TULIP 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tulip 10 mg comprimate filmate
Tulip 20 mg comprimate filmate
Tulip 40 mg comprimate filmate
Tulip 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Tulip 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare galben deschis, marmorate, lucioase, rotunde, biconvexe, marcate cu
“HLA 10” pe o faţă, cu diametrul de 7,2 mm.
Tulip 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare galben deschis, marmorate, lucioase, rotunde, biconvexe, marcate cu
“HLA 20” pe o faţă, cu diametrul de 9,2 mm.
Tulip 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare galben deschis, marmorate, lucioase, rotunde, biconvexe, marcate cu
“HLA 40” pe o faţă, cu diametrul de 11,2 mm.
Tulip 80 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare galben deschis, marmorate, lucioase, ovale, biconvexe, marcate cu
“HLA 80” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Hipercolesterolemie
Tulip este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL-
colesterolului, apolipoproteinei B şi trigliceridelor la adulții, adolescenții și copiii cu vârsta de cel
puțin 10 ani, cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta
heterozigotă) sau hiperlipidemia combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb din clasificarea
Fredrickson) când răspunsul la dietă şi alte măsuri non-farmacologice este necorespunzător.
Tulip este, de asemenea, indicat pentru scăderea valorilor colesterolului total şi a LDL-colesterolului
la adulții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante
(de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea bolii cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la adulții la care se estimează că au un risc mare pentru un
prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipocolesterolemiantă standard înainte de a începe tratamentul cu
Tulip şi trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu Tulip.
Dozele trebuie individualizate corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivului
terapiei, precum şi răspunsului fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4
săptămâni sau mai mult. Doza maximă recomandată este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Tulip o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este
evident în următoarele 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine de obicei în 4 săptămâni.
Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Pacienţii trebuie să înceapă cu Tulip 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4
săptămâni până la 40 mg pe zi. După aceea, aceeaşi doză poate fi crescută până la maxim 80 mg pe zi
sau se poate asocia răşină fixatoare de acizi biliari cu atorvastatină 40 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Doza de atorvastatină recomandată la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10
până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţie a bolilor cardiovasculare
În studiile de prevenţie primară, doza a fost de 10 mg/zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru
obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale.
3
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Tulip trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.4 şi 5.2). Tulip este
contraindicată la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct.4.3).
Vârstnici
Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani care utilizează dozele
recomandate este similară cu cea întâlnită în populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în tratamentul
hiperlipidemiilor specifice acestor grupe de vârstă, iar pacienţii trebuie reevaluaţi regulat.
La copiii şi adolescenţii cu vârsta de cel puţin 10 ani, doza iniţială recomandată de atorvastatină este
de 10 mg pe zi, doză care poate fi crescută până la 20 mg pe zi. Creşterea treptată a dozelor trebuie
efectuată în funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabilitatea pacienţilor. Datele de
siguranţă privind administrarea dozelor mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg pe
kg greutate corporală, sunt limitate la această categorie de pacienţi.
Experienţa clinică în tratamentul copiilor cu vârsta de 6 până la 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1).
Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această categorie de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii ale
medicamentului.
Mod de administrare
Tulip se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează în priză
unică şi poate fi luată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Tulip este contraindicat la pacienţii:
- cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
- cu boli hepatice active sau cu valori serice crescute persistente, neexplicabile, ale transaminazelor
hepatice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale
- în timpul sarcinii, în timpul alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode
adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Înainte de începerea tratamentului şi ulterior periodic pe durata tratamentului, trebuie efectuate teste
ale funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale
unei afecţiuni hepatice, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a
valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie monitorizaţi până la revenirea la valorile normale.
În cazul creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 faţă de limita superioară a
4
valorilor normale (LSN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Tulip
(vezi pct. 4.8).
Tulip trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de alcool etilic
şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor colesterolemiei
(SPARCL)
Într-un studiu retrospectiv, referitor la accidente vasculare cerebrale la pacienţii fără boală
coronariană, care au prezentat recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic
tranzitoriu (AIT), s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la
pacienţii trataţi cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.
Creşterea riscului a fost mai mare la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic
sau cu infarct lacunar cerebral la includerea în studiu. La pacienţii cu antecedente de accident vascular
cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral, raportul risc/beneficiu în cazul tratamentului cu
atorvastatină 80 mg nu este stabilit iar înainte de iniţierea tratamentului, trebuie luat în considerare
riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina , similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rareori musculatura
scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o
afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor CPK (> 10
ori limita superioară a valorilor normale-LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate
determina insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi pentru
rabdomioliză. Concentraţia plasmatică de creatinfosfokinază (CPK) trebuie determinată înaintea
iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- Insuficienţă renală
- Hipotiroidie
- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- Antecedente de miopatie indusă de o statină sau de un fibrat
- Antecedente de boală hepatică şi/sau în cazul în care se consumă cantităţi importante de alcool
- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză
- Atunci când concentraţiile plasmatice ale creatinfosfokinazei pot creşte, din cauza interacţiunilor
(vezi pct. 4.5) şi în cadrul grupelor speciale de pacienţi, incluzând grupele subpopulaţionale
genetice (vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Tratamentul nu trebuie iniţiat În cazul concentraţiei semnificativ crescute ale CPK (> 5 ori LSN =
limita superioară a normalului) faţă de valorile normale.
Măsurarea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei
Concentraţia plasmatică a creatinfosfokinazei (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens
sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CPK, deoarece interpretarea rezultatelor este
dificilă. În cazul în care concentraţia plasmatică de CPK este semnificativ mai mare decât valorile
normale (> 5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie rugaţi să raporteze imediat durerile musculare, crampele musculare sau slăbiciunea
5
musculară, mai ales dacă sunt însoţite de stare de rău sau febră.
- În cazul apariţiei unor astfel de simptome în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie
determinate valorile CPK ale pacientului. Dacă aceste valori sunt considerate semnificativ crescute
(> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CPK sunt
crescute ≤ 5 x LSN, trebuie luată în considerare întreruperea administrării tratamentului.
- Dacă simptomele dispar şi valorile CPK revin la normal, poate fi luată în considerare reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea tratamentului cu o altă statină, cu utilizarea dozelor minime
şi monitorizarea atentă a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii semnificative clinic a valorii CPK
(>10 ori LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Tratament concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte valoarea concentraţiei plasmatice de atorvastatină, cum sunt inhibitorii
puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (cum sunt ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De
asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil şi alte
derivate de acid fibric, eritromicină, niacină şi ezetimib. Dacă este posibil, în locul acestor
medicamente se recomandă tratamente alternative (fără interacţiuni).
În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina,
trebuie evaluat cu atenţie raportul risc/beneficiu.
La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de atorvastatină, se recomandă
o doză iniţială mică de atorvastatină. Adiţional, în cazul inhibitorilor potenţi ai CYP3A4, se
recomandă scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, de aceea, în timpul
terapiei cu acid fusidic, poate fi luată în considerare întreruperea temporară a administrării
atorvastatinei (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii de siguranţă în ceea ce priveşte dezvoltarea (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstiţială
S-au raportat excepţional cazuri de boală pulmonară interstiţială în cazul statinelor, mai ales în cazul
tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Manifestările pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un
pacient a dezvoltat boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC 30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat
al proteinelor de transport, cum este proteina de transport a captării hepatocitare OATP1B1.
Administrarea concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate
duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De
asemenea, riscul poate creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamnte cu
potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea
concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie
evitată. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu
poate fi evitată, se recomandă administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi
monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabel 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). În cazul utilizării concomitente a
eritromicinei cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Se ştie că atât
amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de
atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. De aceea, trebuie
luată în considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a
pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei
sau după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată.
Inductorii CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de
exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inductor al
enzimelor citocrom P450 3A şi inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1),
administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea
administrării de atorvastatină după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la
nivel hepatocitar este, totuşi, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Inhibitorii proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte concentraţiile plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra
concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se
recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabel 1).
Gemfibrozil/derivatele de acid fibric
Utilizarea în monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare,
incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a
derivatelor acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie
utilizată doza minimă eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea în monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.
7
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute (cu
aproximativ 25%) în cazul administrării concomitente cu Tulip. Cu toate acestea, numarul lipidelor a
fost mai mare dacă Tulip şi Colestipol au fost administrate concomitent decât atunci când au fost
administrate separat.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru acid fusidic şi atorvastatină. Similar
altor statine, după punerea pe piaţă a medicamentului, în cazul utilizării concomitente de atorvastatină
cu acid fusidic au fost raportate reacţii adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Mecanismul
acestei interacţiuni este necunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi se poate lua în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Colchicină
Cu toate că nu au fost realizate studii de interacțiune între atorvastatină și colchicină, au fost raportate
cazutri de miopatie la administrarea concomitentă de atorvastatită și colchicină, iar prescrierea
atorvastatinei împreună cu colchicină trebuie făcută cu prudență.
Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente
Digoxină
În cazul administrării dozelor reptate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor
plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi adecvat.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Tulip cu un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiilor
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7 secunde
a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la
normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au
fost raportate numai în foarte rare cazuri, la pacienţii trataţi cu anticoagulante, timpul de protrombină
trebuie determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul
tratamentului, pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea
timpului de protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei
pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau
tratamentul întrerupt, trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat
cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor la copii
şi adolescenţi este necunoscut. În cazul copiilor şi adolescenţilor, trebuie luate în considerare
interacţiunile menţionate la adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4.
Tabel 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicament administrat şi
doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificarea
ASC& Recomandare clinică
#
Tipranavir 500 mg x 2 pe zi
Ritonavir 200 mg x 2 pe zi,
8 zile (ziua 14 până la 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20↑ de 9,4 ori Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină
este necesară, nu se va depăşi
8
Telaprevir 750 mg la fiecare 8
ore, 10 zile 20 mg, doză
unică ↑ de 7,9 ori doza de 10 mg atorvastatină pe
zi. Se recomandă monitorizare
clinică a pacienţilor.
Ciclosporină 5,2 mg/kg
greutate corporală pe zi, doză
stabilă 10 mg o dată pe
zi timp de 28
zile ↑ de 8,7 ori
Lopinavir 400 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile 20 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 5,9 ori Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină
este necesară, se recomandă doz
e
de întreţinere mai mici de
atorvastatină. La doze de
atorvastatină de peste 20 mg, se
recomandă monitorizare clinică
a
pacienţilor.
Claritromcină 500 mg x 2 pe
zi, 9 zile 80 mg o dată pe
zi timp de 8 zile ↑ de 4,4 ori
Saquinavir 400 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 300 mg x 2 pe zi din
ziua 5-7, creştere a dozei la
400 mg x 2 pe zi în ziua a 8-a),
zile 4-18, 30 minute după
administrarea atorvastatinei 40 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 3,9 ori Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină
este necesară, se recomandă doz
e
de întreţinere mai mici de
atorvastatină. La doze de
atorvastatină de peste 40 mg, se
recomandă monitorizare clinică
a
pacienţilor.
Darunavir 300 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, 9
zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 3,3 ori
Itraconazol 200 mg pe zi,
4 zile 40 mg doză
unică ↑ de 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg x 2 pe
zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe
zi,
14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi,
14 zile 10 mg o dată pe
zi for 28 zile ↑ de 1,7
ori^ Fără recomandări clinice
specifice.
Suc de grepefrut 240 ml pe zi* 40 mg, doză
unică ↑ 37% În timpul tratamentului cu
atorvastatină, nu se recomandă
ingestia concomitentă a unor
cantităţi mari de suc de
grapefruit.
Diltiazem 240 mg pe zi, 28
zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
la ajustarea dozelor de
diltiazem, se recomandă
monitorizare clinică adecvată a
pacienţilor.
Erithromicină 500 mg x 4 pe
zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Doză maximă mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări clinice
specifice.
Cimetidină 300 mg x 4 pe zi,
2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi timp de 2
săptămâni ↓ sub 1%^ Fără recomandări clinice
specifice.
Suspensie antiacidă cu
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 ml x 4 pe zi,
2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi timp de 4
săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări clinice
specifice.
Efavirenz 600 mg pe zi, 14 10 mg timp de 3 ↓ 41% Fără recomandări clinice
9
zile zile specifice.
Rifampicină 600 mg pe zi, 7
zile, în administrare
concomitentă 40 mg doză
unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină şi
rifampicină este necesară, se
recomandă monitorizarea
clinică a pacienţilor.
Rifampin 600 mg pe zi, 5 zile
(doze separate) 40 mg doză
unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi,
7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Doză iniţială mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Fenofibrat 160 mg pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 3% Doză iniţială mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
& Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi
administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele
exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu
monoterapia cu atorvastatină (de exemplu, 0% = nu există diferenţe).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţie clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfruit a
determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia unor
cantităţi mari de suc de grepfruit (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC
a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active (atorvastatină şi
metaboliţi).
** Mostră simplă, prelevată la 8-16 oră post-doză.
^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatinei
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină
Doze Medicament administrat concomitent
Medicament/doză (mg) Modificări
ale ASC& Recomandări clinice
80 mg o dată pe
zi timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
timp de 20 zile ↑ 15% Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat.
40 mg o dată pe
zi timp de 22 zile Contraceptive orale o dată pe zi,
timp de 2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiol 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe
zi timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg doză unică Tipranavir 500 mg x 2 pe
zi/ritonavir 200 mg x 2 pe zi/,
timp de 7 zile Nicio
modificareFără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe
zi, timp de 14 zile ↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg ↓
27%/ritonavir 100 mg ↓ 27%,
timp de 14 zile Nicio
modificareFără recomandări specifice.
& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare,
comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe)
* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect
minim sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
10
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Tulip este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării de atorvastatină în
timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la
gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitorii de
HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a
mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza etse un proces cronic,
de aceea întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact
redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste cauze, Tulip nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să devină gravide sau femei
care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Tulip trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se
dovedeşte lipsa sarcinii (vezi pct. 4.3.)
Alăptarea
Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele matern (vezi pct. 5.3).
Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu Tulip
nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct.
4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau
feminine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tulip are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În baza de date a studiilor clinice cu atorvastatină, placebo-controlate, din 16066 pacienţi (8755 în
grupul de tratament cu atorvastatină şi 7311 în grupul la care s-a administrat placebo) monitorizaţi o
perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% din pacienţii din grupul tratat cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii din grupul la care s-a
administrat placebo.
Pe baza datelor obţinute în studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la Tulip, menţionate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale:
frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000);
foarte rare (≤1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nazofaringită.
11
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere a greutăţii corporale, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: surditate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: durere faringo-laringiană, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală superioară şi inferioară, eructaţii, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, spasme musculare, edeme articulare,
dorsalgie.
Mai puţin frecvente: durere cervicală, fatigabilitate musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: indispoziţie, astenie, durere toracică, edeme periferice, fatigabilitate, febră.
12
Investigaţii diagnostice
Frecvente: modificări ale testelor hepatice, creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei.
Mai puţin frecvente: leucociturie.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu Tulip au fost observate creşteri
ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au
necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori valoarea normală) ale
transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu Tulip. Aceste creşteri au fost
proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu Tulip, s-a produs creşterea de mai mult de 3
ori peste limita superioară a valorilor normale ale creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alţi inhibitori
de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu Tulip creşterea a fost de mai mult de 10 ori
peste limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Datele cu privire la siguranţa utilizării atorvastatinei provin de la 249 pacienţi copii şi adolescenţi,
dintre care 7 pacienţi cu vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi
cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominală
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale creatin-fosfokinazei
Având la bază datele disponibile, se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
şi adolescenţi să fie aceleaşi ca la adulţi. La copii şi adolescenţi nu există suficiente date de siguranţă
pe termen îndelungat.
La administrarea statinelor au fost raportate următoarele efecte adverse:
- Disfuncţie sexuală.
- Depresie.
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special la tratamentul pe termen lung.
- Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC30 kg/m2, valori crescute ale
trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu Tulip. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
13
simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie monitorizate testele
hepatice şi valorile serice ale CPK. Datorită legării în proporţie mare a substanţei active de proteinele
plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului
atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC:
C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin
receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii-LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţia lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG-
CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
continuă a activităţii receptorilor LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL
circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie
hipolipemiantă obişnuită.
Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţiile
plasmatice ale colesterolului total (30-46%), LDL colesterolului (41-61%), apolipoproteinei B (34-
50%) şi trigliceridelor (14-33%) şi, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea
concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile
şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de
hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat insulino-independent.
S-a dovedit faptul că scăderea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-colesterolului şi
apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu multicentric deschis de tip “compassionate-use” efectuat pe o perioadă de 8 săptămâni,
cu o fază de extensie opţională de lungime variabilă, au fost înscrişi 335 pacienti, dintre care 89 au fost
diagnosticaţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 pacienti, reducerea
procentuală mediană a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului a fost de aproximativ 20%.
Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering - Reducerea
aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg
şi cel standard al pravastatinei 40 mg în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ecografie
intravasculară (ECIV), în cursul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană acută. În acest studiu
randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, ECIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni
de tratament, la 502 pacienţi. În grupul de tratament cu atorvastatină (n 253) nu a existat nicio
evoluţie a aterosclerozei.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului), a fost de -0,4% (p = 0,98) în grupul de tratament cu atorvastatină şi
14
+2,7% (p = 0,001) în grupul de tratament cu pravastatină (n = 249). Comparativ cu pravastatina,
efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p = 0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant
intensiv asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitate a revascularizării,
infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolulului a fost redusă la
o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) comparativ cu valoarea de la momentul iniţial
de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28), iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină concentraţia
plasmatică a LDL-C a fost redusă la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu
valoarea de la momentul iniţial de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) (p 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
cerebrovascular anterior, modificări anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi
pacienţii incluşi aveau un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol), la care s-a adăugat fie
atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).
15
Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului
(%) Nr. de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
absolută
1
a riscului
(%) Valoarea p
BCI letală plus IM non-letal 36% 100 comparativ
cu 154 1,1% 0,0005
Total evenimente
cardiovasculare şi proceduri
de revascularizare 20% 389 comparativ
cu 483 1,9% 0,0008
Total evenimente coronare 29% 178 comparativ
cu 247 1,4% 0,0006
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie ale evenimentelor pe parcursul unei urmăriri
mediane de 3,3 ani.
BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p = 0,17 şi 74 comparativ cu 82 evenimente, p = 0,51). În analizele de subgrup în
funcţie de sex (81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar
acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei frecvenţe mici a evenimentelor în subgrupul de
femei. Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 comparativ cu 30 şi
17comparativ cu 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune
semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul
final principal de evaluare (BCI letală plus IM non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la
pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol
(RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-
un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de
ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolului
≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător în prezent, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (nr = 1428), fie li s-a administrat placebo (nr =
1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului
(%) Nr. de
evenimente
(atorvastatină
comparativ
cu placebo) Reducerea
absolută
1 a
riscului
(%) Valoarea p
Evenimente cardiovasculare
majore (IMA letal şi non
letal, IM silenţios, deces prin
BCI acută, angină instabilă,
CABG, PTCA,
revascularizaţie, accident
vascular cerebral) 37% 83
comparativ
cu 127 3,2% 0,001
IM (IMA letal şi non letal,
IM silenţios) 42% 38
comparativ
cu 64 1,9% 0,007
Accidente vasculare 48% 21 1,3% 0,0163
16
cerebrale (letale şi non letale) comparativ
cu 39
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări
mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de by-pass aorto-
coronarian; BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA=
angioplastie coronariană percutanată.
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul,
vârsta sau concentraţia plasmatică de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost
observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul la care s-
a administrat placebo comparativ cu 61 de decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
AVC recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels - Prevenţia
Accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului), a fost evaluat
efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare
cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu)
în ultimele 6 luni, fără antecedente de de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţi au fost 60%
bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73
mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada
medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al
AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99; p =
0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-un studiu retrospectiv, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa
accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p = 0,02) comparativ
cu placebo.
- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în
studiul cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu
atorvastatină comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%,
0,84-19,57) iar riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de
tratament cu atorvastatină comparativ 2/48 în grupul la care s-a administat placebo; RR 1,64; IÎ
95%, 0,27-9,82).
- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în
studiu cu infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ cu 4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61),
însă riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi
(79/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a
administrat placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral
vascular să fie mai mare la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Copii și adolescenți
Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copiii cu vârsta de la 6 până la 17 ani
Într-un studiu deschis de 8 săptămâni, pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranţei
şi tolerabilităţii atorvastatinei au fost incluși copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă confirmată prin teste genetice şi cu valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C
≥ 4 mmol/l. În acest studiu au fost incluși 39 de copii și adolescenți cu vârsta de 6 până la 17 ani.
Grupul A a inclus 15 copii cu vârsta de 6 până la 12 ani şi stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 copii
17
şi adolescenţi, cu vârsta de 10 până la 17 ani şi stadiu Tanner ≥ 2.
Doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, sub forma unui comprimat masticabil, în grupul A,
şi de 10 mg pe zi, sub formă de comprimat în grupul B. Doza de atorvastatină a putut fi dublată dacă
valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C de < 3,35 mmol/l nu a fost atinsă în săptămâna 4 de
tratament şi dacă tolerabilitatea atorvastatinei a fost bună.
Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C, CT, VLDL-C şi Apo B au scăzut până în
săptămâna 2 de tratament, la toţi pacienţii. La pacienţii la care doza iniţială a fost dublată, la prima
evaluare au fost observate scăderi suplimentare ale parametrilor, chiar din săptămâna 2 de tratament,
după creşterea dozei. Scăderea mediană procentuală a parametrilor lipidici a fost similară la cele două
grupuri, indiferent dacă pacienţii au fost trataţi cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În săptămâna 8
de tratament, în medie, modificările procentuale faţă de valorile bazale ale concentraţiilor plasmatice
ale LDL-C şi CT au fost de aproximativ 40% şi, respectiv, 30%, în limita concentraţiilor plasmatice
ale medicamentului.
Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copiii cu vârsta de 10 până la 17 ani
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, urmat de o fază deschisă, 187 copii şi adolescenţi de sex
masculin şi de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (vârstă medie de 14,1 ani), cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă, au fost randomizaţi
pentru atorvastatină (n = 140) sau placebo (n = 47), pentru o perioadă de 26 săptămâni, după care la
toţi pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 săptămâni. Dozele zilnice de atorvastatină au fost
de 10 mg în primele 4 săptămâni şi au fost crescute la 20 mg, în cazul în care valoarea concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolului a fost de > 3,36 mmol/l.
Atorvastatina a scăzut semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-
colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B în cea de-a 26-a săptămână a fazei dublu-orb.
Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului obţinute au fost de 3,38 mmol/l
(limite: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul de tratament cu atorvastatină, comparativ cu 5,91 mmol/l (limite:
3,93-9,96 mmol/l) în grupul la care s-a administrat placebo, în săptămâna a 26-a a fazei dublu-orb a
studiului.
Un studiu adiţional, care a comparat tratamentul cu atorvastatină cu cel cu colestipol la copii şi
adolescenţi cu vârsta de 10 până la 18 ani, cu hipercolesterolemie, a demonstrat că atorvastatina (N =
25) a determinat o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-C până în săptămâna 26
de tratament (p < 0,05), comparativ cu colestipolul (N = 31).
Un studiu de tip “compassionate-use” efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemie homozigotă) a inclus 46 copii trataţi cu atorvastatină, dozele fiind stabilite în
funcţie de răspunsul clinic (la unii pacienţi s-a administrat o dozp de 80 mg atorvastatină pe zi). Durata
studiului a fost de 3 ani: concentraţia plasmaticăe a LDL-colesterolului a scăzut cu 36%.
În cazul tratamentului efectuat în perioada copilăriei, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a
atorvastatinei pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii în perioada adultă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor cu
atorvastatină efectuate la copiii cu vârsta de 0 până la 6 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă şi
copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu hipercolesterolemie homozigotă familială,
hipercolesterolemie combinată (mixtă), hipercolesterolemie primară şi pentru prevenţia evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii asupra utilizării la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţiile plasmatice maxime (C
max)
se ating în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95%
18
- 99%, comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ
12%, iar biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de
aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la
nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă ≥ 98%
de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de către a citocromul P450 3A4 cu formare de derivaţi orto şi para-
hidroxilaţi şi de diverşi produşi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt
metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către
metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică şi/sau metabolizare
extrahepatică.
Cu toate acestea, medicamentul nu pare să fie supus unui circuit enterohepatic.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14
ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de
aproximativ 20-30 de ore din cauza contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii
vârstnici sănătoşi comparativ cu adulţii tinerii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost
comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, 39 copii cu vârsta de 6 până la 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, în stadiul Tanner 1 (N = 15) şi Tanner 2 (N = 24) şi
valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C 4 mmol/l, au fost trataţi cu atorvastatină 5 sau
10 mg sub formă de comprimate masticabile, respectiv atorvastatină 10 sau 20 mg sub formă de
comprimate filmate, administrate o dată pe zi. În modelul elaborat, greutatea corporală a fost unica
variabilă semnificativă la grupa de pacienţi tratată cu atorvastatină. Clearance-ul oral aparent al
atorvastatinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel al adulţilor, la o comparaţie proiectată
alometrică a greutăţii corporale. La concentraţiile obţinute pentru atorvastatină şi o-
hidroxiatorvastatină au fost observate scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C
şi CT.
Sex
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei, comparativ
cu bărbaţi (femei: C
max este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste
diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative între bărbaţi şi femei în
ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge.
Insuficienţă renală
Bolile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi
ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute semnificativ
19
(Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
cronică (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune
implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi
pct. 4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4
ori a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă
genotipică (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a
captării hepatice. Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Atorvastatina s-a dovedit a nu prezenta potenţial mutagen şi clastogen în urma efectuării a 4 teste in
vitro şi o evaluare in vivo. Atorvastatina nu a prezentat efecte carcinogene la şobolani, însă la
administrarea unor doze mari la şoareci (de 6-11 ori valoarea ASC
0-24 ore la om, după administrarea
dozei maxime recomandate) s-au observat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame
hepatocelulare la femele.
Din studiile experimentale la animale se ştie că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot afecta
dezvoltarea embrionară şi fetală. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a prezentat efecte asupra
fertilităţii şi nu s-a dovedit teratogenă, totuşi, la doze maternale toxice s-a observat apariţia toxicităţii
fetale la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea descendenţilor de şobolan a fost întârziată, iar supravieţuirea
postnatală a fost redusă în cazul administrării la mame a unor doze mari de atorvastatină. La şobolani
s-a demonstrat transferul placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt
similare celor din lapte. Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Laurilsulfat de sodiu
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon pregelatinizat de porumb
Trometamol
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Talc
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film
Carmeloză sodică
Glicerol
Trometamol
Laurilsulfat de sodiu
Hidroxietilceluloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
20
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister Al/Al
Pentru comprimatele filmate de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14 (doar pentru 10 mg), 28, 30, 56, 60, 90 şi 100.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C.Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Tulip 10 mg comprimate filmate
6944/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09
Tulip 20 mg//40 mg//80 mg comprimate filmate
6945/2014/01-02-03-04-05-06-07-08
6946/2014/01-02-03-04-05-06-07-08
6947/2014/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tulip 10 mg comprimate filmate
Tulip 20 mg comprimate filmate
Tulip 40 mg comprimate filmate
Tulip 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Tulip 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare galben deschis, marmorate, lucioase, rotunde, biconvexe, marcate cu
“HLA 10” pe o faţă, cu diametrul de 7,2 mm.
Tulip 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare galben deschis, marmorate, lucioase, rotunde, biconvexe, marcate cu
“HLA 20” pe o faţă, cu diametrul de 9,2 mm.
Tulip 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare galben deschis, marmorate, lucioase, rotunde, biconvexe, marcate cu
“HLA 40” pe o faţă, cu diametrul de 11,2 mm.
Tulip 80 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare galben deschis, marmorate, lucioase, ovale, biconvexe, marcate cu
“HLA 80” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Hipercolesterolemie
Tulip este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL-
colesterolului, apolipoproteinei B şi trigliceridelor la adulții, adolescenții și copiii cu vârsta de cel
puțin 10 ani, cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta
heterozigotă) sau hiperlipidemia combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb din clasificarea
Fredrickson) când răspunsul la dietă şi alte măsuri non-farmacologice este necorespunzător.
Tulip este, de asemenea, indicat pentru scăderea valorilor colesterolului total şi a LDL-colesterolului
la adulții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante
(de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea bolii cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la adulții la care se estimează că au un risc mare pentru un
prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipocolesterolemiantă standard înainte de a începe tratamentul cu
Tulip şi trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu Tulip.
Dozele trebuie individualizate corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivului
terapiei, precum şi răspunsului fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4
săptămâni sau mai mult. Doza maximă recomandată este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Tulip o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este
evident în următoarele 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine de obicei în 4 săptămâni.
Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Pacienţii trebuie să înceapă cu Tulip 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4
săptămâni până la 40 mg pe zi. După aceea, aceeaşi doză poate fi crescută până la maxim 80 mg pe zi
sau se poate asocia răşină fixatoare de acizi biliari cu atorvastatină 40 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Doza de atorvastatină recomandată la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10
până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţie a bolilor cardiovasculare
În studiile de prevenţie primară, doza a fost de 10 mg/zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru
obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale.
3
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Tulip trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.4 şi 5.2). Tulip este
contraindicată la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct.4.3).
Vârstnici
Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani care utilizează dozele
recomandate este similară cu cea întâlnită în populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în tratamentul
hiperlipidemiilor specifice acestor grupe de vârstă, iar pacienţii trebuie reevaluaţi regulat.
La copiii şi adolescenţii cu vârsta de cel puţin 10 ani, doza iniţială recomandată de atorvastatină este
de 10 mg pe zi, doză care poate fi crescută până la 20 mg pe zi. Creşterea treptată a dozelor trebuie
efectuată în funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabilitatea pacienţilor. Datele de
siguranţă privind administrarea dozelor mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg pe
kg greutate corporală, sunt limitate la această categorie de pacienţi.
Experienţa clinică în tratamentul copiilor cu vârsta de 6 până la 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1).
Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această categorie de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii ale
medicamentului.
Mod de administrare
Tulip se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează în priză
unică şi poate fi luată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Tulip este contraindicat la pacienţii:
- cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
- cu boli hepatice active sau cu valori serice crescute persistente, neexplicabile, ale transaminazelor
hepatice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale
- în timpul sarcinii, în timpul alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode
adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Înainte de începerea tratamentului şi ulterior periodic pe durata tratamentului, trebuie efectuate teste
ale funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale
unei afecţiuni hepatice, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a
valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie monitorizaţi până la revenirea la valorile normale.
În cazul creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 faţă de limita superioară a
4
valorilor normale (LSN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Tulip
(vezi pct. 4.8).
Tulip trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de alcool etilic
şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor colesterolemiei
(SPARCL)
Într-un studiu retrospectiv, referitor la accidente vasculare cerebrale la pacienţii fără boală
coronariană, care au prezentat recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic
tranzitoriu (AIT), s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la
pacienţii trataţi cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.
Creşterea riscului a fost mai mare la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic
sau cu infarct lacunar cerebral la includerea în studiu. La pacienţii cu antecedente de accident vascular
cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral, raportul risc/beneficiu în cazul tratamentului cu
atorvastatină 80 mg nu este stabilit iar înainte de iniţierea tratamentului, trebuie luat în considerare
riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina , similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rareori musculatura
scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o
afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor CPK (> 10
ori limita superioară a valorilor normale-LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate
determina insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi pentru
rabdomioliză. Concentraţia plasmatică de creatinfosfokinază (CPK) trebuie determinată înaintea
iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- Insuficienţă renală
- Hipotiroidie
- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- Antecedente de miopatie indusă de o statină sau de un fibrat
- Antecedente de boală hepatică şi/sau în cazul în care se consumă cantităţi importante de alcool
- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză
- Atunci când concentraţiile plasmatice ale creatinfosfokinazei pot creşte, din cauza interacţiunilor
(vezi pct. 4.5) şi în cadrul grupelor speciale de pacienţi, incluzând grupele subpopulaţionale
genetice (vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Tratamentul nu trebuie iniţiat În cazul concentraţiei semnificativ crescute ale CPK (> 5 ori LSN =
limita superioară a normalului) faţă de valorile normale.
Măsurarea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei
Concentraţia plasmatică a creatinfosfokinazei (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens
sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CPK, deoarece interpretarea rezultatelor este
dificilă. În cazul în care concentraţia plasmatică de CPK este semnificativ mai mare decât valorile
normale (> 5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie rugaţi să raporteze imediat durerile musculare, crampele musculare sau slăbiciunea
5
musculară, mai ales dacă sunt însoţite de stare de rău sau febră.
- În cazul apariţiei unor astfel de simptome în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie
determinate valorile CPK ale pacientului. Dacă aceste valori sunt considerate semnificativ crescute
(> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CPK sunt
crescute ≤ 5 x LSN, trebuie luată în considerare întreruperea administrării tratamentului.
- Dacă simptomele dispar şi valorile CPK revin la normal, poate fi luată în considerare reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea tratamentului cu o altă statină, cu utilizarea dozelor minime
şi monitorizarea atentă a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii semnificative clinic a valorii CPK
(>10 ori LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Tratament concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte valoarea concentraţiei plasmatice de atorvastatină, cum sunt inhibitorii
puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (cum sunt ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De
asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil şi alte
derivate de acid fibric, eritromicină, niacină şi ezetimib. Dacă este posibil, în locul acestor
medicamente se recomandă tratamente alternative (fără interacţiuni).
În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina,
trebuie evaluat cu atenţie raportul risc/beneficiu.
La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de atorvastatină, se recomandă
o doză iniţială mică de atorvastatină. Adiţional, în cazul inhibitorilor potenţi ai CYP3A4, se
recomandă scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, de aceea, în timpul
terapiei cu acid fusidic, poate fi luată în considerare întreruperea temporară a administrării
atorvastatinei (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii de siguranţă în ceea ce priveşte dezvoltarea (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstiţială
S-au raportat excepţional cazuri de boală pulmonară interstiţială în cazul statinelor, mai ales în cazul
tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Manifestările pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un
pacient a dezvoltat boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC 30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat
al proteinelor de transport, cum este proteina de transport a captării hepatocitare OATP1B1.
Administrarea concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate
duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De
asemenea, riscul poate creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamnte cu
potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea
concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi
inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie
evitată. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu
poate fi evitată, se recomandă administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi
monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabel 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). În cazul utilizării concomitente a
eritromicinei cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Se ştie că atât
amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de
atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. De aceea, trebuie
luată în considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a
pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei
sau după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată.
Inductorii CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de
exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inductor al
enzimelor citocrom P450 3A şi inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1),
administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea
administrării de atorvastatină după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la
nivel hepatocitar este, totuşi, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Inhibitorii proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte concentraţiile plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra
concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se
recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabel 1).
Gemfibrozil/derivatele de acid fibric
Utilizarea în monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare,
incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a
derivatelor acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie
utilizată doza minimă eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea în monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.
7
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute (cu
aproximativ 25%) în cazul administrării concomitente cu Tulip. Cu toate acestea, numarul lipidelor a
fost mai mare dacă Tulip şi Colestipol au fost administrate concomitent decât atunci când au fost
administrate separat.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru acid fusidic şi atorvastatină. Similar
altor statine, după punerea pe piaţă a medicamentului, în cazul utilizării concomitente de atorvastatină
cu acid fusidic au fost raportate reacţii adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Mecanismul
acestei interacţiuni este necunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi se poate lua în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Colchicină
Cu toate că nu au fost realizate studii de interacțiune între atorvastatină și colchicină, au fost raportate
cazutri de miopatie la administrarea concomitentă de atorvastatită și colchicină, iar prescrierea
atorvastatinei împreună cu colchicină trebuie făcută cu prudență.
Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente
Digoxină
În cazul administrării dozelor reptate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor
plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi adecvat.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Tulip cu un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiilor
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7 secunde
a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la
normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au
fost raportate numai în foarte rare cazuri, la pacienţii trataţi cu anticoagulante, timpul de protrombină
trebuie determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul
tratamentului, pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea
timpului de protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei
pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau
tratamentul întrerupt, trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat
cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor la copii
şi adolescenţi este necunoscut. În cazul copiilor şi adolescenţilor, trebuie luate în considerare
interacţiunile menţionate la adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4.
Tabel 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicament administrat şi
doza Atorvastatină
Doză (mg) Modificarea
ASC& Recomandare clinică
#
Tipranavir 500 mg x 2 pe zi
Ritonavir 200 mg x 2 pe zi,
8 zile (ziua 14 până la 21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20↑ de 9,4 ori Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină
este necesară, nu se va depăşi
8
Telaprevir 750 mg la fiecare 8
ore, 10 zile 20 mg, doză
unică ↑ de 7,9 ori doza de 10 mg atorvastatină pe
zi. Se recomandă monitorizare
clinică a pacienţilor.
Ciclosporină 5,2 mg/kg
greutate corporală pe zi, doză
stabilă 10 mg o dată pe
zi timp de 28
zile ↑ de 8,7 ori
Lopinavir 400 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile 20 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 5,9 ori Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină
este necesară, se recomandă doz
e
de întreţinere mai mici de
atorvastatină. La doze de
atorvastatină de peste 20 mg, se
recomandă monitorizare clinică
a
pacienţilor.
Claritromcină 500 mg x 2 pe
zi, 9 zile 80 mg o dată pe
zi timp de 8 zile ↑ de 4,4 ori
Saquinavir 400 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 300 mg x 2 pe zi din
ziua 5-7, creştere a dozei la
400 mg x 2 pe zi în ziua a 8-a),
zile 4-18, 30 minute după
administrarea atorvastatinei 40 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 3,9 ori Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină
este necesară, se recomandă doz
e
de întreţinere mai mici de
atorvastatină. La doze de
atorvastatină de peste 40 mg, se
recomandă monitorizare clinică
a
pacienţilor.
Darunavir 300 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, 9
zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 3,3 ori
Itraconazol 200 mg pe zi,
4 zile 40 mg doză
unică ↑ de 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg x 2 pe
zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe
zi,
14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ de 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi,
14 zile 10 mg o dată pe
zi for 28 zile ↑ de 1,7
ori^ Fără recomandări clinice
specifice.
Suc de grepefrut 240 ml pe zi* 40 mg, doză
unică ↑ 37% În timpul tratamentului cu
atorvastatină, nu se recomandă
ingestia concomitentă a unor
cantităţi mari de suc de
grapefruit.
Diltiazem 240 mg pe zi, 28
zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
la ajustarea dozelor de
diltiazem, se recomandă
monitorizare clinică adecvată a
pacienţilor.
Erithromicină 500 mg x 4 pe
zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Doză maximă mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări clinice
specifice.
Cimetidină 300 mg x 4 pe zi,
2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi timp de 2
săptămâni ↓ sub 1%^ Fără recomandări clinice
specifice.
Suspensie antiacidă cu
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 ml x 4 pe zi,
2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi timp de 4
săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări clinice
specifice.
Efavirenz 600 mg pe zi, 14 10 mg timp de 3 ↓ 41% Fără recomandări clinice
9
zile zile specifice.
Rifampicină 600 mg pe zi, 7
zile, în administrare
concomitentă 40 mg doză
unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină şi
rifampicină este necesară, se
recomandă monitorizarea
clinică a pacienţilor.
Rifampin 600 mg pe zi, 5 zile
(doze separate) 40 mg doză
unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi,
7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Doză iniţială mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Fenofibrat 160 mg pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 3% Doză iniţială mai mică şi
monitorizare clinică a
pacienţilor.
& Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi
administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele
exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu
monoterapia cu atorvastatină (de exemplu, 0% = nu există diferenţe).
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţie clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfruit a
determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia unor
cantităţi mari de suc de grepfruit (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC
a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active (atorvastatină şi
metaboliţi).
** Mostră simplă, prelevată la 8-16 oră post-doză.
^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatinei
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină
Doze Medicament administrat concomitent
Medicament/doză (mg) Modificări
ale ASC& Recomandări clinice
80 mg o dată pe
zi timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
timp de 20 zile ↑ 15% Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat.
40 mg o dată pe
zi timp de 22 zile Contraceptive orale o dată pe zi,
timp de 2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiol 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe
zi timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
10 mg doză unică Tipranavir 500 mg x 2 pe
zi/ritonavir 200 mg x 2 pe zi/,
timp de 7 zile Nicio
modificareFără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe
zi, timp de 14 zile ↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg ↓
27%/ritonavir 100 mg ↓ 27%,
timp de 14 zile Nicio
modificareFără recomandări specifice.
& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare,
comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe)
* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect
minim sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
10
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Tulip este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării de atorvastatină în
timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la
gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitorii de
HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a
mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza etse un proces cronic,
de aceea întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact
redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste cauze, Tulip nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să devină gravide sau femei
care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Tulip trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se
dovedeşte lipsa sarcinii (vezi pct. 4.3.)
Alăptarea
Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele matern (vezi pct. 5.3).
Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu Tulip
nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct.
4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau
feminine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tulip are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În baza de date a studiilor clinice cu atorvastatină, placebo-controlate, din 16066 pacienţi (8755 în
grupul de tratament cu atorvastatină şi 7311 în grupul la care s-a administrat placebo) monitorizaţi o
perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% din pacienţii din grupul tratat cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii din grupul la care s-a
administrat placebo.
Pe baza datelor obţinute în studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la Tulip, menţionate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale:
frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000);
foarte rare (≤1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nazofaringită.
11
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere a greutăţii corporale, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Foarte rare: surditate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: durere faringo-laringiană, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală superioară şi inferioară, eructaţii, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, spasme musculare, edeme articulare,
dorsalgie.
Mai puţin frecvente: durere cervicală, fatigabilitate musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: indispoziţie, astenie, durere toracică, edeme periferice, fatigabilitate, febră.
12
Investigaţii diagnostice
Frecvente: modificări ale testelor hepatice, creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei.
Mai puţin frecvente: leucociturie.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu Tulip au fost observate creşteri
ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au
necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori valoarea normală) ale
transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu Tulip. Aceste creşteri au fost
proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu Tulip, s-a produs creşterea de mai mult de 3
ori peste limita superioară a valorilor normale ale creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alţi inhibitori
de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu Tulip creşterea a fost de mai mult de 10 ori
peste limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Datele cu privire la siguranţa utilizării atorvastatinei provin de la 249 pacienţi copii şi adolescenţi,
dintre care 7 pacienţi cu vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi
cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominală
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale creatin-fosfokinazei
Având la bază datele disponibile, se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
şi adolescenţi să fie aceleaşi ca la adulţi. La copii şi adolescenţi nu există suficiente date de siguranţă
pe termen îndelungat.
La administrarea statinelor au fost raportate următoarele efecte adverse:
- Disfuncţie sexuală.
- Depresie.
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special la tratamentul pe termen lung.
- Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC30 kg/m2, valori crescute ale
trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu Tulip. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
13
simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie monitorizate testele
hepatice şi valorile serice ale CPK. Datorită legării în proporţie mare a substanţei active de proteinele
plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului
atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC:
C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin
receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii-LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţia lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG-
CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
continuă a activităţii receptorilor LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL
circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie
hipolipemiantă obişnuită.
Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţiile
plasmatice ale colesterolului total (30-46%), LDL colesterolului (41-61%), apolipoproteinei B (34-
50%) şi trigliceridelor (14-33%) şi, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea
concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile
şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de
hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat insulino-independent.
S-a dovedit faptul că scăderea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-colesterolului şi
apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu multicentric deschis de tip “compassionate-use” efectuat pe o perioadă de 8 săptămâni,
cu o fază de extensie opţională de lungime variabilă, au fost înscrişi 335 pacienti, dintre care 89 au fost
diagnosticaţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 pacienti, reducerea
procentuală mediană a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului a fost de aproximativ 20%.
Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering - Reducerea
aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg
şi cel standard al pravastatinei 40 mg în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ecografie
intravasculară (ECIV), în cursul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană acută. În acest studiu
randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, ECIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni
de tratament, la 502 pacienţi. În grupul de tratament cu atorvastatină (n 253) nu a existat nicio
evoluţie a aterosclerozei.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului), a fost de -0,4% (p = 0,98) în grupul de tratament cu atorvastatină şi
14
+2,7% (p = 0,001) în grupul de tratament cu pravastatină (n = 249). Comparativ cu pravastatina,
efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p = 0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant
intensiv asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitate a revascularizării,
infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolulului a fost redusă la
o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) comparativ cu valoarea de la momentul iniţial
de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28), iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină concentraţia
plasmatică a LDL-C a fost redusă la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu
valoarea de la momentul iniţial de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) (p 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment
cerebrovascular anterior, modificări anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi
pacienţii incluşi aveau un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol), la care s-a adăugat fie
atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).
15
Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului
(%) Nr. de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
absolută
1
a riscului
(%) Valoarea p
BCI letală plus IM non-letal 36% 100 comparativ
cu 154 1,1% 0,0005
Total evenimente
cardiovasculare şi proceduri
de revascularizare 20% 389 comparativ
cu 483 1,9% 0,0008
Total evenimente coronare 29% 178 comparativ
cu 247 1,4% 0,0006
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie ale evenimentelor pe parcursul unei urmăriri
mediane de 3,3 ani.
BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p = 0,17 şi 74 comparativ cu 82 evenimente, p = 0,51). În analizele de subgrup în
funcţie de sex (81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar
acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei frecvenţe mici a evenimentelor în subgrupul de
femei. Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 comparativ cu 30 şi
17comparativ cu 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune
semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul
final principal de evaluare (BCI letală plus IM non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la
pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol
(RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-
un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de
ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolului
≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător în prezent, retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (nr = 1428), fie li s-a administrat placebo (nr =
1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:
Eveniment Reducerea
relativă a
riscului
(%) Nr. de
evenimente
(atorvastatină
comparativ
cu placebo) Reducerea
absolută
1 a
riscului
(%) Valoarea p
Evenimente cardiovasculare
majore (IMA letal şi non
letal, IM silenţios, deces prin
BCI acută, angină instabilă,
CABG, PTCA,
revascularizaţie, accident
vascular cerebral) 37% 83
comparativ
cu 127 3,2% 0,001
IM (IMA letal şi non letal,
IM silenţios) 42% 38
comparativ
cu 64 1,9% 0,007
Accidente vasculare 48% 21 1,3% 0,0163
16
cerebrale (letale şi non letale) comparativ
cu 39
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări
mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de by-pass aorto-
coronarian; BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA=
angioplastie coronariană percutanată.
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul,
vârsta sau concentraţia plasmatică de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost
observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul la care s-
a administrat placebo comparativ cu 61 de decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
AVC recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels - Prevenţia
Accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului), a fost evaluat
efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare
cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu)
în ultimele 6 luni, fără antecedente de de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţi au fost 60%
bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a
concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73
mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada
medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al
AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99; p =
0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-un studiu retrospectiv, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa
accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p = 0,02) comparativ
cu placebo.
- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în
studiul cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu
atorvastatină comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%,
0,84-19,57) iar riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de
tratament cu atorvastatină comparativ 2/48 în grupul la care s-a administat placebo; RR 1,64; IÎ
95%, 0,27-9,82).
- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în
studiu cu infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ cu 4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61),
însă riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi
(79/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a
administrat placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral
vascular să fie mai mare la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Copii și adolescenți
Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copiii cu vârsta de la 6 până la 17 ani
Într-un studiu deschis de 8 săptămâni, pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranţei
şi tolerabilităţii atorvastatinei au fost incluși copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă confirmată prin teste genetice şi cu valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C
≥ 4 mmol/l. În acest studiu au fost incluși 39 de copii și adolescenți cu vârsta de 6 până la 17 ani.
Grupul A a inclus 15 copii cu vârsta de 6 până la 12 ani şi stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 copii
17
şi adolescenţi, cu vârsta de 10 până la 17 ani şi stadiu Tanner ≥ 2.
Doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, sub forma unui comprimat masticabil, în grupul A,
şi de 10 mg pe zi, sub formă de comprimat în grupul B. Doza de atorvastatină a putut fi dublată dacă
valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C de < 3,35 mmol/l nu a fost atinsă în săptămâna 4 de
tratament şi dacă tolerabilitatea atorvastatinei a fost bună.
Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C, CT, VLDL-C şi Apo B au scăzut până în
săptămâna 2 de tratament, la toţi pacienţii. La pacienţii la care doza iniţială a fost dublată, la prima
evaluare au fost observate scăderi suplimentare ale parametrilor, chiar din săptămâna 2 de tratament,
după creşterea dozei. Scăderea mediană procentuală a parametrilor lipidici a fost similară la cele două
grupuri, indiferent dacă pacienţii au fost trataţi cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În săptămâna 8
de tratament, în medie, modificările procentuale faţă de valorile bazale ale concentraţiilor plasmatice
ale LDL-C şi CT au fost de aproximativ 40% şi, respectiv, 30%, în limita concentraţiilor plasmatice
ale medicamentului.
Hipercolesterolemie familială heterozigotă la copiii cu vârsta de 10 până la 17 ani
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, urmat de o fază deschisă, 187 copii şi adolescenţi de sex
masculin şi de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (vârstă medie de 14,1 ani), cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă, au fost randomizaţi
pentru atorvastatină (n = 140) sau placebo (n = 47), pentru o perioadă de 26 săptămâni, după care la
toţi pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 săptămâni. Dozele zilnice de atorvastatină au fost
de 10 mg în primele 4 săptămâni şi au fost crescute la 20 mg, în cazul în care valoarea concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolului a fost de > 3,36 mmol/l.
Atorvastatina a scăzut semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-
colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B în cea de-a 26-a săptămână a fazei dublu-orb.
Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului obţinute au fost de 3,38 mmol/l
(limite: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul de tratament cu atorvastatină, comparativ cu 5,91 mmol/l (limite:
3,93-9,96 mmol/l) în grupul la care s-a administrat placebo, în săptămâna a 26-a a fazei dublu-orb a
studiului.
Un studiu adiţional, care a comparat tratamentul cu atorvastatină cu cel cu colestipol la copii şi
adolescenţi cu vârsta de 10 până la 18 ani, cu hipercolesterolemie, a demonstrat că atorvastatina (N =
25) a determinat o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-C până în săptămâna 26
de tratament (p < 0,05), comparativ cu colestipolul (N = 31).
Un studiu de tip “compassionate-use” efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemie homozigotă) a inclus 46 copii trataţi cu atorvastatină, dozele fiind stabilite în
funcţie de răspunsul clinic (la unii pacienţi s-a administrat o dozp de 80 mg atorvastatină pe zi). Durata
studiului a fost de 3 ani: concentraţia plasmaticăe a LDL-colesterolului a scăzut cu 36%.
În cazul tratamentului efectuat în perioada copilăriei, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a
atorvastatinei pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii în perioada adultă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor cu
atorvastatină efectuate la copiii cu vârsta de 0 până la 6 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă şi
copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu hipercolesterolemie homozigotă familială,
hipercolesterolemie combinată (mixtă), hipercolesterolemie primară şi pentru prevenţia evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii asupra utilizării la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţiile plasmatice maxime (C
max)
se ating în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95%
18
- 99%, comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ
12%, iar biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de
aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la
nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă ≥ 98%
de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de către a citocromul P450 3A4 cu formare de derivaţi orto şi para-
hidroxilaţi şi de diverşi produşi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt
metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către
metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din
activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică şi/sau metabolizare
extrahepatică.
Cu toate acestea, medicamentul nu pare să fie supus unui circuit enterohepatic.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14
ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de
aproximativ 20-30 de ore din cauza contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii
vârstnici sănătoşi comparativ cu adulţii tinerii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost
comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, 39 copii cu vârsta de 6 până la 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, în stadiul Tanner 1 (N = 15) şi Tanner 2 (N = 24) şi
valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C 4 mmol/l, au fost trataţi cu atorvastatină 5 sau
10 mg sub formă de comprimate masticabile, respectiv atorvastatină 10 sau 20 mg sub formă de
comprimate filmate, administrate o dată pe zi. În modelul elaborat, greutatea corporală a fost unica
variabilă semnificativă la grupa de pacienţi tratată cu atorvastatină. Clearance-ul oral aparent al
atorvastatinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel al adulţilor, la o comparaţie proiectată
alometrică a greutăţii corporale. La concentraţiile obţinute pentru atorvastatină şi o-
hidroxiatorvastatină au fost observate scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C
şi CT.
Sex
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei, comparativ
cu bărbaţi (femei: C
max este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste
diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative între bărbaţi şi femei în
ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge.
Insuficienţă renală
Bolile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi
ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute semnificativ
19
(Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
cronică (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune
implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi
pct. 4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4
ori a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă
genotipică (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a
captării hepatice. Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Atorvastatina s-a dovedit a nu prezenta potenţial mutagen şi clastogen în urma efectuării a 4 teste in
vitro şi o evaluare in vivo. Atorvastatina nu a prezentat efecte carcinogene la şobolani, însă la
administrarea unor doze mari la şoareci (de 6-11 ori valoarea ASC
0-24 ore la om, după administrarea
dozei maxime recomandate) s-au observat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame
hepatocelulare la femele.
Din studiile experimentale la animale se ştie că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot afecta
dezvoltarea embrionară şi fetală. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a prezentat efecte asupra
fertilităţii şi nu s-a dovedit teratogenă, totuşi, la doze maternale toxice s-a observat apariţia toxicităţii
fetale la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea descendenţilor de şobolan a fost întârziată, iar supravieţuirea
postnatală a fost redusă în cazul administrării la mame a unor doze mari de atorvastatină. La şobolani
s-a demonstrat transferul placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt
similare celor din lapte. Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Laurilsulfat de sodiu
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidon pregelatinizat de porumb
Trometamol
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Talc
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film
Carmeloză sodică
Glicerol
Trometamol
Laurilsulfat de sodiu
Hidroxietilceluloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
20
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister Al/Al
Pentru comprimatele filmate de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14 (doar pentru 10 mg), 28, 30, 56, 60, 90 şi 100.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C.Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Tulip 10 mg comprimate filmate
6944/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09
Tulip 20 mg//40 mg//80 mg comprimate filmate
6945/2014/01-02-03-04-05-06-07-08
6946/2014/01-02-03-04-05-06-07-08
6947/2014/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
