CEMOLSINUS 500 mg/3 mg/50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
cemolSINUS 500 mg/3 mg/50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine paracetamol 500 mg, maleat de clorfeniramină 3 mg şi clorhidrat de
pseudoefedrină 50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite în formă de discuri, de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
cemolSINUS este indicat pentru tratamentul simptomatic al răcelii comune şi gripei (pentru
ameliorarea strănutului, rinoreei, congestiei nazale şi sinusale, febrei, cefaleei şi durerilor musculare).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
1-2 comprimate cemolSINUS de 3 ori pe zi (nu se vor administra mai mult de 6 comprimate/ zi şi mai
mult de 2 comprimate/ priză).
În caz de insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min, intervalul între 2 doze trebuie să
fie de cel puţin 8 ore.
Copii între 12-15 ani
2-3 comprimate cemolSINUS zi (nu se vor administra mai mult de 3 comprimate / zi şi mai mult de 1
comprimat/priză).
Mod de administrare
Comprimatele se vor administra cu o jumatate de oră înaintea mesei; se recomandă ingestia
comprimatelor cu o cantitate suficientă de lichid.
2
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie de scurtă durată (maxim 5 zile), conform datelor din literatura de
specialitate.
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la paracetamol, fenacetină sau alte antiinflamatoare (risc crescut de reacţii
alergice).
-Hipersensibilitate la clorfeniramină sau alte antihistaminice.
-Hipersensibilitate la pseudoefedrină sau alte amine simpatomimetice.
-Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi.
-Deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
-Insuficientă renală severă (riscul de reacţii adverse renale poate fi crescut în cazul administrării
prelungite de doze mari).
-Tulburări uretro-prostatice cu risc de retenţie urinară.
-Glaucom cu unghi închis sau predispoziţie la glaucom cu unghi închis.
-Glaucom cu unghi deschis.
-Hipertensiune arterială severă.
-Insuficienţă hepatocelulară.
-Tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAG) non-selective.
-Copii sub 12 ani.
-Boli cardiovasculare incluzând hipertesiune arterială şi boli vasculare periferice
-In asociere cu alte medicamente simpatomimetice (ca de exemplu decongestionante, supresoare ale
apetitului şi psihostimulante de tip amfetaminic).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folosirea cemolSINUS impune prudenţă în următoarele situaţii clinice :
Atenţionări:
Paracetamol
Se impun precauţii în caz de alcoolism şi afecţiuni hepatice, incluzând hepatita virală (creşte riscul
hepatotoxicităţii) şi în caz de insuficienţă renală gravă (numai în tratamentul de lungă durată cu doze
mari, în tratamentul ocazional fiind acceptabil). Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în
cazul tratamentului de lungă durată şi cu doze mari la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente;
Clorfeniramina
În caz de insuficienţă renală gravă se impune prudentă, datorită riscului de acumulare. Clorfeniramina
se va administra cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (mai ales la hipertensivi),
presiune intraoculară crescută, astm bronşic, ulcer gastroduodenal, obstrucţie pilorică şi epilepsie.
Pseudoefedrina
Este necesară supravegherea atentă a pacienţilor cu tulburări de micţiune, îndeosebi vârstnici cu
adenom de prostată, datorită acţiunii alfasimpatomimeticelor asupra sfincterului vezical intern.
Administrarea trebuie făcută cu precauţie în cazul pacienţilor sub tratament cu medicamente
betablocante sau alte antihipertensive (vezi şi pct.4.5).
Vârstnici
Se recomandă prudenţă la vârstnici deoarece:
- au un risc crescut de apariţie a hipotensiunii ortostatice, vertijului sau sedării
- pot prezenta constipaţie cronică (risc de ileus paralitic)
- există o probabilitate crescută de hipertrofie de prostată corelată cu vârsta, ceea ce necesită ajustarea
dozelor.
Precauţii:
Se recomandă să nu se depăşească dozele recomandate.
Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, tratamentul va fi întrerupt imediat.
3
Tratamentul va fi întrerupt dacă apar palpitaţii, tahicardie, greaţă.
Datorită conţinutului în paracetamol asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidiene se va face la doze
adaptate şi se va evita administrarea pe termen lung. Clorfeniramina se administrează cu prudenţă la
copii şi la vârstnici.
Datorită prezenţei clorfeniraminei, nu se recomandă administrarea concomitentă de cemolSINUS cu
alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic. (vezi Interacţiuni).
Similar celorlalte simpatomimetice, pseudoefedrina se administrează cu prudenţă la pacienţii cu
hipertiroidie, boli cardiovasculare (hipertensiune arterială, cardiopatie ischemică etc.), diabet zaharat,
feocromocitom şi psihoze.
Sportivii trebuie atenţionaţi că produsul conţine pseudoefedrină care poate da rezultate pozitive la
testele practicate la controlul antidoping.
Nu se recomandă asocierea cu simpatomimetice.
Administrarea îndelungată poate scădea sau inhiba secreţia salivară, prin aceasta contribuind la
dezvoltarea cariilor, bolilor periodontale, candidozei orale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea cemolSINUS concomitent cu alte medicamente poate să amplifice sau să reducă efectul
acestora.
Paracetamol:
- agoniştii morfinici, antiacidele, cărbunele activat şi anticolinergicele scad viteza de absorbţie a
paracetamolului, dar nu şi cantitatea totală absorbită;
- cisaprida îi creşte rata de absorbţie;
- toxicitatea paracetamolului este crescută de administrarea concomitentă de alcool etilic,
antiinflamatoare nesteroidiene, acid acetilsalicilic sau alţi salicilaţi, barbiturice, carbamazepina,
hidantoina, rifampicina, sulfinpirazona, săruri de aur;
- paracetamolul creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse ale anticoagulantelor orale,
antifungicelor, derivaţi de imidazol, carmustinei şi înruditelor, doxorubicinei şi înruditelor, izoniazidei
şi înruditelor, mercaptopurinei, ciclosporinei, cloramfenicolului, metotrexatului;
- estrogenii şi contraceptivele estroprogestative cresc metabolismul hepatic al paracetamolului;
- paracetamolul poate reduce reacţiile adverse ale interferonului;
- tratamentul cronic cu barbiturice reduce efectul paracetamolului;
- asocierea paracetamolului cu salicilaţi sau alte antiinflamatoare nesteroidiene pe termen lung şi la
doze mari creşte riscul de nefropatie, necroză papilară renală, cancer renal şi vezica urinară.
Clorfeniramin:
-riscul de apariţie a reacţiilor adverse ale clorfeniraminei este crescut de administrarea concomitentă
cu deprimante ale sistemului nervos central SNC (antidepresive sedative, barbiturice, hipnotice,
analgezice opioide, metadona, neuroleptice, anxiolitice, alcool etilic); atropina şi alte anticolinergice
(antidepresive triciclice, antiparkinsoniene anticolinergice centrale, antispastice neurotrope,
disopiramida, neuroleptice fenotiazinice) pot potenţa efectele de tip parasimpatolitic (constipaţie,
retenţie urinară, xerostomie), fenitoina;
-este contraindicată în asocierea cu alcool etilic, sultoprida şi IMAO.
Pseudoefedrina: se asociază cu prudenţă cu guanetidină sau cu substanţe înrudite şi cu anestezice
volatile halogenate. De asemenea este contraindicată asocierea cu IMAO.
Pseudoefedrina poate antagoniza efectul anumitor clase de medicamente antihipertensive (ca de
exemplu beta-blocante, rezerpină, guanetidină, debrisochină).
Interacţiuni cu testele de laborator:
Paracetamolul poate modifica rezultatele unor determinări de laborator: glicemie, concentraţiei serice
de acid 5-hidroxiindolacetic testul cu bentiromidă pentru evaluarea funcţiei hepatice, concentraţia
plasmatică de acid uric, bilirubina, lactat-dehidrogenaza, transaminaze, măsurarea timpului de
protrombină.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu se recomandă administrarea cemolSINUS în timpul sarcinii şi alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită reacţiilor adverse pe care le are (de exemplu somnolenţă, vertij, tulburări de acomodare etc.),
medicamentul poate influenţa capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse au fost raportate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente: ( ≥ 1/10)
Frecvente: ( ≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente: ( ≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare: ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare: (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare:anemie hemolitică, agranulocitoza, leucopenie, neutropenie, pancitopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: crize de astm bronşic, dermatita alergică, edem angio-neurotic, febră, erupţii cutanate urticariene
şi eritematoase, şoc anafilactic.
Foarte rare: fenomene de hipersensibilitate la paracetamol sau la maleatul de clorfeniramină
În urma utilizării pseudoefedrinei au fost raportate o varietate de reacţii alergice cutanate, însoţite de
efecte sistemice ca bronhospasm şi angioedem.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: agitaţie, ameţeli, dureri de cap, confuzie, convulsii, coşmaruri, senzaţie de frică, halucinaţii,
insomnie, iritabilitate, nelinişte, nervozitate, parestezii, psihoză, slăbiciune, sedare, somnolenţă,
tremur, vedere înceţoşată sau alte tulburări de vedere.
Tulburări oculare
Rare: blefarospasm
Tulburări cardiace
Rare: palpitaţii, bradicardie, tahicardie, extrasistole, aritmii, colaps
Tulburări vasculare:
Rare: hipertensiune arterială tranzitorie, hipotensiune arterială ortostatică
La doze terapeutice, efectele pseudoefedrinei asupra tensiunii arteriale nu sunt semnificative clinic.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: creşterea vâscozităţii secreţiilor bronşice, deprimare respiratorie, congestie nazală, senzaţie de
uscăciune la nivelul gurii, nasului şi gâtului
Tulburări gastro - intestinale
Rare: anorexie, constipaţie, dureri abdominale, greaţă, vărsături
Tulburări hepatobiliare
Rare: icter
5
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: disurie, retenţie de urină (mai ales în cazuri de obstrucţie a golirii vezicii urinare,
ca de exemplu hipertrofia de prostată), colică renală, insuficienţă renală acută, piurie sterilă
4.9 Supradozaj
Simptome
Paracetamol
Simptomele supradozajului se manifestă în primele 24 de ore şi constau în paloare, greaţă, senzaţie de
vomă, anorexie, scurtarea respiraţiei, somnolenţă, slăbiciune şi dureri abdominale.La administrarea
unor doze mai mari pot apărea fenomene hepatotoxice severe. Pot să apară hipoglicemie, acidoza
metabolică, aritmii, tulburări de coagulare, coagulare intravasculară diseminată.În cazurile grave,
afectarea hepatică poate evolua spre encefalopatie hepatică (cu tulburări ale funcţiilor cerebrale,
confuzie, agitaţie, stupoare), colaps cardiovascular, comă şi în cele din urmă moartea. Uneori apare
necroza tubulară renală, cu insuficienţă renală acută. După 12-48 de ore de la ingestie s-a observat
creşterea concentraţiei transaminazelor hepatice, a lactat-dehidrogenazei, a bilirubinei şi diminuarea
concentraţiei protrombinei.
Maleat de clorfeniramină
Supradozajul acut se manifestă prin agravarea efectelor anticolinergice, aritmii cardiace, deprimarea
SNC cu sedare excesivă, fenomene paradoxale de stimulare a SNC (halucinaţii, convulsii) şi
hipotensiune arterială.
Clorhidrat de pseudoefedrină
În caz de supradozaj pot să apară semne şi simptome tipice supradozării cu agenţi simpatomimetici,
incluzând tremor, convulsii, iritabilitate, nelinişte, palpitaţii, hipertensiune arterială şi dificultăţi de
micţiune.
Tratament
Paracetamol
Tratamentul trebuie instituit rapid, chiar dacă manifestările sunt minore la început şi se va face în
spital.
Acest tratament constă în: provocarea vărsăturii sau lavaj gastric daca paracetamolul a fost ingerat în
ultimele 4 ore; Poate fi necesară administrarea orală de metionină 2,5g la intervale de 4 ore, până la o
doză totală de 10 g sau introducerea de N-acetilcisteină intravenos 150 mg/kgc (în 200 ml soluţie
glucozată izotonă) în decurs de 15 minute, apoi 50 mg/kgc (în 500 ml) în 4 ore şi ulterior 100 mg/kgc
(în 1000 ml) în următoarele 16 ore (deci un total de 300 mg/kgc în 20 de ore); monitorizarea funcţiei
renale şi efectuarea testelor hepatice; menţinerea echilibrului hidro-electrolitic, oxigenoterapie,
corectarea hipoglicemiei şi administrarea de vitamina K, de plasmă proaspătă congelată sau a unui
concentrat de factori de coagulare (în funcţie de timpul de protrombină); consult psihiatric în caz de
ingestie voluntară.
Maleat de clorfeniramină
Tratamentul constă în reducerea absorbţiei intestinale, accelerarea excreţiei renale, susţinerea
funcţiilor
vitale cu monitorizarea funcţiei cardiovasculare şi tratament antiaritmic şi vasoconstrictor. Dacă apar
convulsii se administrează diazepam. În caz de deprimare respiratorie este de preferat ventilaţia
mecanică asistată.
Nu există antidot specific.
Clorhidrat de pseudoefedrină
După efectuarea lavajului gastric se administrează cărbune activat şi clorură se amoniu pentru
acidifierea urinii, astfel încât se grăbeşte eliminarea pseudoefedrinei din corp. Cateterizarea vezicii
poate fi necesară.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: decongestionante nazale de uz sistemic, simpatomimetice, codul ATC:
R01BA52.
Paracetamol
Paracetamolul este un derivat de para-amino-fenol, metabolitul activ al fenacetinei. Este un analgezic
şi antipiretic activ, fără să aibă şi acţiune antiinflamatoare.
Paracetamolul poate produce analgezie prin intermediul unui centru de acţiune, care este însoţită de o
reducere a concentraţiei PGE2 în creier. Paracetamol induce hipotermie şi este, de asemenea, însoţită
de o reducere în creier a concentraţiei de PGE2 în C57/Bl6.
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este în totalitate cunoscut, studii recente arată că paracetamolul
este un slab inhibitor pentru enzimele COX1 si COX2, ciclooxigenazele care intervin în sinteza
prostaglandinelor, în schimb nu inhibă COX1 şi explică de ce aceste medicamente nu determină decât
foarte puţin semnificative reacţii adverse digestive, iar faptul că aceste medicamente nu inhibă COX2
explică de ce aceste medicamente au un efect foarte slab efect antiinflamator.
În funcţie de starea redox şi concentraţia substratului care înconjoară enzimele, paracetamolul poate
sau nu să aibă un efect inhibitor semnificativ.
Rezultatele sprijină faptul că fenomenele de analgezie şi antipiretic sunt mediate prin inhibarea
izoenzimei COX-3 în sistemul nervos central.
Efectul antipiretic se manifestă printr-o acţiune de inhibare a pirogeni endogenilor (In vivo, o cantitate
minimă de 1 ng de endotoxină LPZ/kg este capabilă să producă febra la oameni) pe centrul de
termoreglare din hipotalamus.
Paracetamolul nu are acţiune antiagregantă plachetară şi nu are efecte pe tractul gastro-intestinal,
aparatul cardiovascular, aparatul respirator şi asupra echilibrului acido-bazic.
Maleat de clorfeniramină
Mecanismul antialergic de acţiune al clorpheniraminei implică blocarea receptorilor H1 histamina.
Intermediarii chimici implicaţi în rinite alergice au fost consideraţi a fi histamina, leucotrienele,
prostaglandinele, tromboxane etc. Dintre aceşti mediatori, histamina acţionează asupra unor receptori
celulari numiţi receptori histaminergici: H1, H2, H3. Aceştia sunt receptori cuplaţi cu proteinele G.
Implicarea histaminei în alergia simptomele alergice nazale a fost deasemenea dovedită.
Clorfeniramina are de asemenea un efect inhibitor asupra simptome nazale induse de histamină şi
prostaglandina D2. Clorfeniramina manifestă acţiune antialergică, reduce manifestările exudative
locale, edemul şi hiperemia mucoasei nazale, a rinofaringelui şi sinusurilor paranazale, înlătură
senzaţia de prurit, rinoreea, congestia nazală, lăcrimarea.
Clorfeniramina blochează efectele histamine la nivelul musculaturii netede inclusiv tractului gastro-
intestinal şi respirator, previne vasodilataţia produsă de histamine şi suprimă permeabilitatea capilară
rezultând reducerea edemului şi a urticariei.
De asemenea prezintă un efect sedativ slab în doze uzuale (histaminergic şi adrenolitic central); un
efect anticolinergic moderat (mai accentuat la persoanele în vârstă) care se află la originea efectelor
indezirabile periferice.
Clorhidrat de pseudoefedrină
Pseudoefedrina acţionează asupra receptorilor alfa-adrenergici în mucoasa tractului aparatului
respirator producând vasoconstricţia. Vasoconstricţia micşorează membranele mucoasei nazale
umflate, reduce hiperemia ţesurilor, edemul şi congestia nazală. Astfel, prin constricţia vaselor de
sânge, în special cele situate în zonele nazale, pseudoefedrina determină scăderea simptomelor de
congestie nazală.
* 12 pacienti hipertensivi care au fost clasificaţi cu sensibilitate la pseudoefedrină, au fost selectaţi
pentru investigaţii. Acestora li s-a administrat doze unice de 60 mg pseudoefedrină, 4 mg
clorfeniramin, 650 mg paracetamol şi placebo.
A urmat un studiu randomizat şi încrucişat pe baza unei scheme iniţiale.
7
Tratamentul cu pseudoefedrină a produs efecte semnificative pentru toate cele patru variabile măsurate
(sistolică,diastolică, valoarea medie a tensiunii arteriale şi puls).
Efectele combinaţiei dintre clorfeniramină şi paracetamol s-au dovedit a fi nesemnificativ diferite de
celor cărora li s-a administrat placebo.
S-a ajuns la concluzia că această combinaţie ar putea fi utilă ca un medicament pentru tratamentul
simptomatic al răcelii comune şi gripei în cazul pacienţilor hipertensivi, deoarece nu induce efecte
cardiovasculare, cum sunt cele observate cu pseudoefedrină.
*9 pacienţi au fost selectaţi pentru un studiu în care li s-au administrat doze conţinând 8 mg maleat de
clorfeniramin şi 120 mg de clorhidrat de pseudoefedrină.
Cinci au primit o doză în ziua 1, urmată de mai multe doze la fiecare 12 ore timp de 7 zile fără
administrare de clorură de amoniu.
Patru subiecţi au primit o doză împreună cu clorură de amoniu.
Probele de urină au fost colectate în timpul zilei 1 şi la starea de echilibru.
Printr-o metodă specifică de analiză s-a determinat simultan maleatul de clorfeniramin împreună cu
cei doi metaboliţi (mono-şi di-desmetilclorfeniramin), pseudoefedrina şi norpseudoefedrina.
Testul de recuperare a fost mai mic de 97% (0.06-3 micrograme / ml) pentru maleatul de
clorfeniramină şi mai puţin de 98% (1.5-75 micrograme / ml) pentru clorhidratul de pseudoefedrină.
Excreţia în urină de clorfeniramină şi cei 2 metaboliţi ai săi a fost consolidată după administrarea de
clorură de amoniu.
Pseudoefedrină excretată în urină a fost sub sub formă de pseudoefedrină nemodificată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Paracetamol
Absorbţie:
După administrarea pe cale orală, se absoarbe rapid şi complet din tubul digestiv, realizând
concentraţii plasmatice maxime după 30 -60 minute.
Distribuţie:
Paracetamolul este distribuit uniform prin majoritatea fluidelor corpului, dar nu şi în ţesuturile grase.
Legarea de proteinele plasmatice este de 20% -25% în concentraţiile terapeutice obişnuite. După
supradozaj, 20% -50% din medicament poate fi legat de proteine. Legarea de eritrocitele din sânge
este de 10% -20%. Paracetamolul traversează placenta şi este prezent în laptele matern, cu un raport al
concentaţiei de lapte / plasmă de aproximativ 1,24. Paracetamolul prezent în laptele matern este legat
de proteinele din lapte în proporţie de 85%.
Paracetamol penetrează bariera hemato-encefalică şi atinge concentraţia maximă în 2 până la 3 ore
după administrare.
Metabolizare
Paracetamolul este metabolizat mai ales la nivel hepatic prin 2 căi metabolice principale:
glucuronoconjugare şi sulfatare. Se fixeaza de proteinele plasmatice în raport de circa 25%.
O mică proporţie (mai puţin de 4%) este metabolizată de către citocromul P450 cu obţinerea unei
substanţe intermediare active (N-aceti benziquinonimina), care, în condiţiile utilizării obişnuite, este
detoxifiată rapid de către glutationul redus şi excretată în urină după conjugare cu cisteina şi acidul
mercapturic. Totuşi, în cazul supradozajului masiv, cantitatea acestui metabolit este crescută. Reacţiile
implicate în metabolizarea paracetamolului sunt prezentate în figura de mai jos:
Eliminare:
Se elimină pe cale renală sub formă de glucuronoconjugaţi şi sulfoconjugat. Mai puţin de 5% se
elimină sub formă nemodificată. T½ este de 1,9 - 4,3 ore.
Maleat de clorfeniramină
Absorbţie:
Este bine absorbit din tractul gastro-intestinal după administrarea pe cale orală.
8
Absorbţia maximă apare în termen de o jumătate de oră de la administrare iar nivelurilor maxime apar
în 2 ore şi scad treptat în următoarele 46 de ore.
Distribuţie:
Clorfeniramina este distribuită în sistemul nervos central şi este demonstrat faptul că provoacă
somnolenţă. Clorfeniramina este distribuită în mare masură în toate ţesuturile din organism. În cazurile
de supradozaj, clorfeniramin a fost depistată la nivelul creierului, plămâni, rinichi şi ficat.
După administrarea orală a unei doze de 12 mg, 3H maleat de clorfeniramină a apărut rapid în
plasmă,iar radioactivitatea în plasmă a persistat 48 de ore. Pentru distribuţie timpul de înjumătăţire
este de 15 minute.
Maleatul de clorfeniramină a fost gasit în proporţie de 72% legat de proteinele plasmatice.
Maleatul de clorfeniramină nemodificat,precum şi metaboliţii acestuia au fost prezenţi în plasmă, şi în
contrast cu nivelurile persistente de 3H maleat de clorfeniramină din plasmă, acestea au scăzut în mod
constant după 2 ore de la administrarea orală.
Metabolizare:
Blochează competitiv şi reversibil receptorii H1. Pe lângă blocarea receptorilor H1, împiedică şi
acţiunile altor mediatori chimici, unele având efecte M-colinolitice, antiserotoninice sau α-
adrenolitice.
Inhibă răspunsul musculaturii netede la stimularea produsă de HIS, antagonizând contracţia
musculaturii netede gastrointestinale şi în parte bronhoconstricţia.
Efectele asupra cardiovascular sunt blocate numai parţial.
Inhibă puternic efectul histaminei de creştere a permeabilităţii capilare cu formarea edemului şi a
urticariei.
Histamina este unul din autacoizii eliberaţi în timpul reacţiilor de hipersensibilitate imediată.La om
unele procese sunt inhibate:formarea edemului şi pruritul însa bronhoconstricţia aproape deloc iar
hipotensiunea arterială puţin.
După administrarea orală a unei doze de 12 mg maleatul de clorfeniramină a fost metabolizat în
proporţie mare în ficat şi excretat în urină sub formă de mono- şi di-desmetil clorfeniramină (2
metaboliţi inactivi)şi cantităţi mici de clorfeniramină.
Metabolizarea clorfeniraminei (I) a fost examinată in vivo, la şobolani şi la voluntari umani.
În afară de maleatul de clorfeniramin nemodificat(I) şi N-metaboliţi dimetil (II şi III) au fost
identificaţi alţi 9 metaboliţi în urina de şobolan, dintre care patru au fost, de asemenea, găsiţi în urina
umană: Chlorpheniramine N-oxid (IV), 3 - (p-clorofenil) -3 - (2-pyridyl) propanol (V), 3 - (p-
clorofenil) -3 - (2-pyridyl)-N-acetylaminopropane (VII), şi 3 - (p-clorofenil) -3 - (2-pyridyl)-acid
propionic (XIII)
Eliminare:
Se elimină ca metaboliţi în termen de 24 ore. T½ este de 21-27 ore
Aproximativ 50% din doza de clorfeniramină este excretată în urină ca metaboliţi polari şi nepolari iar
ca maleat de clorfeniramină nemodificat între 3 şi 18%.
Clorhidrat de pseudoefedrină
Absobţie:
Este rapid şi complet absorbit din tractul gastro-intestinal după administrarea pe cale orală.
Concentraţia maximă este atinsă între 0,5 şi 2 ore de la administrare.
După administrarea orală a 60 mg de clorhidrat de peudoefedrină sub formă de comprimate,
decongestionarea nazală are loc în termen de 30 de minute şi persistă timp de 4-6 ore.
Distribuţie:
Pseudoefedrina este distribuită pe scară largă în sistemul extravascular. Volumul de distribuţie de
clorhidrat de pseudoefedrină este între 2,4 până la 2.6 l / kg.
De asemenea se presupune că pseudoefedrina traversează placenta şi intră în LCR (lichid
cerebrospinal)
S-au determinat concentraţiile de pseudoefedrină în plasmă şi lapte la 12-48 ore după ingerarea a 60
mg pseudoefedrină. Concentraţiilor de pseudoefedrină în lapte au fost constant mai mare decât în
9
plasmă. Valoarea totală a concentraţiilor de pseudoefedrină în lapte, a fost de două-trei ori mai mare
decât în plasmă. Fracţiunea din doza excretată în lapte a fost estimată la 0,4-0,7%.
Metabolizare:
Pseudoefedrina este incomplet metabolizat în ficat (10% - 30%), este rezistentă la metabolismul
monoaminooxidazei. Metabolitul principal este nor-pseudo-efedrina.
Aproximativ 1% se metabolizează hepatic, prin N-demetilare la norpseudoefedrină.
Eliminare:
Rata de excreţie urinară a pseudoefedrinei depinde de pH-ul urinar. La un pH urinar scăzut,
reabsorbţia tubulară este minimă, clearance-ul medicamentului nefiind influenţat de diureză. La pH
crescut (>7) pseudoefedrina este reabsorbită tubular extensiv, clearance-ul renal fiind influenţat de
diureză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există studii asupra produsului combinat de paracetamol, clorhidrat de pseudoefedrină şi mateatul
de clorfeniramină pentru a evalua efectele mutagene sau carcinogene şi funcţia de reproducere.
Cele 3 componente active au mecanisme de acţiune complet diferite. Pe baza acestor fapte este foarte
probabil că o combinaţie între paracetamol, maleat de clorfeniramin şi clorhidrat de pseudoefedrină va
fi mai eficientă şi fără mai multe reacţii adverse decât medicamentele separate.
Nu este descrisă nicio depreciere farmacocinetică între paracetamol şi clorfeniramină(aceste substanţe
fiind substraturi pentru diferite enzimele), astfel încât se presupune că o combinaţie a celor doi agenţi
va urma cinetica agenţilor singulari.
Toxicitatea combinaţiei dintre paracetamol şi clorfeniramină nu a fost studiată. Este improbabil să
apară mărirea efectelor toxice atunci când cele două medicamente sunt luate împreună, deoarece
acestea au un profil total diferit de toxicitate şi efectele toxice sunt înregistrate la nivelul de doze de
aproximativ 10 ori doza eficientă la animale.
Paracetamol
Paracetamolul s-a dovedit a fi non-cancerigen în studiile pe mai multe animale.
Doza orală letală (DL50) de paracetamol la şoarece variază între 338 mg/kg şi 1350 mg/kg şi
depăşeste 4 g/kg la şobolan. DL50 aproximativă la administrarea intravenoasă de paracetamol la câine
a fost de 826 mg/kg, iar cea orală de 2404 mg/kg. Administrarea de lungă durată a unor doze foarte
mari (1-7 g paracetamol/kg) a determinat leziuni hepatice şi renale la animalele de laborator.
Paracetamolul nu afectează funcţia de reproducere şi nici nu prezintă efecte mutagene sau
carcinogene.
Maleat de clorfeniramină
Datele experimentale de carcinogenitate şi mutagenicitate a clorfeniraminei indică lipsa de efecte
adverse, dar racemicul şi izomerul(+) au arătat unele embriotoxicitaţi la testele de fertilitate.
Efectul antihistaminic al clorfeniraminei a fost demonstrat in vitro la concentraţii de aproximativ 1-10
μg/l iar dozele orale de 0,2-1mg/kg de histamine antagonice au indus la porcii de Guineea spasmul
bronşic.
Doza letală pentru clorfeniraminei administrat pe cale orală la şobolan este de 267 mg / kg şi 102 mg /
kg la şoarece.
Dozele letale pentru clorfeniramină sunt cuprinse, de obicei între 100-600 mg / kg funcţie de speciile
de animale, modul de administrare şi vârsta animalelor.
Valorile mai mari sunt înregistrate la adulţi decât la animalele tinere. Semnele de toxicitate care apar
când se administrează astfel de doze sunt: stare de excitaţie, tremurături musculare, ataxie, crize
convulsive, urmată de depresie respiratorie şi deces.
Studiile cu doze repetate se caracterizeză prin hiperactivitate şi scăderea greutăţii corporale brute sau
microscopice.
Incidente nesemnificative de neoplasm au fost observate în studiile carcinogenice cu clorfeniramină,
dar când NANO2 a fost adaugat în dietă au fost înregistrate cazuri de neoplasm al ficatului
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au arătat efecte semnificative adverse ale
clorfeniraminei chiar şi în studiul a 3 generaţii.
10
Clorhidrat de pseudoefedrină
Clorhidratul de pseudoefedrină este moderat toxic pentru animalele de laborator
Valorile dozelor letale pentru pseudoefedrină au fost cuprinse între 105-660 mg/kg, funcţie de speciile
de animale şi calea de administrare. Nu există nici o dovadă de carcinogenitate, potenţial genotoxic şi
teratogen al pseudoefedrinei.
În literatura de specialitate nu sunt date referitoare la toxicitatea după administrarea de doze
repetate şi la mutagenitate.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Nu există studii asupra produsului combinat pentru a evalua efectele mutagene sau carcinogene şi
funcţia de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon pregelatinizat
Povidona
Acid stearic
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SANOSAN S.R.L.
500269, Str. Carpaţilor nr 60, Industrial Park Metrom, Braşov
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2874/2010/01
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Octombrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2010
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
cemolSINUS 500 mg/3 mg/50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine paracetamol 500 mg, maleat de clorfeniramină 3 mg şi clorhidrat de
pseudoefedrină 50 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite în formă de discuri, de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
cemolSINUS este indicat pentru tratamentul simptomatic al răcelii comune şi gripei (pentru
ameliorarea strănutului, rinoreei, congestiei nazale şi sinusale, febrei, cefaleei şi durerilor musculare).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
1-2 comprimate cemolSINUS de 3 ori pe zi (nu se vor administra mai mult de 6 comprimate/ zi şi mai
mult de 2 comprimate/ priză).
În caz de insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min, intervalul între 2 doze trebuie să
fie de cel puţin 8 ore.
Copii între 12-15 ani
2-3 comprimate cemolSINUS zi (nu se vor administra mai mult de 3 comprimate / zi şi mai mult de 1
comprimat/priză).
Mod de administrare
Comprimatele se vor administra cu o jumatate de oră înaintea mesei; se recomandă ingestia
comprimatelor cu o cantitate suficientă de lichid.
2
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie să fie de scurtă durată (maxim 5 zile), conform datelor din literatura de
specialitate.
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la paracetamol, fenacetină sau alte antiinflamatoare (risc crescut de reacţii
alergice).
-Hipersensibilitate la clorfeniramină sau alte antihistaminice.
-Hipersensibilitate la pseudoefedrină sau alte amine simpatomimetice.
-Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi.
-Deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
-Insuficientă renală severă (riscul de reacţii adverse renale poate fi crescut în cazul administrării
prelungite de doze mari).
-Tulburări uretro-prostatice cu risc de retenţie urinară.
-Glaucom cu unghi închis sau predispoziţie la glaucom cu unghi închis.
-Glaucom cu unghi deschis.
-Hipertensiune arterială severă.
-Insuficienţă hepatocelulară.
-Tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAG) non-selective.
-Copii sub 12 ani.
-Boli cardiovasculare incluzând hipertesiune arterială şi boli vasculare periferice
-In asociere cu alte medicamente simpatomimetice (ca de exemplu decongestionante, supresoare ale
apetitului şi psihostimulante de tip amfetaminic).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folosirea cemolSINUS impune prudenţă în următoarele situaţii clinice :
Atenţionări:
Paracetamol
Se impun precauţii în caz de alcoolism şi afecţiuni hepatice, incluzând hepatita virală (creşte riscul
hepatotoxicităţii) şi în caz de insuficienţă renală gravă (numai în tratamentul de lungă durată cu doze
mari, în tratamentul ocazional fiind acceptabil). Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în
cazul tratamentului de lungă durată şi cu doze mari la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente;
Clorfeniramina
În caz de insuficienţă renală gravă se impune prudentă, datorită riscului de acumulare. Clorfeniramina
se va administra cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (mai ales la hipertensivi),
presiune intraoculară crescută, astm bronşic, ulcer gastroduodenal, obstrucţie pilorică şi epilepsie.
Pseudoefedrina
Este necesară supravegherea atentă a pacienţilor cu tulburări de micţiune, îndeosebi vârstnici cu
adenom de prostată, datorită acţiunii alfasimpatomimeticelor asupra sfincterului vezical intern.
Administrarea trebuie făcută cu precauţie în cazul pacienţilor sub tratament cu medicamente
betablocante sau alte antihipertensive (vezi şi pct.4.5).
Vârstnici
Se recomandă prudenţă la vârstnici deoarece:
- au un risc crescut de apariţie a hipotensiunii ortostatice, vertijului sau sedării
- pot prezenta constipaţie cronică (risc de ileus paralitic)
- există o probabilitate crescută de hipertrofie de prostată corelată cu vârsta, ceea ce necesită ajustarea
dozelor.
Precauţii:
Se recomandă să nu se depăşească dozele recomandate.
Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, tratamentul va fi întrerupt imediat.
3
Tratamentul va fi întrerupt dacă apar palpitaţii, tahicardie, greaţă.
Datorită conţinutului în paracetamol asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidiene se va face la doze
adaptate şi se va evita administrarea pe termen lung. Clorfeniramina se administrează cu prudenţă la
copii şi la vârstnici.
Datorită prezenţei clorfeniraminei, nu se recomandă administrarea concomitentă de cemolSINUS cu
alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic. (vezi Interacţiuni).
Similar celorlalte simpatomimetice, pseudoefedrina se administrează cu prudenţă la pacienţii cu
hipertiroidie, boli cardiovasculare (hipertensiune arterială, cardiopatie ischemică etc.), diabet zaharat,
feocromocitom şi psihoze.
Sportivii trebuie atenţionaţi că produsul conţine pseudoefedrină care poate da rezultate pozitive la
testele practicate la controlul antidoping.
Nu se recomandă asocierea cu simpatomimetice.
Administrarea îndelungată poate scădea sau inhiba secreţia salivară, prin aceasta contribuind la
dezvoltarea cariilor, bolilor periodontale, candidozei orale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea cemolSINUS concomitent cu alte medicamente poate să amplifice sau să reducă efectul
acestora.
Paracetamol:
- agoniştii morfinici, antiacidele, cărbunele activat şi anticolinergicele scad viteza de absorbţie a
paracetamolului, dar nu şi cantitatea totală absorbită;
- cisaprida îi creşte rata de absorbţie;
- toxicitatea paracetamolului este crescută de administrarea concomitentă de alcool etilic,
antiinflamatoare nesteroidiene, acid acetilsalicilic sau alţi salicilaţi, barbiturice, carbamazepina,
hidantoina, rifampicina, sulfinpirazona, săruri de aur;
- paracetamolul creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse ale anticoagulantelor orale,
antifungicelor, derivaţi de imidazol, carmustinei şi înruditelor, doxorubicinei şi înruditelor, izoniazidei
şi înruditelor, mercaptopurinei, ciclosporinei, cloramfenicolului, metotrexatului;
- estrogenii şi contraceptivele estroprogestative cresc metabolismul hepatic al paracetamolului;
- paracetamolul poate reduce reacţiile adverse ale interferonului;
- tratamentul cronic cu barbiturice reduce efectul paracetamolului;
- asocierea paracetamolului cu salicilaţi sau alte antiinflamatoare nesteroidiene pe termen lung şi la
doze mari creşte riscul de nefropatie, necroză papilară renală, cancer renal şi vezica urinară.
Clorfeniramin:
-riscul de apariţie a reacţiilor adverse ale clorfeniraminei este crescut de administrarea concomitentă
cu deprimante ale sistemului nervos central SNC (antidepresive sedative, barbiturice, hipnotice,
analgezice opioide, metadona, neuroleptice, anxiolitice, alcool etilic); atropina şi alte anticolinergice
(antidepresive triciclice, antiparkinsoniene anticolinergice centrale, antispastice neurotrope,
disopiramida, neuroleptice fenotiazinice) pot potenţa efectele de tip parasimpatolitic (constipaţie,
retenţie urinară, xerostomie), fenitoina;
-este contraindicată în asocierea cu alcool etilic, sultoprida şi IMAO.
Pseudoefedrina: se asociază cu prudenţă cu guanetidină sau cu substanţe înrudite şi cu anestezice
volatile halogenate. De asemenea este contraindicată asocierea cu IMAO.
Pseudoefedrina poate antagoniza efectul anumitor clase de medicamente antihipertensive (ca de
exemplu beta-blocante, rezerpină, guanetidină, debrisochină).
Interacţiuni cu testele de laborator:
Paracetamolul poate modifica rezultatele unor determinări de laborator: glicemie, concentraţiei serice
de acid 5-hidroxiindolacetic testul cu bentiromidă pentru evaluarea funcţiei hepatice, concentraţia
plasmatică de acid uric, bilirubina, lactat-dehidrogenaza, transaminaze, măsurarea timpului de
protrombină.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu se recomandă administrarea cemolSINUS în timpul sarcinii şi alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită reacţiilor adverse pe care le are (de exemplu somnolenţă, vertij, tulburări de acomodare etc.),
medicamentul poate influenţa capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse au fost raportate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente: ( ≥ 1/10)
Frecvente: ( ≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente: ( ≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare: ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare: (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută ( care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare:anemie hemolitică, agranulocitoza, leucopenie, neutropenie, pancitopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: crize de astm bronşic, dermatita alergică, edem angio-neurotic, febră, erupţii cutanate urticariene
şi eritematoase, şoc anafilactic.
Foarte rare: fenomene de hipersensibilitate la paracetamol sau la maleatul de clorfeniramină
În urma utilizării pseudoefedrinei au fost raportate o varietate de reacţii alergice cutanate, însoţite de
efecte sistemice ca bronhospasm şi angioedem.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: agitaţie, ameţeli, dureri de cap, confuzie, convulsii, coşmaruri, senzaţie de frică, halucinaţii,
insomnie, iritabilitate, nelinişte, nervozitate, parestezii, psihoză, slăbiciune, sedare, somnolenţă,
tremur, vedere înceţoşată sau alte tulburări de vedere.
Tulburări oculare
Rare: blefarospasm
Tulburări cardiace
Rare: palpitaţii, bradicardie, tahicardie, extrasistole, aritmii, colaps
Tulburări vasculare:
Rare: hipertensiune arterială tranzitorie, hipotensiune arterială ortostatică
La doze terapeutice, efectele pseudoefedrinei asupra tensiunii arteriale nu sunt semnificative clinic.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: creşterea vâscozităţii secreţiilor bronşice, deprimare respiratorie, congestie nazală, senzaţie de
uscăciune la nivelul gurii, nasului şi gâtului
Tulburări gastro - intestinale
Rare: anorexie, constipaţie, dureri abdominale, greaţă, vărsături
Tulburări hepatobiliare
Rare: icter
5
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: disurie, retenţie de urină (mai ales în cazuri de obstrucţie a golirii vezicii urinare,
ca de exemplu hipertrofia de prostată), colică renală, insuficienţă renală acută, piurie sterilă
4.9 Supradozaj
Simptome
Paracetamol
Simptomele supradozajului se manifestă în primele 24 de ore şi constau în paloare, greaţă, senzaţie de
vomă, anorexie, scurtarea respiraţiei, somnolenţă, slăbiciune şi dureri abdominale.La administrarea
unor doze mai mari pot apărea fenomene hepatotoxice severe. Pot să apară hipoglicemie, acidoza
metabolică, aritmii, tulburări de coagulare, coagulare intravasculară diseminată.În cazurile grave,
afectarea hepatică poate evolua spre encefalopatie hepatică (cu tulburări ale funcţiilor cerebrale,
confuzie, agitaţie, stupoare), colaps cardiovascular, comă şi în cele din urmă moartea. Uneori apare
necroza tubulară renală, cu insuficienţă renală acută. După 12-48 de ore de la ingestie s-a observat
creşterea concentraţiei transaminazelor hepatice, a lactat-dehidrogenazei, a bilirubinei şi diminuarea
concentraţiei protrombinei.
Maleat de clorfeniramină
Supradozajul acut se manifestă prin agravarea efectelor anticolinergice, aritmii cardiace, deprimarea
SNC cu sedare excesivă, fenomene paradoxale de stimulare a SNC (halucinaţii, convulsii) şi
hipotensiune arterială.
Clorhidrat de pseudoefedrină
În caz de supradozaj pot să apară semne şi simptome tipice supradozării cu agenţi simpatomimetici,
incluzând tremor, convulsii, iritabilitate, nelinişte, palpitaţii, hipertensiune arterială şi dificultăţi de
micţiune.
Tratament
Paracetamol
Tratamentul trebuie instituit rapid, chiar dacă manifestările sunt minore la început şi se va face în
spital.
Acest tratament constă în: provocarea vărsăturii sau lavaj gastric daca paracetamolul a fost ingerat în
ultimele 4 ore; Poate fi necesară administrarea orală de metionină 2,5g la intervale de 4 ore, până la o
doză totală de 10 g sau introducerea de N-acetilcisteină intravenos 150 mg/kgc (în 200 ml soluţie
glucozată izotonă) în decurs de 15 minute, apoi 50 mg/kgc (în 500 ml) în 4 ore şi ulterior 100 mg/kgc
(în 1000 ml) în următoarele 16 ore (deci un total de 300 mg/kgc în 20 de ore); monitorizarea funcţiei
renale şi efectuarea testelor hepatice; menţinerea echilibrului hidro-electrolitic, oxigenoterapie,
corectarea hipoglicemiei şi administrarea de vitamina K, de plasmă proaspătă congelată sau a unui
concentrat de factori de coagulare (în funcţie de timpul de protrombină); consult psihiatric în caz de
ingestie voluntară.
Maleat de clorfeniramină
Tratamentul constă în reducerea absorbţiei intestinale, accelerarea excreţiei renale, susţinerea
funcţiilor
vitale cu monitorizarea funcţiei cardiovasculare şi tratament antiaritmic şi vasoconstrictor. Dacă apar
convulsii se administrează diazepam. În caz de deprimare respiratorie este de preferat ventilaţia
mecanică asistată.
Nu există antidot specific.
Clorhidrat de pseudoefedrină
După efectuarea lavajului gastric se administrează cărbune activat şi clorură se amoniu pentru
acidifierea urinii, astfel încât se grăbeşte eliminarea pseudoefedrinei din corp. Cateterizarea vezicii
poate fi necesară.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: decongestionante nazale de uz sistemic, simpatomimetice, codul ATC:
R01BA52.
Paracetamol
Paracetamolul este un derivat de para-amino-fenol, metabolitul activ al fenacetinei. Este un analgezic
şi antipiretic activ, fără să aibă şi acţiune antiinflamatoare.
Paracetamolul poate produce analgezie prin intermediul unui centru de acţiune, care este însoţită de o
reducere a concentraţiei PGE2 în creier. Paracetamol induce hipotermie şi este, de asemenea, însoţită
de o reducere în creier a concentraţiei de PGE2 în C57/Bl6.
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este în totalitate cunoscut, studii recente arată că paracetamolul
este un slab inhibitor pentru enzimele COX1 si COX2, ciclooxigenazele care intervin în sinteza
prostaglandinelor, în schimb nu inhibă COX1 şi explică de ce aceste medicamente nu determină decât
foarte puţin semnificative reacţii adverse digestive, iar faptul că aceste medicamente nu inhibă COX2
explică de ce aceste medicamente au un efect foarte slab efect antiinflamator.
În funcţie de starea redox şi concentraţia substratului care înconjoară enzimele, paracetamolul poate
sau nu să aibă un efect inhibitor semnificativ.
Rezultatele sprijină faptul că fenomenele de analgezie şi antipiretic sunt mediate prin inhibarea
izoenzimei COX-3 în sistemul nervos central.
Efectul antipiretic se manifestă printr-o acţiune de inhibare a pirogeni endogenilor (In vivo, o cantitate
minimă de 1 ng de endotoxină LPZ/kg este capabilă să producă febra la oameni) pe centrul de
termoreglare din hipotalamus.
Paracetamolul nu are acţiune antiagregantă plachetară şi nu are efecte pe tractul gastro-intestinal,
aparatul cardiovascular, aparatul respirator şi asupra echilibrului acido-bazic.
Maleat de clorfeniramină
Mecanismul antialergic de acţiune al clorpheniraminei implică blocarea receptorilor H1 histamina.
Intermediarii chimici implicaţi în rinite alergice au fost consideraţi a fi histamina, leucotrienele,
prostaglandinele, tromboxane etc. Dintre aceşti mediatori, histamina acţionează asupra unor receptori
celulari numiţi receptori histaminergici: H1, H2, H3. Aceştia sunt receptori cuplaţi cu proteinele G.
Implicarea histaminei în alergia simptomele alergice nazale a fost deasemenea dovedită.
Clorfeniramina are de asemenea un efect inhibitor asupra simptome nazale induse de histamină şi
prostaglandina D2. Clorfeniramina manifestă acţiune antialergică, reduce manifestările exudative
locale, edemul şi hiperemia mucoasei nazale, a rinofaringelui şi sinusurilor paranazale, înlătură
senzaţia de prurit, rinoreea, congestia nazală, lăcrimarea.
Clorfeniramina blochează efectele histamine la nivelul musculaturii netede inclusiv tractului gastro-
intestinal şi respirator, previne vasodilataţia produsă de histamine şi suprimă permeabilitatea capilară
rezultând reducerea edemului şi a urticariei.
De asemenea prezintă un efect sedativ slab în doze uzuale (histaminergic şi adrenolitic central); un
efect anticolinergic moderat (mai accentuat la persoanele în vârstă) care se află la originea efectelor
indezirabile periferice.
Clorhidrat de pseudoefedrină
Pseudoefedrina acţionează asupra receptorilor alfa-adrenergici în mucoasa tractului aparatului
respirator producând vasoconstricţia. Vasoconstricţia micşorează membranele mucoasei nazale
umflate, reduce hiperemia ţesurilor, edemul şi congestia nazală. Astfel, prin constricţia vaselor de
sânge, în special cele situate în zonele nazale, pseudoefedrina determină scăderea simptomelor de
congestie nazală.
* 12 pacienti hipertensivi care au fost clasificaţi cu sensibilitate la pseudoefedrină, au fost selectaţi
pentru investigaţii. Acestora li s-a administrat doze unice de 60 mg pseudoefedrină, 4 mg
clorfeniramin, 650 mg paracetamol şi placebo.
A urmat un studiu randomizat şi încrucişat pe baza unei scheme iniţiale.
7
Tratamentul cu pseudoefedrină a produs efecte semnificative pentru toate cele patru variabile măsurate
(sistolică,diastolică, valoarea medie a tensiunii arteriale şi puls).
Efectele combinaţiei dintre clorfeniramină şi paracetamol s-au dovedit a fi nesemnificativ diferite de
celor cărora li s-a administrat placebo.
S-a ajuns la concluzia că această combinaţie ar putea fi utilă ca un medicament pentru tratamentul
simptomatic al răcelii comune şi gripei în cazul pacienţilor hipertensivi, deoarece nu induce efecte
cardiovasculare, cum sunt cele observate cu pseudoefedrină.
*9 pacienţi au fost selectaţi pentru un studiu în care li s-au administrat doze conţinând 8 mg maleat de
clorfeniramin şi 120 mg de clorhidrat de pseudoefedrină.
Cinci au primit o doză în ziua 1, urmată de mai multe doze la fiecare 12 ore timp de 7 zile fără
administrare de clorură de amoniu.
Patru subiecţi au primit o doză împreună cu clorură de amoniu.
Probele de urină au fost colectate în timpul zilei 1 şi la starea de echilibru.
Printr-o metodă specifică de analiză s-a determinat simultan maleatul de clorfeniramin împreună cu
cei doi metaboliţi (mono-şi di-desmetilclorfeniramin), pseudoefedrina şi norpseudoefedrina.
Testul de recuperare a fost mai mic de 97% (0.06-3 micrograme / ml) pentru maleatul de
clorfeniramină şi mai puţin de 98% (1.5-75 micrograme / ml) pentru clorhidratul de pseudoefedrină.
Excreţia în urină de clorfeniramină şi cei 2 metaboliţi ai săi a fost consolidată după administrarea de
clorură de amoniu.
Pseudoefedrină excretată în urină a fost sub sub formă de pseudoefedrină nemodificată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Paracetamol
Absorbţie:
După administrarea pe cale orală, se absoarbe rapid şi complet din tubul digestiv, realizând
concentraţii plasmatice maxime după 30 -60 minute.
Distribuţie:
Paracetamolul este distribuit uniform prin majoritatea fluidelor corpului, dar nu şi în ţesuturile grase.
Legarea de proteinele plasmatice este de 20% -25% în concentraţiile terapeutice obişnuite. După
supradozaj, 20% -50% din medicament poate fi legat de proteine. Legarea de eritrocitele din sânge
este de 10% -20%. Paracetamolul traversează placenta şi este prezent în laptele matern, cu un raport al
concentaţiei de lapte / plasmă de aproximativ 1,24. Paracetamolul prezent în laptele matern este legat
de proteinele din lapte în proporţie de 85%.
Paracetamol penetrează bariera hemato-encefalică şi atinge concentraţia maximă în 2 până la 3 ore
după administrare.
Metabolizare
Paracetamolul este metabolizat mai ales la nivel hepatic prin 2 căi metabolice principale:
glucuronoconjugare şi sulfatare. Se fixeaza de proteinele plasmatice în raport de circa 25%.
O mică proporţie (mai puţin de 4%) este metabolizată de către citocromul P450 cu obţinerea unei
substanţe intermediare active (N-aceti benziquinonimina), care, în condiţiile utilizării obişnuite, este
detoxifiată rapid de către glutationul redus şi excretată în urină după conjugare cu cisteina şi acidul
mercapturic. Totuşi, în cazul supradozajului masiv, cantitatea acestui metabolit este crescută. Reacţiile
implicate în metabolizarea paracetamolului sunt prezentate în figura de mai jos:
Eliminare:
Se elimină pe cale renală sub formă de glucuronoconjugaţi şi sulfoconjugat. Mai puţin de 5% se
elimină sub formă nemodificată. T½ este de 1,9 - 4,3 ore.
Maleat de clorfeniramină
Absorbţie:
Este bine absorbit din tractul gastro-intestinal după administrarea pe cale orală.
8
Absorbţia maximă apare în termen de o jumătate de oră de la administrare iar nivelurilor maxime apar
în 2 ore şi scad treptat în următoarele 46 de ore.
Distribuţie:
Clorfeniramina este distribuită în sistemul nervos central şi este demonstrat faptul că provoacă
somnolenţă. Clorfeniramina este distribuită în mare masură în toate ţesuturile din organism. În cazurile
de supradozaj, clorfeniramin a fost depistată la nivelul creierului, plămâni, rinichi şi ficat.
După administrarea orală a unei doze de 12 mg, 3H maleat de clorfeniramină a apărut rapid în
plasmă,iar radioactivitatea în plasmă a persistat 48 de ore. Pentru distribuţie timpul de înjumătăţire
este de 15 minute.
Maleatul de clorfeniramină a fost gasit în proporţie de 72% legat de proteinele plasmatice.
Maleatul de clorfeniramină nemodificat,precum şi metaboliţii acestuia au fost prezenţi în plasmă, şi în
contrast cu nivelurile persistente de 3H maleat de clorfeniramină din plasmă, acestea au scăzut în mod
constant după 2 ore de la administrarea orală.
Metabolizare:
Blochează competitiv şi reversibil receptorii H1. Pe lângă blocarea receptorilor H1, împiedică şi
acţiunile altor mediatori chimici, unele având efecte M-colinolitice, antiserotoninice sau α-
adrenolitice.
Inhibă răspunsul musculaturii netede la stimularea produsă de HIS, antagonizând contracţia
musculaturii netede gastrointestinale şi în parte bronhoconstricţia.
Efectele asupra cardiovascular sunt blocate numai parţial.
Inhibă puternic efectul histaminei de creştere a permeabilităţii capilare cu formarea edemului şi a
urticariei.
Histamina este unul din autacoizii eliberaţi în timpul reacţiilor de hipersensibilitate imediată.La om
unele procese sunt inhibate:formarea edemului şi pruritul însa bronhoconstricţia aproape deloc iar
hipotensiunea arterială puţin.
După administrarea orală a unei doze de 12 mg maleatul de clorfeniramină a fost metabolizat în
proporţie mare în ficat şi excretat în urină sub formă de mono- şi di-desmetil clorfeniramină (2
metaboliţi inactivi)şi cantităţi mici de clorfeniramină.
Metabolizarea clorfeniraminei (I) a fost examinată in vivo, la şobolani şi la voluntari umani.
În afară de maleatul de clorfeniramin nemodificat(I) şi N-metaboliţi dimetil (II şi III) au fost
identificaţi alţi 9 metaboliţi în urina de şobolan, dintre care patru au fost, de asemenea, găsiţi în urina
umană: Chlorpheniramine N-oxid (IV), 3 - (p-clorofenil) -3 - (2-pyridyl) propanol (V), 3 - (p-
clorofenil) -3 - (2-pyridyl)-N-acetylaminopropane (VII), şi 3 - (p-clorofenil) -3 - (2-pyridyl)-acid
propionic (XIII)
Eliminare:
Se elimină ca metaboliţi în termen de 24 ore. T½ este de 21-27 ore
Aproximativ 50% din doza de clorfeniramină este excretată în urină ca metaboliţi polari şi nepolari iar
ca maleat de clorfeniramină nemodificat între 3 şi 18%.
Clorhidrat de pseudoefedrină
Absobţie:
Este rapid şi complet absorbit din tractul gastro-intestinal după administrarea pe cale orală.
Concentraţia maximă este atinsă între 0,5 şi 2 ore de la administrare.
După administrarea orală a 60 mg de clorhidrat de peudoefedrină sub formă de comprimate,
decongestionarea nazală are loc în termen de 30 de minute şi persistă timp de 4-6 ore.
Distribuţie:
Pseudoefedrina este distribuită pe scară largă în sistemul extravascular. Volumul de distribuţie de
clorhidrat de pseudoefedrină este între 2,4 până la 2.6 l / kg.
De asemenea se presupune că pseudoefedrina traversează placenta şi intră în LCR (lichid
cerebrospinal)
S-au determinat concentraţiile de pseudoefedrină în plasmă şi lapte la 12-48 ore după ingerarea a 60
mg pseudoefedrină. Concentraţiilor de pseudoefedrină în lapte au fost constant mai mare decât în
9
plasmă. Valoarea totală a concentraţiilor de pseudoefedrină în lapte, a fost de două-trei ori mai mare
decât în plasmă. Fracţiunea din doza excretată în lapte a fost estimată la 0,4-0,7%.
Metabolizare:
Pseudoefedrina este incomplet metabolizat în ficat (10% - 30%), este rezistentă la metabolismul
monoaminooxidazei. Metabolitul principal este nor-pseudo-efedrina.
Aproximativ 1% se metabolizează hepatic, prin N-demetilare la norpseudoefedrină.
Eliminare:
Rata de excreţie urinară a pseudoefedrinei depinde de pH-ul urinar. La un pH urinar scăzut,
reabsorbţia tubulară este minimă, clearance-ul medicamentului nefiind influenţat de diureză. La pH
crescut (>7) pseudoefedrina este reabsorbită tubular extensiv, clearance-ul renal fiind influenţat de
diureză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există studii asupra produsului combinat de paracetamol, clorhidrat de pseudoefedrină şi mateatul
de clorfeniramină pentru a evalua efectele mutagene sau carcinogene şi funcţia de reproducere.
Cele 3 componente active au mecanisme de acţiune complet diferite. Pe baza acestor fapte este foarte
probabil că o combinaţie între paracetamol, maleat de clorfeniramin şi clorhidrat de pseudoefedrină va
fi mai eficientă şi fără mai multe reacţii adverse decât medicamentele separate.
Nu este descrisă nicio depreciere farmacocinetică între paracetamol şi clorfeniramină(aceste substanţe
fiind substraturi pentru diferite enzimele), astfel încât se presupune că o combinaţie a celor doi agenţi
va urma cinetica agenţilor singulari.
Toxicitatea combinaţiei dintre paracetamol şi clorfeniramină nu a fost studiată. Este improbabil să
apară mărirea efectelor toxice atunci când cele două medicamente sunt luate împreună, deoarece
acestea au un profil total diferit de toxicitate şi efectele toxice sunt înregistrate la nivelul de doze de
aproximativ 10 ori doza eficientă la animale.
Paracetamol
Paracetamolul s-a dovedit a fi non-cancerigen în studiile pe mai multe animale.
Doza orală letală (DL50) de paracetamol la şoarece variază între 338 mg/kg şi 1350 mg/kg şi
depăşeste 4 g/kg la şobolan. DL50 aproximativă la administrarea intravenoasă de paracetamol la câine
a fost de 826 mg/kg, iar cea orală de 2404 mg/kg. Administrarea de lungă durată a unor doze foarte
mari (1-7 g paracetamol/kg) a determinat leziuni hepatice şi renale la animalele de laborator.
Paracetamolul nu afectează funcţia de reproducere şi nici nu prezintă efecte mutagene sau
carcinogene.
Maleat de clorfeniramină
Datele experimentale de carcinogenitate şi mutagenicitate a clorfeniraminei indică lipsa de efecte
adverse, dar racemicul şi izomerul(+) au arătat unele embriotoxicitaţi la testele de fertilitate.
Efectul antihistaminic al clorfeniraminei a fost demonstrat in vitro la concentraţii de aproximativ 1-10
μg/l iar dozele orale de 0,2-1mg/kg de histamine antagonice au indus la porcii de Guineea spasmul
bronşic.
Doza letală pentru clorfeniraminei administrat pe cale orală la şobolan este de 267 mg / kg şi 102 mg /
kg la şoarece.
Dozele letale pentru clorfeniramină sunt cuprinse, de obicei între 100-600 mg / kg funcţie de speciile
de animale, modul de administrare şi vârsta animalelor.
Valorile mai mari sunt înregistrate la adulţi decât la animalele tinere. Semnele de toxicitate care apar
când se administrează astfel de doze sunt: stare de excitaţie, tremurături musculare, ataxie, crize
convulsive, urmată de depresie respiratorie şi deces.
Studiile cu doze repetate se caracterizeză prin hiperactivitate şi scăderea greutăţii corporale brute sau
microscopice.
Incidente nesemnificative de neoplasm au fost observate în studiile carcinogenice cu clorfeniramină,
dar când NANO2 a fost adaugat în dietă au fost înregistrate cazuri de neoplasm al ficatului
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au arătat efecte semnificative adverse ale
clorfeniraminei chiar şi în studiul a 3 generaţii.
10
Clorhidrat de pseudoefedrină
Clorhidratul de pseudoefedrină este moderat toxic pentru animalele de laborator
Valorile dozelor letale pentru pseudoefedrină au fost cuprinse între 105-660 mg/kg, funcţie de speciile
de animale şi calea de administrare. Nu există nici o dovadă de carcinogenitate, potenţial genotoxic şi
teratogen al pseudoefedrinei.
În literatura de specialitate nu sunt date referitoare la toxicitatea după administrarea de doze
repetate şi la mutagenitate.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Nu există studii asupra produsului combinat pentru a evalua efectele mutagene sau carcinogene şi
funcţia de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon pregelatinizat
Povidona
Acid stearic
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SANOSAN S.R.L.
500269, Str. Carpaţilor nr 60, Industrial Park Metrom, Braşov
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2874/2010/01
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Octombrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2010
