MEROPENEM KABI 1 g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem Kabi 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Meropenem Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem Kabi 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.
Meropenem Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1g.
Excipienţi:
Fiecare flacon a 500 mg conţine sodiu 1,96 mmol (sau 45,13 mg).
Fiecare flacon a 1 g conţine sodiu 3,92 mmol (sau 90,25 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă sau galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem Kabi este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta mai mare
de 3 luni (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
- Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie de ventilaţie
- Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică
- Infecţii complicate ale tractului urinar
- Infecţii complicate intra-abdominale
- Infecţii intra- şi post-partum
- Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
- Meningită bacteriană acută
Tratament pentru pacienţii cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este posibil asociată cu oricare
dintre infecţiile enumerate mai sus.
Meropenem Kabi poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă care este suspectată
a fi determinată de o infecţie bacteriană.
2
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozele.
Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să aibă în vedere tipul infecţiei care
trebuie tratată, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.
În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele cauzate de specii bacteriene mai puţin
sensibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) sau unor
infecţii foarte grave, poate fi adecvată o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi
de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii.
În situaţia în care se tratează pacienţi cu insuficienţă renală, se vor avea în vedere şi alte aspecte
privind dozele (vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza care trebuie administrată
la fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie de ventilaţie 500 mg sau 1 g
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- şi post-partum 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
De regulă, meropenemul se administrează în perfuzie intravenoasă cu o durată de aproximativ 15 până
la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, pot fi administrate doze de până la 1 g prin injectare intravenoasă în bolus într-un interval
de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile sunt limitate în ceea ce priveşte
administrarea unei doze de 2 g la adulţi prin injectare intravenoasă în bolus.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată în situaţia în care clearance-ul creatininei este mai mic
de 51 ml/min, aşa cum se prezintă mai jos. Datele sunt limitate în ceea ce priveşte ajustarea similară a
dozelor în cazul unei unităţi de doză de 2 g.
Clearance-ul creatininei
(ml/min) Doză (pe baza intervalului de “unitate” de
doză de 500 mg sau 1 g sau 2 g, vezi tabelul
de mai sus)Frecvenţă
26 - 50 o unitate de doză la fiecare 12 ore
10 - 25 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 12 ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 24 ore
Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
terminarea şedinţei de hemodializă.
3
Nu există recomandări privind dozele la pacienţii care efectuează dializă peritoneală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnicii cu funcţie renală normală sau la care valorile
clearance-ului creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta mai mică de 3 luni
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite
şi nu a fost precizată schema de tratament optimă. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate
sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de tratament adecvată (vezi pct.
5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală mai mică de 50 kg
Schemele de tratament recomandate sunt indicate în tabelul următor:
Infecţie Doza care trebuie administrată
la fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie de ventilaţie 10 sau 20 mg/kg
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii cu greutatea mai mare de 50 kg
Se va administra doza pentru adulţi.
Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Meropenemul se administrează, de regulă, în perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până
la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Ca alternativă, pot fi administrate doze de meropenem de până
la 20 mg/kg în bolus intravenos cu durata de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile
sunt limitate pentru a susţine administrarea unei doze de 40 mg/kg la copii prin injectare intravenoasă
în bolus.
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea/diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la oricare alt antibiotic din grupa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de
antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient anume trebuie să ia în considerare utilizarea
adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de a selecta bacteriile rezistente la carbapeneme.
Rezistența la Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp.
Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. variază în
cadrul Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa la nivel
local a rezistenţei la peneme a acestor bacterii.
Reacții de hipersensibilitate
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi,
rareori, letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice
beta-lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu
meropenem, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la
antibioticele beta-lactamice.
În cazul în care apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi
trebuie luate măsurile adecvate.
Colita asociată administrării antibioticelor
Colita asociată administrării antibioticelor şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul
majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem, putând varia ca severitate de la o formă uşoară până la
o formă care poate pune viaţa în pericol.
Ca urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în
timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct. 4.8). Trebuie luate în considerare întreruperea
tratamentului cu meropenem şi administrarea terapiei specifice pentru Clostridium difficile. Nu trebuie
administrate medicamente care inhibă peristaltismul.
Crize convulsive
În timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem, au fost raportate, rareori, crize
convulsive (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcției hepatice
Pe durata tratamentului cu meropenem, trebuie monitorizată atent funcţia hepatică, ţinând cont de
riscul de toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu citoliză şi colestază) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: la pacienţii cu tulburări hepatice preexistente se va
monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară nicio ajustare a
dozei (vezi pct. 4.2).
Seroconversie la testul antiglobulinic direct (test Coombs)
În timpul tratamentului cu meropenem, poate apărea pozitivarea testului Coombs direct sau indirect.
Tratamentul concomitent cu acid valproic/valproat de sodiu/valproamidă
Tratamentul concomitent cu meropenem şi acid valproic/valproat de sodiu/valproamidă nu este
recomandat (vezi pct. 4.5).
Meropenem Kabi conţine sodiu.
Meropenem Kabi 500 mg: acest medicament conţine sodiu aproximativ 2,0 mEq la o doză de 500 mg,
fapt care trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Meropenem Kabi 1 g: acest medicament conţine sodiu aproximativ 4,0 mEq la o doză de 1 g, fapt care
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au realizat studii specifice de interacţiune cu alte medicamente în afară de probenecid.
Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi, în
consecinţă, inhibă excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenemului. Se recomandă precauţie
în cazul administrării concomitente de meropenem şi probenecid.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenemului asupra legării de proteinele plasmatice sau
metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării de proteinele plasmatice este atât
de mică încât nu sunt de aşteptat interacţiuni cu alţi compuşi pe baza acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale concentraţiei sanguine a acidului valproic în cazul administrării
concomitente a acestuia cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a concentraţiei
acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi amplorii acestei scăderi, se
consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic/valproat de sodiu/valpromidă cu
carbapeneme nu poate fi controlată şi, prin urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor împreună cu warfarină poate creşte efectele
anticoagulante ale acesteia.
Există multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante
administrate pe cale orală, inclusiv warfarină, la pacienţii aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă.
Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârsta şi starea generală a pacientului, astfel încât
este dificil de evaluat contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio –
raportul international normalizat). Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imediat
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un medicament anticoagulant oral.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele privind utilizarea meropenemului la femeile gravide sunt absente sau limitate.
Studiile efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este preferabilă evitarea utilizării meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă meropenemul este excretat în laptele uman. Meropenemul este detectabil în
concentraţii foarte mici în laptele animalelor. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a
întrerupe sau a nu se utiliza terapia cu meropenem în funcţie de beneficiul tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Într-o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate
de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie la locul injectării (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse
privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoză (1,6%) şi
creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5-4,3%).
Lista în format tabelar a reacțiilor adverse
În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate,
6
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Eveniment
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente trombocitemie
Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie,
a
granulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puțin frecvente angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente parestezie
Rare convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere
abdominală
Mai puțin frecvente colită asociată cu antibioticele (vezi
pct. 4.4)
Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a valorilor serice ale
transaminazelor, creştere a
fosfatazei alcaline, creştere a
lactatdehidrogenazei serice
Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Mai puţin frecvente urticarie, necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Afecţiuni renale şi urinare Mai puţin frecvente creştere a creatininemiei şi a
uremiei
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente inflamaţie, durere
Mai puţin frecvente tromboflebită, durere la locul
injectării
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ este posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform
pct. 4.2. Experienţa limitată acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului indică faptul că, dacă
apar reacţii adverse ca urmare a supradozajului, acestea corespund profilului reacţiilor adverse descrise
la pct. 4.8 şi sunt, în general, uşoare şi cedează la întreruperea sau reducerea dozei. Trebuie luat în
considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02.
Mecanism de acţiune
Meropenemul îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ, ca urmare a fixării de proteinele care leagă penicilinele
(PBP – penicillin-binding proteins).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că durata de timp în care concentraţia
meropenemului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie (T>CMI) se corelează cel mai bine cu
eficacitatea. În modelele preclinice, meropenemul a fost activ atunci când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru organismul infectant pe o durată de aproximativ 40% din intervalul de
administrare. Această ţintă nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a bacteriilor Gram-negativ (datorată diminuării producţiei de porine); (2) reducerea afinităţii PBP
ţintă; (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producerea de beta-lactamaze care
pot hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta
rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene, când mecanismul implicat include
impermeabilitatea şi/sau existenţa unei (unor) pompe de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2013-02-11, v 3.1)
Microorganism Sensibil (S)
(mg/l)
Rezistent (R)
(mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8
Pseudomonas ≤ 2 > 8
Acinetobacter ≤ 2 > 8
Streptococcus grupele A, B, C și G nota 6nota 6
Streptococcus pneumoniae1 ≤ 2 > 2
Grupul Viridans de streptococi2 ≤ 2 ≥ 2
Enterococcus spp. -- --
Staphylococcus spp. nota 3 nota 3
Haemophilus influenzae1,2 şi Moraxella catarrhalis2≤ 2 > 2
Neisseria meningitidis2,4 ≤ 0,25 > 0,25
Anaerobi Gram-pozitiv cu excepţia Clostridium difficile ≤ 2> 8
Anaerobi Gram-negativ ≤ 2 > 8
Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25
Valori critice nele
gate de specie 5 ≤ 2> 8 1Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
8
meningită sunt 0,25 mg/l (Sensibil) și 1 mg/l (Rezistent). 2 Izolatele cu valori CMI peste valoarea critică de sensibilitate sunt foarte rare sau nu au fost încă
raportate. Testele pentru identificare şi sensibilitate la antibiotice efectuate asupra unor astfel de tulpini
izolate trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de
referinţă. Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele la care se confirmă
valori CMI peste valoarea critică a rezistenţei actuale, ele vor trebui raportate ca rezistente.
3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Valorile critice se referă exclusiv la meningită. 5 Valorile critice nelegate de specie au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii
specifice. Acestea trebuie utilizate
numai pentru microorganismele care nu au valori critice specifice.
Valorile critice nelegate de specii sunt bazate pe următoarele doze: valorile critice EUCAST pentru
meropenem se aplica pentru meropenem 1000 mg x 3/zi administrat intravenos timp de 30 minute la
cea mai mică doză. Doza de 2 g x 3/zi a fost luată în cosiderare pentru infecţii severe şi pentru
stabilirea valorii critice I/R.
6Sensiblitatea beta-lactamică a streptococului de grup A, B, C şi G se deduce din sensibilitatea la
penicilină.
-- = Nu se recomandă testarea sensibilităţii la specia care este o ţinta slabă pentru terapia
medicamentoasă.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru anumite
specii şi este de dorit să existe informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratamentul
infecţiilor severe. Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a
rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor
determinate de anumite tulpini.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandărilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£
Staphylococcus spp. (sensibile la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Grup A)
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
9
Peptostreptococcus spp. (inclusiv P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme rezistente în mod natural
Aerobi Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care prezintă sensibilitate intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem † Rata rezistenţei ≥50% în una sau mai multe ţări din Uniunea Europeană
Morvă şi melioidoză: Utilizarea meropenem la oameni se bazează pe datele de sensibitate in vitro
pentru B.mallei şi B. pseudomallei şi pe date limitate la oameni. Medicii curanţi trebuie să se raporteze
la ghidurile naţionale şi/sau internaţionale referitoare la tramentul pentru morvă şi melioidoză.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea medie a
clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.
Dozele de 500 mg, 1000 mg şi 2000 mg administrate în perfuzie cu durata de 30 minute au determinat
valori medii ale C
max de aproximativ 23, 49, respectiv 115 μg/ml, iar valorile ASC corespondente au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml. După o perfuzie cu durata de 5 minute, valorile C
max sunt de 52 şi
112 μg/ml după dozele de 500 mg, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore
subiecţilor cu funcţie renală normală nu duce la acumularea meropenemului.
Un studiu efectuat la un număr de 12 pacienţi cărora li s-a administrat postoperator meropenem
1000 mg la fiecare 8 ore, pentru infecţii intraabdominale, a determinat o C
max şi un timp de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţie
mai mare, de 27 l.
Distribuţie
Proporţia medie de legare a meropenemului de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 2% şi a fost
independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin), farmacocinetica
este biexponenţială, aspect mult mai puţin evident după o perfuzie cu durata de 30 de minute. S-a
demonstrat că meropenemul pătrunde bine în diferite lichide şi ţesuturi, inclusiv în plămâni, secreţii
10
bronşice, bilă, lichid cefalorahidian, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, tegument, fascii, muşchi
şi exsudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, rezultând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la
hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I.
Eliminare
În principal, meropenemul este excretat pe cale renală sub formă nemodificată; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un procent suplimentar de 28% este
regăsit sub forma metabolitului inactiv microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai
aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul
este supus atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală determină valori mai mari ale ASC plasmatice şi un timp de înjumătăţire
plasmatică a meropenemului mai lung. S-au observat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (Cl
Cr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-23
ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (Cl
Cr 80 ml/min). ASC a metabolitului inactiv microbiologic cu inel deschis a fost, de asemenea,
considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat la pacienţi cu ciroză alcoolică nu demonstrează niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după administrarea de doze repetate.
Pacienţi adulţi
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe farmacocinetice
semnificative comparativ cu subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional
elaborat pe baza datelor provenite de la 79 pacienţi cu infecţii intraabdominale sau cu pneumonie a
arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul este dependent de clearance-ul
creatininei şi de vârstă.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii, la doze de 10, 20 şi 40 mg/kg, a evidenţiat valori ale Cmax
aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500 mg, 1000 mg,
respectiv 2000 mg. Comparaţia a evidenţiat parametri farmacocinetici asemănători în ceea ce priveşte
dozele şi timpi de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici
subiecţi (CMI de 60% pentru P. aeruginosa la 95% dintre prematuri şi
la 91% dintre nou-născuţii la termen.
11
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (65-80 ani) au demonstrat o reducere a
clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu reducerea legată de vârstă a clearance-ului creatininei,
precum şi o reducere mai mare a clearance-ului non-renal. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii
vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale arată că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezi histologice ale unor
leziuni tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari
după administrare unică, iar la maimuţe, la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durata de 7 zile.
În general, meropenemul este bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studii privind toxicitatea după doză unică la rozătoare, la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL
50 pentru meropenemul administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate cu durata de până la 6 luni, s-au observat numai efecte minore, printre care şi
o scădere a indicilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi ale unui potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv potenţial teratogen, în studiile efectuate la şobolan
cu doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe, cu doze de până la 360 mg/kg.
Într-un studiu preliminar efectuat la maimuţe, s-a observat o creştere a incidenţei avorturilor la doza de
500 mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la animalele tinere, comparativ cu cele
adulte. Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile la animale.
Metabolitul unic al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la
animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire:
Soluţia reconstituită pentru injectare sau perfuzare intravenoasă trebuie utilizată imediat. Intervalul de
timp dintre începerea reconstituirii şi sfârşitul injectării sau perfuzării intravenoase nu trebuie să
depăşească o oră.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
12
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem Kabi 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Flacoane din sticlă incoloră a 20 ml şi 100 ml, închise cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilate cu
capse din aluminiu.
Meropenem Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Flacoane din sticlă incoloră a 20 ml, 50 ml şi 100 ml, închise cu dop din cauciuc bromobutilic şi
sigilate cu capse din aluminiu.
Medicamentul este ambalat în cutii cu 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Injectare
Meropenemul pentru administrare prin injectare intravenoasă în bolus trebuie reconstituit cu apă pentru
preparate injectabile.
Perfuzare
Pentru perfuzare intravenoasă, flacoanele de meropenem pot fi reconstituite direct cu soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%.
Fiecare flacon este numai pentru o singură administrare.
Pentru prepararea şi administrarea soluţiei, trebuie respectate tehnicile de asepsie standard.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Meropenem Kabi 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă: 5824/2013/01-02-03-04
Meropenem Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă: 5825/2013/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem Kabi 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Meropenem Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem Kabi 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.
Meropenem Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1g.
Excipienţi:
Fiecare flacon a 500 mg conţine sodiu 1,96 mmol (sau 45,13 mg).
Fiecare flacon a 1 g conţine sodiu 3,92 mmol (sau 90,25 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă sau galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem Kabi este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta mai mare
de 3 luni (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
- Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie de ventilaţie
- Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică
- Infecţii complicate ale tractului urinar
- Infecţii complicate intra-abdominale
- Infecţii intra- şi post-partum
- Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
- Meningită bacteriană acută
Tratament pentru pacienţii cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este posibil asociată cu oricare
dintre infecţiile enumerate mai sus.
Meropenem Kabi poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă care este suspectată
a fi determinată de o infecţie bacteriană.
2
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozele.
Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să aibă în vedere tipul infecţiei care
trebuie tratată, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.
În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele cauzate de specii bacteriene mai puţin
sensibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) sau unor
infecţii foarte grave, poate fi adecvată o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi
de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii.
În situaţia în care se tratează pacienţi cu insuficienţă renală, se vor avea în vedere şi alte aspecte
privind dozele (vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza care trebuie administrată
la fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie de ventilaţie 500 mg sau 1 g
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- şi post-partum 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
De regulă, meropenemul se administrează în perfuzie intravenoasă cu o durată de aproximativ 15 până
la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, pot fi administrate doze de până la 1 g prin injectare intravenoasă în bolus într-un interval
de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile sunt limitate în ceea ce priveşte
administrarea unei doze de 2 g la adulţi prin injectare intravenoasă în bolus.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată în situaţia în care clearance-ul creatininei este mai mic
de 51 ml/min, aşa cum se prezintă mai jos. Datele sunt limitate în ceea ce priveşte ajustarea similară a
dozelor în cazul unei unităţi de doză de 2 g.
Clearance-ul creatininei
(ml/min) Doză (pe baza intervalului de “unitate” de
doză de 500 mg sau 1 g sau 2 g, vezi tabelul
de mai sus)Frecvenţă
26 - 50 o unitate de doză la fiecare 12 ore
10 - 25 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 12 ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 24 ore
Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
terminarea şedinţei de hemodializă.
3
Nu există recomandări privind dozele la pacienţii care efectuează dializă peritoneală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnicii cu funcţie renală normală sau la care valorile
clearance-ului creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta mai mică de 3 luni
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite
şi nu a fost precizată schema de tratament optimă. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate
sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de tratament adecvată (vezi pct.
5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală mai mică de 50 kg
Schemele de tratament recomandate sunt indicate în tabelul următor:
Infecţie Doza care trebuie administrată
la fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi
pneumonie de ventilaţie 10 sau 20 mg/kg
Infecţii bronho-pulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii cu greutatea mai mare de 50 kg
Se va administra doza pentru adulţi.
Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Meropenemul se administrează, de regulă, în perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până
la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Ca alternativă, pot fi administrate doze de meropenem de până
la 20 mg/kg în bolus intravenos cu durata de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile
sunt limitate pentru a susţine administrarea unei doze de 40 mg/kg la copii prin injectare intravenoasă
în bolus.
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea/diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la oricare alt antibiotic din grupa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de
antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient anume trebuie să ia în considerare utilizarea
adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de a selecta bacteriile rezistente la carbapeneme.
Rezistența la Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp.
Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. variază în
cadrul Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa la nivel
local a rezistenţei la peneme a acestor bacterii.
Reacții de hipersensibilitate
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi,
rareori, letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice
beta-lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu
meropenem, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la
antibioticele beta-lactamice.
În cazul în care apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi
trebuie luate măsurile adecvate.
Colita asociată administrării antibioticelor
Colita asociată administrării antibioticelor şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul
majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem, putând varia ca severitate de la o formă uşoară până la
o formă care poate pune viaţa în pericol.
Ca urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în
timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct. 4.8). Trebuie luate în considerare întreruperea
tratamentului cu meropenem şi administrarea terapiei specifice pentru Clostridium difficile. Nu trebuie
administrate medicamente care inhibă peristaltismul.
Crize convulsive
În timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem, au fost raportate, rareori, crize
convulsive (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcției hepatice
Pe durata tratamentului cu meropenem, trebuie monitorizată atent funcţia hepatică, ţinând cont de
riscul de toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu citoliză şi colestază) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: la pacienţii cu tulburări hepatice preexistente se va
monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară nicio ajustare a
dozei (vezi pct. 4.2).
Seroconversie la testul antiglobulinic direct (test Coombs)
În timpul tratamentului cu meropenem, poate apărea pozitivarea testului Coombs direct sau indirect.
Tratamentul concomitent cu acid valproic/valproat de sodiu/valproamidă
Tratamentul concomitent cu meropenem şi acid valproic/valproat de sodiu/valproamidă nu este
recomandat (vezi pct. 4.5).
Meropenem Kabi conţine sodiu.
Meropenem Kabi 500 mg: acest medicament conţine sodiu aproximativ 2,0 mEq la o doză de 500 mg,
fapt care trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Meropenem Kabi 1 g: acest medicament conţine sodiu aproximativ 4,0 mEq la o doză de 1 g, fapt care
trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au realizat studii specifice de interacţiune cu alte medicamente în afară de probenecid.
Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi, în
consecinţă, inhibă excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenemului. Se recomandă precauţie
în cazul administrării concomitente de meropenem şi probenecid.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenemului asupra legării de proteinele plasmatice sau
metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării de proteinele plasmatice este atât
de mică încât nu sunt de aşteptat interacţiuni cu alţi compuşi pe baza acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale concentraţiei sanguine a acidului valproic în cazul administrării
concomitente a acestuia cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a concentraţiei
acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi amplorii acestei scăderi, se
consideră că administrarea concomitentă a acidului valproic/valproat de sodiu/valpromidă cu
carbapeneme nu poate fi controlată şi, prin urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor împreună cu warfarină poate creşte efectele
anticoagulante ale acesteia.
Există multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante
administrate pe cale orală, inclusiv warfarină, la pacienţii aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă.
Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârsta şi starea generală a pacientului, astfel încât
este dificil de evaluat contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio –
raportul international normalizat). Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imediat
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un medicament anticoagulant oral.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele privind utilizarea meropenemului la femeile gravide sunt absente sau limitate.
Studiile efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este preferabilă evitarea utilizării meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă meropenemul este excretat în laptele uman. Meropenemul este detectabil în
concentraţii foarte mici în laptele animalelor. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a
întrerupe sau a nu se utiliza terapia cu meropenem în funcţie de beneficiul tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Într-o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate
de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie la locul injectării (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse
privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoză (1,6%) şi
creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5-4,3%).
Lista în format tabelar a reacțiilor adverse
În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate,
6
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Eveniment
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente trombocitemie
Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie,
a
granulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puțin frecvente angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente parestezie
Rare convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere
abdominală
Mai puțin frecvente colită asociată cu antibioticele (vezi
pct. 4.4)
Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a valorilor serice ale
transaminazelor, creştere a
fosfatazei alcaline, creştere a
lactatdehidrogenazei serice
Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Mai puţin frecvente urticarie, necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Afecţiuni renale şi urinare Mai puţin frecvente creştere a creatininemiei şi a
uremiei
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente inflamaţie, durere
Mai puţin frecvente tromboflebită, durere la locul
injectării
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ este posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform
pct. 4.2. Experienţa limitată acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului indică faptul că, dacă
apar reacţii adverse ca urmare a supradozajului, acestea corespund profilului reacţiilor adverse descrise
la pct. 4.8 şi sunt, în general, uşoare şi cedează la întreruperea sau reducerea dozei. Trebuie luat în
considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02.
Mecanism de acţiune
Meropenemul îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ, ca urmare a fixării de proteinele care leagă penicilinele
(PBP – penicillin-binding proteins).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că durata de timp în care concentraţia
meropenemului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie (T>CMI) se corelează cel mai bine cu
eficacitatea. În modelele preclinice, meropenemul a fost activ atunci când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru organismul infectant pe o durată de aproximativ 40% din intervalul de
administrare. Această ţintă nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a bacteriilor Gram-negativ (datorată diminuării producţiei de porine); (2) reducerea afinităţii PBP
ţintă; (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producerea de beta-lactamaze care
pot hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta
rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene, când mecanismul implicat include
impermeabilitatea şi/sau existenţa unei (unor) pompe de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2013-02-11, v 3.1)
Microorganism Sensibil (S)
(mg/l)
Rezistent (R)
(mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8
Pseudomonas ≤ 2 > 8
Acinetobacter ≤ 2 > 8
Streptococcus grupele A, B, C și G nota 6nota 6
Streptococcus pneumoniae1 ≤ 2 > 2
Grupul Viridans de streptococi2 ≤ 2 ≥ 2
Enterococcus spp. -- --
Staphylococcus spp. nota 3 nota 3
Haemophilus influenzae1,2 şi Moraxella catarrhalis2≤ 2 > 2
Neisseria meningitidis2,4 ≤ 0,25 > 0,25
Anaerobi Gram-pozitiv cu excepţia Clostridium difficile ≤ 2> 8
Anaerobi Gram-negativ ≤ 2 > 8
Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25
Valori critice nele
gate de specie 5 ≤ 2> 8 1Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
8
meningită sunt 0,25 mg/l (Sensibil) și 1 mg/l (Rezistent). 2 Izolatele cu valori CMI peste valoarea critică de sensibilitate sunt foarte rare sau nu au fost încă
raportate. Testele pentru identificare şi sensibilitate la antibiotice efectuate asupra unor astfel de tulpini
izolate trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de
referinţă. Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele la care se confirmă
valori CMI peste valoarea critică a rezistenţei actuale, ele vor trebui raportate ca rezistente.
3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la cefoxitină. 4 Valorile critice se referă exclusiv la meningită. 5 Valorile critice nelegate de specie au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii
specifice. Acestea trebuie utilizate
numai pentru microorganismele care nu au valori critice specifice.
Valorile critice nelegate de specii sunt bazate pe următoarele doze: valorile critice EUCAST pentru
meropenem se aplica pentru meropenem 1000 mg x 3/zi administrat intravenos timp de 30 minute la
cea mai mică doză. Doza de 2 g x 3/zi a fost luată în cosiderare pentru infecţii severe şi pentru
stabilirea valorii critice I/R.
6Sensiblitatea beta-lactamică a streptococului de grup A, B, C şi G se deduce din sensibilitatea la
penicilină.
-- = Nu se recomandă testarea sensibilităţii la specia care este o ţinta slabă pentru terapia
medicamentoasă.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru anumite
specii şi este de dorit să existe informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratamentul
infecţiilor severe. Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a
rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor
determinate de anumite tulpini.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandărilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£
Staphylococcus spp. (sensibile la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Grup A)
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
9
Peptostreptococcus spp. (inclusiv P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme rezistente în mod natural
Aerobi Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care prezintă sensibilitate intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem † Rata rezistenţei ≥50% în una sau mai multe ţări din Uniunea Europeană
Morvă şi melioidoză: Utilizarea meropenem la oameni se bazează pe datele de sensibitate in vitro
pentru B.mallei şi B. pseudomallei şi pe date limitate la oameni. Medicii curanţi trebuie să se raporteze
la ghidurile naţionale şi/sau internaţionale referitoare la tramentul pentru morvă şi melioidoză.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea medie a
clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.
Dozele de 500 mg, 1000 mg şi 2000 mg administrate în perfuzie cu durata de 30 minute au determinat
valori medii ale C
max de aproximativ 23, 49, respectiv 115 μg/ml, iar valorile ASC corespondente au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml. După o perfuzie cu durata de 5 minute, valorile C
max sunt de 52 şi
112 μg/ml după dozele de 500 mg, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore
subiecţilor cu funcţie renală normală nu duce la acumularea meropenemului.
Un studiu efectuat la un număr de 12 pacienţi cărora li s-a administrat postoperator meropenem
1000 mg la fiecare 8 ore, pentru infecţii intraabdominale, a determinat o C
max şi un timp de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţie
mai mare, de 27 l.
Distribuţie
Proporţia medie de legare a meropenemului de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 2% şi a fost
independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin), farmacocinetica
este biexponenţială, aspect mult mai puţin evident după o perfuzie cu durata de 30 de minute. S-a
demonstrat că meropenemul pătrunde bine în diferite lichide şi ţesuturi, inclusiv în plămâni, secreţii
10
bronşice, bilă, lichid cefalorahidian, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, tegument, fascii, muşchi
şi exsudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, rezultând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la
hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I.
Eliminare
În principal, meropenemul este excretat pe cale renală sub formă nemodificată; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un procent suplimentar de 28% este
regăsit sub forma metabolitului inactiv microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai
aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul
este supus atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală determină valori mai mari ale ASC plasmatice şi un timp de înjumătăţire
plasmatică a meropenemului mai lung. S-au observat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (Cl
Cr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-23
ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (Cl
Cr 80 ml/min). ASC a metabolitului inactiv microbiologic cu inel deschis a fost, de asemenea,
considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat la pacienţi cu ciroză alcoolică nu demonstrează niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după administrarea de doze repetate.
Pacienţi adulţi
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe farmacocinetice
semnificative comparativ cu subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional
elaborat pe baza datelor provenite de la 79 pacienţi cu infecţii intraabdominale sau cu pneumonie a
arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul este dependent de clearance-ul
creatininei şi de vârstă.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii, la doze de 10, 20 şi 40 mg/kg, a evidenţiat valori ale Cmax
aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500 mg, 1000 mg,
respectiv 2000 mg. Comparaţia a evidenţiat parametri farmacocinetici asemănători în ceea ce priveşte
dozele şi timpi de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici
subiecţi (CMI de 60% pentru P. aeruginosa la 95% dintre prematuri şi
la 91% dintre nou-născuţii la termen.
11
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (65-80 ani) au demonstrat o reducere a
clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu reducerea legată de vârstă a clearance-ului creatininei,
precum şi o reducere mai mare a clearance-ului non-renal. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii
vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale arată că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezi histologice ale unor
leziuni tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai mari
după administrare unică, iar la maimuţe, la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durata de 7 zile.
În general, meropenemul este bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studii privind toxicitatea după doză unică la rozătoare, la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL
50 pentru meropenemul administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate cu durata de până la 6 luni, s-au observat numai efecte minore, printre care şi
o scădere a indicilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi ale unui potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv potenţial teratogen, în studiile efectuate la şobolan
cu doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe, cu doze de până la 360 mg/kg.
Într-un studiu preliminar efectuat la maimuţe, s-a observat o creştere a incidenţei avorturilor la doza de
500 mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la animalele tinere, comparativ cu cele
adulte. Forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile la animale.
Metabolitul unic al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la
animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire:
Soluţia reconstituită pentru injectare sau perfuzare intravenoasă trebuie utilizată imediat. Intervalul de
timp dintre începerea reconstituirii şi sfârşitul injectării sau perfuzării intravenoase nu trebuie să
depăşească o oră.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
12
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem Kabi 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Flacoane din sticlă incoloră a 20 ml şi 100 ml, închise cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilate cu
capse din aluminiu.
Meropenem Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Flacoane din sticlă incoloră a 20 ml, 50 ml şi 100 ml, închise cu dop din cauciuc bromobutilic şi
sigilate cu capse din aluminiu.
Medicamentul este ambalat în cutii cu 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Injectare
Meropenemul pentru administrare prin injectare intravenoasă în bolus trebuie reconstituit cu apă pentru
preparate injectabile.
Perfuzare
Pentru perfuzare intravenoasă, flacoanele de meropenem pot fi reconstituite direct cu soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%.
Fiecare flacon este numai pentru o singură administrare.
Pentru prepararea şi administrarea soluţiei, trebuie respectate tehnicile de asepsie standard.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Meropenem Kabi 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă: 5824/2013/01-02-03-04
Meropenem Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă: 5825/2013/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
