesita tratament
parenteral
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
• Vărsături
• Greţuri
Frecvente
• Diaree
• Stomatită şi ulceraţii la nivelul
mucoasei bucale
• Constipaţie
8
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente
• Creşterea transaminazelor hepatice
(ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei
alcaline
Frecvente
• Creşterea bilirubinei
Rare
• Creşterea gama -glutamil transferazei
(GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente
• Erupţii cutanate tranzitorii de natură
alergică asociate frecvent cu prurit
• Alopecie
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Ulceraţii
• Formarea de vezicule şi leziuni
cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând
descuamări şi erupţii buloase
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgii și mialgii
Raportări după punerea pe piaţă (rapoarte spontane) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile)
Tulburări ale sistemului nervos
Accident vascular cerebral
Tulburări cardiace
Aritmii, predominant de natură supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrena
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Edem pulmonar
Sindromul detresei respiratorii a adultului (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestin ale
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces
Afecţiuni cutanate si ale ţesutului subcutanat
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase, sindrom Lyell, sindrom
Stevens-Johnson
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4) , sindrom hemolitic uremie (vezi pct. 4.4)
9
Leziuni, intoxicaţii si complicaţii lezate de procedurile utilizate
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Utilizarea în asociere în cancerul de sân
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4. în special neutropenia, creste atunci când gemcitabina este
utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu este asociată cu o
creştere a incidenţei infecţiilor sau evenimentelor hemoragice. Oboseala şi neutropenia febrilă apar mai
frecvent când gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Oboseala, care nu este asociată cu anemie, se
remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel versus gemcitabina plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul cu paclitaxel
(N=259)
Braţul cu gemcitabina
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3(1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11(4,2) 17(6,6)* 82(31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3(1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Oboseală 3(1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5(1,9) 0 8(3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6(2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9(3,5) 0 14(5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 cu durată mai mare de 7 zile a apărut la 12.6% dintre pacienţii aflaţi pe braţul cu
asocierea medicamentoasă şi la 5,0% dintre pacienţii aflaţi pe braţul cu paclitaxel.
Utilizarea în asociere în cancerul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MV AC versus gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul cu MV AC
(metotrexat,
vinblastină,
doxorubicină şi
cisplatină)
(N=196)
Braţul cu gemcitabină
plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30(16) 4(2) 47(24) 7(4)
Trombocitopenie 15(8) 25(13) 57(29) 57(29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37(19) 3(2) 44(22) 0(0)
Diaree 15(8) 1(1) 6(3) 0(0)
Infecţii 19(10) 10(5) 4(2) 1(1)
Stomatită 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)
10
Utilizarea în asociere în cancerul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină versus gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul cu carboplatină
(N=174)
Braţul cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9(5,1)
Neutropenia 19(10,9) 2(1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18(10,3) 2(1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11(6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9(5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3(1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2(1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie
0(0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzorială a fost, mai frecventă pe braţul de asociere decat pe cel de monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut al gemcitabinei. Dozele unice de până la 5700 mg/m2 administrate în perfuzie
intravenoasă timp de 30 minute la intervale de 2 săpt ămâni au prezentat toxicitate acceptabilă din punct de
vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent, efectuând
hemoleucograma şi, dacă este necesar, se va institui tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGI CE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05
Activitate citotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de
rozătoare şi de celule tumorale umane. Gemcitabina este un citotoxic, antimetabolit specific al fazei si a ciclului
celular (faza de sinteză a ADN), blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară dincolo de faza G₁/S.
In vitro, acţiunea citotoxică a gemcitabinei este în funcţie de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală non-clinică
In modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de administrare.
Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate antitumorală
minimă. Totuşi, atunci când se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la intervale de trei sau patru zile,
gemcitabina poate fi administrată în doze non -letale care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un număr
mare de tumori ale şoarecelui.
11
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: Gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de nucleozid-kinaze în nucleozid difosfat (dFdCDP) şi t rifosfat (dFdCTP) active.
Acţiunea citotoxică a gemcitabinei pare să se datoreze inhibării sintezei ADN -ului, prin dubla acţiune a dFdCDP
şi a dFdCTP. în primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid -reductaza, care acţionează ca enzimă unică a
reacţiilor care produc dezoxinucleozid- trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către
dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. în al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru înco rporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabina poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel, scăderea
concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN -polimeraza epsilon nu
poate îndepărta gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în curs de formare. După încorporarea
gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în curs de elongare li se adaugă un nucleozid suplimentar. în urma
acestei adăugări, se produce inhibarea completă a sintezei de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN).
După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele
de apoptoză.
Date clinice
Cancerul vezicii urinare
Un studiu randomizat de fază III ce a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale avansat
local sau metastatic a demonstrat că nu există nici o diferenţă între cele două braţe de tratament,
gemcitabină/cisplatină faţă de metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punctul de vedere al
supravieţuirii mediane (12,8 faţă de 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii (7,4 faţă de 7,6 luni,
p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4% faţă de 45,7%, p=0,512). Totuşi asocierea gemcitabina şi cisplatină a
avut un profil al toxicităţii mai bun decât al MVAC.
Cancer panereatic
Intr-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic,
gemcitabina a demonstrat un beneficiu al ratei răspunsului clinic semnificat iv statistic mai bun decât 5-
fluorouracilul (23,8% faţă de 4,8%, p=0,0022). De asemenea, o prelungire semnificativă statistic a timpului
până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (log-rank p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a
supravieţui rii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (log -rank p<0,0024) a fost observată în rândul pacienţilor trataţi cu
gemcitabina faţă de cei trataţi cu 5- fluorouracil.
Cancer pulmonar fără celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau metastatic,
gemcitabina în asociere cu cisplatină a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai mare decât
cisplatină în monoterapie (31,0% faţă de 12,0%, p<0,0001). O prelungire semnificativă statistic a tim pului până
la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (log-rank p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii
mediane de la 7,6 la 9,1 luni (log- rank p<0,004) a fost observată la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină
faţă de pacienţii trataţi cu cisplatină. într -un alt studiu randomizat de fază III ce a inclus 135 pacienţi cu NSCLC
stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabina şi cisplatină a arătat o rată semnificativ statistic mai mare a
răspunsului faţă de asocierea cisplatină şi etopozid (40,6% faţă de 21,2%, p=0,025). O prelungire semnificativă
statistic a timpului până la progresi bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) a fost obsevată la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatin faţă de cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s -a observat că tolerabilitatea tratamentului a fost similară între cele două braţe de studiu.
Carcinom ovarian
Intr-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 356 pacienţi cu carcinom ovarian epitelial avansat local care au
recidivat după ce l puţin 6 luni de la terminarea tratamentului pe bază de platină au fost randomizaţi pe tratament
cu gemcitabina şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S -a observat o prelungire semnificativă statistic a
timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (log -rank p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb faţă de cei
trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% pe braţul GCb faţă de 30,9% pe braţul Cb (p=0,0016) şi
supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) faţă de 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost în favoarea braţului GCb.
Cancer de sân
12
Intr-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat local sau
metastatic cu recidivă după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu paclitax el a
demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a bolii de la 3,98 la 6,14
luni (log-rank p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel faţă de cei trataţi cu paclitaxel. După 377
de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni faţă de 15,8 luni (log -rank p=0,0489, HR 0,82) în rândul
pacienţilor trataţi cu gemcitabină/paclitaxel faţă de pacienţii trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi cei 232
de bărbaţi au avut o vârstă cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% aveau cancer
pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici
au fost obţinuţi pentru doze variind între 500 şi 2592 mg/m2 ce au fost perfuzate între 0,4 şi 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost între 3,2 şi
45,5 ug/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000 mg/m2/30 minute sunt mai
mari de 5 ug/ml pentru aproximativ 30 minute de la finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 ug/ml pentru încă o
oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2 pentru bărbaţi
(variabilitatea inter -individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în com partimentul periferic a fost de 47,4
l/m2. Volumul compartimentului periferic nu a fost dependent de sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vâr stă şi sex. Pentru schema de dozare
recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă în 5 până la 11 ore de la începerea perfuziei.
Atunci când sunt administrate săptămânal, dozele de gemcitabina nu se acumulează.
Metabolizare
Gemcitabina este m etabolizată rapid de către citidin- dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce mono -, di -şi trifosfaţi de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP
şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi act ivi. Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost
detectaţi în plasmă şi în urină. Metabolitul principal, 2' -dezoxi -2',2' -difluorouridină (dFdU) este prezent în
plasmă şi în urină, dar este inactiv.
Excreţie
Clearance -ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră/m2 până la 92,2 l/oră/m2 fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter -individuală a fost 52,2%). în cazul femeilor, clearance -ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât valorile pentru bărbaţi. Cu toate că este rapid, clearance -ul atât pentru femei c ât şi pentru bărbaţi pare să
scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabina de 1000 mg/m2 administrată ca perfuzie timp de 30
minute, valori ale clearance- ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de gemcitabina.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină ca medicament nemodificat. Clearance -ul renal a fost între 2 şi 7
l/oră/m2.
In cursul săptămânii care urmează administrării, între 92 şi 98% din gemcitabina administrată se regăseşte 99%
în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină prin materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la aceste
celule. Concentraţiile intracelulare cresc în funcţie de doza de gemcitabi na administrată: dozele cuprinse între
35 şi 350 mg/m2/30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4 -5 |o.g/ml. Peste valoarea
concentraţiei plasmatice a gemcitabinei de 5 mg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugerează că
formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază de la 0,7 la 12 ore.
Cinetica dFdU
13
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii de 1000 mg/m2/30
minute): de la 28 la 52 mg/ml. Concentraţiile minime după administrarea săptămânală sunt de 0,07-1,12 mg/ml,
fără acumulare aparentă. Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 65 ore (între 33 şi 84 ore). Formarea compusului dFdU din
compusul de bază: 91 - 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l /m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră/m2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabina în asociere cu carboplatină
Atunci când a fost administrată în asociere cu carboplatină, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efect marcate,
semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe parcursul studiilor cu doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoarece şi câine, principalul
efect observat a fost supresia hematopoiez ei, dependentă de doză şi reversibilă după întreruperea
tratamentului.
Gemcitabina a fost mutagenă în timpul unui test de mutagenitate in vitro şi a testului micronucleilor măduvei
osoase in vivo. Nu au fost efectuate teste de lungă durată la animal privind potenţialul carcinogen.
La şoarecii masculi gemcitabina a produs hipospermatogeneză, reversibilă. Nu s-a observat un efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii feminine.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra reproduce rii, de exemplu defecte la
naştere şi alte efecte asupra dezvoltăriiembriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a dezvoltării peri- şi post -natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Daplax 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă:
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului) şi/sau
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Daplax 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă:
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH -ului) şi/sau
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
14
In absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilit ate
Flaconul nedeschis: 3 ani
Soluţia reconstituită:
A fost demonstrată stabilitatea fizico -chimică în cursul utilizării pentru 24 ore la 30°C. Din punct de vedere
microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. în caz contrar, timpul de păstrare în tim pul utilizării şi
condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mari
de 24 ore la temperatura camerei, cu excepţia cazului în care reconstituirea (şi eventuala diluare ulterioară) au
avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
Soluţiile reconstituite de gemcitabina nu trebuie păstrate la frigider, deoarece poate apare cristalizarea.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis: A se păstra la temperaturi sub 30°C.
Pent ru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă flint tip I cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri, sigilat cu o capsă din aluminiu,
combinată cu un capac din polipropile nă.
Fiecare cutie conţine 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Trebuie respectate condiţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice atunci când se prepară şi se
îndepărtează soluţiile injectabile de citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un recipient
de siguranţă şi trebuie purtate halate de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient de siguranţă, echipamentul
de protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie. Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate
apare o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune
consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele, trebuie clătită cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni privind reconstituirea (si diluarea ulterioară, dacă este necesar)
Singurul solvent aprobat pentru reconstituirea pulberii sterile de gemcitabină este soluţia injectabilă de clorură
de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi). Din considerente de solubilitate, concentraţia maximă a
gemcitabinei la reconstituire este de 40 mg/ml. Reconstituirea la concentraţii mai mari de 40 mg/ml poate
produce dizolvare incompletă şi trebuie evitată.
1. Se utilizează tehnicile aseptic e pe parcursul reconstituirii şi a oricărei diluări ulterioare a gemcitabinei
pentru administrare perfuzabilă intravenoasă.
2. Pentru reconstituire se adaugă 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără
conservanţi) în flaconul de 200 mg sau 25 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără
conservanţi) în flaconul de 1000 mg. Volumul total după reconstituire este de 5,26 ml (flaconul de 200
mg) sau de 26,3 ml (flaconul de 1000 mg). Aceasta determină o concentraţie a gemci tabinei de 38 mg/ml,
ceea ce include volumul pulberii liofilizate. Se agită pentru dizolvare. Dacă este necesar, se poate face
diluarea suplimentară cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi). Soluţia
reconstituită este clară, incoloră sau uşor galbenă.
15
3. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru
observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. în cazul în care se observă particule, nu se
administrează.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil 71-73, et 5, spaţiul 10, sect. 1, Bucuresti , Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7873/2015/01
7874/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Octombrie 2008
Data reînnoire autorizație: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iu nie 2015
