KETOROL 30 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketorol 30 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă conţine ketorolac t rometamină 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: alcool etilic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINI CE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pe termen scurt al durerilor acute, mai ales post -operatorii, de intensitate moderată până la
severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele trebuie ajustate individual, în func ţie de severitatea durerii ş i răspunsul pacientului.
Adul ţi şi adolescenţi cu vârste peste 16 ani
Doza iniţială recomandată este de 10 mg ketorolac trometamină apoi, dacă este necesar, se pot administra doze
de 10 - 30 mg, la 4 - 6 ore. Dacă este necesar, în perioada post - operator ie imediată, Ketorol poate fi
administrat la fiecare 2 ore. Se recomandă administrarea dozei minime eficace.
Doza zilnică maximă recomandată este de 90 mg ( 3 ml soluţie injectabilă) ketorolac trometamină pentru
adulţi şi de 60 mg ( 2 ml soluţie injectabilă ) ketorolac trometamină pentru vârstnici. Durata maximă de
tratament este de 2 zile. La pacienţii care au primit ketorolac trometamină pe cale intravenoasă şi la care s- a
făcut trecerea la administrarea orală de Ketorol comprimate, doza zilnică totală a am belor forme
farmaceutice nu trebuie să depăşească 90 mg ketorolac trometamină (3 ml soluţie injectabilă ) la adulţi
şi 60 mg ketorolac trometamină (2 ml soluţie injectabilă) la vârstnici. De asemenea, dozele administrate
oral nu trebuie să depăşească 40 mg ketorolac trometamină în ziua în care s -a făcut trecerea de la
administrarea intramusculară sau intravenoasă la administrarea orală. Se recomandă trecerea la
administrarea orală cât mai curînd posibil.
2
Analgezicele opioide (de exemplu morfină, petidină) pot fi administrate concomitent dacă sunt necesare
pentru un efect analgezic optim sau pentru efectele lor anxiolitice şi/sau sedative. Ketorol nu este un
analgezic opioid. Ketorol nu interferă cu legarea de proteine a opioidelor şi nu determină creşterea
d eprimării respiratorii sau creşterea sedării dată de opioide.
Când opioidele sunt utilizate în asociere cu Ketorol administrat intramuscular sau intravenos, doza zilnică
de opioide trebuie să fie mai mică decât în mod obişnuit. Totuşi, reacţiile adverse a le opioidelor trebuie
luate în considerare, în special în ziua intervenţiei chirurgicale.
Vârstnici (peste 65 ani)
Se recomandă administrarea dozei minime eficace. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 60
mg ketorolac trometamină (2 ml solu ţie inje ctabilă). La pacien ţii cu greutate sub 50 kg dozele trebuie
reduse.
Pacien ţi cu insuficien ţă renală
Ketorol este contraindicat la pacien ţii cu insuficien ţă renală moderată până la severă.
Doza zilnică totală este de 60 mg ketorolac trometamină (2 ml soluţie injectabilă ).
Copii şi adolescen ţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. De aceea, Ketorol e
contraindicat copiilor sub 16 ani.
Reacţ iile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă
perioadă necesară controlării simptomelor(vezi pct.4.4).
Mod de administrare
Ketorol se administrează intramuscular sau intravenos în bolus. Bolusul intravenos trebuie administrat în
mai mult de 15 secunde. Ketorol nu poate fi administrat epidural sau intratecal.
4.3 Contraindicaţii
Ketorolac trometamin ă este contraindicat la pacien ţii cu hipersensibilitate la ketorolac sau la alte
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi la pacienţii la care aspirina şi alţi inhibitori ai sintezei de
prostaglandine induc reacţii alergice (la astfel de pacienţi s- au observat reacţii severe de tip anafilactic)
precum şi la pacien ţii cu sensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Ketorol ac trometamină este contrai ndicat în travaliu şi la naştere.
Ca şi alte AINS, ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă cardiaca severă.
Ketorol ac trometamină este contraindicat la pacienţii cu afectare renală moderată sau severă (creatinina
serică > 442 mol/litru) sau la pacienţii cu risc de insuficienţă renală datorată depleţiei de volum sau
deshidratării.
Ketorol ac trometamină este contraindicat la pacienţii cu ulcer peptic activ, antecedente de sângerări gastro -
intestinale, ulceraţie sau perforaţie, la pacienţii cu sângerări gastro -intestinale sau perforaţii active relaţionate
cu terapia anterioară cu AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer peptic sau hemoragie gastro -intestinală şi
la pacienţii cu hemoragie gastro -intestinală activă (două sau mai multe episoade de ulceraţii sau sângerări).
Ketorol ac trometamină inhibă funcţia plachetară şi este, ca urmare, contraindicat la pacienţii cu hemoragie
cerebrovasculară suspectată sau confirmată, la pacienţii cu operaţii cu risc crescut de hemoragie sau
hemostază incompletă şi la cei cu risc crescut de sângerare.
Ketorol ac trometamină este contraindicat la pacienţii care utilizează în mod curent acid acetilsalicilic sau alte
AINS.
3
Combinaţia dintre ketorolac trometamină şi oxpentifilină (pentoxifilină) , săruri de litiu , probenecid este
contraindicată.
Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale , la cei cu
antecedente de astm bronşic, antecedente de ulcer gastro -duodenal sau tulburări de coagulare, pacienţii cu
deshidratare, hipovolemie de etiologie variată.
Este contraindicat ă administrarea concomitentă de doze mici de heparină (2500 - 5000 UI la 12 ore) .
Ketorolac trometamină nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 16 ani.
Ket orolac este contraindicat în timpul sarcinii , travaliului, naşterii sau alăptării (vezi pct. 4.6).
Ketorolac trometamină este contraindicat ca analgezic preoperator profilactic, datorită inhibării agregării
plachetare şi este contraindicat intraoperator d atorită riscului crescut de sângerare.
Ketorol soluţie injectabilă este contraindicat pentru administrare neuraxială (epidurală sau intratecală)
datorită conţinutului său în alcool.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ketorolac tromet amină: Probele epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc ridicat
de toxicitate gastrointestinală severă, relaţionat cu alte AINS, în special când este utilizat fără a respecta
indicaţiile specialiştilor şi/sau pentru perioade lung i de timp (vezi de asemenea pct. 4.1, 4.2 şi 4.3).
Utilizarea ketorolac trometamină concomitent cu AINS inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază -2
trebuie evitată.
Reacţiile adverse pot fi minimalizate utilizând cea mai mică doză eficientă pentru durata cea mai scurtă
necesară controlării simptomelor.
Pacienţii vârstnici prezintă o frecvenţă ridicată de reacţii adverse la AINS, în special sângerări
gastrointestinale sau perforaţii care pot fi letale(vezi pct. 4.2). Pacientii taraţ i par să tolereze mai pu ţin bine
ulceraţ ia sau sângerarea decât ceilal ţi. Cele mai multe evenimente gastro -intestinale letale asociate cu
medicamente anti -inflamatorii non- steroidiene au avut loc la pacien ţii vârstnici şi / sau tara ţi.
Sângerarea gastrointestinală, ulcer aţia şi perforaţia
Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia sau perforaţia, care poate fi letală, a fost raportată pentru toate AINS şi
poate surveni în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau pe fondul unor
antecedente persona le de evenimente gastrointestinale.
Datele epidemiologice sugerează că ket orolacul poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate
gastrointestinală severă, în raport cu alte AINS, în special când este utilizat fără a respecta indicaţiile
specialiştilor şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi de asemenea pct. 4.1, 4.2 şi 4.3).
Riscul de sângerări gastrointestinale, ulceraţii sau perforaţii este mai mare odată cu mărirea dozelor de AINS
la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă acesta este complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi
pct. 4.3) şi la pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai scăzută doză
disponibilă. Terapia combinată cu agenţi protectori (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de
protoni) trebuie luată în considerare pentru aceşti pacienţi, şi , de asemenea, pentru pacienţii care necesită
concomitent aspirină în doză scăzută sau alte medicamente care probabil măresc riscul gastro -intestinal (vezi
pct. 4.5).
Pacienţii cu antecedent e de toxicitate gastro-intestinală, în special dacă sunt vârstnici, trebuie să anunţe orice
simptom abdominal neobişnuit (în special sângerare gastro -intestinală), în special în etapele iniţiale ale
tratamentului.
4
Se recomandă prudenţă la pacienţii care p rimesc medicaţie concomitentă care poate mări riscul de ulceraţii
sau sângerări, cum ar fi corticosteroizi cu administrare orală, anticoagulante, cum ar fi warfarina, inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare cum ar fi acidul acetilsalicilic
(vezi pct. 4.5).
AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boli gastrointestinale (colită ulceroasă,
boala Crohn), deoarece acestea pot fi agravate (vezi pct. 4.8). Atunci când se produce sânger are gastro-
intestinală sau ulceraţii la pacienţii trataţi cu Ketorol, tratamentul trebuie întrerupt.
Ca în cazul altor AINS, incidenţa şi severitatea complicaţiilor gastrointestinale poate creşte cu creşterea
dozei şi duratei tratamentului cu Ketorolac tr ometamină . Riscul de hemoragie gastrointestinală semnificativă
clinic este dependent de doză. Aceasta afirmaţie este valabilă în special la pacienţii vârstnici care primesc o
doză medie zilnică de ketorolac trometamină mai mare de 60 mg/zi. Antecedentele de ulcer peptic cresc
probabilitatea de apariţie a unor complicaţii gastrointestinale serioase în cursul tratamentului cu ketorolac
trometamină.
Efecte hematologice:
Utilizare a ketorolac trometamină la pacienţii cu tulburări ale coagulării trebuie făcu tă cu multă prudenţă şi
aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi foarte atent. Deşi studiile nu indică interacţiuni semnificative între
ketorolac trometamină şi warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a terapiei care afectează hemostaza,
inclusiv a ter apiei anticoagulante (de exemplu warfarina) în doze terapeutice, a heparinei în doze profilactice
(2500- 5000 UI la 12 ore) şi a dextranului, se poate asocia cu un risc crescut de sângerare. Administrarea
ketorolac trometamină la aceşti pacienţi trebuie făcută extrem de prudent, iar aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi atent.
În experienţa post -marketing s -au raportat hematoame postoperatorii şi alte semne de sângerare la nivelul
leziunilor în relaţie cu utilizarea perioperatorie a Ketorol soluţie injectabi lă. Medicul trebuie să fie informat
asupra riscului potenţial de hemoragie când hemostaza este critică, de exemplu în rezecţia de prostată,
tonsilectomie, chirurgie cosmetică.
Reacţii cutanate :
Au fost raportate foarte rar reacţii cutanate serioase, unele chiar letale, cum ar fi dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens -Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct 4.8). Se pare
că pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare al acestor reacţii la începutul tratamentului. Tratamentul cu
ketorolac trebuie întrerupt la primele semne de erupţie cutanată, leziuni ale mucoasei sau orice alt semn de
hipersensibilitate.
Retenţia sodică/hidrică în bolile cardiovasculare şi edemul periferic :
Se recomandă precauţie la pacienţii cu antecedente de hipertensiune şi/sau insuficienţă cardiacă deoarece au
fost raportate retenţie hidrică şi edem în asociere cu terapia AINS.
Au fost observate retenţie hidrică, hipertensiune şi edem periferi c la unii pacienţi care utilizau AINS, inclusiv
ketorolac , şi, ca urmare, acesta trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu decompensare cardiacă,
hipertensiune sau boli similare.
Efecte cardiovasculare si cerebrovasculare:
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă con gestivă uşoară până la
moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat ca tratamentul
cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în special în
doze mari şi tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Cu toate că nu a fost
de monstrat că ketorolac creşte posibilitatea evenimentelor trombotice cum ar fi infarctul miocardic, datele
existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketorolac.
5
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică
diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ketorolac numai după o
evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă du rată la
pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu; hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Efecte renale:
Ca şi alte AINS, fiind un inhibitor potent al sintezei de prostaglandine , ketorolac trebuie utilizat cu prudenţă
la pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau cu o afecţiune renală în antecedente. Prudenţa se impune,
deoarece s- a observat toxicitate renală la utilizarea ketorolac sau a altor AINS la pacienţi în condiţii de
red ucere a volumului sanguin şi/sau fluxului sanguin renal, unde prostaglandinele renale au un rol de
susţinere a perfuziei renale. La aceşti pacienţi administrarea de ketorolac sau alte AINS poate determina o
reducere dependentă de doză a formării prostaglan dinelor renale şi poate să precipite decompensarea sau
insuficienţa renală manifestă. Pacienţii cu riscul cel mai mare pentru această reacţie sunt cei cu funcţie renală
alterată, hipovolemie, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei care iau diureti ce şi vârstnicii.
Întreruperea tratamentului cu ketorolac sau alte AINS este urmată de obicei de revenirea la starea anterioară
tratamentului
Reacţii anafilactice (anafilactoide):
Reacţii anafilactice (anafilactoide) (incluzând dar nefiind limitate la ana filaxie, bronhospasm, reacţii
vasomotorii, erupţii cutanate, hipotensiune, edem laringian şi angioedem) pot apărea la pacienţii cu sau fără
antecedente de hipersensibilitate la aspirină, alte AINS sau ketorolac. Ele pot apărea şi la persoane cu
antecedente de angioedem, reactivitate bronhospastică (exemplu astm) şi polipi nazali. Reacţiile
anafilactoide, ca şi anafilaxia, pot fi fatale. Ca urmare, ketorolac trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii
cu antecedente astmatice şi la cei cu sindroame complete sau parţiale de polipoză nazală, angioedem sau
bronhospasm.
Precauţii asupra fertilităţii :
Utilizarea ketorolac i.v., ca orice medicament care inhibă sinteza ciclooxogenazei/prostaglandinei, poate
afecta fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care i ntenţionează sa rămână însărcinate. Trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu ketorolac la femeile cu dificultăţi de a rămâne însărcinate sau care
se află sub investigaţii ale infertilităţii.
Retenţia hidrică şi edemul:
La utilizarea ket orolac s-au raportat retenţie hidrică, hipertensiune şi edem şi , ca urmare, acesta trebuie
prescris cu prudenţă la pacienţi cu decompensare cardiacă, hipertensiune sau condiţii similare.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de probenecid d eoarece au fost raportate modificări ale
farmacocineticii ketorolacului în această combinaţie.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de metotrexat deoarece a fost raportat că unele
medicamente care inhibă sinteza prostaglandinei reduc clear ance-ul metotrexatului şi pot creşte astfel
toxicitatea acestuia.
Utilizarea la copii:
Ketor ol 30 mg/ml soluţie injectabilă nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.
Abuz şi dependenţă:
Ketorolacul este lipsit de potenţial de depe ndenţă. Nu au fost observate simptome de sevraj după întreruperea
bruscă a tratamentului cu ketorolac .
Acest medicament con ţine o cantitate mică de etanol, sub 100 mg pe doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Este contraindicată asocierea ketorolac tr ometamină cu alte AINS, oxpentifilină (pentoxifilină), probenecid
şi săruri de litiu (vezi pct. 4.3.).
De asemenea, este contraindicată asocierea ketorolac trometamină cu antiagregante plachetare,
anticoagulante orale şi heparină (vezi pct. 4.3.).
Corticosteroizi: risc mărit de ulceraţii gastrointestinale sau sângerări (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: AINS pot mări efectele anticoagulantelorcum ar fi warfarina (vezi pct. 4.4). Ketorolacul
inhibă agregarea plachet ară, reduce concentraţiile tromboxanului şi prelungeşte timpul de sângerare. Spre
deosebire de efectele prelungite de către aspirină, funcţia plachetară revine la normal între 24 -48 ore după
oprirea tratamentului cu ketorolac.
Medicamente antiagregante pl achetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRC): risc mărit de
sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care utilizează în mod curent acid acetilsalicilic sau alte AINS , riscul reacţiilor adverse serioase
provocate de AI NS poate fi mărit.
Atunci când ketorolacul este administrat concomitent cu oxpentifilină (pentoxifilină), tendinţa de sângerare
este mai mare.
Au fost raportate clearance scăzut al plasmei şi volum al distribuţiei ketorolacului, concentraţiile plasmatice
mărite şi timpul de înjumătăţire plasmatică mărit al ketorolacului atunci când ketorolacul a fost administrat
concomitent cu probenecid.
S -a observat că unele medicamente inhibitoare ale sintezei prostaglandinelor reduc clearance- ul
metotrexatului şi este posibil ca astfel să se mărească toxicitatea acestuia.
Inhibarea clearance- ului litiului renal care duce la mărirea concentraţiei plasmatice a litiului a fost raportată
cu unele medicamente inhibitoare ale sintezei prostaglandinei. Au fost raportate caz uri de mărire a
concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Ketorolacul trometamină nu alterează legarea de proteine a digoxinei. Studiile in vitro arată că la concentraţii
terapeutice ale salicilatului (300 g/ml), legarea ketorolacului s- a redus de la aproximativ 99,2% la 97,5%
reprezentând o creştere potenţială de cca 2 ori a concentraţiilor plasmatice ale ketorolacului nelegat.
Concentraţiile terapeutice de digoxină, warfarina, ibuprofen, naproxen, piroxicam, paracetamol, fenitoină şi
tolbutamidă nu afecte ază legarea de proteine a ketorolacului trometamină.
Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între ketorolac şi warfarină sau heparină, utilizarea
concomitentă a ketorolacului şi a terapiei care afectează coagularea, incluzând dozele terapeu tice de
medicamente anticoagulante (warfarină), dozele mici profilactice de heparină (2500 -5000 UI la 12 ore) şi
dextranii, poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare.
Ketorolac soluţie injectabilă scade răspunsul diuretic la furosemid cu aproxima tiv 20% la subiecţii
normovolemici sănătoşi; ca urmare la pacienţii cu decompensare cardiacă sunt necesare precauţii speciale.
AINS pot reduce efectul diureticelor şi al produselor medicale antihipertensive. Riscul de insuficienţă renală
acută, care este de obicei reverisibilă, poate fi mărit la unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de
exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici) atunci când inhibitori ECA şi/sau antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II sunt combinaţi cu AINS. De aceea combinaţ ia trebuie folosită cu precauţie, în special la
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale
după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea.
Este necesară precauţie la administrarea concomitentă cu chinolone datorit ă risc ului de apariţie a convulsiilor
7
S -a arătat că ketorolacul reduce necesitatea de analgezice opioide concomitente atunci când este prescris
pentru uşurarea durerii postoperatorii.
Administrare a orală a comprimatelor Ketorol după o masă bogată în grăsimi determină scăderea
concentraţiei plasmatice maxime şi prelungirea timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a
ketorolacului cu aproximativ o oră. Antiacidele nu afectează gradul absorbţiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea ketorolac, ca orice medicament care inhibă sinteza ciclooxogenazei/prostaglandinei, poate afecta
fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care intenţionează să rămână însărcinate. Trebuie luată în
considerare î ntreruperea tratamentului cu ketorolac la femeile cu dificultăţi de a rămâne însărcinate sau care
se află sub investigaţii pentru infertilit ate.
La om, nu s -au efectuat studii clinice care să evidenţieze efecte teratogene.
Ca şi la alte antiinflamatoare n esteroidiene, în cursul trimestrului trei de sarcină, ketorolac trometamin ă
favorizează închiderea prematură a canalului arterial. Administrată în perioada perinatală poate provoca
sângerări abundente.
Ketorolac este contraindicat în timpul sarcinii, trav aliului, naşterii sau alăptării (vezi pct. 4.3).
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrionului/fătului.
Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan şi de malforma ţii card iace şi
gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul absolut
de malforma ţii cardiovasculare a crescut de la mai pu ţin de 1%, până la aproximativ 1,5%. Se presupune că
riscul creş te odată cu doza şi durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei de
prostaglandine a rezultat în cre şterea riscului de pierder e a sarcinii pre şi post - implantare ş i a mortalităţii
embrio -fetale. În plus, cre şterea inciden ţei diverselor malf ormaţii, inclusiv cardiovasculare, au fost raportate
la animale cărora li s- a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de
organogeneză. În timpul primului ş i celui de-al doilea trimestru de sarcină, ketorolac nu trebuie administrat
decât dacă este absolut necesar. Dacă ketorolac este utilizat de către o femeie care încearcă să rămână
însărcinată sau în primul ş i al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică şi durata
tratamentului cât mai scurtă posibil.
În timpul sarcinii, to ţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune
F etusul la:
- Toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial ş i hipertensiune pulmonară);
- Disfunc ţie renală, care poate progresa la insuficien ţă renală c u oligo-hidroamnioză;
M ama ş i nou- născutul la sfâr şitul sarcinii la:
- Eventuala prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar ş i la doze
foarte mici.
- Inhibarea contrac ţiilor uterine care rezultă în întârzierea sau prelungirea travaliului.
Prin urmare, ketorolac este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină. Ketorolac trebuie administrat
numai dacă este necesar, în timpul primelor două trimestre de sarcină.
Vezi pct. 4.4 cu privire la fertilitatea feminină.
Ketorolacul traversează placenta în proporţie de până la 10%.
8
Travaliu şi naştere:
Ketorolac este contraindicat în travaliu şi la naştere deoarece, prin efectul său inhibitor al sintezei de
prostaglandine, poate avea efecte adverse asupra circulaţiei fetale şi poate inhiba contracţiile uterine,
crescând astfel riscul de hemoragie uterină.
Mamele care alăptează:
Ketorolac trebuie utilizat de mamele care alăptează numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt.
Ketorolacul a fost d etectat în laptele uman, în concentraţii reduse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unii pacienţi pot prezenta ameţeală, vertij, insomnie sau depresie la utilizarea Ketorol. Dacă pacienţii au
aceste efecte adverse sau altele similare, ei trebuie să manifeste prudenţă în desfăşurarea activităţilor care
necesită alerta corticală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse pot apărea la pacienţii care utilizează ketorolac trometamină; frecvenţele
evenimentelor adverse nu sunt cunoscute, deoarece acestea sunt raportate în mod voluntar de către un
procent necunoscut al populaţiei.
Tulburări gastro -intestinale : Reacţiile adverse o bservate cel mai frecvent sunt de natură gastro -intestinală.
Pot apărea ulcere peptice, ulcer, perforaţii sau sângerări gastro -intestinale, uneori letale, în mod special la
vârstnici(vezi pct. 4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală,
melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, eructație, flatulență, esofagită, ulcerații gastro -intestinale,
sângerări rectale, pancreatită, gură uscată, exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn(vezi pct. 4.4) au fost
raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
Infecţii şi infestări : meningită aseptică.
Tulburări hematologice şi limfatice: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemul imunitar : anaflaxie, reacţii anafilactoide cum este anafilaxia care pot a vea
deznodământ fatal, reacţii de hipersensibilitate cum ar fi bronhospasm, erupţii, hipotensiune, edem laringian.
Tulburări metabolice şi de nutriţie : anorexia, hiperkalemia, hiponatremia
Tulburări psihice: tulburări de gândire, depresie, insomnie, anxi etate, nervozitate reacţii psihotice, vise
anormale, halucinaţii, euforie, incapacitate de concentrare, somnolenţă.
Tulburări ale sistemul nervos: cefalee, ameţeală, convulsii, parestezii, hiperkinezie, tulburări ale gustului.
Tulburări oculare : tulburăr i de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare : tinitus, pierderea auzului, vertij.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei urinare, nefrit ă
interstiţială, sindrom nefrotic, retenţie urinară, oligurie, sind rom hemolitic uremic, durere în flancuri (cu sau
9
fără hematurie şi/sau azotemie). Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor,
semnele de afectare renală cum ar fi (dar nu numai ) creşterea creatininei şi a potasiului seric, pot apărea chiar
după o singură doză de Ketorol.
Tulburări cardiace : palpitaţii, bradicardie, insuficienţă cardiacă.
Tulburări vasculare : hipertensiune, hipotensiune, hematom, înroşirea feţei, paloare, rană postoperatorie,
hemoragie.
Datele din experienţele c linice şi epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi unele AINS (în special
în doze mari) poate fi asociată cu o creştere uşoară a riscului de evenimente trombotice arteriale (de exemplu
infarct miocardic sau atac cerebreal). Cu toate că nu s- a demonstrat că ketorolacul măreşte evenimentele
trombotice, cum ar fi infarctul miocardic, sunt insuficiente datele care exclud un astfel de risc pentru
ketorolac.
Tulburări ale sistemul genital şi sânului : infertilitate la femei.
Tulburări respiratorii, to racice si mediastinale: astm, dispnee, edem pulmonar.
Tulburări hepatobiliare : hepatită, icter colestatic, insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat : dermatită exfoliativă, erupţie maculopapulară, prurit,
purpură, angioedem, t ranspiraţie, reacţii buloase cum ar fi sindromul Stevens -Johnson şi necroliză
epidermică toxică (foarte rar) .
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv : mialgie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare : sete excesivă, astenie, edem, reacţii la locul
injecţiei, febră, dureri toracice.
Investigaţii diagnostice : timp de sângerare crescut, uree serică mărită, creatinina mărită, anomalii ale
probelor funcţionale hepatice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă su spectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Supradozele unice de Ketorol au fost asociate variabil cu dureri abdominale, greaţă, vărsături, hiperventilaţie,
ulcer peptic şi/sau gastrită erozivă şi disfuncţie renală, care s- au corectat după întreruperea administrării.
Pot apărea sângerări gast rointestinale. De asemenea, pot apărea hipertensiune, insuficienţă renală acută,
depresie respiratorie şi comă după utilizarea de AINS, însă in cazuri rare.
Au fost raportate reacţii anafilactoide la utilizarea terapeutică de AINS si acestea pot apărea ş i în caz de
supradoză.
Tratament:
Pacienţii trebuie îngrijiţi cu tratament simptomatic şi de menţinere după supradoza cu AINS. Nu există
antidot specific. Dializa nu epurează semnificativ ketorolacul din fluxul sanguin.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului acetic şi
substanţe înrudite, codul ATC: M01AB15.
Ketorolac trometamină nu este un analgezic opioid. Ketorol inhibă sinteza prost aglandinelor şi poate fi
considerat un analgezic cu acţiune periferică deoarece nu s- au evidenţiat efecte asupra receptorilor
opioizi. Este un medicament nesteroidian cu activitate antiinflamatoare şi antipiretică slabă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
K etorol este absorbit rapid şi complet după administrare intramusculară, realizându- se o concentraţie
plasmatică maximă de 2,2 micrograme/ml, care apare la aproximativ 50 minute de la administrarea unei
singure doze de 30 mg ketorolac trometamină. Peste 99% din ketorolac trometamină din plasmă este legat de
proteine.
Farmacocinetica ketorolac trometaminei la administrarea intramusculară în doze unice sau repetate este
liniară. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după administrarea la fiecare 6 ore,
timp de o zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 5,3 ore la adulţii tineri şi de 7
ore la vârstnici (vârsta medie - 72 ani). Nu au apărut modificări ale clearance -ului la administrarea
cronică. Hemodinamica pacienţilor nu este alterată de administrarea parenterală a Ketorol .
Principala cale de eliminare a ketorolac trometaminei şi metaboliţilor săi(conjugaţi şi a para -hidroxi -
metaboliţilor) este cea renală (în medie aproximativ 91,4%), iar restul se elimină prin fecale (în medie
6,4%).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s -au fost observat efecte teratogene la iepurii care au primit doze orale de până la 3,6 mg/kg şi zi. Nu s -au
evidenţiat efecte carcinogene în studiile pe termen lung efectuate la şoareci (2 mg/kg şi z i echivalent cu o
doză parenterală maximă recomandată la om).
Nu au fost evidenţiate efecte mutagene în testul Ames şi în alte teste de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Edetat disodic
Octoxynol [1- polietilenglicol mono (octil fenil) eter]
Hidroxid de sodiu
Propilenglicol
Alcool etilic
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu se recomandă amestecarea într -un volum mic (seringă) cu morfină, petidină, prometazină, hidroxizină
deoarece p oate să apară precipitarea ketorolac trometaminei.
Este compatibil cu serul fiziologic, glucoză 5%, soluţie Ringer, soluţ ie Ringer-lactat .
11
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister cu 10 fiole din sticlă brună, prevăzute cu punct de rupere, conţinând câte 1 ml soluţie
injectabilă
Cutie cu 10 blistere a câte 10 fiole din sticlă brună, prevăzute cu punct de rupere, co nţinând câte 1 ml soluţie
injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73, etaj 5, spaţiul 10, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
7609/2015/ 01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketorol 30 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă conţine ketorolac t rometamină 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: alcool etilic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINI CE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pe termen scurt al durerilor acute, mai ales post -operatorii, de intensitate moderată până la
severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele trebuie ajustate individual, în func ţie de severitatea durerii ş i răspunsul pacientului.
Adul ţi şi adolescenţi cu vârste peste 16 ani
Doza iniţială recomandată este de 10 mg ketorolac trometamină apoi, dacă este necesar, se pot administra doze
de 10 - 30 mg, la 4 - 6 ore. Dacă este necesar, în perioada post - operator ie imediată, Ketorol poate fi
administrat la fiecare 2 ore. Se recomandă administrarea dozei minime eficace.
Doza zilnică maximă recomandată este de 90 mg ( 3 ml soluţie injectabilă) ketorolac trometamină pentru
adulţi şi de 60 mg ( 2 ml soluţie injectabilă ) ketorolac trometamină pentru vârstnici. Durata maximă de
tratament este de 2 zile. La pacienţii care au primit ketorolac trometamină pe cale intravenoasă şi la care s- a
făcut trecerea la administrarea orală de Ketorol comprimate, doza zilnică totală a am belor forme
farmaceutice nu trebuie să depăşească 90 mg ketorolac trometamină (3 ml soluţie injectabilă ) la adulţi
şi 60 mg ketorolac trometamină (2 ml soluţie injectabilă) la vârstnici. De asemenea, dozele administrate
oral nu trebuie să depăşească 40 mg ketorolac trometamină în ziua în care s -a făcut trecerea de la
administrarea intramusculară sau intravenoasă la administrarea orală. Se recomandă trecerea la
administrarea orală cât mai curînd posibil.
2
Analgezicele opioide (de exemplu morfină, petidină) pot fi administrate concomitent dacă sunt necesare
pentru un efect analgezic optim sau pentru efectele lor anxiolitice şi/sau sedative. Ketorol nu este un
analgezic opioid. Ketorol nu interferă cu legarea de proteine a opioidelor şi nu determină creşterea
d eprimării respiratorii sau creşterea sedării dată de opioide.
Când opioidele sunt utilizate în asociere cu Ketorol administrat intramuscular sau intravenos, doza zilnică
de opioide trebuie să fie mai mică decât în mod obişnuit. Totuşi, reacţiile adverse a le opioidelor trebuie
luate în considerare, în special în ziua intervenţiei chirurgicale.
Vârstnici (peste 65 ani)
Se recomandă administrarea dozei minime eficace. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 60
mg ketorolac trometamină (2 ml solu ţie inje ctabilă). La pacien ţii cu greutate sub 50 kg dozele trebuie
reduse.
Pacien ţi cu insuficien ţă renală
Ketorol este contraindicat la pacien ţii cu insuficien ţă renală moderată până la severă.
Doza zilnică totală este de 60 mg ketorolac trometamină (2 ml soluţie injectabilă ).
Copii şi adolescen ţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. De aceea, Ketorol e
contraindicat copiilor sub 16 ani.
Reacţ iile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă
perioadă necesară controlării simptomelor(vezi pct.4.4).
Mod de administrare
Ketorol se administrează intramuscular sau intravenos în bolus. Bolusul intravenos trebuie administrat în
mai mult de 15 secunde. Ketorol nu poate fi administrat epidural sau intratecal.
4.3 Contraindicaţii
Ketorolac trometamin ă este contraindicat la pacien ţii cu hipersensibilitate la ketorolac sau la alte
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi la pacienţii la care aspirina şi alţi inhibitori ai sintezei de
prostaglandine induc reacţii alergice (la astfel de pacienţi s- au observat reacţii severe de tip anafilactic)
precum şi la pacien ţii cu sensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Ketorol ac trometamină este contrai ndicat în travaliu şi la naştere.
Ca şi alte AINS, ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă cardiaca severă.
Ketorol ac trometamină este contraindicat la pacienţii cu afectare renală moderată sau severă (creatinina
serică > 442 mol/litru) sau la pacienţii cu risc de insuficienţă renală datorată depleţiei de volum sau
deshidratării.
Ketorol ac trometamină este contraindicat la pacienţii cu ulcer peptic activ, antecedente de sângerări gastro -
intestinale, ulceraţie sau perforaţie, la pacienţii cu sângerări gastro -intestinale sau perforaţii active relaţionate
cu terapia anterioară cu AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer peptic sau hemoragie gastro -intestinală şi
la pacienţii cu hemoragie gastro -intestinală activă (două sau mai multe episoade de ulceraţii sau sângerări).
Ketorol ac trometamină inhibă funcţia plachetară şi este, ca urmare, contraindicat la pacienţii cu hemoragie
cerebrovasculară suspectată sau confirmată, la pacienţii cu operaţii cu risc crescut de hemoragie sau
hemostază incompletă şi la cei cu risc crescut de sângerare.
Ketorol ac trometamină este contraindicat la pacienţii care utilizează în mod curent acid acetilsalicilic sau alte
AINS.
3
Combinaţia dintre ketorolac trometamină şi oxpentifilină (pentoxifilină) , săruri de litiu , probenecid este
contraindicată.
Ketorolac trometamină este contraindicat la pacienţii aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale , la cei cu
antecedente de astm bronşic, antecedente de ulcer gastro -duodenal sau tulburări de coagulare, pacienţii cu
deshidratare, hipovolemie de etiologie variată.
Este contraindicat ă administrarea concomitentă de doze mici de heparină (2500 - 5000 UI la 12 ore) .
Ketorolac trometamină nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 16 ani.
Ket orolac este contraindicat în timpul sarcinii , travaliului, naşterii sau alăptării (vezi pct. 4.6).
Ketorolac trometamină este contraindicat ca analgezic preoperator profilactic, datorită inhibării agregării
plachetare şi este contraindicat intraoperator d atorită riscului crescut de sângerare.
Ketorol soluţie injectabilă este contraindicat pentru administrare neuraxială (epidurală sau intratecală)
datorită conţinutului său în alcool.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ketorolac tromet amină: Probele epidemiologice sugerează că ketorolacul poate fi asociat cu un risc ridicat
de toxicitate gastrointestinală severă, relaţionat cu alte AINS, în special când este utilizat fără a respecta
indicaţiile specialiştilor şi/sau pentru perioade lung i de timp (vezi de asemenea pct. 4.1, 4.2 şi 4.3).
Utilizarea ketorolac trometamină concomitent cu AINS inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază -2
trebuie evitată.
Reacţiile adverse pot fi minimalizate utilizând cea mai mică doză eficientă pentru durata cea mai scurtă
necesară controlării simptomelor.
Pacienţii vârstnici prezintă o frecvenţă ridicată de reacţii adverse la AINS, în special sângerări
gastrointestinale sau perforaţii care pot fi letale(vezi pct. 4.2). Pacientii taraţ i par să tolereze mai pu ţin bine
ulceraţ ia sau sângerarea decât ceilal ţi. Cele mai multe evenimente gastro -intestinale letale asociate cu
medicamente anti -inflamatorii non- steroidiene au avut loc la pacien ţii vârstnici şi / sau tara ţi.
Sângerarea gastrointestinală, ulcer aţia şi perforaţia
Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia sau perforaţia, care poate fi letală, a fost raportată pentru toate AINS şi
poate surveni în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau pe fondul unor
antecedente persona le de evenimente gastrointestinale.
Datele epidemiologice sugerează că ket orolacul poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate
gastrointestinală severă, în raport cu alte AINS, în special când este utilizat fără a respecta indicaţiile
specialiştilor şi/sau pentru perioade lungi de timp (vezi de asemenea pct. 4.1, 4.2 şi 4.3).
Riscul de sângerări gastrointestinale, ulceraţii sau perforaţii este mai mare odată cu mărirea dozelor de AINS
la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă acesta este complicat cu hemoragie sau perforaţie (vezi
pct. 4.3) şi la pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai scăzută doză
disponibilă. Terapia combinată cu agenţi protectori (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de
protoni) trebuie luată în considerare pentru aceşti pacienţi, şi , de asemenea, pentru pacienţii care necesită
concomitent aspirină în doză scăzută sau alte medicamente care probabil măresc riscul gastro -intestinal (vezi
pct. 4.5).
Pacienţii cu antecedent e de toxicitate gastro-intestinală, în special dacă sunt vârstnici, trebuie să anunţe orice
simptom abdominal neobişnuit (în special sângerare gastro -intestinală), în special în etapele iniţiale ale
tratamentului.
4
Se recomandă prudenţă la pacienţii care p rimesc medicaţie concomitentă care poate mări riscul de ulceraţii
sau sângerări, cum ar fi corticosteroizi cu administrare orală, anticoagulante, cum ar fi warfarina, inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare cum ar fi acidul acetilsalicilic
(vezi pct. 4.5).
AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boli gastrointestinale (colită ulceroasă,
boala Crohn), deoarece acestea pot fi agravate (vezi pct. 4.8). Atunci când se produce sânger are gastro-
intestinală sau ulceraţii la pacienţii trataţi cu Ketorol, tratamentul trebuie întrerupt.
Ca în cazul altor AINS, incidenţa şi severitatea complicaţiilor gastrointestinale poate creşte cu creşterea
dozei şi duratei tratamentului cu Ketorolac tr ometamină . Riscul de hemoragie gastrointestinală semnificativă
clinic este dependent de doză. Aceasta afirmaţie este valabilă în special la pacienţii vârstnici care primesc o
doză medie zilnică de ketorolac trometamină mai mare de 60 mg/zi. Antecedentele de ulcer peptic cresc
probabilitatea de apariţie a unor complicaţii gastrointestinale serioase în cursul tratamentului cu ketorolac
trometamină.
Efecte hematologice:
Utilizare a ketorolac trometamină la pacienţii cu tulburări ale coagulării trebuie făcu tă cu multă prudenţă şi
aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi foarte atent. Deşi studiile nu indică interacţiuni semnificative între
ketorolac trometamină şi warfarină sau heparină, utilizarea concomitentă a terapiei care afectează hemostaza,
inclusiv a ter apiei anticoagulante (de exemplu warfarina) în doze terapeutice, a heparinei în doze profilactice
(2500- 5000 UI la 12 ore) şi a dextranului, se poate asocia cu un risc crescut de sângerare. Administrarea
ketorolac trometamină la aceşti pacienţi trebuie făcută extrem de prudent, iar aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi atent.
În experienţa post -marketing s -au raportat hematoame postoperatorii şi alte semne de sângerare la nivelul
leziunilor în relaţie cu utilizarea perioperatorie a Ketorol soluţie injectabi lă. Medicul trebuie să fie informat
asupra riscului potenţial de hemoragie când hemostaza este critică, de exemplu în rezecţia de prostată,
tonsilectomie, chirurgie cosmetică.
Reacţii cutanate :
Au fost raportate foarte rar reacţii cutanate serioase, unele chiar letale, cum ar fi dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens -Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu utilizarea AINS (vezi pct 4.8). Se pare
că pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare al acestor reacţii la începutul tratamentului. Tratamentul cu
ketorolac trebuie întrerupt la primele semne de erupţie cutanată, leziuni ale mucoasei sau orice alt semn de
hipersensibilitate.
Retenţia sodică/hidrică în bolile cardiovasculare şi edemul periferic :
Se recomandă precauţie la pacienţii cu antecedente de hipertensiune şi/sau insuficienţă cardiacă deoarece au
fost raportate retenţie hidrică şi edem în asociere cu terapia AINS.
Au fost observate retenţie hidrică, hipertensiune şi edem periferi c la unii pacienţi care utilizau AINS, inclusiv
ketorolac , şi, ca urmare, acesta trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu decompensare cardiacă,
hipertensiune sau boli similare.
Efecte cardiovasculare si cerebrovasculare:
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă con gestivă uşoară până la
moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate, deoarece raportările au arătat ca tratamentul
cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edeme.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi a anumitor AINS (în special în
doze mari şi tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Cu toate că nu a fost
de monstrat că ketorolac creşte posibilitatea evenimentelor trombotice cum ar fi infarctul miocardic, datele
existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru ketorolac.
5
Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică
diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ketorolac numai după o
evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă du rată la
pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu; hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Efecte renale:
Ca şi alte AINS, fiind un inhibitor potent al sintezei de prostaglandine , ketorolac trebuie utilizat cu prudenţă
la pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau cu o afecţiune renală în antecedente. Prudenţa se impune,
deoarece s- a observat toxicitate renală la utilizarea ketorolac sau a altor AINS la pacienţi în condiţii de
red ucere a volumului sanguin şi/sau fluxului sanguin renal, unde prostaglandinele renale au un rol de
susţinere a perfuziei renale. La aceşti pacienţi administrarea de ketorolac sau alte AINS poate determina o
reducere dependentă de doză a formării prostaglan dinelor renale şi poate să precipite decompensarea sau
insuficienţa renală manifestă. Pacienţii cu riscul cel mai mare pentru această reacţie sunt cei cu funcţie renală
alterată, hipovolemie, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei care iau diureti ce şi vârstnicii.
Întreruperea tratamentului cu ketorolac sau alte AINS este urmată de obicei de revenirea la starea anterioară
tratamentului
Reacţii anafilactice (anafilactoide):
Reacţii anafilactice (anafilactoide) (incluzând dar nefiind limitate la ana filaxie, bronhospasm, reacţii
vasomotorii, erupţii cutanate, hipotensiune, edem laringian şi angioedem) pot apărea la pacienţii cu sau fără
antecedente de hipersensibilitate la aspirină, alte AINS sau ketorolac. Ele pot apărea şi la persoane cu
antecedente de angioedem, reactivitate bronhospastică (exemplu astm) şi polipi nazali. Reacţiile
anafilactoide, ca şi anafilaxia, pot fi fatale. Ca urmare, ketorolac trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii
cu antecedente astmatice şi la cei cu sindroame complete sau parţiale de polipoză nazală, angioedem sau
bronhospasm.
Precauţii asupra fertilităţii :
Utilizarea ketorolac i.v., ca orice medicament care inhibă sinteza ciclooxogenazei/prostaglandinei, poate
afecta fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care i ntenţionează sa rămână însărcinate. Trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu ketorolac la femeile cu dificultăţi de a rămâne însărcinate sau care
se află sub investigaţii ale infertilităţii.
Retenţia hidrică şi edemul:
La utilizarea ket orolac s-au raportat retenţie hidrică, hipertensiune şi edem şi , ca urmare, acesta trebuie
prescris cu prudenţă la pacienţi cu decompensare cardiacă, hipertensiune sau condiţii similare.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de probenecid d eoarece au fost raportate modificări ale
farmacocineticii ketorolacului în această combinaţie.
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de metotrexat deoarece a fost raportat că unele
medicamente care inhibă sinteza prostaglandinei reduc clear ance-ul metotrexatului şi pot creşte astfel
toxicitatea acestuia.
Utilizarea la copii:
Ketor ol 30 mg/ml soluţie injectabilă nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.
Abuz şi dependenţă:
Ketorolacul este lipsit de potenţial de depe ndenţă. Nu au fost observate simptome de sevraj după întreruperea
bruscă a tratamentului cu ketorolac .
Acest medicament con ţine o cantitate mică de etanol, sub 100 mg pe doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Este contraindicată asocierea ketorolac tr ometamină cu alte AINS, oxpentifilină (pentoxifilină), probenecid
şi săruri de litiu (vezi pct. 4.3.).
De asemenea, este contraindicată asocierea ketorolac trometamină cu antiagregante plachetare,
anticoagulante orale şi heparină (vezi pct. 4.3.).
Corticosteroizi: risc mărit de ulceraţii gastrointestinale sau sângerări (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: AINS pot mări efectele anticoagulantelorcum ar fi warfarina (vezi pct. 4.4). Ketorolacul
inhibă agregarea plachet ară, reduce concentraţiile tromboxanului şi prelungeşte timpul de sângerare. Spre
deosebire de efectele prelungite de către aspirină, funcţia plachetară revine la normal între 24 -48 ore după
oprirea tratamentului cu ketorolac.
Medicamente antiagregante pl achetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRC): risc mărit de
sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care utilizează în mod curent acid acetilsalicilic sau alte AINS , riscul reacţiilor adverse serioase
provocate de AI NS poate fi mărit.
Atunci când ketorolacul este administrat concomitent cu oxpentifilină (pentoxifilină), tendinţa de sângerare
este mai mare.
Au fost raportate clearance scăzut al plasmei şi volum al distribuţiei ketorolacului, concentraţiile plasmatice
mărite şi timpul de înjumătăţire plasmatică mărit al ketorolacului atunci când ketorolacul a fost administrat
concomitent cu probenecid.
S -a observat că unele medicamente inhibitoare ale sintezei prostaglandinelor reduc clearance- ul
metotrexatului şi este posibil ca astfel să se mărească toxicitatea acestuia.
Inhibarea clearance- ului litiului renal care duce la mărirea concentraţiei plasmatice a litiului a fost raportată
cu unele medicamente inhibitoare ale sintezei prostaglandinei. Au fost raportate caz uri de mărire a
concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Ketorolacul trometamină nu alterează legarea de proteine a digoxinei. Studiile in vitro arată că la concentraţii
terapeutice ale salicilatului (300 g/ml), legarea ketorolacului s- a redus de la aproximativ 99,2% la 97,5%
reprezentând o creştere potenţială de cca 2 ori a concentraţiilor plasmatice ale ketorolacului nelegat.
Concentraţiile terapeutice de digoxină, warfarina, ibuprofen, naproxen, piroxicam, paracetamol, fenitoină şi
tolbutamidă nu afecte ază legarea de proteine a ketorolacului trometamină.
Deşi studiile nu indică o interacţiune semnificativă între ketorolac şi warfarină sau heparină, utilizarea
concomitentă a ketorolacului şi a terapiei care afectează coagularea, incluzând dozele terapeu tice de
medicamente anticoagulante (warfarină), dozele mici profilactice de heparină (2500 -5000 UI la 12 ore) şi
dextranii, poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare.
Ketorolac soluţie injectabilă scade răspunsul diuretic la furosemid cu aproxima tiv 20% la subiecţii
normovolemici sănătoşi; ca urmare la pacienţii cu decompensare cardiacă sunt necesare precauţii speciale.
AINS pot reduce efectul diureticelor şi al produselor medicale antihipertensive. Riscul de insuficienţă renală
acută, care este de obicei reverisibilă, poate fi mărit la unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de
exemplu pacienţi deshidrataţi sau vârstnici) atunci când inhibitori ECA şi/sau antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II sunt combinaţi cu AINS. De aceea combinaţ ia trebuie folosită cu precauţie, în special la
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale
după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea.
Este necesară precauţie la administrarea concomitentă cu chinolone datorit ă risc ului de apariţie a convulsiilor
7
S -a arătat că ketorolacul reduce necesitatea de analgezice opioide concomitente atunci când este prescris
pentru uşurarea durerii postoperatorii.
Administrare a orală a comprimatelor Ketorol după o masă bogată în grăsimi determină scăderea
concentraţiei plasmatice maxime şi prelungirea timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a
ketorolacului cu aproximativ o oră. Antiacidele nu afectează gradul absorbţiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea ketorolac, ca orice medicament care inhibă sinteza ciclooxogenazei/prostaglandinei, poate afecta
fertilitatea şi nu este recomandat femeilor care intenţionează să rămână însărcinate. Trebuie luată în
considerare î ntreruperea tratamentului cu ketorolac la femeile cu dificultăţi de a rămâne însărcinate sau care
se află sub investigaţii pentru infertilit ate.
La om, nu s -au efectuat studii clinice care să evidenţieze efecte teratogene.
Ca şi la alte antiinflamatoare n esteroidiene, în cursul trimestrului trei de sarcină, ketorolac trometamin ă
favorizează închiderea prematură a canalului arterial. Administrată în perioada perinatală poate provoca
sângerări abundente.
Ketorolac este contraindicat în timpul sarcinii, trav aliului, naşterii sau alăptării (vezi pct. 4.3).
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrionului/fătului.
Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan şi de malforma ţii card iace şi
gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul absolut
de malforma ţii cardiovasculare a crescut de la mai pu ţin de 1%, până la aproximativ 1,5%. Se presupune că
riscul creş te odată cu doza şi durata tratamentului. La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei de
prostaglandine a rezultat în cre şterea riscului de pierder e a sarcinii pre şi post - implantare ş i a mortalităţii
embrio -fetale. În plus, cre şterea inciden ţei diverselor malf ormaţii, inclusiv cardiovasculare, au fost raportate
la animale cărora li s- a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de
organogeneză. În timpul primului ş i celui de-al doilea trimestru de sarcină, ketorolac nu trebuie administrat
decât dacă este absolut necesar. Dacă ketorolac este utilizat de către o femeie care încearcă să rămână
însărcinată sau în primul ş i al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică şi durata
tratamentului cât mai scurtă posibil.
În timpul sarcinii, to ţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune
F etusul la:
- Toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial ş i hipertensiune pulmonară);
- Disfunc ţie renală, care poate progresa la insuficien ţă renală c u oligo-hidroamnioză;
M ama ş i nou- născutul la sfâr şitul sarcinii la:
- Eventuala prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar ş i la doze
foarte mici.
- Inhibarea contrac ţiilor uterine care rezultă în întârzierea sau prelungirea travaliului.
Prin urmare, ketorolac este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină. Ketorolac trebuie administrat
numai dacă este necesar, în timpul primelor două trimestre de sarcină.
Vezi pct. 4.4 cu privire la fertilitatea feminină.
Ketorolacul traversează placenta în proporţie de până la 10%.
8
Travaliu şi naştere:
Ketorolac este contraindicat în travaliu şi la naştere deoarece, prin efectul său inhibitor al sintezei de
prostaglandine, poate avea efecte adverse asupra circulaţiei fetale şi poate inhiba contracţiile uterine,
crescând astfel riscul de hemoragie uterină.
Mamele care alăptează:
Ketorolac trebuie utilizat de mamele care alăptează numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt.
Ketorolacul a fost d etectat în laptele uman, în concentraţii reduse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unii pacienţi pot prezenta ameţeală, vertij, insomnie sau depresie la utilizarea Ketorol. Dacă pacienţii au
aceste efecte adverse sau altele similare, ei trebuie să manifeste prudenţă în desfăşurarea activităţilor care
necesită alerta corticală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse pot apărea la pacienţii care utilizează ketorolac trometamină; frecvenţele
evenimentelor adverse nu sunt cunoscute, deoarece acestea sunt raportate în mod voluntar de către un
procent necunoscut al populaţiei.
Tulburări gastro -intestinale : Reacţiile adverse o bservate cel mai frecvent sunt de natură gastro -intestinală.
Pot apărea ulcere peptice, ulcer, perforaţii sau sângerări gastro -intestinale, uneori letale, în mod special la
vârstnici(vezi pct. 4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală,
melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, eructație, flatulență, esofagită, ulcerații gastro -intestinale,
sângerări rectale, pancreatită, gură uscată, exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn(vezi pct. 4.4) au fost
raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
Infecţii şi infestări : meningită aseptică.
Tulburări hematologice şi limfatice: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemul imunitar : anaflaxie, reacţii anafilactoide cum este anafilaxia care pot a vea
deznodământ fatal, reacţii de hipersensibilitate cum ar fi bronhospasm, erupţii, hipotensiune, edem laringian.
Tulburări metabolice şi de nutriţie : anorexia, hiperkalemia, hiponatremia
Tulburări psihice: tulburări de gândire, depresie, insomnie, anxi etate, nervozitate reacţii psihotice, vise
anormale, halucinaţii, euforie, incapacitate de concentrare, somnolenţă.
Tulburări ale sistemul nervos: cefalee, ameţeală, convulsii, parestezii, hiperkinezie, tulburări ale gustului.
Tulburări oculare : tulburăr i de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare : tinitus, pierderea auzului, vertij.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei urinare, nefrit ă
interstiţială, sindrom nefrotic, retenţie urinară, oligurie, sind rom hemolitic uremic, durere în flancuri (cu sau
9
fără hematurie şi/sau azotemie). Ca şi în cazul altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor,
semnele de afectare renală cum ar fi (dar nu numai ) creşterea creatininei şi a potasiului seric, pot apărea chiar
după o singură doză de Ketorol.
Tulburări cardiace : palpitaţii, bradicardie, insuficienţă cardiacă.
Tulburări vasculare : hipertensiune, hipotensiune, hematom, înroşirea feţei, paloare, rană postoperatorie,
hemoragie.
Datele din experienţele c linice şi epidemiologice sugerează că utilizarea coxibilor şi unele AINS (în special
în doze mari) poate fi asociată cu o creştere uşoară a riscului de evenimente trombotice arteriale (de exemplu
infarct miocardic sau atac cerebreal). Cu toate că nu s- a demonstrat că ketorolacul măreşte evenimentele
trombotice, cum ar fi infarctul miocardic, sunt insuficiente datele care exclud un astfel de risc pentru
ketorolac.
Tulburări ale sistemul genital şi sânului : infertilitate la femei.
Tulburări respiratorii, to racice si mediastinale: astm, dispnee, edem pulmonar.
Tulburări hepatobiliare : hepatită, icter colestatic, insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat : dermatită exfoliativă, erupţie maculopapulară, prurit,
purpură, angioedem, t ranspiraţie, reacţii buloase cum ar fi sindromul Stevens -Johnson şi necroliză
epidermică toxică (foarte rar) .
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv : mialgie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare : sete excesivă, astenie, edem, reacţii la locul
injecţiei, febră, dureri toracice.
Investigaţii diagnostice : timp de sângerare crescut, uree serică mărită, creatinina mărită, anomalii ale
probelor funcţionale hepatice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă su spectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Supradozele unice de Ketorol au fost asociate variabil cu dureri abdominale, greaţă, vărsături, hiperventilaţie,
ulcer peptic şi/sau gastrită erozivă şi disfuncţie renală, care s- au corectat după întreruperea administrării.
Pot apărea sângerări gast rointestinale. De asemenea, pot apărea hipertensiune, insuficienţă renală acută,
depresie respiratorie şi comă după utilizarea de AINS, însă in cazuri rare.
Au fost raportate reacţii anafilactoide la utilizarea terapeutică de AINS si acestea pot apărea ş i în caz de
supradoză.
Tratament:
Pacienţii trebuie îngrijiţi cu tratament simptomatic şi de menţinere după supradoza cu AINS. Nu există
antidot specific. Dializa nu epurează semnificativ ketorolacul din fluxul sanguin.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, derivaţi ai acidului acetic şi
substanţe înrudite, codul ATC: M01AB15.
Ketorolac trometamină nu este un analgezic opioid. Ketorol inhibă sinteza prost aglandinelor şi poate fi
considerat un analgezic cu acţiune periferică deoarece nu s- au evidenţiat efecte asupra receptorilor
opioizi. Este un medicament nesteroidian cu activitate antiinflamatoare şi antipiretică slabă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
K etorol este absorbit rapid şi complet după administrare intramusculară, realizându- se o concentraţie
plasmatică maximă de 2,2 micrograme/ml, care apare la aproximativ 50 minute de la administrarea unei
singure doze de 30 mg ketorolac trometamină. Peste 99% din ketorolac trometamină din plasmă este legat de
proteine.
Farmacocinetica ketorolac trometaminei la administrarea intramusculară în doze unice sau repetate este
liniară. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după administrarea la fiecare 6 ore,
timp de o zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 5,3 ore la adulţii tineri şi de 7
ore la vârstnici (vârsta medie - 72 ani). Nu au apărut modificări ale clearance -ului la administrarea
cronică. Hemodinamica pacienţilor nu este alterată de administrarea parenterală a Ketorol .
Principala cale de eliminare a ketorolac trometaminei şi metaboliţilor săi(conjugaţi şi a para -hidroxi -
metaboliţilor) este cea renală (în medie aproximativ 91,4%), iar restul se elimină prin fecale (în medie
6,4%).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s -au fost observat efecte teratogene la iepurii care au primit doze orale de până la 3,6 mg/kg şi zi. Nu s -au
evidenţiat efecte carcinogene în studiile pe termen lung efectuate la şoareci (2 mg/kg şi z i echivalent cu o
doză parenterală maximă recomandată la om).
Nu au fost evidenţiate efecte mutagene în testul Ames şi în alte teste de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Edetat disodic
Octoxynol [1- polietilenglicol mono (octil fenil) eter]
Hidroxid de sodiu
Propilenglicol
Alcool etilic
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu se recomandă amestecarea într -un volum mic (seringă) cu morfină, petidină, prometazină, hidroxizină
deoarece p oate să apară precipitarea ketorolac trometaminei.
Este compatibil cu serul fiziologic, glucoză 5%, soluţie Ringer, soluţ ie Ringer-lactat .
11
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister cu 10 fiole din sticlă brună, prevăzute cu punct de rupere, conţinând câte 1 ml soluţie
injectabilă
Cutie cu 10 blistere a câte 10 fiole din sticlă brună, prevăzute cu punct de rupere, co nţinând câte 1 ml soluţie
injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73, etaj 5, spaţiul 10, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
7609/2015/ 01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
