CLOPIDOGREL DR. REDDY'S 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidogrel Dr. Reddy’s 75 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de clopi dogrel bază).
Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat conţine lactoză 175 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu «C» pe o faţ ă şi «75» pe cealaltă
faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea accidentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la :
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascu lar cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită .
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angi nă pectorală instabilă sau
infarct miocardic non- Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie coronariană
percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacien ţii adul ţi cu fibrila ţie atrial ă, care au cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vasculare,
care nu pot fi trata ţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) ş i care au risc scăzut de s ângerare,
clopidogrelul este indicat î n asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascul ar cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
2
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronaria n acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi
apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid ac etilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe
zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă
ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu
exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost
observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză
unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi
cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat
fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul
simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS
mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie adminis trat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1) .
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza i mediat
şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar
doza nu trebuie dublată.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi , din cauza unor îngrijorări legate de
eficacitate (vezi pct. 5.1).
• Insuficienţa renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată
(vezi pct. 4.4).
•Insuficien ţa hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepati că moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale oral ă
Medicamentul poate fi administrat cu sau f ără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumerați la punctul 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro -duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulbur ări hemoragice şi hematologice
Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semn e
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacienţii trebuie urmăriţi atent
pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament
3
şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă
de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte
intens itatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacien ţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou.
Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni
susceptibile de a sângera (în special gastro -intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că treb uie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogre l, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, car e impune tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilia dobândită
S -au raportat cazuri de apariţie a hemofiliei dobândite după utilizarea de clopidogrel. În cazurile de
prelungire izolată, confirmată, a timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), cu sau fără sângerare,
trebuie avută în vedere hemofilia dobândită. Pacienţii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascula r cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica : La pacien ţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transform ă în mai mic ă m ăsur ă în metabolitul să u activ ş i are
un efect mai slab asupra funcţ iei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrel ul este metabolizat par ţial pe calea CYP2C19 în metabolitul să u activ , este de
a şteptat ca utilizarea medicamentelor care inhib ă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scă zute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevan ţa clinic ă a acestei interacţiuni nu este clar ă. Ca
m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă a inhibitorilor puternici sau modera ţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
R eactivitate alergic ă încrucișată
Pacienții trebuie evaluați pentru antecedente de hipersensibilitate la alt e tienopiridine (de exemplu
ticlopidină, prasugrel) întrucât a fost raportată reactivitate alergică încrucișată în rândul
tienopiridinelor (vezi pct. 4.8). Pacientii care au a vut hipersensibilitate la alte tienopiridine trebuie
monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru semne de hipersensibilitate la clopidogrel.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
4
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot
dezvolta diateză hemorag ică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de
pacienţi.
(vezi pct. 4.2).
Excipien ţi
Clopidogrel Dr. Reddy’ s conţine lactoz ă. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c ă administrarea
clopidogrelului în doz ă de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacien ţii la care s -a administrat tratamen t cu warfarină pe termen lung,
administrarea concomitent ă de clopidogrel şi warfarin ă creş te riscul de sângerare datorit ă efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacien ţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efec tul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Es te posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparina: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de hep arină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau non -specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa
hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente
de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Cu toate acestea, în
absenţa unor studii privind inte racţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea
concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu prudenţ ă (vezi
pct. 4.4).
Interacţiuni cu alte medicamente :
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
5
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,
moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina ş i cloramfenicolul.
Inhibitorii de pompă de protoni (IPP):
Omeprazolul, în doz ă de 80 mg o dat ă pe zi, administrat fie în acelaş i timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administr ările celor două medicamente, a scă zut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de înc ărcare) ş i 40% (pentru doza de între ţinere). Sc ăderea a fost asociat ă cu o
reducere de 39% (pentru doza de înc ărcare) ş i 21% (pentru doza de între ţinere) a inhibă rii agreg ării
plachetare. Este de aş teptat ca esomeprazolul să aibă o interac ţiune similar ă cu clopidogrelul. Din
studiile clinice ş i observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţ iile
clinice ale acestei interac ţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca m ăsur ă de precau ţie, treb uie descurajat ă utilizarea concomitent ă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O sc ădere mai pu ţin pronun ţat ă a expunerii la metabolit a fost observat ă în cazul administr ării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentra ţiile plasmatice al e metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de înc ărcare)
ş i cu 14% (pentru doza de între ţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dat ă pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scă dere a valorii medii a inhibării plac hetare cu 15% ş i,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu exist ă dovezi c ă alte medicamente care reduc aciditatea gastrică , cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excep ţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetar ă a clopidogrelului.
Alte medicamente: Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi
nifedipină . În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
a i teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida , care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
În afara infor maţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii i ncluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta -blocante, IECA, blocante ale
canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv
insulina), antiepi leptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina ş i al ăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
6
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Clopidogrel Dr. R eddy’s.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c ă afecteaz ă fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capaci tăţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi, dintre care peste 12000 de
pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau ma i mult.
În general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg /zi în cadrul studiului
CAPRIE, indiferent de vârstă, sex ş i rasă. Reac ţiile adverse semnificative clinic observate în studiile
CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT și ACTIVE-A s unt prezentate în continuare. În plus fa ţă de
experien ţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţ ii adverse.Sângerarea este cea mai
frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, când s -a
raportat m ai ales pe durata primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor
a fost de 9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE , nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel
plus
AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacien ţii la care s- a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea interven ţiei chirurgicale . La pacienţii la care s- a continuat tratamentul pe
parcursul acestor 5 zile, frecven ţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi 6,3%
pentrugrupul placebo plus AAS.
În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clo pidogrel plus AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS . Incidenţa sângerărilor majore a fost
similară între cele două grupuri . Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic s au cu heparină.
În studiul COMMIT, frecvenţa globală a sângerărilor majore non- cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
Î n studiul ACTIVE -A, frecven ţa sâ nger ărilor majore a fost mai mare î n grupul tratat cu clopidogrel +
AAS fa ţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa ţă de 4,3%). Î n ambele grupuri, majoritatea
s â nger ărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
î n grupul tratat cu placebo + AAS), î n principal la nivelul tractului gastro- intestinal (3,5% faţă de
1,8%). A existat un exces al sâ ngerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% fa ţă de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenţă
semnificativ ă statisti c între grupuri î n ceea ce priveş te frecvenţele sâ ngerării letale (1,1% în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS ş i 0,7% în grupul tratat cu placebo + AAS) ş i ale accidentului vascular
cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).
Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse
7
Lista tabelara a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse care apar au fost apărut în studiile clinice sau au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos.
Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) , cu frecvență necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile) .
În cadrul fiecărui sistem, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoa re a gravităţii.
Baza de
date
MedDRA pe
aparate,
sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofi
lie
Neutropenie, inclusiv
neutropenie severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct. 4.4),
anemie aplastică,
pancitopenie,
aganulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilact oide,
hipersensibilitate
încrucișată la
medicamentele din
rândul tienopiridine lor
(precum ticlodipina,
prasugrel)(vezi pct
4.4)*.
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
central
Hemoragie
intracraniană (au
fost raporta te
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare
Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
8
operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice si
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială , pneumonie
cu eozinofile
Tulburări
gastro -
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree,
durere
abdominală,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letal ă,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă
sau limfocitară),
stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută,
hepatită, teste
funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze
Erupţie cutanată,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf),
angioedem, sindromul
hipersensibilității
induse de medicament,
erupții cutanate
medicamentoase cu
eo zinofilie și simptome
sistemice (DRESS)
erupţii cutanate
eritematoase, urticarie,
eczem ă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii
musculoscheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie,
mialgie
Tulburări
renale şi
urinare
Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
Sângerări la
locul
Febră
9
locul de
administrare
injectării
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
timpului de
sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
*i nformații legate de clopidogrel cu frecvență “necunoscută ”
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la
complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat. Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea
rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efect ele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acțiune
Clopidogrelul este un pro- medicament, având un metabolit care este inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie metabolizat pe calea sistemului enzimatic al CYP450 pentru a produce
metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ inhibă selectiv legarea adenozin
difosfatului (ADP) de receptorul plachetar P2Y
12 şi activarea, mediată de ADP, a complexului
glicoproteic GPIIb/IIIa , astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării ireversibile, plachetele
expuse sunt afectate pentru restul duratei lor de viaţă (7-10 zile) , iar refacerea unei funcţii trombocitare
normale corespunde duratei turnover -ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de agonişti, alţii
decât ADP, este inhibată , de asemenea, de creşterea inhibării activării plachetare de către ADP -ul
eliberat.
Întrucât metabolitul activ este format pe calea sistemului enzimatic CYP450, dintre care unele sunt
polimorfe sau inhibate de alte medicamente, nu toţi pacienţii prezintă inhibare plachetară adecvată.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3 -a şi a 7 -a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
10
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate clinică și siguranță
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu -orb, care au inclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT și ACTIVE -A , care au comparat clo pidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a in clus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s -a manifestat printr -un
infarct miocardic recent (IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045), care permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu
secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe după crit eriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică la p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliter antă a
membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR =
23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru
accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7[p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu
având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior,
dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 -
11,7[p=0,639] ). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la
pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non -Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri
ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
supe rioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300
mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS
(75- 325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În
studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.
11
Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidog rel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au suferit unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal
al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct mio cardic (IM) sau accident vascular
cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul tratat cu
placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%,
p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel (reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii
trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu PTCA cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass
coronarian(CABG). Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (obiectiv final pr incipal de analiză) a
fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -
26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0- 1
lună, 1- 3 luni, 3- 6 luni, 6-9 luni, respectiv 9- 12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament, beneficiul
observat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat
(vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asoc iată cu o scădere a necesarului de tratament
trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%;
IÎ: 6,5%, 28,3%).
Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentele criteriului final (deces CV, IM, accide nt
vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de
1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14%
(IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupul ui tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost
realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în
grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra
f recvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non -Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascul arizare,
vârstă, sex etc. ) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospective la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi
implantării de stent (Stent -CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a
demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul
final co -principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o
RRR semnif icativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co -principal de evaluare (deces
de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a r idicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiile observate cu clopidogrel au fost independente de alte tratamente cardiovasculare
administrate în faza acută sau pe te rmen lung (cum sunt: heparina/ heparină cu masă moleculară mică,
antagonişti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta -blocante şi inhibitori ai ECA). Eficacitatea
clopidogrelului s -a observat independent de doza de AAS (75- 325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s -au prezentat în primele 1 2 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s- a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
12
recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2%
pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino -specifice: 68,7% şi
nonfibrino- specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhi bitori ai
ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p
< 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv r eferitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp d e 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale au fost decesul de orice cauză şi
prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale obiectivului principal, reinfarctare,
accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8 % femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26%
≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă di n
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W ş i ACTIVE -A, studii clinice separate î n cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacien ţi cu fibrila ţie atrială (FA) care au avut cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteri ilor de includere, medicii au î nrolat pacienţi î n studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candida ţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE -A a inclus pacien ţi care nu puteau fi trata ţi cu AVK, deoarece ei n u erau eligibili sau nu au
dorit s ă primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandat ă de
AAS a fost de 75 pâ nă la 100 mg/zi. Pacien ţii au fost trata ţi timp de pâ nă la 5 ani.
Pacien ţii randomiza ţi î n cadrul programul ui ACTIVE au fost cei care aveau FA documentat ă, de
exemplu fie FA permanent ă sau cel pu ţin 2 episoade de FA intermitent ă î n ultimele 6 luni, şi care au
avut cel pu ţin unul dintre urm ătorii factori de risc: v ârsta ≥ 75 ani sau v ârsta cuprins ă î ntre 55 şi 74 ani
ş i, fie diabet zaharat care necesit ă tratament medicamentos sau IM î n antecedente, documentat, sau
boal ă coronarian ă documentat ă; trata ţi pentru hipertensiune arterială ; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfunc ţie ventricular ă
st âng ă cu frac ţia de ejec ţie a ventriculului stâ ng <45%; sau arteriopatie obliterant ă a membrelor
inferioare dovedit ă. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0 -6).
Criteriile majore de exclu dere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat î n ultimele
6 luni; hemoragie intracranian ă î n antecedente; trombocitopenie semnificativ ă (num ărul trombocitelor
< 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compu şi.
Ş apte zeci ş i trei de procente (73%) dintre pacien ţii înrola ţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trata ţi
cu AVK ca urmare a evalu ării medicale, incapacit ăţii de a urma programul privind monitorizar ea INR
13
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru c ăderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sâ ngerare; în cazul a 26% dintre pacienţ i, decizia medicului a avut la baz ă refuzul
pacientului de a lua AVK.
Popula ţia de pacien ţi a inc lus 41,8% femei. Media de v ârst ă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţ i
av ând ≥ 75 ani. Un total de 23,0% dintre pacien ţi au fost trata ţi cu antiaritmice, 52,1% cu
beta -blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA ş i 25,4% cu statine.
Num ărul de pacienţ i care au atins criteriul final principal (timpul p ână la prima apari ţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauz ă vascular ă) a fost de
832 (22,1%) î n grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; I Î 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost î n principal datorat unei
scă deri semnificative a inciden ţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre paci enţii trata ţi cu clopidogrel + AAS ş i 408 (10,8%) dintre pacien ţii
trata ţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; I Î 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescen ţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născu ţi sau sugari ş i copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apari ţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 ş i 0,2 mg/kg la nou-născu ţi, sugari ş i copii mici ş i 0,15 mg/kg numai la nou
nă scu ţi.
Doza de 0,2 m g/kg a realizat o inhibi ţie medie procentual ă de 49,3% (inhibarea agreg ării
plachetare ADP -induse de 5 μmoli), care a fost comparabil ă cu cea realizat ă la adul ţi trata ţi cu 75 mg
clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născu ţi,
sugari ş i copii mici) cu o boal ă cardiacă congenital ă cianogenă , tratată paliativ prin ş unt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomiza ţi pentru a fi trata ţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ ş i prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacien ţi au fost tra taţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 ş i 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferen ţă semnificativ ă între grupuri privind criteriul
final principal care combin ă decesul, tromboza ş untului sau interven ţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de z ile, după un eveniment considerat de natur ă trombotic ă (89 [19,1%] pentru grupul la
care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi
pct. 4.2). Sângerarea a fost reac ţia adversă cea mai frecvent raportat ă, atât în grupul la care s -a
administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a administrat placebo; totu şi, nu a existat o diferenţă
semnificativ ă între grupuri privind frecvenţ a de apariţie a sânger ării. În cadrul urm ăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguran ţei în acest studiu, 26 pacien ţi care mai aveau ş untul prezent la
vârsta de un an au fost trata ţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urm ăriri pe
termen lung, nu au apă rut elemente îngrijorătoare noi privind siguran ţa.
Studiile CLARINET ş i PICOLO au fost efectuate utilizând o solu ţie constituit ă de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ ă efectuat la adul ţi, solu ţia constituit ă de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rat ă uş or cresc ută de absorb ţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbț ia
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Concentraţia princ ipală plasmatică a clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o
doză unică de 75 mg), apare la 45 de minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea
urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
14
Distribuţia
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice
umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro
pentru un interval larg de concentraţii.
Biotransformarea
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo , clopidogrelul este metabolizat pe
două căi principale: una mediată de esteraze şi conducând prin hidroliză la derivatul inactiv de acid
carboxilic (ca re reprezintă aproximativ 85% din concentraţia plasmatică a produşilor circulanţi ) şi una
mediată de mai mulţi citocromi P450. Clopidogrelul este întâi metabolizat la un metabolit intermediar,
2- oxo -clopidogrel. Mecanismul ulterior al 2- oxo-clopidogrelului duce la formarea unui metabolit
activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată de CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul activ, derivatul tiolic al clopidogrelului, care a fost izolat
in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, aceasta inhibând agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de dou ă ori mai mare dup ă o singur ă doz ă de înc ărcare de 300 mg
clopidogrel fa ţă de cea atinsă după patru zile cu doz ă de între ţinere de 75 mg. C
max este atins ă dup ă
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminarea
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într -un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea unei doze unice de 75 mg, timpul de înjumătă țire este de
aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit
circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.
Farmacogenetica
CYP2C19 este implicată în formarea ambilor metaboliţi , atît cel activ cât şi metabolitul intermediar 2 -
oxo- clopidogrel. Farmacocinetica şi efectul antiplachetar al metabolitu lui activ, după cum au fost
măsurate de valorile agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 *1 corespunde cu metabolismul funcţional în timp ce alelele CYP2C19*2 şi
CYP2C19*3 sunt nefuncționale.
Alelele CYP2C19*2 ş i CYP2C19*3 reprezint ă majoritatea alelelor cu func ţie redusă la metabolizatorii
cu activitate lent ă caucazieni (85%) ş i asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu metabolizarea absent ă
sau redus ă sunt mai puţ in frecvente ş i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 ş i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent ă va avea dou ă alele cu func ţie pierdut ă aşa cu
se defineş te mai sus. Frecven ţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent ă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pen tru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14 %
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încruci şat care a inclus 40 subiec ţi s ănă toşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ă ultrarapid ă, complet ă, intermediar ă şi lentă ), a
evaluat r ăspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doz ă de 300 mg urmat ă de o doz ă de
75 mg/zi ş i o doză de 600 mg urmat ă de o doz ă de 150 mg/z i, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapid ă,
complet ă şi intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ şi media inhib ării agreg ării
plachetar e (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent ă, expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă. Dup ă regimul de doze 300 mg/75 mg,
r ă spunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu act ivitate lentă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) ş i
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet ă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizat orii cu activitate intermediar ă. Atunci când metabolizatorii cu activitate
15
lentă au fost trata ţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
fa ţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) ş i 61% (ziua 5), care a fost
mai mare fa ţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg ş i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s- a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacien ţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiz ă incluzând 6 studii efectuate la
335 subiec ţi trata ţi cu clopidogrel la starea de echil ibru, s-a ar ătat c ă expunerea la metabolitul activ a
scă zut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă , în timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μ M ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
Influenţ a genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel pentru care exist ă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activitate
lent ă a avut o rat ă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Simon), a fost observat ă o rat ă
crescut ă a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent ă când s -a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă .
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A ş i unul dintre studiile c linice de cohortă (Trenk), nu
a fost observat ă o rat ă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activita te lentă.
Grupuri speciale de pacien ţi
Nu se cunoa şte farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului la aceste grupuri speciale.
Insuficien ţa renală
După doze repetate de 75 mg de clopidogrel zilnic la subiec ţi cu boală renală severă (clearance-ul
creatininei între 5 -15 ml/min), inhibarea agregării induse de ADP a fost mai scăzută (25%) decât cea
observată la subiecţ ii sănătoşi care au primit 75 de mg clopidogrel zilnic. Toleranţa clinică a fost bună
la toate categoriile de subiecţ i.
Insuficien ţa hepatică
După doze repetate de 75 mg de clopidogrel timp de 10 zile la pacienţ i cu insuficienţă hepatică severă,
inhibarea agregării induse de ADP a fost similară cu cea observată la pacien ţii sănătoşi . Prelungirea
timpului de sângerare a fost de asemenea similară în cele două grupuri.
Rasa
Prevalen ţa alelelor CYP2C19 care determină metabolism CYP2C19 slab sau intermediar diferă în
funcţie de rasă/etnicitate (vezi Farmacogenetica). Datele din literatură (privind popula ţia asiatică sunt
limitate) sunt disponibile pentru a analiza implicarea clinică a genotipului acestui citocrom în efectele
adverse clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modific ările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg pe zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metaboliz ante. La subiecţii umani care au primit
16
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Manitol (E 421),
Lactoză anhidră,
Celuloză microcristalină,
Butilhidroxianisol (E 320),
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Croscarmeloză sodică,
Stearilfumarat de sodiu.
Film:
Alcool polivini lic
Talc,
Dioxid de titan ( E 171),
Macrogol 3350,
Lecitină (soia),
Oxid roşu de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14, 28, 30 şi 100 comprimate filmate ambalate in blistere din O PA-Aluminiu -PVC/Aluminiu.
17
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. REDDY’S LABORATORIES ROMANIA S.R.L.
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73
Et. 5, Spaţiul 10, sect 1, Bucuresti, Romania
Tel/fax : 0040212240032
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2008/2009/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopidogrel Dr. Reddy’s 75 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de clopi dogrel bază).
Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat conţine lactoză 175 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu «C» pe o faţ ă şi «75» pe cealaltă
faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea accidentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la :
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascu lar cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită .
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angi nă pectorală instabilă sau
infarct miocardic non- Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie coronariană
percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacien ţii adul ţi cu fibrila ţie atrial ă, care au cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vasculare,
care nu pot fi trata ţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) ş i care au risc scăzut de s ângerare,
clopidogrelul este indicat î n asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi
tromboembolice, inclusiv accident vascul ar cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
2
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronaria n acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct
miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi
apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid ac etilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe
zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă
ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu
exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost
observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză
unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi
cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat
fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul
simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS
mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie adminis trat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1) .
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza i mediat
şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar
doza nu trebuie dublată.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi , din cauza unor îngrijorări legate de
eficacitate (vezi pct. 5.1).
• Insuficienţa renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată
(vezi pct. 4.4).
•Insuficien ţa hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepati că moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale oral ă
Medicamentul poate fi administrat cu sau f ără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumerați la punctul 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro -duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulbur ări hemoragice şi hematologice
Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semn e
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacienţii trebuie urmăriţi atent
pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament
3
şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă
de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte
intens itatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacien ţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou.
Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni
susceptibile de a sângera (în special gastro -intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că treb uie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogre l, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, car e impune tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilia dobândită
S -au raportat cazuri de apariţie a hemofiliei dobândite după utilizarea de clopidogrel. În cazurile de
prelungire izolată, confirmată, a timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), cu sau fără sângerare,
trebuie avută în vedere hemofilia dobândită. Pacienţii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascula r cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica : La pacien ţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transform ă în mai mic ă m ăsur ă în metabolitul să u activ ş i are
un efect mai slab asupra funcţ iei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrel ul este metabolizat par ţial pe calea CYP2C19 în metabolitul să u activ , este de
a şteptat ca utilizarea medicamentelor care inhib ă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scă zute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevan ţa clinic ă a acestei interacţiuni nu este clar ă. Ca
m ăsur ă de precau ţie, trebuie descurajat ă utilizarea concomitent ă a inhibitorilor puternici sau modera ţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
R eactivitate alergic ă încrucișată
Pacienții trebuie evaluați pentru antecedente de hipersensibilitate la alt e tienopiridine (de exemplu
ticlopidină, prasugrel) întrucât a fost raportată reactivitate alergică încrucișată în rândul
tienopiridinelor (vezi pct. 4.8). Pacientii care au a vut hipersensibilitate la alte tienopiridine trebuie
monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru semne de hipersensibilitate la clopidogrel.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
4
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot
dezvolta diateză hemorag ică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de
pacienţi.
(vezi pct. 4.2).
Excipien ţi
Clopidogrel Dr. Reddy’ s conţine lactoz ă. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c ă administrarea
clopidogrelului în doz ă de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacien ţii la care s -a administrat tratamen t cu warfarină pe termen lung,
administrarea concomitent ă de clopidogrel şi warfarin ă creş te riscul de sângerare datorit ă efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacien ţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efec tul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Es te posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparina: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de hep arină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau non -specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa
hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente
de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Cu toate acestea, în
absenţa unor studii privind inte racţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea
concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu prudenţ ă (vezi
pct. 4.4).
Interacţiuni cu alte medicamente :
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
5
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,
moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina ş i cloramfenicolul.
Inhibitorii de pompă de protoni (IPP):
Omeprazolul, în doz ă de 80 mg o dat ă pe zi, administrat fie în acelaş i timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administr ările celor două medicamente, a scă zut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de înc ărcare) ş i 40% (pentru doza de între ţinere). Sc ăderea a fost asociat ă cu o
reducere de 39% (pentru doza de înc ărcare) ş i 21% (pentru doza de între ţinere) a inhibă rii agreg ării
plachetare. Este de aş teptat ca esomeprazolul să aibă o interac ţiune similar ă cu clopidogrelul. Din
studiile clinice ş i observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţ iile
clinice ale acestei interac ţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca m ăsur ă de precau ţie, treb uie descurajat ă utilizarea concomitent ă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O sc ădere mai pu ţin pronun ţat ă a expunerii la metabolit a fost observat ă în cazul administr ării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentra ţiile plasmatice al e metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de înc ărcare)
ş i cu 14% (pentru doza de între ţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dat ă pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scă dere a valorii medii a inhibării plac hetare cu 15% ş i,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu exist ă dovezi c ă alte medicamente care reduc aciditatea gastrică , cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excep ţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetar ă a clopidogrelului.
Alte medicamente: Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi
nifedipină . În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
a i teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida , care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
În afara infor maţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii i ncluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta -blocante, IECA, blocante ale
canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv
insulina), antiepi leptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina ş i al ăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
6
Alăptarea
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu Clopidogrel Dr. R eddy’s.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c ă afecteaz ă fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capaci tăţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi, dintre care peste 12000 de
pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau ma i mult.
În general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg /zi în cadrul studiului
CAPRIE, indiferent de vârstă, sex ş i rasă. Reac ţiile adverse semnificative clinic observate în studiile
CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT și ACTIVE-A s unt prezentate în continuare. În plus fa ţă de
experien ţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţ ii adverse.Sângerarea este cea mai
frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, când s -a
raportat m ai ales pe durata primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor
a fost de 9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE , nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel
plus
AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacien ţii la care s- a întrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile înaintea interven ţiei chirurgicale . La pacienţii la care s- a continuat tratamentul pe
parcursul acestor 5 zile, frecven ţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi 6,3%
pentrugrupul placebo plus AAS.
În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clo pidogrel plus AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS . Incidenţa sângerărilor majore a fost
similară între cele două grupuri . Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic s au cu heparină.
În studiul COMMIT, frecvenţa globală a sângerărilor majore non- cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
Î n studiul ACTIVE -A, frecven ţa sâ nger ărilor majore a fost mai mare î n grupul tratat cu clopidogrel +
AAS fa ţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa ţă de 4,3%). Î n ambele grupuri, majoritatea
s â nger ărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
î n grupul tratat cu placebo + AAS), î n principal la nivelul tractului gastro- intestinal (3,5% faţă de
1,8%). A existat un exces al sâ ngerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% fa ţă de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenţă
semnificativ ă statisti c între grupuri î n ceea ce priveş te frecvenţele sâ ngerării letale (1,1% în grupul
tratat cu clopidogrel + AAS ş i 0,7% în grupul tratat cu placebo + AAS) ş i ale accidentului vascular
cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).
Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse
7
Lista tabelara a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse care apar au fost apărut în studiile clinice sau au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos.
Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) , cu frecvență necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile) .
În cadrul fiecărui sistem, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoa re a gravităţii.
Baza de
date
MedDRA pe
aparate,
sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofi
lie
Neutropenie, inclusiv
neutropenie severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct. 4.4),
anemie aplastică,
pancitopenie,
aganulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilact oide,
hipersensibilitate
încrucișată la
medicamentele din
rândul tienopiridine lor
(precum ticlodipina,
prasugrel)(vezi pct
4.4)*.
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
central
Hemoragie
intracraniană (au
fost raporta te
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări
oculare
Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
8
operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice si
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială , pneumonie
cu eozinofile
Tulburări
gastro -
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree,
durere
abdominală,
dispepsie
Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letal ă,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă
sau limfocitară),
stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută,
hepatită, teste
funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi
ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze
Erupţie cutanată,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf),
angioedem, sindromul
hipersensibilității
induse de medicament,
erupții cutanate
medicamentoase cu
eo zinofilie și simptome
sistemice (DRESS)
erupţii cutanate
eritematoase, urticarie,
eczem ă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii
musculoscheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie,
mialgie
Tulburări
renale şi
urinare
Hematurie Glomerulonefrită,
creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
Sângerări la
locul
Febră
9
locul de
administrare
injectării
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
timpului de
sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
*i nformații legate de clopidogrel cu frecvență “necunoscută ”
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la
complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat. Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea
rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efect ele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acțiune
Clopidogrelul este un pro- medicament, având un metabolit care este inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie metabolizat pe calea sistemului enzimatic al CYP450 pentru a produce
metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ inhibă selectiv legarea adenozin
difosfatului (ADP) de receptorul plachetar P2Y
12 şi activarea, mediată de ADP, a complexului
glicoproteic GPIIb/IIIa , astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării ireversibile, plachetele
expuse sunt afectate pentru restul duratei lor de viaţă (7-10 zile) , iar refacerea unei funcţii trombocitare
normale corespunde duratei turnover -ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de agonişti, alţii
decât ADP, este inhibată , de asemenea, de creşterea inhibării activării plachetare de către ADP -ul
eliberat.
Întrucât metabolitul activ este format pe calea sistemului enzimatic CYP450, dintre care unele sunt
polimorfe sau inhibate de alte medicamente, nu toţi pacienţii prezintă inhibare plachetară adecvată.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3 -a şi a 7 -a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
10
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate clinică și siguranță
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu -orb, care au inclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT și ACTIVE -A , care au comparat clo pidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a in clus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s -a manifestat printr -un
infarct miocardic recent (IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045), care permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu
secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe după crit eriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică la p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliter antă a
membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR =
23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru
accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7[p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu
având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior,
dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = - 4,0%; IÎ: -22,5 -
11,7[p=0,639] ). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la
pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non -Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri
ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
supe rioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300
mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS
(75- 325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În
studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.
11
Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare
între clopidog rel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au suferit unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal
al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct mio cardic (IM) sau accident vascular
cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul tratat cu
placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%,
p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel (reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii
trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu PTCA cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass
coronarian(CABG). Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (obiectiv final pr incipal de analiză) a
fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -
26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0- 1
lună, 1- 3 luni, 3- 6 luni, 6-9 luni, respectiv 9- 12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament, beneficiul
observat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat
(vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asoc iată cu o scădere a necesarului de tratament
trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%;
IÎ: 6,5%, 28,3%).
Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentele criteriului final (deces CV, IM, accide nt
vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de
1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14%
(IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupul ui tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost
realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în
grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra
f recvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non -Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascul arizare,
vârstă, sex etc. ) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospective la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi
implantării de stent (Stent -CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a
demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul
final co -principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o
RRR semnif icativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co -principal de evaluare (deces
de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a r idicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiile observate cu clopidogrel au fost independente de alte tratamente cardiovasculare
administrate în faza acută sau pe te rmen lung (cum sunt: heparina/ heparină cu masă moleculară mică,
antagonişti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta -blocante şi inhibitori ai ECA). Eficacitatea
clopidogrelului s -a observat independent de doza de AAS (75- 325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s -au prezentat în primele 1 2 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s- a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
12
recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2%
pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino -specifice: 68,7% şi
nonfibrino- specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhi bitori ai
ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p
< 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv r eferitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp d e 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale au fost decesul de orice cauză şi
prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale obiectivului principal, reinfarctare,
accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8 % femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26%
≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă di n
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W ş i ACTIVE -A, studii clinice separate î n cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacien ţi cu fibrila ţie atrială (FA) care au avut cel pu ţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteri ilor de includere, medicii au î nrolat pacienţi î n studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candida ţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE -A a inclus pacien ţi care nu puteau fi trata ţi cu AVK, deoarece ei n u erau eligibili sau nu au
dorit s ă primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandat ă de
AAS a fost de 75 pâ nă la 100 mg/zi. Pacien ţii au fost trata ţi timp de pâ nă la 5 ani.
Pacien ţii randomiza ţi î n cadrul programul ui ACTIVE au fost cei care aveau FA documentat ă, de
exemplu fie FA permanent ă sau cel pu ţin 2 episoade de FA intermitent ă î n ultimele 6 luni, şi care au
avut cel pu ţin unul dintre urm ătorii factori de risc: v ârsta ≥ 75 ani sau v ârsta cuprins ă î ntre 55 şi 74 ani
ş i, fie diabet zaharat care necesit ă tratament medicamentos sau IM î n antecedente, documentat, sau
boal ă coronarian ă documentat ă; trata ţi pentru hipertensiune arterială ; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfunc ţie ventricular ă
st âng ă cu frac ţia de ejec ţie a ventriculului stâ ng <45%; sau arteriopatie obliterant ă a membrelor
inferioare dovedit ă. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0 -6).
Criteriile majore de exclu dere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat î n ultimele
6 luni; hemoragie intracranian ă î n antecedente; trombocitopenie semnificativ ă (num ărul trombocitelor
< 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compu şi.
Ş apte zeci ş i trei de procente (73%) dintre pacien ţii înrola ţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trata ţi
cu AVK ca urmare a evalu ării medicale, incapacit ăţii de a urma programul privind monitorizar ea INR
13
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru c ăderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sâ ngerare; în cazul a 26% dintre pacienţ i, decizia medicului a avut la baz ă refuzul
pacientului de a lua AVK.
Popula ţia de pacien ţi a inc lus 41,8% femei. Media de v ârst ă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţ i
av ând ≥ 75 ani. Un total de 23,0% dintre pacien ţi au fost trata ţi cu antiaritmice, 52,1% cu
beta -blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA ş i 25,4% cu statine.
Num ărul de pacienţ i care au atins criteriul final principal (timpul p ână la prima apari ţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauz ă vascular ă) a fost de
832 (22,1%) î n grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; I Î 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost î n principal datorat unei
scă deri semnificative a inciden ţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre paci enţii trata ţi cu clopidogrel + AAS ş i 408 (10,8%) dintre pacien ţii
trata ţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; I Î 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescen ţi
Într -un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născu ţi sau sugari ş i copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apari ţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 ş i 0,2 mg/kg la nou-născu ţi, sugari ş i copii mici ş i 0,15 mg/kg numai la nou
nă scu ţi.
Doza de 0,2 m g/kg a realizat o inhibi ţie medie procentual ă de 49,3% (inhibarea agreg ării
plachetare ADP -induse de 5 μmoli), care a fost comparabil ă cu cea realizat ă la adul ţi trata ţi cu 75 mg
clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născu ţi,
sugari ş i copii mici) cu o boal ă cardiacă congenital ă cianogenă , tratată paliativ prin ş unt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomiza ţi pentru a fi trata ţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ ş i prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacien ţi au fost tra taţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 ş i 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferen ţă semnificativ ă între grupuri privind criteriul
final principal care combin ă decesul, tromboza ş untului sau interven ţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de z ile, după un eveniment considerat de natur ă trombotic ă (89 [19,1%] pentru grupul la
care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi
pct. 4.2). Sângerarea a fost reac ţia adversă cea mai frecvent raportat ă, atât în grupul la care s -a
administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a administrat placebo; totu şi, nu a existat o diferenţă
semnificativ ă între grupuri privind frecvenţ a de apariţie a sânger ării. În cadrul urm ăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguran ţei în acest studiu, 26 pacien ţi care mai aveau ş untul prezent la
vârsta de un an au fost trata ţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urm ăriri pe
termen lung, nu au apă rut elemente îngrijorătoare noi privind siguran ţa.
Studiile CLARINET ş i PICOLO au fost efectuate utilizând o solu ţie constituit ă de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ ă efectuat la adul ţi, solu ţia constituit ă de clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o rat ă uş or cresc ută de absorb ţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbț ia
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Concentraţia princ ipală plasmatică a clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o
doză unică de 75 mg), apare la 45 de minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea
urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
14
Distribuţia
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice
umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro
pentru un interval larg de concentraţii.
Biotransformarea
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo , clopidogrelul este metabolizat pe
două căi principale: una mediată de esteraze şi conducând prin hidroliză la derivatul inactiv de acid
carboxilic (ca re reprezintă aproximativ 85% din concentraţia plasmatică a produşilor circulanţi ) şi una
mediată de mai mulţi citocromi P450. Clopidogrelul este întâi metabolizat la un metabolit intermediar,
2- oxo -clopidogrel. Mecanismul ulterior al 2- oxo-clopidogrelului duce la formarea unui metabolit
activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată de CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul activ, derivatul tiolic al clopidogrelului, care a fost izolat
in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, aceasta inhibând agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de dou ă ori mai mare dup ă o singur ă doz ă de înc ărcare de 300 mg
clopidogrel fa ţă de cea atinsă după patru zile cu doz ă de între ţinere de 75 mg. C
max este atins ă dup ă
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
Eliminarea
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într -un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea unei doze unice de 75 mg, timpul de înjumătă țire este de
aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit
circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.
Farmacogenetica
CYP2C19 este implicată în formarea ambilor metaboliţi , atît cel activ cât şi metabolitul intermediar 2 -
oxo- clopidogrel. Farmacocinetica şi efectul antiplachetar al metabolitu lui activ, după cum au fost
măsurate de valorile agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 *1 corespunde cu metabolismul funcţional în timp ce alelele CYP2C19*2 şi
CYP2C19*3 sunt nefuncționale.
Alelele CYP2C19*2 ş i CYP2C19*3 reprezint ă majoritatea alelelor cu func ţie redusă la metabolizatorii
cu activitate lent ă caucazieni (85%) ş i asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu metabolizarea absent ă
sau redus ă sunt mai puţ in frecvente ş i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 ş i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent ă va avea dou ă alele cu func ţie pierdut ă aşa cu
se defineş te mai sus. Frecven ţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent ă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pen tru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14 %
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încruci şat care a inclus 40 subiec ţi s ănă toşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ă ultrarapid ă, complet ă, intermediar ă şi lentă ), a
evaluat r ăspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doz ă de 300 mg urmat ă de o doz ă de
75 mg/zi ş i o doză de 600 mg urmat ă de o doz ă de 150 mg/z i, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapid ă,
complet ă şi intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ şi media inhib ării agreg ării
plachetar e (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent ă, expunerea la metabolitul activ a scă zut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă. Dup ă regimul de doze 300 mg/75 mg,
r ă spunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu act ivitate lentă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) ş i
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet ă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizat orii cu activitate intermediar ă. Atunci când metabolizatorii cu activitate
15
lentă au fost trata ţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
fa ţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) ş i 61% (ziua 5), care a fost
mai mare fa ţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg ş i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s- a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacien ţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiz ă incluzând 6 studii efectuate la
335 subiec ţi trata ţi cu clopidogrel la starea de echil ibru, s-a ar ătat c ă expunerea la metabolitul activ a
scă zut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă , în timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μ M ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
Influenţ a genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel pentru care exist ă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activitate
lent ă a avut o rat ă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
În studiul clinic CHARISMA ş i unul dintre studiile clinice de cohort ă (Simon), a fost observat ă o rat ă
crescut ă a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent ă când s -a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă .
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A ş i unul dintre studiile c linice de cohortă (Trenk), nu
a fost observat ă o rat ă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activita te lentă.
Grupuri speciale de pacien ţi
Nu se cunoa şte farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului la aceste grupuri speciale.
Insuficien ţa renală
După doze repetate de 75 mg de clopidogrel zilnic la subiec ţi cu boală renală severă (clearance-ul
creatininei între 5 -15 ml/min), inhibarea agregării induse de ADP a fost mai scăzută (25%) decât cea
observată la subiecţ ii sănătoşi care au primit 75 de mg clopidogrel zilnic. Toleranţa clinică a fost bună
la toate categoriile de subiecţ i.
Insuficien ţa hepatică
După doze repetate de 75 mg de clopidogrel timp de 10 zile la pacienţ i cu insuficienţă hepatică severă,
inhibarea agregării induse de ADP a fost similară cu cea observată la pacien ţii sănătoşi . Prelungirea
timpului de sângerare a fost de asemenea similară în cele două grupuri.
Rasa
Prevalen ţa alelelor CYP2C19 care determină metabolism CYP2C19 slab sau intermediar diferă în
funcţie de rasă/etnicitate (vezi Farmacogenetica). Datele din literatură (privind popula ţia asiatică sunt
limitate) sunt disponibile pentru a analiza implicarea clinică a genotipului acestui citocrom în efectele
adverse clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modific ările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg pe zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metaboliz ante. La subiecţii umani care au primit
16
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Manitol (E 421),
Lactoză anhidră,
Celuloză microcristalină,
Butilhidroxianisol (E 320),
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Croscarmeloză sodică,
Stearilfumarat de sodiu.
Film:
Alcool polivini lic
Talc,
Dioxid de titan ( E 171),
Macrogol 3350,
Lecitină (soia),
Oxid roşu de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14, 28, 30 şi 100 comprimate filmate ambalate in blistere din O PA-Aluminiu -PVC/Aluminiu.
17
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. REDDY’S LABORATORIES ROMANIA S.R.L.
Str. Nicolae Caramfil nr. 71 -73
Et. 5, Spaţiul 10, sect 1, Bucuresti, Romania
Tel/fax : 0040212240032
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2008/2009/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
