ROSTAT 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ROSTAT 5 mg comprimate filmate
ROSTAT 10 mg comprimate filmate
ROSTAT 20 mg comprimate filmate
ROSTAT 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rostat 5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 10 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 20 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 40 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Rostat 5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 43,5 mg.
Rostat 10 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 87,0 mg.
Rostat 20 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 174,0 mg.
Rostat 40 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 348,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Rostat 5 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu „C33” pe o faţă, cu
diametrul de aproximativ 5,5 mm și grosimea de 2,7-3,3 mm.
2
Rostat 10 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu „C34” pe o faţă, cu
diametrul de aproximativ 7 mm și grosimea de 3,3-4,2 mm.
Rostat 20 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu „C35” pe o faţă, cu
diametrul de aproximativ 9 mm și grosimea de 4,2-4,9 mm.
Rostat 40 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat oval, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu „C36” pe o faţă, cu lungimea de
aproximativ 15,5 mm, lățimea de aproximativ 8 mm și grosimea de 4,5-5,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa) sau
dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant la regim alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi
la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu, exerciţiu fizic, scădere ponderală) nu este adecvat.
Hipercolesterolemie familială - forma homozigotă, ca tratament adjuvant al regimului alimentar şi la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereza) sau în cazurile în care aceste tratamente nu
sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care se estimează a prezenta un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant
standard care trebuie să continue şi în timpul tratamentului.
Doze
Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului,
utilizând ghidurile clinice actuale.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este 5 mg sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu
au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi la un tratament cu un alt
inhibitor al HMG-CoA reductazei. La alegerea dozei de iniţiere, trebuie să se ia în considerare
concentraţia plasmatică individuală a colesterolului şi riscul cardiovascular, cât şi riscul potenţial de
reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la
următorul nivel de doză (vezi punctul 5.1).
Având în vedere creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul folosirii dozei de 40 mg,
comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată finală la doza maximă de 40 mg
trebuie luată în considerare numai după o altă perioadă de 4 săptămâni de tratament şi numai în cazul
pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular mare (în special acei pacienţi cu
hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în
cazul cărora se va efectua o monitorizare de rutină (vezi pct. 4.4).
La iniţierea dozei de 40 mg se recomandă monitorizare specializată.
3
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul privind reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg
zilnic (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familialǎ, doza iniţială recomandată este de 5 mg zilnic.
- La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială, doza uzuală este de
5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari
de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
- La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială, doza uzuală este
de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai
mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Doza trebuie crescută treptat ţinând cont de răspunsul individual la tratament şi de tolerabilitatea
pacienţilor copii şi adolescenţi, conform recomandărilor de tratament la copii şi adolescenţi (vezi pct.
4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie trecuţi pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului
înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul
tratamentului cu rosuvastatină.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se
recomandă administrarea Rostat la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la vârstnici
Doza iniţială recomandată la pacienţi cu vârsta peste 70 de ani este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară niciun alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
Doza la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza
iniţială recomandată, la pacienţi cu insuficienţă renală moderată este 5 de mg (clearance-ul creatininei
<60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. La
pacienţi cu insuficienţă renală severă administrarea Rostat este contraindicată pentru toate dozele (vezi
pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Doza la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-
Pugh mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată creşterea expunerii sistemice în cazul
subiecţilor cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în
vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-
Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Rostat.
Rostat este contraindicat în cazul pacienţilor cu afecţiune hepaticặ activǎ (vezi pct. 4.3).
Rasă
4 A fost observată creşterea expunerii sistemice la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). În cazul
pacienţilor cu origini asiatice se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi
este contraindicată administrarea dozei de 40 mg.
Polimorfisme genetice
Se cunosc tipuri specifice de polimorfismele genetice care pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi cu tipuri specifice de polimorfisme genetice se
recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatinǎ.
Doza la pacienţi cu factori predispozanţi la miopatie
Doza iniţială recomandată este de 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru miopatie
(vezi pct. 4.4).
Doza de 40 mg este contraindicatǎ la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportor (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administratǎ
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de
protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi
4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente
alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatinǎ. În situaţiile în
care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatinǎ este inevitabilă, trebuie să se
analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de
rosuvastatinǎ (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Rostat poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Rostat este contraindicat:
- la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- la pacienţi cu afecţiuni hepatice active incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN).
- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
- la pacienţi cu miopatie.
- la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri
contraceptive adecvate.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu factori predispozanţi la
miopatie/rabdomioliză. Asemenea factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor al HMG-
CoA reductazei sau al unui fibrat
- consum de alcool etilic în cantitate mare
- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei
- pacienţi asiatici
- utilizarea concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4,4, 4,5, şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
5
Efecte renale
Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip „dipstick" şi, care are, în principal etiologie tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de Rostat, în special 40 mg şi în majoritatea cazurilor a
fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru boala renală acută
sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse renale grave în cazul
utilizării după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale
trebuie luată în considerare pe parcursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice
Efectele asupra musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, au fost
raportate în cazul pacienţilor trataţi cu Rostat pentru toate dozele şi, în special, pentru doze >20 mg.
Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză în cazul folosirii ezetimib în asociere cu inhibitori
ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacocinetică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi, în cazul
utilizǎrii asocierii acestora se impune prudenţă.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării
rosuvastatinei după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea creatinkinazei
Creatin kinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile
cauze de creştere a CK, deoarece poate determina confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă valorile
CK sunt semnificativ mai mari, la iniţierea tratamentului (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de
confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x
LSN, tratamentul nu trebuie iniţiat.
Înainte de iniţierea tratamentului
Rostat, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii
care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Asemenea factori includ:
insuficienţă renală
hipotiroidism
antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei
sau a fibraţilor
consum de alcool etilic în exces
vârstă > 70 ani
situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
utilizarea concomitentă a fibraţilor.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în raport cu beneficiul posibil şi este
recomandată monitorizarea clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute iniţial (>5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie să fie sfătuiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, în special dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie determinate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă:
concentraţiile plasmatice ale CK sunt în mod semnificativ crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele
musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă
simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie luată în
considerare reluarea tratamentului cu Rostat sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea
mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale
CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă imuno-mediatǎ (MNIM) în timpul sau dupǎ
întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv rosuvastatinǎ. MNMI este caracterizată din punct de
6 vedere clinic prin slăbiciune persistentǎ a musculaturii proximale şi concentraţie plasmaticǎ mare a
creatinkinazei care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra musculaturii
scheletice la un număr redus de pacienţi care au primit tratament cu rosuvastatină şi terapie
concomitentă. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la
pacienţii care au primit alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric,
inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazei şi
antibiotice macrolidice.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Prin urmare, nu se recomandă asocierea rosuvastatină cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea combinată a
rosuvastatinei cu fibraţi sau niacină, trebuie evaluat cu atenţie având în vedere posibilele riscuri ale
unei astfel de asocieri. Doza de 40 mg rosuvastatină este contraindicată în cazul folosirii concomitente
cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de rosuvastatină cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri
de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienți la care s-au administrat concomitent aceste
două substanţe (vezi pct. 4.5).
Rostat nu trebuie folosit la niciun pacient cu o afecţiune acută sau severă, sugestivă pentru miopatie
sau cu predispoziţie pentru dezvoltarea unei insuficienţe renale secundare rabdomiolizei (de exemplu,
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rostat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.
Se recomandă efectuare de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de şi la 3 luni după iniţierea
tratamentului. Rostat trebuie întrerupt sau doza trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor serice
este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului. Frecvenţa de raportare a evenimentelor
hepatice severe (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice)
după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidismului sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de iniţierea terapiei cu Rostat.
Rasặ
Studiile de farmacocinetică au evidenţiat o creştere a expunerii sistemice la subiecţii asiatici
comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatinǎ la pacienţii trataţi cu inhibitori de
protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza
de rosuvastatinǎ este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Intoleranţă la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
7 Boalặ interstiţială pulmonară
Au fost raportate cazuri excepţionale de boalǎ interstiţială pulmonară la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include
dispnee, tuse seacă şi alterarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere ponderală şi febră). În
cazul în care există suspiciunea că un pacient are boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine
trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, cresc glicemia şi, la anumiţi pacienţi cu risc mărit de
diabet, pot determina un nivel al hiperglicemiei la care este necesară asistenţă medicală pentru diabet,
conform protocoalelor. Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular la
administrarea de statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu
statine.
Pacienţii cu risc de hiperglicemie (cu valori ale glicemiei a jeun cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l,
IMC>30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât
clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost de 2,8% pentru
rosuvastatină şi 2,3% la placebo), în majoritate la pacienţii cu glicemie a jeun între 5,6 şi 6,9 mol/l.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea creşterii liniare (înălţimii), greutăţii, indicelui de masă corporală (IMC) şi a caracteristicilor
secundare ale maturării sexuale prin stadiile Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârste între 6 şi
17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, este limitată la o perioadă de doi ani. După 5 doi ani
de studiu al tratamentului, nu a fost detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, IMC sau a maturării
sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, creşterile valorilor CK>10 x LSN şi simptomele musculare apărute după exerciţii sau
activitate fizică intensă, au fost observate mai frecvent comparativ cu cele observate în studiile clinice
la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al unor anumite proteine
transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP.
Administrarea concomitentă de rosuvastatinǎ şi medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine
transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de
miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi Tabelul 1).
Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost, în medie, de 7
ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicatǎ la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină.
(vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de protează: Cu toate cǎ nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg
de rosuvastatinǎ şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (atazanavir 300 mg /ritonavir
100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori
şi respectiv de şapte ori a ASC şi C
max a rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu
unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a
ajustărilor dozelor de rosuvastatinǎ pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct.
4.2, 4.4, 4.5 şi Tabelul 1).
8 Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu
gemfibrozil a determinat o creştere de 2 ori mai mare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct.
4.4). Având la bază datele din studiile privind interacţiunile specifice, nu se aşteaptă o interacţiune
relevantă din punct de vedere farmacocinetic cu fenofibratul, cu toate acestea, poate apare o
interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (> sau
egal cu 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate
concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei, probabil deoarece aceştia pot determina miopatie
atunci când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată în situaţiile
administrării concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, la aceşti pacienţi
tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat creşterea de
1,2 ori a ASC a rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu
poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ceea ce priveşte efectele adverse, între
rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid
de aluminiu şi magneziu a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de
aproximativ 50%. Acest efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
administrarea rosuvastatinei. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicină: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi a eritromicinei a determinat o scădere de
20% a ASC
(0-t) şi o scădere de 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi
determinată de creşterea motilităţii intestinale indusă de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat că rosuvastatina nu este
nici un inhibitor şi nici un inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante din punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi
CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În
cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatina cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatinǎ trebuie să fie ajustate.
Începeţi cu o doză de 5 mg de rosuvastatinǎ o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii
(ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatinǎ trebuie să fie
ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de
rosuvastatinǎ de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de
20 mg de rosuvastatinǎ cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatinǎ cu o
combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Schema terapeutică pentru
medicamentele care pot
determina interacţiuni
medicamentoase Doza de rosuvastatină Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei *
Ciclosporină, de la 75 mg de
două ori pe zi la 200 mg de
două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg /ritonavir
100 mg o dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑
Lopinavir 400 mg / ritonavir
100 mg de două ori pe zi, 17
zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori ↑
9 Clopidogrel 300 mg doza de
încărcare, apoi 75 mg pe zi 20 mg o dată pe zi de 2 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe
zi, 10 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir
100 mg de două ori pe zi, 7
zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg / ritonavir
200 mg de două ori pe zi, 11
zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două
ori pe zi Nu este disponibil de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi,
de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile de 1,2 ori ↑**
Fosamprenavir 700 mg /
ritonavir 100 mg de două ori, 8
zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori
pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe
zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampină 450 mg o dată pe zi,
7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de două
ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe
zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 28% ↓
Baicalin 50 mg de trei ori pe
zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în
cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în
monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală (%) reprezintă diferenţa procentual (%)
relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin „↑”, nicio schimbare este indicată prin „↔”, descreşterea este indicată
prin „↓”
.
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatinǎ; tabelul
prezintă raportul cel mai semnificativ
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de rosuvastatinǎ, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K
(de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a
dozei de rosuvastatinǎ poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea
corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatinǎ şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi
10 norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu rosuvastatinǎ concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente
Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic: nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Similar altor
statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării rosuvastatinei în asociere cu acid fisidic.
Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu acid fusidic nu este recomandată. Dacă este
posibil, se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita,
pacienții trebuie atent monitorizați.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi
adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptǎrii.
Femei aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului.
Sarcina
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibiţiei HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajele
tratamentului pe perioada sarcinii. Dacă o pacientă devine gravidǎ în perioada în care urmeazǎ
tratament cu rosuvastatină, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele şobolanilor. Nu există date cu privire la excreţia în laptele uman
(vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
rosuvastatina este puţin probabil să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea
utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice
controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din studiu din cauza
reacţiilor adverse.
11 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă după punerea pe piață, tabelul următor
prezintă profilul reacţiei adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate
în funcție de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA).
Frecvenţele reacţiilor adverse au fost clasificate după următoarea convenţie: Frecvente (≥1/100 şi
<1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100); Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); Foarte rare
(<1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2. Reacţii adverse bazate pe datele din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunita
r Reacţii de
hipersensibilitate
inclusiv angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderi de
memorie Neuropatie
perifericǎ
Tulburări de
somn
(inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă
Dureri
abdominale Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea valorilor
serice ale
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit
Erupţii
cutanate
tranzitorii
Urticarie Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Mialgie Miopatie
(incluzând miozită)
Rabdomioliză Artralgii Miopatie
necrotizantǎ
mediatǎ imun
Tulburǎri ale
tendoanelor,
uneori
complicate cu
12rupturǎ
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie Edeme
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun
≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, detectată prin testarea cu dipstick-uri, de etiologie, în principal, tubulară, a
fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Absenţa proteinuriei sau urme ale trecerii
proteinelor în urină la ++ sau mai mult, au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un moment dat în
timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere
minoră a modificării (de la lipsă sau urme la +) a fost observată în cazul dozei de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria se reduce sau dispare spontan dacă terapia este continuată.
Revizuirea datelor din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă şi până în prezent nu a
identificat o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau evolutivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa ei este
redusă.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte
asupra musculaturii scheletice, cum ar fi mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză,
pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu
rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK sunt
crescute (> 5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte la nivel hepatic: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, a fost observată o creştere a
transaminazelor în relaţie cu doza la un număr mic de pacienţi cărora li se administrează rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
- Disfuncţii sexuale
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de
lungă durată (vezi pct. 4.4)
Ratele de raportare ale rabdomiolizei, afecţiunilor renale severe şi afecţiunilor hepatice severe
(constând, în principal, în valorile serice crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari la doza
de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei >10 xLSN şi simptome musculare apărute după
exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic
efectuat la copii şi adolescenţi, cu durata de 52 de săptămâni, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Pe
de altă parte, profilul de siguranţă al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat
la adulţi.
13 Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Funcţia hepatică şi valorile
CK trebuie monitorizate. Este puţin probabil ca hemodializa să aibă vreun beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG - CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care transformă
3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de
acţiune al rosuvastatinei este la nivel hepatic, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici ai LDL de pe suprafaţa celulară, crescând captarea
şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică a VLDL, prin aceasta scăzând numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele crescute şi creşte HDL-
colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi
tabelul de mai jos). Rosuvastatina reduce, de asemenea, rapoartele LDL-C / HDL-C, C total / HDL-C
şi nonHDL-C / HDL-C şi ApoB / ApoA-I.
Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea
procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată):
Doză N LDL-C C total HDL-C TG NonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi este
menţinut după aceea.
Eficacitate și siguranță clinică
14 Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă şi, în special, la grupe speciale cum ar fi cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Din datele studiilor de fază III, s-a arătat că rosuvastatina este eficace în tratamentul majorităţii
pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de aproximativ 4,8
mmol/l) până la valorile ţintă menţionate în ghidurile Societăţii Europene de Ateroscleroză (EAS;
1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg ating valorile ţintă ale EAS pentru LDL-C
(< 3 mmol/l).
Într-un studiu extins, la 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă s-a administrat
rosuvastatină în doze de la 20 mg la 80 mg conform unui protocol de stabilire treptată a dozei. Toate
dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi că tratamentul îşi atinge
valorile ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C
a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă ale ghidurilor EAS pentru nivelurile
LDL-C (20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare, compus din mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală a rămas neschimbată la acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui
subgrup de subiecţi cu risc crescut (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial (algoritmul SCORE) ≥5%
(extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare, compus din
mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic, s-a redus
15 semnificativ (p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i
s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 5,1. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% din subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul la
care s-a adimistrat placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui
eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au condus la întreruperea tratamentului
au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii
cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină , 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţii cutanate tranzitorii
(0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat
placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu
placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină,
8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), rinofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare
(7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu în dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni
(n=176, din care 97 bărbaţi şi 79 femei) urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata
de 40 săptămâni (n=173, din care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsặ între 10-17 ani
(stadiul Tanner II-V, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp de 12
săptămâni şi, apoi, toţi au primit rosuvastatină zilnic, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu,
aproximativ 30% dintre pacienţi au avut vârste între 10-13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25%
au fost în stadiul Tanner II, III, IV şi respectiv V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%,
respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o
dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de
2,8 mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu a fost observat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea
evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost, de asemenea, studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, privind
ajustarea dozei, în care au fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu
vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V).
Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă
între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu
vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least
Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea inițială:
234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl) și -35% (valoarea inițială: 241 mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru
grupele de vârstă 6 până la <10, 10 până la <14 și, respectiv, 14 până la <18 ani.
16 De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol (HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol (HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), Apoproteina B
(ApoB), Apoproteina B (ApoB)/Apoproteina A-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (IMC) sau
maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei
familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată extensiv de către ficat, care este locul principal al sintezei colesterolului şi
al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile efectuate in vitro
privind metabolismul care au folosit hepatocite umane arată că rosuvastatina este un substrat slab
pentru metabolismul bazat pe citocromul P450. CYP2C9 a fost principala izoenzimă implicată,
împreună cu 2C19, 3A4 şi 2D6 într-un grad mai scăzut. Principalii metaboliţi implicaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă
de mai mult de 90% din inhibiţia HMG-CoA reductazei.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată în formă nemodificată în materiile fecale
(constând în substanţa activă absorbită şi non-absorbită) şi partea care rămâne este excretată în urină.
Aproximativ 5% este excretată în urină în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic este
de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare nu creşte în cazul dozelor mai mari.
Clearance-ul plasmatic în medie geometrică este de aproximativ 50 litri/oră (coeficientul de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, captarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important în procesul de eliminare hepatică
a rosuvastatinei.
Linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici în urma administrării zilnice de doze repetate.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstặ şi sex: Nu a existat un efect relevant din punct de vedere clinic al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară cu cea de la adulţii voluntari (vezi pct.„Copii
şi adolescenţi” de mai jos).
17 Rasă: Studiile farmacocinetice au indicat o creştere de aproximativ 2 ori în medie pentru ASC şi C
max
la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) comparativ cu caucazienii.
Asiatico-indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori în medie pentru ASC şi C
max . O
analiză a populaţiei farmacocinetice nu a evidenţiat diferenţe relevante clinic în ce priveşte
farmacocinetica între grupurile caucaziene şi negre.
Insuficienţă renală:Într-un studiu efectuat la subiecţi cu stadii diferite de insuficienţă renală, boala
renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice a
rosuvastatinei sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă severă (ClCr < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei
metabolitului N-demetil comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru ale rosuvastatinei la subiecţii care fac hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică: Într-un studiu efectuat pe subiecţi cu grade variate de insuficienţă hepatică nu au
existat dovezi privind creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh mai mic sau
egal cu 7. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au demonstrat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu
există experienţă privind subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice: Eliminarea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a
expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC.Aceastǎ genotipare specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care
se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de
rosuvastatinǎ.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și
adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost efectuate
teste specifice privind efectele asupra genei hERG. Reacţii adverse care nu au fost observate în studiile
clinice, dar care au fost observate la animale la niveluri de expunere similare nivelurilor expunerii
clinice, au fost următoarele: în studii privind toxicitatea după doze repetate, au fost observate
modificări histopatologice hepatice probabil datorită acţiunii farmacologice a rosuvastatinei la şoarece,
şobolan şi, într-o măsură mai mică, ale vezicii biliare la câini, dar nu la maimuţe. În plus, la doze mai
mari, a fost observată toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe si câini. Toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere a fost evidentă la şobolani manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi
supravieţuirii progeniturilor, aceste efecte au fost observate la doze toxice administrate mamelor, cu
expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Stearat de magneziu
18 Celuloză microcristalină (12)
Hidroxid de magneziu
Crospovidonă (tip A)
Lactoză monohidrat
Film:
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Alcool polivinilic
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Rostat 5 mg comprimate filmate
Este disponibil în cutii cu blister din OPA-Al-PVC/Al a câte 28 sau 30 comprimate filmate.
Rostat 10 mg comprimate filmate
Rostat 20 mg comprimate filmate
Rostat 40 mg comprimate filmate
Este disponibil în cutii cu blister din OPA-Al-PVC/Al a câte 28, 30 sau 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8097/2015/01-02
8098/2015/01-02-03
8099/2015/01-02-03
8100/2015/01-02-03
19 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ROSTAT 5 mg comprimate filmate
ROSTAT 10 mg comprimate filmate
ROSTAT 20 mg comprimate filmate
ROSTAT 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rostat 5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 10 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 20 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 40 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Rostat 5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 43,5 mg.
Rostat 10 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 87,0 mg.
Rostat 20 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 174,0 mg.
Rostat 40 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 348,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Rostat 5 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu „C33” pe o faţă, cu
diametrul de aproximativ 5,5 mm și grosimea de 2,7-3,3 mm.
2
Rostat 10 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu „C34” pe o faţă, cu
diametrul de aproximativ 7 mm și grosimea de 3,3-4,2 mm.
Rostat 20 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu „C35” pe o faţă, cu
diametrul de aproximativ 9 mm și grosimea de 4,2-4,9 mm.
Rostat 40 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat oval, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu „C36” pe o faţă, cu lungimea de
aproximativ 15,5 mm, lățimea de aproximativ 8 mm și grosimea de 4,5-5,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa) sau
dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant la regim alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi
la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu, exerciţiu fizic, scădere ponderală) nu este adecvat.
Hipercolesterolemie familială - forma homozigotă, ca tratament adjuvant al regimului alimentar şi la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereza) sau în cazurile în care aceste tratamente nu
sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care se estimează a prezenta un risc
crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant
standard care trebuie să continue şi în timpul tratamentului.
Doze
Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului,
utilizând ghidurile clinice actuale.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este 5 mg sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu
au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi la un tratament cu un alt
inhibitor al HMG-CoA reductazei. La alegerea dozei de iniţiere, trebuie să se ia în considerare
concentraţia plasmatică individuală a colesterolului şi riscul cardiovascular, cât şi riscul potenţial de
reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la
următorul nivel de doză (vezi punctul 5.1).
Având în vedere creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul folosirii dozei de 40 mg,
comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată finală la doza maximă de 40 mg
trebuie luată în considerare numai după o altă perioadă de 4 săptămâni de tratament şi numai în cazul
pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular mare (în special acei pacienţi cu
hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în
cazul cărora se va efectua o monitorizare de rutină (vezi pct. 4.4).
La iniţierea dozei de 40 mg se recomandă monitorizare specializată.
3
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul privind reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg
zilnic (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familialǎ, doza iniţială recomandată este de 5 mg zilnic.
- La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială, doza uzuală este de
5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari
de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
- La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială, doza uzuală este
de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai
mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Doza trebuie crescută treptat ţinând cont de răspunsul individual la tratament şi de tolerabilitatea
pacienţilor copii şi adolescenţi, conform recomandărilor de tratament la copii şi adolescenţi (vezi pct.
4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie trecuţi pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului
înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul
tratamentului cu rosuvastatină.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se
recomandă administrarea Rostat la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la vârstnici
Doza iniţială recomandată la pacienţi cu vârsta peste 70 de ani este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară niciun alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
Doza la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza
iniţială recomandată, la pacienţi cu insuficienţă renală moderată este 5 de mg (clearance-ul creatininei
<60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. La
pacienţi cu insuficienţă renală severă administrarea Rostat este contraindicată pentru toate dozele (vezi
pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Doza la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-
Pugh mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată creşterea expunerii sistemice în cazul
subiecţilor cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în
vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-
Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Rostat.
Rostat este contraindicat în cazul pacienţilor cu afecţiune hepaticặ activǎ (vezi pct. 4.3).
Rasă
4 A fost observată creşterea expunerii sistemice la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). În cazul
pacienţilor cu origini asiatice se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi
este contraindicată administrarea dozei de 40 mg.
Polimorfisme genetice
Se cunosc tipuri specifice de polimorfismele genetice care pot conduce la o creştere a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi cu tipuri specifice de polimorfisme genetice se
recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatinǎ.
Doza la pacienţi cu factori predispozanţi la miopatie
Doza iniţială recomandată este de 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru miopatie
(vezi pct. 4.4).
Doza de 40 mg este contraindicatǎ la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportor (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administratǎ
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de
protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi
4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente
alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatinǎ. În situaţiile în
care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatinǎ este inevitabilă, trebuie să se
analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de
rosuvastatinǎ (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Rostat poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Rostat este contraindicat:
- la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- la pacienţi cu afecţiuni hepatice active incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN).
- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
- la pacienţi cu miopatie.
- la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri
contraceptive adecvate.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu factori predispozanţi la
miopatie/rabdomioliză. Asemenea factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor al HMG-
CoA reductazei sau al unui fibrat
- consum de alcool etilic în cantitate mare
- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei
- pacienţi asiatici
- utilizarea concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4,4, 4,5, şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
5
Efecte renale
Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip „dipstick" şi, care are, în principal etiologie tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de Rostat, în special 40 mg şi în majoritatea cazurilor a
fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru boala renală acută
sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse renale grave în cazul
utilizării după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale
trebuie luată în considerare pe parcursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice
Efectele asupra musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, au fost
raportate în cazul pacienţilor trataţi cu Rostat pentru toate dozele şi, în special, pentru doze >20 mg.
Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză în cazul folosirii ezetimib în asociere cu inhibitori
ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacocinetică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi, în cazul
utilizǎrii asocierii acestora se impune prudenţă.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării
rosuvastatinei după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea creatinkinazei
Creatin kinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile
cauze de creştere a CK, deoarece poate determina confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă valorile
CK sunt semnificativ mai mari, la iniţierea tratamentului (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de
confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x
LSN, tratamentul nu trebuie iniţiat.
Înainte de iniţierea tratamentului
Rostat, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii
care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Asemenea factori includ:
insuficienţă renală
hipotiroidism
antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei
sau a fibraţilor
consum de alcool etilic în exces
vârstă > 70 ani
situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
utilizarea concomitentă a fibraţilor.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în raport cu beneficiul posibil şi este
recomandată monitorizarea clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute iniţial (>5 x LSN).
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie să fie sfătuiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, în special dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie determinate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă:
concentraţiile plasmatice ale CK sunt în mod semnificativ crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele
musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă
simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie luată în
considerare reluarea tratamentului cu Rostat sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea
mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale
CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă imuno-mediatǎ (MNIM) în timpul sau dupǎ
întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv rosuvastatinǎ. MNMI este caracterizată din punct de
6 vedere clinic prin slăbiciune persistentǎ a musculaturii proximale şi concentraţie plasmaticǎ mare a
creatinkinazei care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra musculaturii
scheletice la un număr redus de pacienţi care au primit tratament cu rosuvastatină şi terapie
concomitentă. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la
pacienţii care au primit alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric,
inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazei şi
antibiotice macrolidice.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Prin urmare, nu se recomandă asocierea rosuvastatină cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea combinată a
rosuvastatinei cu fibraţi sau niacină, trebuie evaluat cu atenţie având în vedere posibilele riscuri ale
unei astfel de asocieri. Doza de 40 mg rosuvastatină este contraindicată în cazul folosirii concomitente
cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de rosuvastatină cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri
de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienți la care s-au administrat concomitent aceste
două substanţe (vezi pct. 4.5).
Rostat nu trebuie folosit la niciun pacient cu o afecţiune acută sau severă, sugestivă pentru miopatie
sau cu predispoziţie pentru dezvoltarea unei insuficienţe renale secundare rabdomiolizei (de exemplu,
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rostat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.
Se recomandă efectuare de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de şi la 3 luni după iniţierea
tratamentului. Rostat trebuie întrerupt sau doza trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor serice
este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului. Frecvenţa de raportare a evenimentelor
hepatice severe (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice)
după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidismului sau sindromului nefrotic, afecţiunea
preexistentă trebuie tratată înainte de iniţierea terapiei cu Rostat.
Rasặ
Studiile de farmacocinetică au evidenţiat o creştere a expunerii sistemice la subiecţii asiatici
comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatinǎ la pacienţii trataţi cu inhibitori de
protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza
de rosuvastatinǎ este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Intoleranţă la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
7 Boalặ interstiţială pulmonară
Au fost raportate cazuri excepţionale de boalǎ interstiţială pulmonară la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include
dispnee, tuse seacă şi alterarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere ponderală şi febră). În
cazul în care există suspiciunea că un pacient are boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine
trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, cresc glicemia şi, la anumiţi pacienţi cu risc mărit de
diabet, pot determina un nivel al hiperglicemiei la care este necesară asistenţă medicală pentru diabet,
conform protocoalelor. Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular la
administrarea de statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu
statine.
Pacienţii cu risc de hiperglicemie (cu valori ale glicemiei a jeun cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l,
IMC>30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât
clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost de 2,8% pentru
rosuvastatină şi 2,3% la placebo), în majoritate la pacienţii cu glicemie a jeun între 5,6 şi 6,9 mol/l.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea creşterii liniare (înălţimii), greutăţii, indicelui de masă corporală (IMC) şi a caracteristicilor
secundare ale maturării sexuale prin stadiile Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârste între 6 şi
17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, este limitată la o perioadă de doi ani. După 5 doi ani
de studiu al tratamentului, nu a fost detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, IMC sau a maturării
sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, creşterile valorilor CK>10 x LSN şi simptomele musculare apărute după exerciţii sau
activitate fizică intensă, au fost observate mai frecvent comparativ cu cele observate în studiile clinice
la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al unor anumite proteine
transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP.
Administrarea concomitentă de rosuvastatinǎ şi medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine
transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de
miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi Tabelul 1).
Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost, în medie, de 7
ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicatǎ la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină.
(vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de protează: Cu toate cǎ nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg
de rosuvastatinǎ şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (atazanavir 300 mg /ritonavir
100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori
şi respectiv de şapte ori a ASC şi C
max a rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu
unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a
ajustărilor dozelor de rosuvastatinǎ pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct.
4.2, 4.4, 4.5 şi Tabelul 1).
8 Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu
gemfibrozil a determinat o creştere de 2 ori mai mare a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct.
4.4). Având la bază datele din studiile privind interacţiunile specifice, nu se aşteaptă o interacţiune
relevantă din punct de vedere farmacocinetic cu fenofibratul, cu toate acestea, poate apare o
interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (> sau
egal cu 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate
concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei, probabil deoarece aceştia pot determina miopatie
atunci când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată în situaţiile
administrării concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, la aceşti pacienţi
tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat creşterea de
1,2 ori a ASC a rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu
poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ceea ce priveşte efectele adverse, între
rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid
de aluminiu şi magneziu a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de
aproximativ 50%. Acest efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
administrarea rosuvastatinei. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicină: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi a eritromicinei a determinat o scădere de
20% a ASC
(0-t) şi o scădere de 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi
determinată de creşterea motilităţii intestinale indusă de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat că rosuvastatina nu este
nici un inhibitor şi nici un inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante din punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi
CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În
cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatina cu alte medicamente cu efect
cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatinǎ trebuie să fie ajustate.
Începeţi cu o doză de 5 mg de rosuvastatinǎ o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii
(ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatinǎ trebuie să fie
ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de
rosuvastatinǎ de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de
20 mg de rosuvastatinǎ cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatinǎ cu o
combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Schema terapeutică pentru
medicamentele care pot
determina interacţiuni
medicamentoase Doza de rosuvastatină Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei *
Ciclosporină, de la 75 mg de
două ori pe zi la 200 mg de
două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg /ritonavir
100 mg o dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑
Lopinavir 400 mg / ritonavir
100 mg de două ori pe zi, 17
zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori ↑
9 Clopidogrel 300 mg doza de
încărcare, apoi 75 mg pe zi 20 mg o dată pe zi de 2 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe
zi, 10 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg / ritonavir
100 mg de două ori pe zi, 7
zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg / ritonavir
200 mg de două ori pe zi, 11
zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două
ori pe zi Nu este disponibil de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi,
de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile de 1,2 ori ↑**
Fosamprenavir 700 mg /
ritonavir 100 mg de două ori, 8
zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori
pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe
zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampină 450 mg o dată pe zi,
7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de două
ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe
zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 28% ↓
Baicalin 50 mg de trei ori pe
zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în
cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în
monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală (%) reprezintă diferenţa procentual (%)
relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin „↑”, nicio schimbare este indicată prin „↔”, descreşterea este indicată
prin „↓”
.
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatinǎ; tabelul
prezintă raportul cel mai semnificativ
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de rosuvastatinǎ, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K
(de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a
dozei de rosuvastatinǎ poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea
corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatinǎ şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi
10 norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere
atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu rosuvastatinǎ concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente
Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic: nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Similar altor
statine, din experiența de după punerea pe piață, au fost raportate evenimente musculare incluzând
rabdomioliză, în cazul administrării rosuvastatinei în asociere cu acid fisidic.
Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu acid fusidic nu este recomandată. Dacă este
posibil, se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita,
pacienții trebuie atent monitorizați.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi
adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptǎrii.
Femei aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului.
Sarcina
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibiţiei HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajele
tratamentului pe perioada sarcinii. Dacă o pacientă devine gravidǎ în perioada în care urmeazǎ
tratament cu rosuvastatină, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele şobolanilor. Nu există date cu privire la excreţia în laptele uman
(vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
rosuvastatina este puţin probabil să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea
utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice
controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din studiu din cauza
reacţiilor adverse.
11 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă după punerea pe piață, tabelul următor
prezintă profilul reacţiei adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate
în funcție de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA).
Frecvenţele reacţiilor adverse au fost clasificate după următoarea convenţie: Frecvente (≥1/100 şi
<1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100); Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); Foarte rare
(<1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2. Reacţii adverse bazate pe datele din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunita
r Reacţii de
hipersensibilitate
inclusiv angioedem
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderi de
memorie Neuropatie
perifericǎ
Tulburări de
somn
(inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă
Dureri
abdominale Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea valorilor
serice ale
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit
Erupţii
cutanate
tranzitorii
Urticarie Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Mialgie Miopatie
(incluzând miozită)
Rabdomioliză Artralgii Miopatie
necrotizantǎ
mediatǎ imun
Tulburǎri ale
tendoanelor,
uneori
complicate cu
12rupturǎ
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie Edeme
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun
≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, detectată prin testarea cu dipstick-uri, de etiologie, în principal, tubulară, a
fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Absenţa proteinuriei sau urme ale trecerii
proteinelor în urină la ++ sau mai mult, au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un moment dat în
timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere
minoră a modificării (de la lipsă sau urme la +) a fost observată în cazul dozei de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria se reduce sau dispare spontan dacă terapia este continuată.
Revizuirea datelor din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă şi până în prezent nu a
identificat o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau evolutivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa ei este
redusă.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte
asupra musculaturii scheletice, cum ar fi mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză,
pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu
rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK sunt
crescute (> 5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte la nivel hepatic: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, a fost observată o creştere a
transaminazelor în relaţie cu doza la un număr mic de pacienţi cărora li se administrează rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
- Disfuncţii sexuale
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de
lungă durată (vezi pct. 4.4)
Ratele de raportare ale rabdomiolizei, afecţiunilor renale severe şi afecţiunilor hepatice severe
(constând, în principal, în valorile serice crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari la doza
de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei >10 xLSN şi simptome musculare apărute după
exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic
efectuat la copii şi adolescenţi, cu durata de 52 de săptămâni, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Pe
de altă parte, profilul de siguranţă al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat
la adulţi.
13 Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Funcţia hepatică şi valorile
CK trebuie monitorizate. Este puţin probabil ca hemodializa să aibă vreun beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG - CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care transformă
3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de
acţiune al rosuvastatinei este la nivel hepatic, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici ai LDL de pe suprafaţa celulară, crescând captarea
şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică a VLDL, prin aceasta scăzând numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele crescute şi creşte HDL-
colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi
tabelul de mai jos). Rosuvastatina reduce, de asemenea, rapoartele LDL-C / HDL-C, C total / HDL-C
şi nonHDL-C / HDL-C şi ApoB / ApoA-I.
Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea
procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată):
Doză N LDL-C C total HDL-C TG NonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi este
menţinut după aceea.
Eficacitate și siguranță clinică
14 Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă şi, în special, la grupe speciale cum ar fi cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Din datele studiilor de fază III, s-a arătat că rosuvastatina este eficace în tratamentul majorităţii
pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de aproximativ 4,8
mmol/l) până la valorile ţintă menţionate în ghidurile Societăţii Europene de Ateroscleroză (EAS;
1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg ating valorile ţintă ale EAS pentru LDL-C
(< 3 mmol/l).
Într-un studiu extins, la 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă s-a administrat
rosuvastatină în doze de la 20 mg la 80 mg conform unui protocol de stabilire treptată a dozei. Toate
dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi că tratamentul îşi atinge
valorile ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C
a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă ale ghidurilor EAS pentru nivelurile
LDL-C (20%
(1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare, compus din mortalitate de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în
grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 8,8. Mortalitatea
totală a rămas neschimbată la acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui
subgrup de subiecţi cu risc crescut (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial (algoritmul SCORE) ≥5%
(extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare, compus din
mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic, s-a redus
15 semnificativ (p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i
s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 5,1. Mortalitatea
totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% din subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul la
care s-a adimistrat placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui
eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au condus la întreruperea tratamentului
au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii
cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat
rosuvastatină , 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţii cutanate tranzitorii
(0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat
placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu
placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină,
8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), rinofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare
(7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a
administrat placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6%
dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu în dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni
(n=176, din care 97 bărbaţi şi 79 femei) urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata
de 40 săptămâni (n=173, din care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsặ între 10-17 ani
(stadiul Tanner II-V, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp de 12
săptămâni şi, apoi, toţi au primit rosuvastatină zilnic, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu,
aproximativ 30% dintre pacienţi au avut vârste între 10-13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25%
au fost în stadiul Tanner II, III, IV şi respectiv V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%,
respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o
dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de
2,8 mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu a fost observat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, IMC sau
maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea
evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost, de asemenea, studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, privind
ajustarea dozei, în care au fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu
vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V).
Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă
între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu
vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least
Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea inițială:
234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl) și -35% (valoarea inițială: 241 mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru
grupele de vârstă 6 până la <10, 10 până la <14 și, respectiv, 14 până la <18 ani.
16 De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol (HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol (HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), Apoproteina B
(ApoB), Apoproteina B (ApoB)/Apoproteina A-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (IMC) sau
maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei
familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată extensiv de către ficat, care este locul principal al sintezei colesterolului şi
al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile efectuate in vitro
privind metabolismul care au folosit hepatocite umane arată că rosuvastatina este un substrat slab
pentru metabolismul bazat pe citocromul P450. CYP2C9 a fost principala izoenzimă implicată,
împreună cu 2C19, 3A4 şi 2D6 într-un grad mai scăzut. Principalii metaboliţi implicaţi sunt
metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât
rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă
de mai mult de 90% din inhibiţia HMG-CoA reductazei.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată în formă nemodificată în materiile fecale
(constând în substanţa activă absorbită şi non-absorbită) şi partea care rămâne este excretată în urină.
Aproximativ 5% este excretată în urină în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic este
de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare nu creşte în cazul dozelor mai mari.
Clearance-ul plasmatic în medie geometrică este de aproximativ 50 litri/oră (coeficientul de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, captarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important în procesul de eliminare hepatică
a rosuvastatinei.
Linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici în urma administrării zilnice de doze repetate.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstặ şi sex: Nu a existat un efect relevant din punct de vedere clinic al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară cu cea de la adulţii voluntari (vezi pct.„Copii
şi adolescenţi” de mai jos).
17 Rasă: Studiile farmacocinetice au indicat o creştere de aproximativ 2 ori în medie pentru ASC şi C
max
la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) comparativ cu caucazienii.
Asiatico-indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori în medie pentru ASC şi C
max . O
analiză a populaţiei farmacocinetice nu a evidenţiat diferenţe relevante clinic în ce priveşte
farmacocinetica între grupurile caucaziene şi negre.
Insuficienţă renală:Într-un studiu efectuat la subiecţi cu stadii diferite de insuficienţă renală, boala
renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice a
rosuvastatinei sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă severă (ClCr < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei
metabolitului N-demetil comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru ale rosuvastatinei la subiecţii care fac hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică: Într-un studiu efectuat pe subiecţi cu grade variate de insuficienţă hepatică nu au
existat dovezi privind creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh mai mic sau
egal cu 7. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au demonstrat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu
există experienţă privind subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice: Eliminarea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a
expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC.Aceastǎ genotipare specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care
se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de
rosuvastatinǎ.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și
adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost efectuate
teste specifice privind efectele asupra genei hERG. Reacţii adverse care nu au fost observate în studiile
clinice, dar care au fost observate la animale la niveluri de expunere similare nivelurilor expunerii
clinice, au fost următoarele: în studii privind toxicitatea după doze repetate, au fost observate
modificări histopatologice hepatice probabil datorită acţiunii farmacologice a rosuvastatinei la şoarece,
şobolan şi, într-o măsură mai mică, ale vezicii biliare la câini, dar nu la maimuţe. În plus, la doze mai
mari, a fost observată toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe si câini. Toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere a fost evidentă la şobolani manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi
supravieţuirii progeniturilor, aceste efecte au fost observate la doze toxice administrate mamelor, cu
expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Stearat de magneziu
18 Celuloză microcristalină (12)
Hidroxid de magneziu
Crospovidonă (tip A)
Lactoză monohidrat
Film:
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Alcool polivinilic
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Rostat 5 mg comprimate filmate
Este disponibil în cutii cu blister din OPA-Al-PVC/Al a câte 28 sau 30 comprimate filmate.
Rostat 10 mg comprimate filmate
Rostat 20 mg comprimate filmate
Rostat 40 mg comprimate filmate
Este disponibil în cutii cu blister din OPA-Al-PVC/Al a câte 28, 30 sau 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8097/2015/01-02
8098/2015/01-02-03
8099/2015/01-02-03
8100/2015/01-02-03
19 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
