EXEMESTAN GLENMARK 25mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Exemestan Glenmark 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Exemestan
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, în formă de cupă, de culoare alb până la aproape alb, marcate cu “25” pe
una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Exemestan Glenmark este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv (NMI) în
stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de
tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.
Exemestan Glenmark este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului
antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de Exemestan Glenmark este de un comprimat filmat de 25 mg, administrat oral o
dată pe zi, de preferinţă după masă.
La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu Exemestan Glenmark trebuie să continue
până la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
Exemestan Glenmark), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.
La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu Exemestan Glenmark trebuie continuat până
când progresia tumorii este diagnosticată.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Exemestan Glenmark comprimate este contraindicat la paciente cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6, la femei aflate în premenopauză,
gravide sau femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestan Glenmark nu trebuie administrat la femeile aflate în premenopauză. De aceea, atunci când
este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea
concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestan Glenmark trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică.
Exemestan Glenmark este un medicament puternic care scade concentraţia de estrogeni; au fost
observate scăderea densităţii minerale osoase (DMO) şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a
administrării de exemestan (vezi punctul 5.1). La iniţierea tratamentului adjuvant cu Exemestan
Glenmark, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată starea iniţială a
densităţii minerale osoase pentru tratament, conform ghidurilor clinice curente şi practicii în vigoare.
Pacientelor cu boală avansată trebuie să li se evalueze densitatea minerală osoasă de la caz la caz. Deşi
nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele tratamentului scăderii densităţii
minerale osoase ca urmare a tratamentului cu Exemestan Glenmark, pacientele tratate cu Exemestan
Glenmark trebuie monitorizate cu atenţie şi tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiate la
pacientele cu factori de risc.
Evaluarea de rutină a concentraţiei de 25-hidroxi vitamina D înainte de începerea tratamentului cu un
inhibitor de aromatază trebuie luată în considerare, din cauza prevalenţei mari a deficitului sever la
femeile cu cancer de sân incipient (CSI). La femeile cu deficit de vitamina D trebuie să se
administreze tratament suplimentar cu vitamină D.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP 3A4 a
citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi punctul 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP
importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP 3A4 de către
ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.
În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, în urma
administrării de doze de 600 mg rifampicină pe zi şi a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC a
exemestanului a fost scăzut cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni
nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente cum sunt rifampicina,
anticonvulsivante (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparate pe bază de plante care conţin
Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori ai CYP 3A4, poate să scadă eficacitatea
Exemestan Glenmark.
Exemestan Glenmark trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate
prin intermediul CYP 3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind
utilizarea concomitentă de Exemestan Glenmark şi alte medicamente antineoplazice.
Exemestan Glenmark nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece
acestea anulează acţiunea sa farmacologică a exemestanului.
3
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la
animale au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi punctul 5.3). Ca urmare, Exemestan
Glenmark este contraindicat la gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan Glenmark nu trebuie
administrat la femeile care alăptează.
Femei aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă
Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile
care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în
postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La utilizarea medicamentului au fost raportate moleşeală, somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele
trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţii adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză
standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate.
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu
neoplasm mamar incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament
adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%),
artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu
neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa
(12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu bufeurile).
Reacţiile adverse raportate din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate
mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), Mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematolo
gice şi limfatice:
Foarte frecvente leucopenie(**)
Frecvente trombocitopenie(**)
Cu frecvenţă necunoscută scăderea numărului de limfocite(**)
Tulburări ale sistemului imunitar:
Mai puţin frecvente hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente anorexie
4
Tulburări psihice:
Foarte frecvente depresie, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente cefalee, amețeală
Frecvente sindrom de tunel carpian, parestezie
Rare somnolenţă
Tulburări vasculare:
Foarte frecvente
bufeuri
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente dureri abdominale, greaţă
Frecvente vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
Tulburări he
patobiliare:
Foarte frecvente creșterea concentrației de enzime hepatice, valori crescute
ale bilirubinei, valori crescute ale fosfatazei alcaline
Rare hepatită
(†), hepatită colestatică(†)
Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat:
Foarte frecvente transpiraţii accentuate
Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, urticarie, prurit
Rare exantem pustulos acut generalizat
(†)
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv:
Foarte frecvente dureri articulare şi musculo-scheletice(*)
Frecvente osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare:
Foarte frecvente dureri, fatigabilitate
Frecvente edeme periferice, astenie
(*)
Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteoartrită, dorsalgii, artrită,
mialgie şi redoare articulară.
(**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie
preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale
numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată
creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul
studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.
(†) Frecvența calculată conform regulii de 3/X
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au
apărut în cadrul studiului Intergroup Exemestane Study (studiul IES) efectuat la femei cu neoplasm
mamar incipient, indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat
medicaţia din studiu şi timp de până la 30 de zile de la întreruperea medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi
afecţiuni Exemestan
(N = 2249) Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
5
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări vizuale 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu
exemestan şi tamoxifen a fost de 4,5% faţă de 4,2%. Nu au fost observate diferenţe semnificative
pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzând hipertensiune arterială (9,9% faţă de
8,4%), infarct miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% faţă de 0,7%).
În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei
comparativ cu tamoxifenul (3,7% faţă de 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar
incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a administrat placebo (N=73) timp
de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei
plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o creştere de 1% în cazul placebo. A fost raportată, de
asemenea, scăderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu exemestan comparativ cu
0-2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL
colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele două
grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară.
În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu
exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de < 0,1%). Majoritatea pacienţilor cu ulcer gastric
trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau
au prezentat în antecedente ulcer gastric.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Studiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de
sex feminin şi doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat;
aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate determina
apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată după
o doză orală unică echivalentă cu de 2000 respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om exprimată
în mg/m
2. Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic.
Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi
supravegherea atentă a pacientei.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitor de aromatază; codul
ATC: L02BG06
Mecanism de acțiune
Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul
natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile
periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin
inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono-
dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a
scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie
maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză,
tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu
98%.
Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost
observată o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului. În cadrul studiilor
clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra
biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de
provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza
hormonilor steroizi.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la
doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil,
rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei de estrogen care
stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.
Eficacitate și siguranță clinică
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient
În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), efectuat la 4724 de paciente
aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar
primar, pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost
randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20
sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală.
IES perioadă mediană de urmărire 52 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă mediană de urmărire de
aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2
până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic
semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului
cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de
recurenţă a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).
Efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost aparent
independentă de prezenţa metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral
(risc relativ 0,57, p=0,04158).
La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în
cazul exemestan (222 de decese) comparativ cu tamoxifen (262 de decese) cu un risc relativ de 0,85
(testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea
7
exemestan. O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea
generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu
tamoxifen atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificată (adică prezenţa
receptorilor, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioară, utilizarea terapiei de
substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).
Cele mai importante rezultate în perioada de 52 de luni privind eficacitatea la toate pacientele
(populaţia în intenţia de tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi:
Populaţia-ţintă
pentru finalizarea
studiului Exemestan
Evenimente/N (%) Tamoxifen
Evenimente/N (%) Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea
p*
Supravieţuire fără semne de boală
a
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Neo
plasm mamar contralateral
Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat
b
Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă
c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generală
d
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%)211/2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a
recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza
neoplasmului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.
În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni
prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83
(testul log-rank: p = 0,04250) reprezentând o scăderea clinic şi statistic semnificativă de 17% a riscului
de deces.
Rezultatele substudiului IES privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan
după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale
osoase. În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în
cursul celor 30 de luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ
pacientele tratate cu tamoxifen (4,5% şi respectiv 3,3%, p=0,038).
Rezultatele substudiului IES privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu
exemestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea
endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normal (< 5 mm) la 54% dintre
pacientele tratate cu exemestan.
8
IES perioadă mediană de urmărire 87 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ
87 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie
adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne
de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că,
în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului
mamar cu 16% comparativ tamoxifen (rată de risc 0,84; p=0,002).
În general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt
aparente independent de invazia ganglionilor, chimioterapia anterioară sau terapia hormonală.
Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea
demonstrează o tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni
invadaţi sau cu chimioterapie CMF efectuată anterior.
La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu altă chimioterapie, precum şi la cele la
care nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă favorabilă a
tratamentului cu tamoxifen. În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire
fără neoplasm mamar (rată de risc 0,82, p=0,00263) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de
risc 0,85, p = 0,02425)
De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei neoplasmului mamar contralateral, deşi efectul nu a
mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,74; p=0, 12983).
În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale
pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89
(testul logrank: p = 0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea
exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor
estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea
bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (rata de
risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu
exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga populaţie de studiu.
În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status
necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o
reducere semnificativă clinic şi statistic cu 14% a riscului de deces.
Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani
după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul
tratamentului (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloană
vertebrală], -2,96 [şold] în cazul exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold], pentru
tamoxifen). Totuşi, la 24 de luni după perioada de tratament, diferenţele modificării densităţii osoase
faţă de referinţă au fost minime pentru ambele grupuri de trata
ment, grupul pacientelor tratate cu
tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la toate nivelurile. (% mediu de modificare faţă
de referinţă a densităţii osoase la 24 de luni după tratament -2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold]
pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru tamoxifen).
Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ
mai multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan în comparaţie cu grupul cu tamoxifen (169
[7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi cauzate de osteoporoză nu a fost diferit.
Tratamentul neoplasmului mamar avansat
În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor,
administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a
supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii(TPT), a timpului până la eşecul tratamentului
(TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului cu
tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul avansat.
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de
medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de
metabolizarea în cantitate mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o
biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg,
concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea
concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este lineară iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este
dependentă de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate.
Eliminare
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP 3A4
şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. Clearance-ul
exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală.
Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului
nemetabolizat.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
exemestan marcat radioactiv cu
14C.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a
fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori
mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu
este necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice
Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în
general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de
reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului
nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de
expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.
10
Mutagenitate
Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe
celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la
şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit
clastogen în cadrul a două studii in vivo.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii
sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate
În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şobolani femele, nu au fost
observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92,
datorită deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu
durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la
ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări
sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la
şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată
creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această
modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină
o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze
terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu
exemestan la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E 421)
Copovidonă
Crospovidonă
Celuloză microcristalină silicifiată
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Al cu:
11
Mărimi de ambalaj: 14, 30 şi 90 (blistere a câte 10 sau 14) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8255/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2010
Reînnoirea autorizaţiei- Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Exemestan Glenmark 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Exemestan
Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, în formă de cupă, de culoare alb până la aproape alb, marcate cu “25” pe
una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Exemestan Glenmark este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv (NMI) în
stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de
tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.
Exemestan Glenmark este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile în
postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului
antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de Exemestan Glenmark este de un comprimat filmat de 25 mg, administrat oral o
dată pe zi, de preferinţă după masă.
La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu Exemestan Glenmark trebuie să continue
până la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de
Exemestan Glenmark), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii.
La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu Exemestan Glenmark trebuie continuat până
când progresia tumorii este diagnosticată.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
2
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Exemestan Glenmark comprimate este contraindicat la paciente cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6, la femei aflate în premenopauză,
gravide sau femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Exemestan Glenmark nu trebuie administrat la femeile aflate în premenopauză. De aceea, atunci când
este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea
concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.
Exemestan Glenmark trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică.
Exemestan Glenmark este un medicament puternic care scade concentraţia de estrogeni; au fost
observate scăderea densităţii minerale osoase (DMO) şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a
administrării de exemestan (vezi punctul 5.1). La iniţierea tratamentului adjuvant cu Exemestan
Glenmark, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză trebuie evaluată starea iniţială a
densităţii minerale osoase pentru tratament, conform ghidurilor clinice curente şi practicii în vigoare.
Pacientelor cu boală avansată trebuie să li se evalueze densitatea minerală osoasă de la caz la caz. Deşi
nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele tratamentului scăderii densităţii
minerale osoase ca urmare a tratamentului cu Exemestan Glenmark, pacientele tratate cu Exemestan
Glenmark trebuie monitorizate cu atenţie şi tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiate la
pacientele cu factori de risc.
Evaluarea de rutină a concentraţiei de 25-hidroxi vitamina D înainte de începerea tratamentului cu un
inhibitor de aromatază trebuie luată în considerare, din cauza prevalenţei mari a deficitului sever la
femeile cu cancer de sân incipient (CSI). La femeile cu deficit de vitamina D trebuie să se
administreze tratament suplimentar cu vitamină D.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP 3A4 a
citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi punctul 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP
importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP 3A4 de către
ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.
În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, în urma
administrării de doze de 600 mg rifampicină pe zi şi a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC a
exemestanului a fost scăzut cu 54%, iar C
max cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni
nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente cum sunt rifampicina,
anticonvulsivante (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparate pe bază de plante care conţin
Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori ai CYP 3A4, poate să scadă eficacitatea
Exemestan Glenmark.
Exemestan Glenmark trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate
prin intermediul CYP 3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind
utilizarea concomitentă de Exemestan Glenmark şi alte medicamente antineoplazice.
Exemestan Glenmark nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece
acestea anulează acţiunea sa farmacologică a exemestanului.
3
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la
animale au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi punctul 5.3). Ca urmare, Exemestan
Glenmark este contraindicat la gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan Glenmark nu trebuie
administrat la femeile care alăptează.
Femei aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă
Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile
care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în
postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La utilizarea medicamentului au fost raportate moleşeală, somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele
trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţii adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză
standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate.
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu
neoplasm mamar incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament
adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%),
artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%).
Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu
neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa
(12%).
Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni
(de exemplu bufeurile).
Reacţiile adverse raportate din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate
mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), Mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematolo
gice şi limfatice:
Foarte frecvente leucopenie(**)
Frecvente trombocitopenie(**)
Cu frecvenţă necunoscută scăderea numărului de limfocite(**)
Tulburări ale sistemului imunitar:
Mai puţin frecvente hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente anorexie
4
Tulburări psihice:
Foarte frecvente depresie, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente cefalee, amețeală
Frecvente sindrom de tunel carpian, parestezie
Rare somnolenţă
Tulburări vasculare:
Foarte frecvente
bufeuri
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente dureri abdominale, greaţă
Frecvente vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree
Tulburări he
patobiliare:
Foarte frecvente creșterea concentrației de enzime hepatice, valori crescute
ale bilirubinei, valori crescute ale fosfatazei alcaline
Rare hepatită
(†), hepatită colestatică(†)
Afecțiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat:
Foarte frecvente transpiraţii accentuate
Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, urticarie, prurit
Rare exantem pustulos acut generalizat
(†)
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv:
Foarte frecvente dureri articulare şi musculo-scheletice(*)
Frecvente osteoporoză, fracturi
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare:
Foarte frecvente dureri, fatigabilitate
Frecvente edeme periferice, astenie
(*)
Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteoartrită, dorsalgii, artrită,
mialgie şi redoare articulară.
(**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La
aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie
preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale
numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată
creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul
studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.
(†) Frecvența calculată conform regulii de 3/X
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au
apărut în cadrul studiului Intergroup Exemestane Study (studiul IES) efectuat la femei cu neoplasm
mamar incipient, indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat
medicaţia din studiu şi timp de până la 30 de zile de la întreruperea medicaţiei din studiu.
Evenimente adverse şi
afecţiuni Exemestan
(N = 2249) Tamoxifen
(N = 2279)
Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)
5
Fatigabilitate 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Transpiraţii excesive 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginecologice 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Tulburări vizuale 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)
În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu
exemestan şi tamoxifen a fost de 4,5% faţă de 4,2%. Nu au fost observate diferenţe semnificative
pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzând hipertensiune arterială (9,9% faţă de
8,4%), infarct miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% faţă de 0,7%).
În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei
comparativ cu tamoxifenul (3,7% faţă de 2,1%).
Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar
incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li s-a administrat placebo (N=73) timp
de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei
plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o creştere de 1% în cazul placebo. A fost raportată, de
asemenea, scăderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu exemestan comparativ cu
0-2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL
colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele două
grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară.
În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu
exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de < 0,1%). Majoritatea pacienţilor cu ulcer gastric
trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau
au prezentat în antecedente ulcer gastric.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Studiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de
sex feminin şi doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat;
aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate determina
apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată după
o doză orală unică echivalentă cu de 2000 respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om exprimată
în mg/m
2. Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic.
Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi
supravegherea atentă a pacientei.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitor de aromatază; codul
ATC: L02BG06
Mecanism de acțiune
Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul
natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile
periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin
inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono-
dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a
scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie
maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză,
tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu
98%.
Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost
observată o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului. În cadrul studiilor
clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra
biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de
provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza
hormonilor steroizi.
Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost
observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la
doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil,
rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei de estrogen care
stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză.
Eficacitate și siguranță clinică
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient
În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), efectuat la 4724 de paciente
aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar
primar, pacientele fără semne de boală după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost
randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20
sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală.
IES perioadă mediană de urmărire 52 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă mediană de urmărire de
aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2
până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic
semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului
cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de
recurenţă a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).
Efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost aparent
independentă de prezenţa metastazelor ganglionare sau chimioterapia anterioară.
De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral
(risc relativ 0,57, p=0,04158).
La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în
cazul exemestan (222 de decese) comparativ cu tamoxifen (262 de decese) cu un risc relativ de 0,85
(testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea
7
exemestan. O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea
generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu
tamoxifen atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificată (adică prezenţa
receptorilor, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioară, utilizarea terapiei de
substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor).
Cele mai importante rezultate în perioada de 52 de luni privind eficacitatea la toate pacientele
(populaţia în intenţia de tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi:
Populaţia-ţintă
pentru finalizarea
studiului Exemestan
Evenimente/N (%) Tamoxifen
Evenimente/N (%) Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea
p*
Supravieţuire fără semne de boală
a
Toate pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015
Paciente RE+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030
Neo
plasm mamar contralateral
Toate pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158
Paciente RE+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048
Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat
b
Toate pacientele 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041
Paciente RE+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038
Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă
c
Toate pacientele 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621
Paciente RE+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123
Supravieţuire generală
d
Toate pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362
Paciente RE+ 178 /2023 (8,8%)211/2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569
* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semne de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la
distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză;
b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a
recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza
neoplasmului mamar;
c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la
distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;
d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză.
În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni
prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83
(testul log-rank: p = 0,04250) reprezentând o scăderea clinic şi statistic semnificativă de 17% a riscului
de deces.
Rezultatele substudiului IES privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan
după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale
osoase. În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în
cursul celor 30 de luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ
pacientele tratate cu tamoxifen (4,5% şi respectiv 3,3%, p=0,038).
Rezultatele substudiului IES privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de
tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu
exemestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea
endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normal (< 5 mm) la 54% dintre
pacientele tratate cu exemestan.
8
IES perioadă mediană de urmărire 87 luni
După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 luni şi o monitorizare mediană de aproximativ
87 luni, rezultatele au demonstrat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2 sau 3 ani de terapie
adjuvantă cu tamoxifen a fost asociat cu o îmbunătăţire clinică şi statistică a supravieţuirii fără semne
de boală (SFB), faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat că,
în perioada de studiu monitorizată, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului
mamar cu 16% comparativ tamoxifen (rată de risc 0,84; p=0,002).
În general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte SFB sunt
aparente independent de invazia ganglionilor, chimioterapia anterioară sau terapia hormonală.
Semnificaţia statistică nu s-a menţinut în câteva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea
demonstrează o tendinţă favorabilă tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni
invadaţi sau cu chimioterapie CMF efectuată anterior.
La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu altă chimioterapie, precum şi la cele la
care nu se cunoaşte dacă au efectuat terapie hormonală anterioară, s-a observat o tendinţă favorabilă a
tratamentului cu tamoxifen. În plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravieţuire
fără neoplasm mamar (rată de risc 0,82, p=0,00263) şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţe (rată de
risc 0,85, p = 0,02425)
De asemenea, exemestan a redus riscul apariţiei neoplasmului mamar contralateral, deşi efectul nu a
mai fost semnificativ statistic în perioada monitorizată de acest studiu (rată de risc 0,74; p=0, 12983).
În întreaga populaţie de studiu, a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii globale
pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89
(testul logrank: p = 0,08972), reprezentând o reducere cu 11% a riscului de deces în favoarea
exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificaţi (adică existenţa receptorilor
estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvantă, utilizarea HRT şi utilizarea
bifosfonaţilor), a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 18% a riscului de deces (rata de
risc pentru supravieţuirea globală 0,82; testul Wald chi pătrat: p = 0,0082), în grupul de tratament cu
exemestan în comparaţie cu tamoxifen la întreaga populaţie de studiu.
În analiza suplimentară a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status
necunoscut, rata de risc globală neajustată a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentând o
reducere semnificativă clinic şi statistic cu 14% a riscului de deces.
Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul că tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani
după un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a mărit gradul de demineralizare osoasă în timpul
tratamentului (% mediu de modificare faţă de referinţă a densităţii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloană
vertebrală], -2,96 [şold] în cazul exemestan şi -1,29 [coloană vertebrală], -2,02 [şold], pentru
tamoxifen). Totuşi, la 24 de luni după perioada de tratament, diferenţele modificării densităţii osoase
faţă de referinţă au fost minime pentru ambele grupuri de trata
ment, grupul pacientelor tratate cu
tamoxifen înregistrând o scădere puţin mai mare a DO la toate nivelurile. (% mediu de modificare faţă
de referinţă a densităţii osoase la 24 de luni după tratament -2,17 [coloană vertebrală], -3,06 [şold]
pentru exemestan şi -3,44 [coloană vertebrală], -4,15 [şold] pentru tamoxifen).
Toate fracturile raportate în timpul tratamentului şi în perioada de monitorizare au fost semnificativ
mai multe în grupul pacientelor tratate cu exemestan în comparaţie cu grupul cu tamoxifen (169
[7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numărul de fracturi cauzate de osteoporoză nu a fost diferit.
Tratamentul neoplasmului mamar avansat
În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor,
administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a
supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii(TPT), a timpului până la eşecul tratamentului
(TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului cu
tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul avansat.
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de
medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare.
Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de
metabolizarea în cantitate mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o
biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg,
concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea
concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este lineară iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este
dependentă de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.
Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate.
Eliminare
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP 3A4
şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. Clearance-ul
exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după
administrarea orală.
Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului
nemetabolizat.
Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În
urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de
exemestan marcat radioactiv cu
14C.
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta
Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta
subiecţilor.
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a
fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.
Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori
mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu
este necesară ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice
Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în
general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de
reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului
nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de
expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică.
10
Mutagenitate
Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe
celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la
şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit
clastogen în cadrul a două studii in vivo.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii
sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.
Carcinogenitate
În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şobolani femele, nu au fost
observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92,
datorită deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu
durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la
ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări
sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la
şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată
creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această
modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină
o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze
terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu
exemestan la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol (E 421)
Copovidonă
Crospovidonă
Celuloză microcristalină silicifiată
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Al cu:
11
Mărimi de ambalaj: 14, 30 şi 90 (blistere a câte 10 sau 14) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8255/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2010
Reînnoirea autorizaţiei- Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
