TORVAZIN 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Torvazin 10 mg comprimate filmate
Torvazin 20 mg comprimate filmate
Torvazin 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Torvazin 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică
10,36 mg)
Torvazin 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică
20,72 mg)
Torvazin 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine at orvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică
41,44 mg)
Excipient cu efect cunoscut :
Torvazin 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat 10 mg conţine lactoză monohidrat 119,44 mg.
Torvazin 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat 20 mg conţine lactoză monohidrat 238,88 mg.
Torvazin 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat 40 mg conţine lactoză monohidrat 477,76 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Torvazin 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe de culoare albă
sau aproape albă , marcate cu E 541 pe o faţă şi nemarcate pe cealaltă faţă.
Torvazin 20 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe , de culoare albă
sau aproape albă marcate cu E 542 pe o faţă şi nemarcate pe cealaltă faţă.
Torvazin 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate, oblongi, uşor biconvexe de culoare albă
sau aproape albă , având o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu E 543 pe cealal tă faţă.
Comprimatul filmat Torvazin 40 mg poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Torvazin este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total
(C -total) , LDL –colesterolului (LDL -C) , apolipoproteinei –B şi trigliceridelor la adulţi , adolescenţi
şi copii cu vârsta de 10 ani şi mai mult cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemia
familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor
IIa şi IIb după clasificarea Fredrickson) când răspunsul la dietă şi alte măsuri non- farmacologice nu
sunt adecvat e.
De asemenea, Torvazin este indicat pentru reducerea C -total şi a LDL -C la adulţi cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de
exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia bolilor cardiovasculare
Torvazin este indicat în prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţ ii adulți la care se
estimează că au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant
pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacienţii trebuie să urmeze o dietă standard pentru scă derea valorilor colesterolului înainte de a
iniția tratamentul cu Torvazin şi trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu
Torvazin .
Doz a trebuie individualizat ă corespunzător valorilor iniţiale ale LDL -C , obiectivului tratamentului
şi ră spunsul ui pacientului.
Doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg, o dată pe zi.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la Torvazin 10 mg, o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este
evident în decurs de 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine, de regulă, în decurs de
4 săptămâni. Răspunsul se menţine în timpul tratam entului de lungă durată.
Hipercolesterolemi e familial ă heterozigot ă
Tratamentul pacienților trebuie iniţiat c u Torvazin 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate şi
ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza de 40 mg atorvastatină pe zi. După aceea, fie se creşte
doza până la doza maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează suplimentar la doza de
40 mg atorvastatin ă pe zi, o substan ţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemi e familial ă homozigot ă
Datele disponibile sunt limitat e (vezi pct.5.1).
3
Doza de atorvastatină la pacienţ ii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1) . La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolilor cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară doza administrată a fost de 10 mg atorvastatină pe zi.
Pentru a atinge valorile LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările actuale poate fi
necesară administrarea unor doze mai mari.
Pacienți cu i nsuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Pacienți cu i nsuficienţă hepatică
Torvazin trebuie administrat cu precauţie la pacienţii c u insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Torvazin este contraindicat la pacienţii cu o afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacienţi v ârstnici
Eficacitatea şi siguranţ a la dozele recomandate sunt similare la pacien ţii cu vârst a peste 70 de ani
cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie:
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în
tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat
pentru a evalua progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza iniţială recomandată este de 10 mg atorvastatină
pe zi cu creşterea acesteia până la 20 mg pe zi. Creşterea dozei la copii şi adolescenţi trebuie
efectuată în funcţie de răspuns şi tolerabilitate. Informaţiile privind siguranţa administrării unor
doze mai mari de 20 mg la copii şi adolescenţi corespunzătoare la 0,5 mg/kg sunt limitate.
Experienţa administrării la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani este limitată (vezi
pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această grupă de pacienți pot fi mai adecvate alte forme farmaceut ice/concentrații.
Mod de admini strare
Torvazin este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează
nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
Torvazin este contraindicat la pacienţi: - cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumeraţi la pct.
6.1.
4
- cu afecțiuni hepatice active sau creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor
pla smatice ale transaminazelor, depăşind de 3 ori limita supe rioară a valorilor normale
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de inițierea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei afecţiuni
hepatice, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor
plasmatice ale transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori. Dacă
această creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor este de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normale (LSN) şi persist ă, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea
tratamentului cu Torvazin (vezi pct. 4.8) .
Atorvastatina trebuie administrat ă cu precauţie la pacienţii c are consumă cantităţi considerabile de
alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în anteced ente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului
(SPARCL)
Într-un studiu retrospectiv a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală
coronariană (BC) , care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic
tranzito r (AIT), s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la
pacienţii la care s- a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc
crescut s- a observat, în special la pacienţii care la data înrolării în studiu avuseră un accident
vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. Pentru pacienţii cu accident vascular
cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul dintre riscurile şi
beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit şi riscul potenţial de apariţie al unui
accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului
(vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei, poate afecta rar musculatura
scheletic ă şi determina mialgie, mio zită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioli ză, o afecţiune
care poate pune viaţa în pericol , caracteri zată prin creşteri importante ale valorilor creatinkinazei
CK (> 10 ori LSV), mioglobinemie şi mioglobinurie care poate duce la insuficienţă renală.
Înaintea tratamentului
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predi spozanţi de
rabdomioliză. Concentraţia de creatinkinază (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism ;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare ;
- antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat ;
- antecedente de afecţiuni hepatice şi /sau consum excesiv de alcool etilic;
5
- la persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată
în consid erare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză .
- situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale
de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile urmărite,
recomandându- se monitorizarea clinică a pacienţilor.
În ca zul concentra ţiei semnificativ crescute a CK (> 5 ori LSN) fa ţă de valorile normale,
tratamentul nu trebuie inițiat.
Determinarea creatin kinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic mare sau în prezenţa oricărei alte
cauze posibile de creştere a CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor.
Dacă concentra ţia de CK este semnificativ mai mare decât valorile normale (> 5 ori LSN),
determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale
sau pirexie .
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu at orvastatină, trebuie determinate
valorile CK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie
oprit .
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK
sunt crescut e ≤ 5 x LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului .
- Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu
atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină poate fi luată în considerare, cu
utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului .
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a
concentraţiei CK (> 10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente, care pot creşte concentraţia plasmatică a acesteia, cum sunt inhibitori potenţi ai
izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu, ciclospor ina, telitromicina,
claritromicina, delavirdina, stiripentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul,
posaconazolul şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, etc) . Riscul de miopatie poate fi c rescut şi în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil
şi alţi derivaţi de acid fibric, boceprevir, eritromicină, niacină , ezetimib , telaprevir sau combinația
tipranavir/ritonavir. P osibil e tratamente alternative (fără interacţiuni) trebuie luate în considerare în
locul asocierii acestor medicamente.
În timpul sau după tratamentul cu statine au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrozantă
imuno -mediată (MNIM) , incluzând atorvastatina. MNIM se caracterizează clinic prin slăbiciune
musculară p roximală persistentă și valori crescute ale creatin kinazei plasmatice, care persistă chiar
după întreruperea tratamentului cu statine.
În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este absolut
necesară, trebuie evalu at cu atenţie raportul beneficiu/risc. Când pacienţii sunt trataţi cu
6
medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei este recomandată inițierea
tratamentului cu cea mai mică doză de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu
inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi este recomandată o monitorizare clinică adecvată a pacientului (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul
tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu au fost stabilite datele de siguranţă privitoare la influenţa asupra
dezvoltării.
Boala interstiţială pulmonară
Au fost raportate în mod excepţional cazuri de boală interstiţială pulmonară în urma tratamentului
cu statine, în special în cazul tratamentului de lungă durat ă (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include
dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, pierdere ponderală
şi pirexie ). Dacă se suspectează la un pacient apariţia unei boli interstiţiale pulmonare, tratamentul
cu stat ine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, pot determina creşterea glicemiei şi la unii pacienţi,
cu risc ridicat de a dezvolta un diabet zaharat în viitor, pot produce un grad de hiperglicemie în
cazul unui diabet existent. Cu toate acestea, acest risc, este compensat prin reducerea riscului
vascular de către statine şi, prin urmare, nu trebui e să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului
cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun 5,6 - 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, valori crescute ale
trigliceride lor, hipertensiune arterială), necesită monitoriza re atât din punct de vedere clinic cât şi
biochimic în conformitate cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Torvazin conţine lactoză . Pacienţii cu afecţiuni ered itare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor adminis trate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat
al proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medi camente care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau ai proteinelor de
transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de
miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de
atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai
acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izo enzimei CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai izo enzimei CYP3A4 determină concentraţii plasmatice
crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie
7
evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai izo enzimei CYP3A4 (de exemplu,
ciclosporină, telitromicină, claritromic ină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol,
itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu
a torvastatină nu poate fi evitată, trebuie luat ă în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze
maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai izo enzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi
fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S -a
observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost
efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra
atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra
activităţii izoenzimei CYP3A4, iar administrarea concomitent ă cu atorvastatină poate determina o
creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori
moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitoriz area clinică adecvată a pacientului. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai izoenzimei CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al
citocromului P450 3A şi inhibitor al transportorului de captar e hepatocitar OATP1B1), se
recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării
atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiei plasmatice a atorvasta tinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de
atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire
la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoter apie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente
de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului
terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Ezetimib administrat în monoterapie e ste asociat cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Prin urmare, riscul de apariţie a acestor evenimente poate fi crescut la administrarea concomitentă
de atorvastatină cu ezetimib. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
8
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administr ării concomitente de colestipol şi
atorvastatină, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de d upă punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul
acestei interacţiuni nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată
întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Colchicin ă
Deși nu au fost realizate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri
de miopatie la administrarea concomitentă de atorvastatină cu colchicin ă, și trebuie avută în vedere
precauție la prescrierea atorvastatinei cu colchicină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomite nt.
Digoxină
La administrarea de doze repetate de digoxină cu 10 mg atorvastatină, concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru ale digoxinei au avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea
conc entraţiei plasmatice de noreti ndronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într -un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o
scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile
de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi
au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la
pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie
determinat înainte de inițierea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de
inițiere a t ratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de
protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de
protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi
cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul,
trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu
atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicament -medicament numai pentru adulţi.
Importanţa acestor interacţiuni la adulţi extrapolate la copii şi adolescenţi nu este c unoscută.
9
Interacţiunile menţionate mai jos pentru adulţi şi atenţionările prezentate la pct. 4.4 trebuie luate în
considerare pentru copii şi adolescenţi.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică
Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a
ASC& Recomandări clinice
Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi/ Ritonavir 200 mg
de două ori pe zi , 8 zile
(zilele 14 -21)
40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20
↑ 9,4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi.
Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore,
10 zile
20 mg, doză unică ↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă
10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile
↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir 100 mg
de două ori pe zi , 14 zile
20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 5,9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi , 9 zile
80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile
↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir (300 mg
de două ori pe zi de la zilele
5-7, doză crescută până la
400 mg de două ori pe zi în
ziua 8), zilele 4- 18, 30
minute după admi nistrarea
de atorvastatină
40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 3,9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi , 9 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi , 4 zile
40 mg, doză unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi , 14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi , 14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 28 zile
↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o
dată pe zi *
40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
10
grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe
zi, 28 de zile
40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor
pacienţi.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile
10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză
unică
80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi , 2 săptămâni
10 mg o dată pe
zi, timp de 2
săptămâni
↓ mai puţin de
1%^
Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 ml de patru ori
pe zi , 2 săptămâni
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămân i
↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe
zi, 14 zile
10 mg, timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 7 zile (administrare
concomitentă)
40 mg, doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 5 zile (doze separate)
40 mg, doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi , 7 z ile
40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe
zi, 7 zile
40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Boceprevir 800 mg de trei
ori pe zi, 7 zile
40 mg doză unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză inițială
mai mică și monitorizarea
clinică a acestor pacienți.
Doza de atorvastatină nu
trebuie să depășească 20 mg
în timpul administrării
concomitente cu boceprevir.
&Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă raportul si mplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în
monoterapie (de exemplu 1- ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale
(%) reprezintă diferența procentuală (%) comparativ cu atorvastatina în monoterapie (de
exemplu 0%= nicio modificare).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi determină
creșterea concentrației plasmatice a medicamentului metabolizat prin intermediul
izoenzim ei CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de
grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto- hidroxilic activ cu
11
20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au
determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor
active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activ itat ea echivalentă atorvastati nei totale
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină
şi schema de
administrare
Medicament coadministrat
Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC & Recomandări Clinice
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile
Digoxină 0,25 mg o dată
pe zi, 20 de zile
↑ 15% Pacienţii care
utilizează digoxină
trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 de zile
Contraceptiv oral o dată
pe zi, 2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiolul 35 μg
↑ 28%
↑ 19%
Fără recomandări
specifice.
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile
* Fenazonă, 600 mg
doză unică
↑ 3% Fără recomandări
specifice.
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de
două ori pe zi/ritonavir
200 mg de două ori pe
zi, 7 zile
Nicio modificare Fără recomandări
specifice
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe zi, 14 zile
↓ 27% Fără recomandări
specifice
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile
Nicio modificare Fără recomandări
specifice
& Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea at orvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance- ului fenazonei.
Creşt erea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Torvazin este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile
gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la
femeile gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea
intrauterină la inhibitori de HMG -CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
12
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valoril e fetale ale mevalonatului, care
este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel
întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii trebuie să aibă un
impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Torvazin nu trebuie utilizat la femei gravide, femei care încearcă
să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Torvazin trebuie întrerupt în
timpu l sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţ ii săi se elimină în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţ ilor săi activi sunt similare
concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse
grave, femeile care utilizează Torvazin nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3).
Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Torvazin are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr -un studiu clinic cu ator vastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 pacienţi (8755 trataţi cu medicamentul original comparativ cu 7311 la care s-a administrat
placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină
au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li
s -a administrat placebo.
Pe baza datelor ob ţinute în studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a
medicamentului original, tabelul de mai jos prezintă profilul reacţiilor adverse ale Torvazin.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută conform următoarei convenţii : frecvente (≥
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte
rare ( ≤ 1/10000) , cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nasofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare : trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice
Foarte r are: anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie
13
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefal ee
Mai puțin frecvente : a meţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie
Rare : neuropatie periferică
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată
R are: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: pierderea auzului
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo -laringiene, epistaxis
Tulburări gastro- intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii ,
pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită
Rare: colestază
F oarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvent e: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit , alopecie
R are: angioedem , dermatită buloasă (inclusiv eritem polimorf , sindrom Stevens-Johnson şi
necroliză epidermică toxică)
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri
articulare, durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon
Cu frecvență necunoscută : miopatie necrozantă imuno mediată (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate,
pirexie
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinaze i.
14
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa le ucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost
observate creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor. De regulă, acestea au fost uşoare,
tranzitorii şi nu au necesitat întreruper ea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita
superioară a normal ului) ale transaminazelor plasmatice au avut loc la 0,8% dintre pacienţii trataţi
cu atorvastatină. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la to ţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din tre pacienţii trataţi cu atorvastatină s -a produs creşterea de
peste 3 ori faţă de limita superioară a normal ului a valorilor creatinkinazei (CK), similar cu alţi
inhibitori de HMG -CoA -reductază. La 0,4% din tre pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost
de peste 10 ori faţă de limita superioară a normalului (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date privind siguranţa clinică include date provenind de la 249 pacienţi copii şi adolesce nţi
c ărora li s -a admisnistrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi au avut vârsta 30kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială în
antecedente).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentu lui este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
15
e -mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu exist ă tratament specific în cazul supradozajului cu Torvazin . În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor
vitale . Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Din cauza legării în
proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, hemodializa nu determină o creştere
semnificativă a clearance- ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmaco dinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante , inhibitori ai HMG -
CoA -reductazei , cod ul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG -CoA -reductazei, enzimă care
controlează viteza de transformare a 3 -hidroxi -3- metil- glutaril- coenzimei A în mevalo nat,
precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt
î ncorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi
distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt
apoi catabolizate, în principal , prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade valoarea de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG -CoA -
reductazei şi, consecut iv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce
o creştere continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de o schimbare favorabilă a
calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea
LDL -C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în
mod normal nu răspund la medicamente hipolipemiante.
Într -un studiu privind relaţia doză -răspuns s -a demonstrat că atorvastatina scade valoarea
C t otal (30 -46%), a LDL -C (41- 61%), a apolipoproteinei B (34- 50%) şi a trigliceridelor (14-33%
şi, în acelaşi timp, dete rmină în proporţii variabile creşterea HDL -C şi a apolipoproteinei A1.
Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme
non- familiale de hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat
noninsulino- dependent.
S -a dovedit faptul că scăderea C total, LDL -C şi apolipoproteinei B reduc e riscul de evenimente
cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într -un studiu deschis, mul ticentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au
fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de
pacienţi scăderea medie procentuală a LDL -C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în
doze de până la 80 mg pe zi.
16
Ateroscleroză
În studiul Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid -Lowering (REVERSAL) cu
medicamentul original, efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg şi cel standard al
pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ecografie
intravasculară ( ECIV), în cursul angiografiei, la pacienţi cu coronaropatie. În acest stud iu
randomi zat, dublu- orb, multicentric şi controlat, ECIV a fost realizată la momentul ini ţial şi la 18
luni de tratament, la 502 de pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a
progresat.
Modificarea procentuală median ă faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului
(obiectivul principal al studiului), a fost de - 0,4% (p=0,98) pentru grupul cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatină, efectele
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant
intens asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării,
infarct miocardic non- letal, deces de cauză coronariană) nu a fost invest igat în acest studiu.
În grupul cu atorvastatină, LDL -C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl
+
30) faţă de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial, iar în cazul grupului cu
pravastatină, LDL -C a fost redus la o v aloare medie de 2,85 mmol/l +
0,7 (110 mg/dl + 26) faţă de
3,89 mmol/l +
0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (ppravastatina: +5,6%, p=NS (nesemnificativ )] . În cazul grupului cu atorvastatină a fost
înregistrată o reducere medie de 36,4% a proteinei C reactive, faţă de 5,2% în cazul grupului cu
pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate
dozelor mai mici.
Profilurile de s iguranţa şi tolerabilitate ale tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.
Efectul tratamentului hipolipemiant intens asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare
nu a fost investigat în acest studiu . Prin urmare , semnificaţia clinică a acestor rezultate privind
prevenirea evenimentelor card iovasculare primare şi secundare nu este cunoscută.
Sindrom coronarian acut
În studiul MIRACL cu medicament ul original, atorvastatina 80 mg a fost evaluată la 3086 de
pacienţi (atorvastatină =1538; placebo =1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă -Q sau
angină instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat
o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp
până la apariţia criteriului final de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM
non- letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică necesitând
spitalizare, indicând o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s -a datorat, în principal, unei
reduceri cu 26% a respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică
(p=0,018). Celelalte criterii finale de evaluare secundare nu au atins semni ficaţie statistică în mod
separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce
este descris la punctul 4.8.
17
Prevenţia bolii cardiovasculare
Efectul ato rvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non -letale a fost evaluat într -un studiu
randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm (ASCOT -LLA) cu medicamentul original. Pacienţii au fost hi pertensivi, cu
vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct m iocardic în antecedente sau tratament anterior
pentru angină pectorală şi cu valori ale colesterolului total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).
Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc c ardiovasculari predefiniţi : sex masculin, vârsta ≥55
de ani, fumători , cu diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi,
colesterol total/HDL -colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă,
eveniment cerebrovascular în antecedente, anomalie ECG specifică, proteinurie/albuminurie. S -a
estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc mare pentru un prim eveniment
cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu tratament antihipertensiv (schemă de administrare bazată fie pe
amlodipină, fie pe atenolol) şi, fie cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie cu placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%)
Numărul de evenimente
(atorvastatină faţă de
placebo)
Reducerea
riscului
absolut (%)1
Valoarea p
BC letală plus IM
non- letal
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare
Totalul
evenimentelor
coronariene
36
20
29
100 faţă de 154
389 faţă de 483
178 faţă de 247
1,1
1,9
1,4
0,0005
0,0008
0,0006
1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a le evenimentelor pe parcursul unei durat e median e de
urmărire de 3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= in farct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 faţă de 212
evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie
de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar
nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil d in cauza ratei mici de evenimente în subgrupul de sex
feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de se x
feminin (38 faţă de 30 şi 17 faţă de 12), dar acestea nu au fost semnificative statistic. A existat o
interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază.
Criteriul final de evaluare principal (BC letală plus IM non- letal) a fost semnificativ redus de către
atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină [RR 0,47 (0,32- 0,69) p=0,00008 ], dar nu şi la cei
trataţi cu atenolol [RR 0,83 (0,59- 1,17), p=0,287] .
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
cu medicamentul original într-un studiu randomizat, dublu- orb, multicentric, controlat cu placebo,
s tudiul colaborativ cu a torvastatină în diabetul zaharat ( CARDS-the Collaborative Atorvastatin
18
Diabetes Study ) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de ani, fără
antecedente de boala cardiovasculară şi cu LDL -colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤ 6,78
mmol/l (600 mg/dl).
Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următori i factori de risc: hipertensiune arterială,
actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau placebo (n=1410) pentru o
durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Ef ectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului relativ (%)
Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo)
Reducerea
riscului absolut (%)1
Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal şi
non- letal, IM
silenţios, deces prin
BC acută, angină
instabilă, BAC,
ACTP,
revascularizare,
accident vascular
cerebral)
IM (IMA letal şi non-
letal, IM silenţios)
Accident vascular
cerebral (letal şi non-
letal)
37
42
48
83 faţă de 127
38 faţă de 64
21 faţă de 39
3,2%
1,9%
1,3%
0,0010
0,0070
0,0163 1 Pe baza diferenţei în rata brută de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei durat e median e de
urmărire de 3,9 ani.
IMA= infarct mi ocardic acut, BAC= by-pass aortocoronarian ; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a LDL -colesterol ului.
A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul
placebo faţă de 61 de decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), a fost
evaluat efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau placebo asupra accidentelor vasculare
cerebrale la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac isc hemic tranzitor
(AIT) în ultimele 6 luni şi fără antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie
de 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi care aveau o
valoare iniţială medie a LDL de 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Valoarea medie a LDL -colesterolului a
fost de 1,9 mmol/l (73 mg/dl) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi 3,3 mmol/l (129 mg/dl ) în
timpul tratamentului cu placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
19
Atorvastatina 80 m g a redus riscul criteriului final de evaluare principal de accident vascular
cerebral letal sau non -letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71 –
0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Morta litatea de toate
cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină faţă de 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într -o analiză retrospectivă, atorvastatina 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365 ), 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
• La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 4,06; IÎ 95% , 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvast atină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 1,64; IÎ 95% , 0,27 – 9,82).
• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care avuseseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină faţă de 4/701
pentru placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui ac cident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi
cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9,1% (64/701)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antec edente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani
În cadrul unui studiu deschis cu durata de 8 săptămâni s -a urmărit evaluarea farmacocinetică,
farmacodinamică şi siguran ţa şi tolerabilitatea atorvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic şi valori iniţiale ale LDL -C ≥4
mmol/l. Au fost înrolaţi un total de 39 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani.
Cohorta A a inclus 15 copii cu vârsta cupr insă între 6 şi 12 ani şi Stadiul Tanner 1. Cohorta B a
inclus 24 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani şi Stadiul Tanner ≥2.
Doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub forma unor comprimate masticabile pentru
cohorta A şi 10 mg pe zi sub formă de comprimate pentru Cohorta B. D acă atorvastatina a fost bine
tolerată doza a putut fi dublat ă dacă unul din subiecţi nu a atins valoarea ţintă a LDL -C <3,35
mmol/l în săptămâna 4.
Valor ile medii ale LDL -C, VLDL -C şi ApoB au scăzut din săptămâna 2 la majoritatea subiecţilor.
Pentru subiecţii la care doza a fost dublată, scăderea suplimentară a fost observată mai devreme de
2 săptămâni, la prima evaluare după creşterea dozei. Procentul mediu de scădere a parametrilor
lipidici a fost similar pentru cele două cohorte, atât la subiecţii care au rămas la doza iniţială cât şi
la cei cărora li s- a dublat doza. În săptămâna 8 în medie procentul de modificare de la valorile
iniţiale ale LDL -C şi TC a fost de aproximativ 40% şi respectiv 30% peste intervalul expunerilor.
20
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu v ârsta cuprinsă între 10 și 17
ani
În cadrul unui studiu dublu -orb, controlat cu placebo, urmat de o fază de schisă, 187 de băieţi şi fete
după menarhă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială (HF) sau cu hipercolesterolemie severă au fost rand omizaţi pentru
atorvastatină (n=140) sau placebo (n=47 ) timp de 26 de săptămâni, după care toţi au fost trataţi cu
atorvastatină timp de 26 de săptămâni. Doza de atorvastatină a fost de 10 mg , o dată pe zi, în
primele 4 săptămâni şi a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL-C a fost >3,36 mmol/l.
Atorvastati na a scăzut semnificativ concentraţia plasmatică a C -total, LDL -C, trigliceridelor şi
apolipoproteinei B în faza dublu orb în săptămâna 26. Valoarea medie a LDL -C a fost de 3,38
mmol/l (rata: 1,81 -6,26 mmol/l) în grupul tratat cu atorvastatină comparativ c u 5,91 mmol/l (rata:
3,93- 9,96 mmol/l) în grupul tratat placebo în faza dublu orb în săptămâna 26.
Un studiu suplimentar la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani cu
hipercolesterolemie în care s- a comparat atorvastatina faţă de coles tipol a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat reduceri semnificative ale LDL -C în săptămâna 26 (p<0,05)
comparativ cu colestipolul (N=31).
În cadrul unui studiu de tip “compassionate use”, la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hi percolesterolemia homozigotă) au fost incluşi 46 copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină în doze administrate în funcţie de răspunsul individual (unor subiecţi l i s -au
administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Durata studiului a fost de 3 ani: valoarea LDL -C a scăzut cu
36%.
Nu a fost stabilită eficacitatea atorvastatinei administrată în perioada copilăriei în tratamentul de
lungă durată pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii în perioada de maturitate.
Agenţia Europeană a Medicamentului a ren unţat la obligativitatea depunerii rezultatelor studiilor
cu atorvastatină administrată la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani pentru tratamentul
hipercolesterolemiei heterozigote şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani pentru
tratamentul hipercolesterolemiei homozigote familiale, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2
pentru informaţii pr ivind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (C
max)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină.
După administr are orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 -99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%
şi disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG -CoA -reduc tazei este de aproximativ
30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance- ului presistemic în mucoasa gastro-
intestinală şi/sau metabolizării în cursul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
V olumul de distribuţie mediu este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în proporţie de
minim 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
21
A torvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para- hidroxilaţi şi
diferiţi metaboliţi de beta -oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi
metaboli zaţi prin glucuronidare. In vitro , activitatea inhibitorie a HMG -CoA -reductazei de către
metaboliţii orto - şi para- hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie a HMG -CoA -reductazei este atribuită metaboliţilor săi activi.
Eliminare
A torvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau
extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic
semnificat iv. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14
ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG -CoA -reductazei este de
aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită metaboliţilor săi activi.
Gru pe speciale de pacienţi
Vârstnici
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor
săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat
la pacienţii tine ri.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu deschis cu durata de 8 săptămâni copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între
6 şi 17 ani, Stadiu Tanner 1 (N=15) şi Stadiu Tanner ≥2 (N=24) cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă şi valori iniţial e ale LDL-C ≥4mmol/l au fost trataţi cu atorvastatină în doze de 5 - 10
mg comprimate masticabile respectiv 10-20 mg comprimate filmate o dată pe zi. Greutatea
corporală a fost singura covariabilă semnificativă la populaţia cu atorvastatină după modelul PK.
Clearance- ul oral a fost aparent similar cu cel al adulţilor considerând ca scală alometrică greutatea
corporală.
S -au observat scăderi importante ale valorilor LDL -C şi TC peste ratele expunerii la atorvastatină şi
o- hidroxiatorvastatină.
Sex
C oncentr aţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei ( femei: valori cu
aproximativ 20% mai mari pentru C
max şi cu 10% mai mici pentru ASC) faţă de bărbaţi.
Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce
priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Pacienți cu i nsuficienţă renală
A fecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Pa cienți cu i nsuficienţă hepatică
C oncentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax
de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice
generate de alcoolism (clas a B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1
C aptarea hepatică a inhibitorilor de HMG -CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere
22
crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere
(ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521T T).
De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a
atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial
mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute
(care au determinat ASC
0- 24h de 6 -11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă
recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la
femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG -CoA pot
afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut
niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s -a observat
toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată şi
supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de
atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice
de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sa u
metaboliţii săi se excretă în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat (DCL 11)
Crospovidonă (XL 10)
Carbonat de calciu 95MD – Ultra 250 (carbonat de calciu, maltodextrină, polisorbat 80)
Povidonă (K 30)
Stearat de magneziu
Film:
Opadry - Y -1 -7000 White (hipromeloză, dioxid de titan (E171), macrogol 400).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister OPA -Al -PVC/Al : 3 ani
Flacon: 2 ani
Torvazin 10 mg comprimate filmate
A cest medicament nu trebuie utilizat mai mult de 30 zile după deschiderea f laconului original.
Torvazin 20 mg comprimate filmate
Acest medicament nu trebuie utilizat mai mult de 30 zile după deschiderea flaconului original .
23
Torvazin 40 mg comprimate fil mate
Acest medicament nu trebuie utilizat mai mult de 60 zile după deschiderea fl aconului
original.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
Flacon din sticl ă brună: A se păstra în ambalajul original şi a se închide flaconul după fiecare
utilizare , pentru a fi protejat de umiditate .
Blister din OPA-Al -PVC/Al: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie d in carton cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu absorbant pentru oxigen, sigilat cu o
peliculă d in aluminiu şi închis cu un capac alb din PP a 30 comprimate filmate.
Absorbantul pentru oxigen este constituit dintr -un cilindru d in plastic introdus în f lacon şi care
trebuie păstrat în flacon până la administrarea ultimului comprimat filmat. Pacienţii trebuie
atenţionaţi să nu înghită acest dispozitiv.
sau
Cutie d in carton cu blistere din OPA- Al-PVC /Al a 30 sau 90 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H - 1106, Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torvazin 10 mg comprimate filmate : 7819 /2015 /01-02-03
Torvazin 20 mg comprimate filmate: 7820/2015 /01-02-03
Torvazin 40 mg comprimate filmate: 7821/2015 /01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Torvazin 10 mg comprimate filmate
Torvazin 20 mg comprimate filmate
Torvazin 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Torvazin 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică
10,36 mg)
Torvazin 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică
20,72 mg)
Torvazin 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine at orvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică
41,44 mg)
Excipient cu efect cunoscut :
Torvazin 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat 10 mg conţine lactoză monohidrat 119,44 mg.
Torvazin 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat 20 mg conţine lactoză monohidrat 238,88 mg.
Torvazin 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat 40 mg conţine lactoză monohidrat 477,76 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Torvazin 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe de culoare albă
sau aproape albă , marcate cu E 541 pe o faţă şi nemarcate pe cealaltă faţă.
Torvazin 20 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe , de culoare albă
sau aproape albă marcate cu E 542 pe o faţă şi nemarcate pe cealaltă faţă.
Torvazin 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate, oblongi, uşor biconvexe de culoare albă
sau aproape albă , având o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu E 543 pe cealal tă faţă.
Comprimatul filmat Torvazin 40 mg poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Torvazin este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total
(C -total) , LDL –colesterolului (LDL -C) , apolipoproteinei –B şi trigliceridelor la adulţi , adolescenţi
şi copii cu vârsta de 10 ani şi mai mult cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemia
familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor
IIa şi IIb după clasificarea Fredrickson) când răspunsul la dietă şi alte măsuri non- farmacologice nu
sunt adecvat e.
De asemenea, Torvazin este indicat pentru reducerea C -total şi a LDL -C la adulţi cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de
exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia bolilor cardiovasculare
Torvazin este indicat în prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţ ii adulți la care se
estimează că au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant
pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacienţii trebuie să urmeze o dietă standard pentru scă derea valorilor colesterolului înainte de a
iniția tratamentul cu Torvazin şi trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu
Torvazin .
Doz a trebuie individualizat ă corespunzător valorilor iniţiale ale LDL -C , obiectivului tratamentului
şi ră spunsul ui pacientului.
Doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg, o dată pe zi.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la Torvazin 10 mg, o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este
evident în decurs de 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine, de regulă, în decurs de
4 săptămâni. Răspunsul se menţine în timpul tratam entului de lungă durată.
Hipercolesterolemi e familial ă heterozigot ă
Tratamentul pacienților trebuie iniţiat c u Torvazin 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate şi
ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza de 40 mg atorvastatină pe zi. După aceea, fie se creşte
doza până la doza maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează suplimentar la doza de
40 mg atorvastatin ă pe zi, o substan ţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemi e familial ă homozigot ă
Datele disponibile sunt limitat e (vezi pct.5.1).
3
Doza de atorvastatină la pacienţ ii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1) . La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolilor cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară doza administrată a fost de 10 mg atorvastatină pe zi.
Pentru a atinge valorile LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările actuale poate fi
necesară administrarea unor doze mai mari.
Pacienți cu i nsuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Pacienți cu i nsuficienţă hepatică
Torvazin trebuie administrat cu precauţie la pacienţii c u insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Torvazin este contraindicat la pacienţii cu o afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacienţi v ârstnici
Eficacitatea şi siguranţ a la dozele recomandate sunt similare la pacien ţii cu vârst a peste 70 de ani
cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie:
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în
tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat
pentru a evalua progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza iniţială recomandată este de 10 mg atorvastatină
pe zi cu creşterea acesteia până la 20 mg pe zi. Creşterea dozei la copii şi adolescenţi trebuie
efectuată în funcţie de răspuns şi tolerabilitate. Informaţiile privind siguranţa administrării unor
doze mai mari de 20 mg la copii şi adolescenţi corespunzătoare la 0,5 mg/kg sunt limitate.
Experienţa administrării la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani este limitată (vezi
pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această grupă de pacienți pot fi mai adecvate alte forme farmaceut ice/concentrații.
Mod de admini strare
Torvazin este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează
nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
Torvazin este contraindicat la pacienţi: - cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumeraţi la pct.
6.1.
4
- cu afecțiuni hepatice active sau creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor
pla smatice ale transaminazelor, depăşind de 3 ori limita supe rioară a valorilor normale
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de inițierea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei afecţiuni
hepatice, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor
plasmatice ale transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori. Dacă
această creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor este de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normale (LSN) şi persist ă, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea
tratamentului cu Torvazin (vezi pct. 4.8) .
Atorvastatina trebuie administrat ă cu precauţie la pacienţii c are consumă cantităţi considerabile de
alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în anteced ente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului
(SPARCL)
Într-un studiu retrospectiv a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală
coronariană (BC) , care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic
tranzito r (AIT), s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la
pacienţii la care s- a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc
crescut s- a observat, în special la pacienţii care la data înrolării în studiu avuseră un accident
vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. Pentru pacienţii cu accident vascular
cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul dintre riscurile şi
beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit şi riscul potenţial de apariţie al unui
accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului
(vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei, poate afecta rar musculatura
scheletic ă şi determina mialgie, mio zită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioli ză, o afecţiune
care poate pune viaţa în pericol , caracteri zată prin creşteri importante ale valorilor creatinkinazei
CK (> 10 ori LSV), mioglobinemie şi mioglobinurie care poate duce la insuficienţă renală.
Înaintea tratamentului
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predi spozanţi de
rabdomioliză. Concentraţia de creatinkinază (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii
tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism ;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare ;
- antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat ;
- antecedente de afecţiuni hepatice şi /sau consum excesiv de alcool etilic;
5
- la persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată
în consid erare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză .
- situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale
de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile urmărite,
recomandându- se monitorizarea clinică a pacienţilor.
În ca zul concentra ţiei semnificativ crescute a CK (> 5 ori LSN) fa ţă de valorile normale,
tratamentul nu trebuie inițiat.
Determinarea creatin kinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic mare sau în prezenţa oricărei alte
cauze posibile de creştere a CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor.
Dacă concentra ţia de CK este semnificativ mai mare decât valorile normale (> 5 ori LSN),
determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale
sau pirexie .
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu at orvastatină, trebuie determinate
valorile CK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie
oprit .
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK
sunt crescut e ≤ 5 x LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului .
- Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu
atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină poate fi luată în considerare, cu
utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului .
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a
concentraţiei CK (> 10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente, care pot creşte concentraţia plasmatică a acesteia, cum sunt inhibitori potenţi ai
izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu, ciclospor ina, telitromicina,
claritromicina, delavirdina, stiripentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul,
posaconazolul şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, etc) . Riscul de miopatie poate fi c rescut şi în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil
şi alţi derivaţi de acid fibric, boceprevir, eritromicină, niacină , ezetimib , telaprevir sau combinația
tipranavir/ritonavir. P osibil e tratamente alternative (fără interacţiuni) trebuie luate în considerare în
locul asocierii acestor medicamente.
În timpul sau după tratamentul cu statine au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrozantă
imuno -mediată (MNIM) , incluzând atorvastatina. MNIM se caracterizează clinic prin slăbiciune
musculară p roximală persistentă și valori crescute ale creatin kinazei plasmatice, care persistă chiar
după întreruperea tratamentului cu statine.
În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este absolut
necesară, trebuie evalu at cu atenţie raportul beneficiu/risc. Când pacienţii sunt trataţi cu
6
medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei este recomandată inițierea
tratamentului cu cea mai mică doză de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu
inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi este recomandată o monitorizare clinică adecvată a pacientului (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare
întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul
tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu au fost stabilite datele de siguranţă privitoare la influenţa asupra
dezvoltării.
Boala interstiţială pulmonară
Au fost raportate în mod excepţional cazuri de boală interstiţială pulmonară în urma tratamentului
cu statine, în special în cazul tratamentului de lungă durat ă (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include
dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, pierdere ponderală
şi pirexie ). Dacă se suspectează la un pacient apariţia unei boli interstiţiale pulmonare, tratamentul
cu stat ine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, pot determina creşterea glicemiei şi la unii pacienţi,
cu risc ridicat de a dezvolta un diabet zaharat în viitor, pot produce un grad de hiperglicemie în
cazul unui diabet existent. Cu toate acestea, acest risc, este compensat prin reducerea riscului
vascular de către statine şi, prin urmare, nu trebui e să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului
cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun 5,6 - 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, valori crescute ale
trigliceride lor, hipertensiune arterială), necesită monitoriza re atât din punct de vedere clinic cât şi
biochimic în conformitate cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Torvazin conţine lactoză . Pacienţii cu afecţiuni ered itare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor adminis trate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat
al proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medi camente care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau ai proteinelor de
transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de
miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de
atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai
acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izo enzimei CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai izo enzimei CYP3A4 determină concentraţii plasmatice
crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie
7
evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai izo enzimei CYP3A4 (de exemplu,
ciclosporină, telitromicină, claritromic ină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol,
itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu
a torvastatină nu poate fi evitată, trebuie luat ă în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze
maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai izo enzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi
fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S -a
observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost
efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra
atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra
activităţii izoenzimei CYP3A4, iar administrarea concomitent ă cu atorvastatină poate determina o
creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori
moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitoriz area clinică adecvată a pacientului. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai izoenzimei CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al
citocromului P450 3A şi inhibitor al transportorului de captar e hepatocitar OATP1B1), se
recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării
atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiei plasmatice a atorvasta tinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de
atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire
la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoter apie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente
de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului
terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Ezetimib administrat în monoterapie e ste asociat cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Prin urmare, riscul de apariţie a acestor evenimente poate fi crescut la administrarea concomitentă
de atorvastatină cu ezetimib. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
8
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administr ării concomitente de colestipol şi
atorvastatină, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de d upă punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul
acestei interacţiuni nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată
întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Colchicin ă
Deși nu au fost realizate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri
de miopatie la administrarea concomitentă de atorvastatină cu colchicin ă, și trebuie avută în vedere
precauție la prescrierea atorvastatinei cu colchicină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomite nt.
Digoxină
La administrarea de doze repetate de digoxină cu 10 mg atorvastatină, concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru ale digoxinei au avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea
conc entraţiei plasmatice de noreti ndronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într -un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o
scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile
de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi
au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la
pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie
determinat înainte de inițierea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de
inițiere a t ratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de
protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de
protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi
cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul,
trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu
atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicament -medicament numai pentru adulţi.
Importanţa acestor interacţiuni la adulţi extrapolate la copii şi adolescenţi nu este c unoscută.
9
Interacţiunile menţionate mai jos pentru adulţi şi atenţionările prezentate la pct. 4.4 trebuie luate în
considerare pentru copii şi adolescenţi.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică
Atorvastatină
Doză (mg) Modificare a
ASC& Recomandări clinice
Tipranavir 500 mg de două
ori pe zi/ Ritonavir 200 mg
de două ori pe zi , 8 zile
(zilele 14 -21)
40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20
↑ 9,4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi.
Se recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore,
10 zile
20 mg, doză unică ↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă
10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile
↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir 100 mg
de două ori pe zi , 14 zile
20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 5,9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Claritromicină 500 mg de
două ori pe zi , 9 zile
80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile
↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două
ori pe zi / Ritonavir (300 mg
de două ori pe zi de la zilele
5-7, doză crescută până la
400 mg de două ori pe zi în
ziua 8), zilele 4- 18, 30
minute după admi nistrarea
de atorvastatină
40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 3,9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două
ori pe zi/
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi , 9 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi , 4 zile
40 mg, doză unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir 100
mg de două ori pe zi , 14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi , 14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile
↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi , 14 zile
10 mg o dată pe
zi, timp de 28 zile
↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o
dată pe zi *
40 mg, doză unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
10
grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe
zi, 28 de zile
40 mg, doză unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor
pacienţi.
Eritromicină 500 mg de
patru ori pe zi, 7 zile
10 mg, doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză
unică
80 mg, doză unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi , 2 săptămâni
10 mg o dată pe
zi, timp de 2
săptămâni
↓ mai puţin de
1%^
Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 ml de patru ori
pe zi , 2 săptămâni
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămân i
↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe
zi, 14 zile
10 mg, timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 7 zile (administrare
concomitentă)
40 mg, doză unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată
pe zi, 5 zile (doze separate)
40 mg, doză unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi , 7 z ile
40 mg doză unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe
zi, 7 zile
40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Boceprevir 800 mg de trei
ori pe zi, 7 zile
40 mg doză unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză inițială
mai mică și monitorizarea
clinică a acestor pacienți.
Doza de atorvastatină nu
trebuie să depășească 20 mg
în timpul administrării
concomitente cu boceprevir.
&Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă raportul si mplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în
monoterapie (de exemplu 1- ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale
(%) reprezintă diferența procentuală (%) comparativ cu atorvastatina în monoterapie (de
exemplu 0%= nicio modificare).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi determină
creșterea concentrației plasmatice a medicamentului metabolizat prin intermediul
izoenzim ei CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de
grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto- hidroxilic activ cu
11
20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au
determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor
active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activ itat ea echivalentă atorvastati nei totale
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină
şi schema de
administrare
Medicament coadministrat
Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC & Recomandări Clinice
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile
Digoxină 0,25 mg o dată
pe zi, 20 de zile
↑ 15% Pacienţii care
utilizează digoxină
trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 de zile
Contraceptiv oral o dată
pe zi, 2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiolul 35 μg
↑ 28%
↑ 19%
Fără recomandări
specifice.
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile
* Fenazonă, 600 mg
doză unică
↑ 3% Fără recomandări
specifice.
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de
două ori pe zi/ritonavir
200 mg de două ori pe
zi, 7 zile
Nicio modificare Fără recomandări
specifice
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe zi, 14 zile
↓ 27% Fără recomandări
specifice
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 700 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile
Nicio modificare Fără recomandări
specifice
& Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea at orvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance- ului fenazonei.
Creşt erea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Torvazin este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile
gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la
femeile gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea
intrauterină la inhibitori de HMG -CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
12
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valoril e fetale ale mevalonatului, care
este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel
întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii trebuie să aibă un
impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Torvazin nu trebuie utilizat la femei gravide, femei care încearcă
să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Torvazin trebuie întrerupt în
timpu l sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţ ii săi se elimină în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţ ilor săi activi sunt similare
concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse
grave, femeile care utilizează Torvazin nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3).
Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Torvazin are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr -un studiu clinic cu ator vastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 pacienţi (8755 trataţi cu medicamentul original comparativ cu 7311 la care s-a administrat
placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină
au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li
s -a administrat placebo.
Pe baza datelor ob ţinute în studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a
medicamentului original, tabelul de mai jos prezintă profilul reacţiilor adverse ale Torvazin.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută conform următoarei convenţii : frecvente (≥
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte
rare ( ≤ 1/10000) , cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nasofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare : trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice
Foarte r are: anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie
13
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefal ee
Mai puțin frecvente : a meţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie
Rare : neuropatie periferică
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată
R are: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: pierderea auzului
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo -laringiene, epistaxis
Tulburări gastro- intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii ,
pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită
Rare: colestază
F oarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvent e: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit , alopecie
R are: angioedem , dermatită buloasă (inclusiv eritem polimorf , sindrom Stevens-Johnson şi
necroliză epidermică toxică)
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri
articulare, durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon
Cu frecvență necunoscută : miopatie necrozantă imuno mediată (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate,
pirexie
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinaze i.
14
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa le ucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost
observate creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor. De regulă, acestea au fost uşoare,
tranzitorii şi nu au necesitat întreruper ea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita
superioară a normal ului) ale transaminazelor plasmatice au avut loc la 0,8% dintre pacienţii trataţi
cu atorvastatină. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la to ţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din tre pacienţii trataţi cu atorvastatină s -a produs creşterea de
peste 3 ori faţă de limita superioară a normal ului a valorilor creatinkinazei (CK), similar cu alţi
inhibitori de HMG -CoA -reductază. La 0,4% din tre pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost
de peste 10 ori faţă de limita superioară a normalului (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date privind siguranţa clinică include date provenind de la 249 pacienţi copii şi adolesce nţi
c ărora li s -a admisnistrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi au avut vârsta 30kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială în
antecedente).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentu lui este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
15
e -mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu exist ă tratament specific în cazul supradozajului cu Torvazin . În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor
vitale . Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Din cauza legării în
proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, hemodializa nu determină o creştere
semnificativă a clearance- ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmaco dinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante , inhibitori ai HMG -
CoA -reductazei , cod ul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG -CoA -reductazei, enzimă care
controlează viteza de transformare a 3 -hidroxi -3- metil- glutaril- coenzimei A în mevalo nat,
precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt
î ncorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi
distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt
apoi catabolizate, în principal , prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade valoarea de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG -CoA -
reductazei şi, consecut iv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce
o creştere continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de o schimbare favorabilă a
calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea
LDL -C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în
mod normal nu răspund la medicamente hipolipemiante.
Într -un studiu privind relaţia doză -răspuns s -a demonstrat că atorvastatina scade valoarea
C t otal (30 -46%), a LDL -C (41- 61%), a apolipoproteinei B (34- 50%) şi a trigliceridelor (14-33%
şi, în acelaşi timp, dete rmină în proporţii variabile creşterea HDL -C şi a apolipoproteinei A1.
Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme
non- familiale de hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat
noninsulino- dependent.
S -a dovedit faptul că scăderea C total, LDL -C şi apolipoproteinei B reduc e riscul de evenimente
cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într -un studiu deschis, mul ticentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au
fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de
pacienţi scăderea medie procentuală a LDL -C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în
doze de până la 80 mg pe zi.
16
Ateroscleroză
În studiul Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid -Lowering (REVERSAL) cu
medicamentul original, efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg şi cel standard al
pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ecografie
intravasculară ( ECIV), în cursul angiografiei, la pacienţi cu coronaropatie. În acest stud iu
randomi zat, dublu- orb, multicentric şi controlat, ECIV a fost realizată la momentul ini ţial şi la 18
luni de tratament, la 502 de pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a
progresat.
Modificarea procentuală median ă faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului
(obiectivul principal al studiului), a fost de - 0,4% (p=0,98) pentru grupul cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatină, efectele
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant
intens asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării,
infarct miocardic non- letal, deces de cauză coronariană) nu a fost invest igat în acest studiu.
În grupul cu atorvastatină, LDL -C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl
+
30) faţă de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial, iar în cazul grupului cu
pravastatină, LDL -C a fost redus la o v aloare medie de 2,85 mmol/l +
0,7 (110 mg/dl + 26) faţă de
3,89 mmol/l +
0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (ppravastatina: +5,6%, p=NS (nesemnificativ )] . În cazul grupului cu atorvastatină a fost
înregistrată o reducere medie de 36,4% a proteinei C reactive, faţă de 5,2% în cazul grupului cu
pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate
dozelor mai mici.
Profilurile de s iguranţa şi tolerabilitate ale tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.
Efectul tratamentului hipolipemiant intens asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare
nu a fost investigat în acest studiu . Prin urmare , semnificaţia clinică a acestor rezultate privind
prevenirea evenimentelor card iovasculare primare şi secundare nu este cunoscută.
Sindrom coronarian acut
În studiul MIRACL cu medicament ul original, atorvastatina 80 mg a fost evaluată la 3086 de
pacienţi (atorvastatină =1538; placebo =1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă -Q sau
angină instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat
o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp
până la apariţia criteriului final de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM
non- letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică necesitând
spitalizare, indicând o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s -a datorat, în principal, unei
reduceri cu 26% a respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică
(p=0,018). Celelalte criterii finale de evaluare secundare nu au atins semni ficaţie statistică în mod
separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce
este descris la punctul 4.8.
17
Prevenţia bolii cardiovasculare
Efectul ato rvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non -letale a fost evaluat într -un studiu
randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm (ASCOT -LLA) cu medicamentul original. Pacienţii au fost hi pertensivi, cu
vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct m iocardic în antecedente sau tratament anterior
pentru angină pectorală şi cu valori ale colesterolului total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).
Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc c ardiovasculari predefiniţi : sex masculin, vârsta ≥55
de ani, fumători , cu diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi,
colesterol total/HDL -colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă,
eveniment cerebrovascular în antecedente, anomalie ECG specifică, proteinurie/albuminurie. S -a
estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc mare pentru un prim eveniment
cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu tratament antihipertensiv (schemă de administrare bazată fie pe
amlodipină, fie pe atenolol) şi, fie cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie cu placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%)
Numărul de evenimente
(atorvastatină faţă de
placebo)
Reducerea
riscului
absolut (%)1
Valoarea p
BC letală plus IM
non- letal
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare
Totalul
evenimentelor
coronariene
36
20
29
100 faţă de 154
389 faţă de 483
178 faţă de 247
1,1
1,9
1,4
0,0005
0,0008
0,0006
1 Pe baza diferenţei ratelor de apariţie a le evenimentelor pe parcursul unei durat e median e de
urmărire de 3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= in farct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 faţă de 212
evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie
de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar
nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil d in cauza ratei mici de evenimente în subgrupul de sex
feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de se x
feminin (38 faţă de 30 şi 17 faţă de 12), dar acestea nu au fost semnificative statistic. A existat o
interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază.
Criteriul final de evaluare principal (BC letală plus IM non- letal) a fost semnificativ redus de către
atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină [RR 0,47 (0,32- 0,69) p=0,00008 ], dar nu şi la cei
trataţi cu atenolol [RR 0,83 (0,59- 1,17), p=0,287] .
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
cu medicamentul original într-un studiu randomizat, dublu- orb, multicentric, controlat cu placebo,
s tudiul colaborativ cu a torvastatină în diabetul zaharat ( CARDS-the Collaborative Atorvastatin
18
Diabetes Study ) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de ani, fără
antecedente de boala cardiovasculară şi cu LDL -colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤ 6,78
mmol/l (600 mg/dl).
Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următori i factori de risc: hipertensiune arterială,
actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau placebo (n=1410) pentru o
durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Ef ectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului relativ (%)
Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo)
Reducerea
riscului absolut (%)1
Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal şi
non- letal, IM
silenţios, deces prin
BC acută, angină
instabilă, BAC,
ACTP,
revascularizare,
accident vascular
cerebral)
IM (IMA letal şi non-
letal, IM silenţios)
Accident vascular
cerebral (letal şi non-
letal)
37
42
48
83 faţă de 127
38 faţă de 64
21 faţă de 39
3,2%
1,9%
1,3%
0,0010
0,0070
0,0163 1 Pe baza diferenţei în rata brută de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei durat e median e de
urmărire de 3,9 ani.
IMA= infarct mi ocardic acut, BAC= by-pass aortocoronarian ; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a LDL -colesterol ului.
A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul
placebo faţă de 61 de decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), a fost
evaluat efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau placebo asupra accidentelor vasculare
cerebrale la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac isc hemic tranzitor
(AIT) în ultimele 6 luni şi fără antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie
de 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi care aveau o
valoare iniţială medie a LDL de 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Valoarea medie a LDL -colesterolului a
fost de 1,9 mmol/l (73 mg/dl) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi 3,3 mmol/l (129 mg/dl ) în
timpul tratamentului cu placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
19
Atorvastatina 80 m g a redus riscul criteriului final de evaluare principal de accident vascular
cerebral letal sau non -letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71 –
0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Morta litatea de toate
cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină faţă de 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într -o analiză retrospectivă, atorvastatina 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365 ), 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
• La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 4,06; IÎ 95% , 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvast atină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 1,64; IÎ 95% , 0,27 – 9,82).
• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care avuseseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină faţă de 4/701
pentru placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui ac cident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi
cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9,1% (64/701)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antec edente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani
În cadrul unui studiu deschis cu durata de 8 săptămâni s -a urmărit evaluarea farmacocinetică,
farmacodinamică şi siguran ţa şi tolerabilitatea atorvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic şi valori iniţiale ale LDL -C ≥4
mmol/l. Au fost înrolaţi un total de 39 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani.
Cohorta A a inclus 15 copii cu vârsta cupr insă între 6 şi 12 ani şi Stadiul Tanner 1. Cohorta B a
inclus 24 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani şi Stadiul Tanner ≥2.
Doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub forma unor comprimate masticabile pentru
cohorta A şi 10 mg pe zi sub formă de comprimate pentru Cohorta B. D acă atorvastatina a fost bine
tolerată doza a putut fi dublat ă dacă unul din subiecţi nu a atins valoarea ţintă a LDL -C <3,35
mmol/l în săptămâna 4.
Valor ile medii ale LDL -C, VLDL -C şi ApoB au scăzut din săptămâna 2 la majoritatea subiecţilor.
Pentru subiecţii la care doza a fost dublată, scăderea suplimentară a fost observată mai devreme de
2 săptămâni, la prima evaluare după creşterea dozei. Procentul mediu de scădere a parametrilor
lipidici a fost similar pentru cele două cohorte, atât la subiecţii care au rămas la doza iniţială cât şi
la cei cărora li s- a dublat doza. În săptămâna 8 în medie procentul de modificare de la valorile
iniţiale ale LDL -C şi TC a fost de aproximativ 40% şi respectiv 30% peste intervalul expunerilor.
20
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu v ârsta cuprinsă între 10 și 17
ani
În cadrul unui studiu dublu -orb, controlat cu placebo, urmat de o fază de schisă, 187 de băieţi şi fete
după menarhă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială (HF) sau cu hipercolesterolemie severă au fost rand omizaţi pentru
atorvastatină (n=140) sau placebo (n=47 ) timp de 26 de săptămâni, după care toţi au fost trataţi cu
atorvastatină timp de 26 de săptămâni. Doza de atorvastatină a fost de 10 mg , o dată pe zi, în
primele 4 săptămâni şi a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL-C a fost >3,36 mmol/l.
Atorvastati na a scăzut semnificativ concentraţia plasmatică a C -total, LDL -C, trigliceridelor şi
apolipoproteinei B în faza dublu orb în săptămâna 26. Valoarea medie a LDL -C a fost de 3,38
mmol/l (rata: 1,81 -6,26 mmol/l) în grupul tratat cu atorvastatină comparativ c u 5,91 mmol/l (rata:
3,93- 9,96 mmol/l) în grupul tratat placebo în faza dublu orb în săptămâna 26.
Un studiu suplimentar la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani cu
hipercolesterolemie în care s- a comparat atorvastatina faţă de coles tipol a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat reduceri semnificative ale LDL -C în săptămâna 26 (p<0,05)
comparativ cu colestipolul (N=31).
În cadrul unui studiu de tip “compassionate use”, la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hi percolesterolemia homozigotă) au fost incluşi 46 copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină în doze administrate în funcţie de răspunsul individual (unor subiecţi l i s -au
administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Durata studiului a fost de 3 ani: valoarea LDL -C a scăzut cu
36%.
Nu a fost stabilită eficacitatea atorvastatinei administrată în perioada copilăriei în tratamentul de
lungă durată pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii în perioada de maturitate.
Agenţia Europeană a Medicamentului a ren unţat la obligativitatea depunerii rezultatelor studiilor
cu atorvastatină administrată la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani pentru tratamentul
hipercolesterolemiei heterozigote şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani pentru
tratamentul hipercolesterolemiei homozigote familiale, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2
pentru informaţii pr ivind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (C
max)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină.
După administr are orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 -99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%
şi disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG -CoA -reduc tazei este de aproximativ
30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance- ului presistemic în mucoasa gastro-
intestinală şi/sau metabolizării în cursul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
V olumul de distribuţie mediu este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în proporţie de
minim 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
21
A torvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para- hidroxilaţi şi
diferiţi metaboliţi de beta -oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi
metaboli zaţi prin glucuronidare. In vitro , activitatea inhibitorie a HMG -CoA -reductazei de către
metaboliţii orto - şi para- hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie a HMG -CoA -reductazei este atribuită metaboliţilor săi activi.
Eliminare
A torvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau
extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic
semnificat iv. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14
ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG -CoA -reductazei este de
aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită metaboliţilor săi activi.
Gru pe speciale de pacienţi
Vârstnici
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor
săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat
la pacienţii tine ri.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu deschis cu durata de 8 săptămâni copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între
6 şi 17 ani, Stadiu Tanner 1 (N=15) şi Stadiu Tanner ≥2 (N=24) cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă şi valori iniţial e ale LDL-C ≥4mmol/l au fost trataţi cu atorvastatină în doze de 5 - 10
mg comprimate masticabile respectiv 10-20 mg comprimate filmate o dată pe zi. Greutatea
corporală a fost singura covariabilă semnificativă la populaţia cu atorvastatină după modelul PK.
Clearance- ul oral a fost aparent similar cu cel al adulţilor considerând ca scală alometrică greutatea
corporală.
S -au observat scăderi importante ale valorilor LDL -C şi TC peste ratele expunerii la atorvastatină şi
o- hidroxiatorvastatină.
Sex
C oncentr aţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei ( femei: valori cu
aproximativ 20% mai mari pentru C
max şi cu 10% mai mici pentru ASC) faţă de bărbaţi.
Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce
priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Pacienți cu i nsuficienţă renală
A fecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Pa cienți cu i nsuficienţă hepatică
C oncentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax
de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice
generate de alcoolism (clas a B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1
C aptarea hepatică a inhibitorilor de HMG -CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere
22
crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere
(ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521T T).
De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a
atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial
mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute
(care au determinat ASC
0- 24h de 6 -11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă
recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la
femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG -CoA pot
afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut
niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s -a observat
toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată şi
supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de
atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice
de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sa u
metaboliţii săi se excretă în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat (DCL 11)
Crospovidonă (XL 10)
Carbonat de calciu 95MD – Ultra 250 (carbonat de calciu, maltodextrină, polisorbat 80)
Povidonă (K 30)
Stearat de magneziu
Film:
Opadry - Y -1 -7000 White (hipromeloză, dioxid de titan (E171), macrogol 400).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister OPA -Al -PVC/Al : 3 ani
Flacon: 2 ani
Torvazin 10 mg comprimate filmate
A cest medicament nu trebuie utilizat mai mult de 30 zile după deschiderea f laconului original.
Torvazin 20 mg comprimate filmate
Acest medicament nu trebuie utilizat mai mult de 30 zile după deschiderea flaconului original .
23
Torvazin 40 mg comprimate fil mate
Acest medicament nu trebuie utilizat mai mult de 60 zile după deschiderea fl aconului
original.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
Flacon din sticl ă brună: A se păstra în ambalajul original şi a se închide flaconul după fiecare
utilizare , pentru a fi protejat de umiditate .
Blister din OPA-Al -PVC/Al: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie d in carton cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu absorbant pentru oxigen, sigilat cu o
peliculă d in aluminiu şi închis cu un capac alb din PP a 30 comprimate filmate.
Absorbantul pentru oxigen este constituit dintr -un cilindru d in plastic introdus în f lacon şi care
trebuie păstrat în flacon până la administrarea ultimului comprimat filmat. Pacienţii trebuie
atenţionaţi să nu înghită acest dispozitiv.
sau
Cutie d in carton cu blistere din OPA- Al-PVC /Al a 30 sau 90 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H - 1106, Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torvazin 10 mg comprimate filmate : 7819 /2015 /01-02-03
Torvazin 20 mg comprimate filmate: 7820/2015 /01-02-03
Torvazin 40 mg comprimate filmate: 7821/2015 /01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
