NOLPAZA 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nolpaza 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pantoprazol 40 mg (sub formă de pantoprazol sodic sesquihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare flacon conţine citrat de sodiu dihidrat 5,0 mg şi hidroxid de sodiu q.s.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă
Pulbere sau masă poroasă albă sau aproape albă, uniformă.
În cazul reconstituirii cu 10 ml soluţie NaCl 0,9%, pH-ul soluţiei este de aproximativ 10, iar
osmolalitatea este de aproximativ 382 mOsm/kg.
Dacă soluţia reconstituită se diluează ulterior cu 100 ml soluţie NaCl 0,9% sau 100 ml soluţie glucoză
5%, pH-ul este de aproximativ 9 respectiv, 8,5.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Esofagită de reflux
- Ulcer gastric şi duodenal
- Sindrom Zollinger–Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Acest medicament trebuie administrat de către un cadru medical calificat şi sub supraveghere
medicală adecvată.
Administrarea intravenoasă de pantoprazol este recomandată numai dacă administrarea orală nu este
posibilă. Datele sunt disponibile pentru administrarea intravenoasă pentru o periodă de până la 7 zile.
De aceea, când tratamentul oral este posibil, tratamentul cu pantoprazol administrat intravenos trebuie
întrerupt şi trebuie administrat pantoprazol 40 mg pe cale orală.
2
Doze recomandate
Ulcer duodenal, ulcer gastric, esofagită de reflux
Doza intravenoasă recomandată este de un flacon pantoprazol (40 mg) pe zi.
Sindrom Zollinger-Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice
Pentru tratamentul de lungă durată al sindromului Zollinger-Ellison şi al altor afecţiuni hipersecretorii
patologice, pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu o doză zilnică de 80 mg pantoprazol administrat
intravenos. Ulterior, doza poate fi stabilită treptat prin creştere sau descreştere, după caz, utilizând ca
referinţă determinările secreţiei acide gastrice. În cazul administrării unei doze de peste 80 mg pe zi,
doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi. O creştere temporară a dozei peste 160 mg
pantoprazol este posibilă, dar nu trebuie menţinută mai mult decât este necesar pentru controlul
corespunzător al acidităţii.
În cazul în care este necesar un control rapid al acidităţii gastrice, la majoritatea pacienţilor este
suficientă o doză iniţială de 2 x 80 mg pantoprazol administrat intravenos pentru scăderea acidităţii
gastrice la valorile necesare (<10 mEq/oră), în decurs de o oră.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg pantoprazol
(jumătate de flacon de pantoprazol 40 mg) (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind utilizarea la copii este limitată. De aceea, pantoprazol administrat intravenos nu
este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, până când nu vor fi disponibile
informaţii suplimentare.
Mod de administrare
Soluţia pentru utilizare este obţinută prin reconstituire în 10 ml soluţie injectabilă izotonă de clorură
de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Pentru instrucţiuni privind prepararea, vezi pct. 6.6. Soluţia reconstituită
poate fi administrată direct sau după diluare cu 100 ml soluţie injectabilă izotonă de clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 55 mg/ml (5%).
După reconstituire, soluţia trebuie utilizată în decurs de 12 ore (vezi pct. 6.3) .
Medicamentul trebuie administrat intravenos într-un interval cuprins între 2 şi 15 minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, valorile plasmatice ale enzimelor hepatice trebuie
monitorizate regulat în timpul tratamentului cu pantoprazol. În caz de creştere a valorilor plasmatice
ale enzimelor hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).
În prezenţa semnelor alarmante
La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificativă neintenţionată în greutate,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi atunci când este suspectat sau
prezent ulcerul gastric, trebuie exclus caracterul malign prin diagnostic diferenţial, deoarece
tratamentul cu pantoprazol poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Dacă în cazul unui tratament adecvat, simptomele persistă, trebuie efectuate investigaţii suplimentare.
Administrare concomitentă cu atazanavir
Administrarea concomitentă de atazanavir şi inhibitori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi
pct. 4.5). Dacă asocierea de atazanavir şi un inhibitor de pompă de protoni nu poate fi evitată, se
recomandă o monitorizare clinică atentă (de exemplu, încărcarea virală), în special dacă se utilizează
asocierea atazanavir şi ritonavir şi se cresc dozele la 400 mg, respectiv 100 mg. În acest caz, nu
trebuie depăşită doza de 20 mg pantoprazol pe zi.
Infecţiile bacteriene gastro-intestinale
Pantoprazol, similar tuturor inhibitorilor de pompă de protoni, poate creşte numărul de bacterii
prezente în mod obişnuit în tractul gastro-intestinal superior. Tratamentul cu pantoprazol poate duce la
creşterea uşoară a riscului de infecţii gastro-intestinale determinate de bacterii (de exemplu Salmonella
şi Campylobacter și C. difficile.).
Hipomagneziemie
S-a raportat apariţia de hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu medicamente
inhibitoare de pompă de protoni (IPP),cum este pantoprazol, timp de cel puţin trei luni şi în
majoritatea cazurilor timp de un an. Pot apărea manifestări grave ale hipomagneziemiei cum
sunt fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli, artimii ventriculare, însă aceste
manifestări pot avea un debut insidios şi pot fi trecute cu vederea. La cei mai mulţi dintre
pacienţii afectaţi, simptomele de hipomagneziemie s-au ameliorat după începerea
tratamentului cu magneziu şi încetarea administrării IPP.
În cazul pacienţilor la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se
administrează IPP împreună cu digoxină sau alte medicamente care pot determina apariţia
hipomagneziemiei (de exemplu diuretice), profesionştii din domeniul sănătăţii trebuie să aibă
în vedere determinarea concentraţiei de magneziu din sânge înainte de începerea tratamentului
cu IPP şi periodic, în timpul tratamentului.
Fracturi ale oaselor
Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe
perioade îndelungate (peste 1 an), poate creşte moderat riscul de fractură de sold, fractură radio-
carpiană şi de coloană vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de
risc cunoscuţi. Studiile observaţionale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni
pot determina creşterea cu 10-40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a
riscului de fracturi este determinată de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de apariţie a osteoporozei
trebuie trataţi conform ghidurilor clinice curente şi să beneficieze de un aport adecvat de vitamina D şi
calciu.
4
Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)
Utilizarea inhibitorilor de pompă de protoni (IPP) este asociată cu cazuri foarte rare de lupus
eritematos cutanat subacut (LECS). Dacă apar leziuni, în special în zonele expuse razelor solare, și
sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze medicului, care trebuie să ia în considerare
întreruperea tratamentului cu Nolpaza. Apariția LECS după un tratament anterior cu un inhibitor de
pompă de protoni, poate crește riscul apariției LECS și cu alți inhibitori de pompă de protoni.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu <1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”.
Interferențe cu testele de laborator
Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu
Nolpaza trebuie oprit temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1).
Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la
valorile din intervalul de referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului
cu inhibitor de pompă de protoni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul pantoprazol asupra absorbţiei altor medicamente
Din cauza inhibării profunde şi de lungă durată a secreţiei gastrice acide, pantoprazolul poate reduce
absorbţia medicamentelor a căror biodisponibilitate depinde de pH-ul gastric, de exemplu unele
antifungice azolice, cum sunt ketoconazolul, intraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente, cum
este erlotinib.
Medicaţia anti-HIV (atazanavir)
Administrarea concomitentă de atazanavir şi alte medicamente anti-HIV, a căror absorbţie depinde de
pH, şi inhibitori de pompă de protoni, poate determina o reducere marcată a biodisponibilităţii acestor
medicamente anti-HIV, cu impact asupra eficacităţii acestora. De aceea, administrarea concomitentă
de atazanavir şi inhibitori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante cumarinice (fenprocumon sau warfarină)
Deşi nu s-a observat nicio interacţiune în timpul administrării concomitente de fenprocumon sau
warfarină în studiile clinice de farmacocinetică, au fost raportate câteva cazuri izolate de modificări
ale valorii INR în timpul tratamentului concomitent în perioada ulterioară punerii pe piaţă. Prin
urmare, la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice se recomandă monitorizarea timpului de
protrombină/INR după iniţierea şi întreruperea tratamentului cu pantoprazol, precum şi în cazul
administrării neregulate de pantoprazol.
Metotrexat
În timpul utilizării concomitente de metotrexat în doze mari (de exemplu, 300 mg) și inhibitori de
pompă de protoni, la unii pacienți, s-au raportat creșteri ale concentrației plasmatice a metotrexatului.
De aceea, în schemele de tratament în care se utilizează doze mari de metotrexat, de exemplu pentru
tratamentul neoplasmelor sau al psoriazisului, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a
administrării pantoprazolului.
Alte studii de interacţiune
Pantoprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic prin intermediul sistemului
enzimatic al citocromului P450. Calea principală de metabolizare este demetilarea prin intermediul
izoenzimei CYP2C19, iar alte căi metabolice includ oxidare prin intermediul izoenzimei CYP3A4.
În studiile de interacţiune cu medicamente metabolizate prin intermediul aceloraşi sisteme enzimatice,
cum sunt carbamazepină, diazepam, glibenclamidă, nifedipină şi contraceptive orale care conţin
levonorgestrel şi etinilestradiol, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic.
5
Rezultatele unor studii de interacţiune au demonstrat că pantoprazolul nu influenţează metabolizarea
unor substanţe active prin intermediul izoenzimei CYP1A2 (cum sunt cafeina, teofilina), izoenzimei
CYP2C9 (cum sunt piroxicam, diclofenac, naproxen), izoenzimei CYP2D6 (cum este metoprololul),
izoenzimei CYP2E1 (cum este etanolul) şi nici nu interferează cu absorbţia digoxinei mediată de p-
glicoproteină.
De asemenea, nu s-au observat interacţiuni la administrarea concomitentă cu antiacide.
Au fost efectuate studii de interacţiune în cazul administrării concomitente de pantoprazol şi anumite
antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu s-au observat interacţiuni relevante din
punct de vedere clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea pantoprazolului la gravide. Studiile efectuate la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Pantoprazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale au demonstrat eliminarea de pantoprazol în laptele matern. A fost
raportată şi eliminarea în laptele matern uman. De aceea, decizia cu privire la continuarea/întreruperea
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu pantoprazol trebuie luată având în vedere
beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu pantoprazol pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pot apărea reacţii adverse la medicament, cum sunt ameţeli şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8). Dacă
prezintă astfel de simptome, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Se aşteaptă ca o proporţie de aproximativ 5% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse. Reacţia
adversă cea mai frecvent raportată este tromboflebita la locul de injectare. Diareea şi cefaleea apar la
aproximativ 1% dintre pacienţi.
În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse la pantoprazol, clasificate în funcţie de frecvenţa
de apariţie:
Foarte frecvente (1/10),
Frecvente (1/100 şi<1/10),
Mai puţin frecvente (1/1000 şi<1/100),
Rare (1/10000 şi <1/1000),
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cazul reacţiilor adverse apărute în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, nu se poate
lua în considerare frecvenţa de apariţie, de aceea sunt menţionate la categoria “cu frecvenţă
necunoscută”.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
6
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţă Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Aparate,
sisteme şi
organe
Tulburări
hematologice
şi limfatice Agranulocitoză Trombo-
citopenie:
leucopenie,
pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hiperlipidemie şi
creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
lipidelor
(trigliceride,
colesterol);
Modificări ale
greutăţii corporale Hiponatremie,
Hipomagneziemie
(vezi pct. 4.4),
hipocalcemie în
asociere cu
hipomagneziemie;
hipopotasemie
Tulburări
psihice Tulburări ale
somnului Depresie (toate
stadiile) Dezorientare
(toate
stadiile) Halucinaţii,
confuzie (în special
la pacienţii cu
predispoziţie,
precum şi agravarea
simptomelor
preexistente)
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee, ameţeli
Tulburări ale
gustului Parestezie
Tulburări
oculare Tulburări de
vedere/vedere
înceţoşată
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree; greaţă/
vărsături;
Distensie
abdominală şi
meteorism
Constipaţie
Xerostomie
Durere şi
disconfort
abdominal
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor
plasmatice ale
enzimelor
hepatice
(transaminaze,
-GT) Creştere a
bilirubinemiei Leziune hepato-
celulară; Icter;
Insuficienţă
hepato-celulară
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului Erupţie
cutanată
tranzitorie/ Urticarie;
Angioedem Sindrom Stevens-
Johnson; Sindrom
Lyell; Eritem
7
subcutanat exantem/
erupţie; Prurit polimorf;
Fotosensibilitate,
lupus eritematos
cutanat subacut
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Fractură de
şold, fractură
radio-carpiană
şi de coloană
vertebrală (vezi
pct. 4.4) Artralgie;
Mialgie Spasme musculare
consecutive
tulburărilor
electrolitice
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Nefrită
interstiţială(cu
evoluție posibilă
spre insuficiență
renală)
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Trombo-
flebită la
nivelul
locului de
administra-
re Astenie,
fatigabilitate şi
stare generală
de rău Creştere a
temperaturii
corpului;
Edem periferic
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu sunt cunoscute simptomele supradozajului la om.
Dozele de până la 240 mg, administrate intravenos în decurs de 2 minute, au fost bine tolerate.
Tratament
Deoarece pantoprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este uşor dializabil.
În caz de supradozaj cu semne clinice de intoxicaţie, în afară de tratamentul simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale, nu se pot face alte recomandări de măsuri terapeutice specifice.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
8
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02.
Mecanism de acţiune
Pantoprazolul este un benzimidazol substituit care inhibă secreţia acidă gastrică prin blocarea
specifică la nivelul pompelor de protoni din celulele parietale.
Pantoprazolul este convertit la forma sa activă, în mediul acid al celulelor parietale, unde inhibă
enzima ATP-aza H
+/K+, adică etapa finală de producere a acidului clorhidric în stomac. Inhibarea este
dependentă de doză şi influenţează atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă provocată. La
majoritatea pacienţilor, simptomele dispar în decurs de 2 săptămâni. Similar altor inhibitori de pompă
de protoni şi antagonişti ai receptorilor H
2, tratamentul cu pantoprazol determină reducerea acidităţii
la nivelul stomacului şi, astfel, o creştere a gastrinemiei, proporţională cu reducerea acidităţii.
Creşterea gastrinemiei este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzimă distal faţă de
nivelul receptorilor celulari, substanţa poate influenţa secreţia de acid clorhidric, independent de
stimularea cu alte substanţe (acetilcolină, histamină, gastrină). Efectul este identic, indiferent dacă
medicamentul este administrat oral sau intravenos.
În timpul tratamentului cu pantoprazol, valorile gastrinei în perioada dintre mese sunt crescute. În
cazul unui tratament pe o perioadă scurtă, în majoritatea cazurilor, aceste valori nu depăşesc valorile
maxime obişnuite. În timpul unui tratament de lungă durată, concentraţiile plasmatice ale gastrinei
sunt dublate, în majoritatea cazurilor. Ca rezultat, în timpul unui tratament de lungă durată, într-un
număr mic de cazuri, numărul celulelor endocrine specifice (ECL) din stomac creşte uşor până la
moderat (similar hiperplaziei adenomatoide). Totuşi, conform studiilor efectuate până în prezent,
apariţia precursorilor tumorilor carcinoide (hiperplazie atipică) sau a tumorilor carcinoide gastrice, aşa
cum a fost observată în timpul testelor la animale (vezi pct. 5.3), nu a fost observată la om.
Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca
reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a
acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine.
Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie
întrerupt cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca
urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.
După cum reiese din studiile efectuate la animale, nu poate fi exclusă influenţa unui tratament pe
termen îndelungat cu pantoprazol, care depăşeşte perioada de un an, asupra parametrilor endocrini ai
tiroidei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică generală
Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau după administrarea de doze
repetate. Pentru un interval de doze cuprinse între 10 şi 80 mg, farmacocinetica pantoprazolului în
plasmă este liniară, atât după administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă.
Distribuţie
Pantoprazolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie de aproximativ 98%. Volumul de
distribuţie este de aproximativ 0,15 l/kg.
Eliminare
Substanţa este metabolizată aproape exclusiv la nivel hepatic. Calea principală de metabolizare este
demetilarea prin intermediul izoenzimei CYP2C19, urmată de sulfoconjugare; alte căi metabolice
9
includ oxidarea prin intermediul izoenzimei CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 1 oră şi clearance-ul este de aproximativ 0,1 l/oră şi kg. Au existat
cazuri de subiecţi la care s-a constatat o eliminare întârziată. Datorită legării specifice a
pantoprazolului de pompele de protoni de la nivelul celulei parietale, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare nu este corelat cu o durată de acţiune mai lungă (inhibare a secreţiei acide).
Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80%) pentru metaboliţii
pantoprazolului, restul eliminându-se prin materiile fecale. Principalul metabolit, atât plasmatic cât şi
urinar, este demetilpantoprazolul, care este sulfoconjugat. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
metabolitului principal (aproximativ 1,5 ore) nu este cu mult mai mare decât cel al pantoprazolului.
Caracteristici la pacienţi/grupe speciale de subiecţi
Insuficiență renală
Nu este necesară reducerea dozei atunci când pantoprazolul se administrează la pacienţii cu disfuncţie
renală (incluzând pacienţii cărora li se efectuează şedinţe de dializă). Similar subiecţilor sănătoşi,
pantoprazolul are un timp de înjumătăţire plasmatică scurt. Doar mici cantităţi de pantoprazol sunt
dializate. Deşi metabolitul principal are un timp de înjumătăţire plasmatică moderat întârziat (2-3 ore),
excreţia este la fel de rapidă şi, astfel, nu se produce acumulare.
Insuficiență hepatică
Cu toate că la pacienţii cu ciroză hepatică (clasele A şi B conform clasificării Child Pugh) valorile
timpului de înjumătăţire plasmatică au crescut cu 7 până la 9 ore şi valorile ASC au crescut cu un
coeficient de 5 până la 7, concentraţia plasmatică maximă a crescut doar uşor, de 1,5 ori, comparativ
cu subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
De asemenea, nu este relevantă clinic nici creşterea uşoară a valorilor ASC şi C
max la voluntarii
vârstnici, comparativ cu voluntarii mai tineri.
Alte grupe speciale de pacienți
Aproximativ 3% din populaţia Europei este reprezentată de persoane cu lipsa unei izoenzime
CYP2C19 funcţionale, de aceea sunt numite metabolizatori lenţi. La aceste persoane, metabolizarea
pantoprazolului este, probabil, catalizată de izoenzima CYP3A4. După administrarea unei doze unice
de 40 mg pantoprazol, valoarea medie a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de
timp) a fost de aproximativ 6 ori mai mare la metabolizatorii lenţi, comparativ cu subiecţii care
prezentau o izoenzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatori rapizi). Valoarea medie a concentraţiilor
plasmatice maxime a fost crescută cu aproximativ 60%. Aceste date nu prezintă implicaţie asupra
dozelor şi modului de administrare ale pantoprazolului.
Copii şi adolescenţi
Ca urmare a administrării intravenoase a unei doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg pantoprazol la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani, nu a existat nicio asociere semnificativă între
clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau greutate. ASC şi volumul de distribuţie au fost în
concordanţă cu datele obţinute la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la şobolani, s-au descoperit neoplasme
neuroendocrine. În plus, în cadrul unui studiu s-au descoperit papiloame cu celule scuamoase în
partea anterioară a stomacului şobolanilor. Mecanismul care duce la formarea de tumori carcinoide
gastrice după administrarea benzimidazolilor substituiţi a fost atent investigat şi duce la concluzia că
10
este o reacţie secundară la creşterea masivă a gastrinemiei, care are loc la şobolan în timpul
tratamentului.
În studiile cu durata de doi ani efectuate la rozătoare, s-a observat un număr crescut de tumori
hepatice la şobolani şi femelele de şoareci, iar acestea au fost interpretate ca fiind determinate de
metabolizarea hepatică intensă a pantoprazolului .
La un grup de şobolani cărora li s-a administrat cea mai mare doză (200 mg/kg) într-un studiu cu
durata de doi ani, s-a observat o creştere uşoară a modificărilor neoplazice la nivelul tiroidei. Apariţia
acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol asupra degradării tiroxinei în
ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă reacţii adverse tiroidiene la om, deoarece doza terapeutică este
mică.
În studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, au fost observate semne de
uşoară fetotoxicitate la doze de peste 5 mg/kg. Investigaţiile nu au prezentat dovezi de afectare a
fertilităţii sau efecte teratogene.
Traversarea placentei a fost studiată la şobolan şi s-a descoperit că aceasta creşte odată cu vârsta
sarcinii. Ca urmare, concentraţia de pantoprazol este uşor crescută la nivel fetal, înainte de naştere.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Citrat de sodiu dihidrat
Hidroxid de sodiu 1N (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalajul original: 3 ani.
După reconstituire sau reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării este de
12 ore, la temperaturi sub 25ºC.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în cursul utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului sub formă reconstituită şi diluată, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon cu capacitatea de 15 ml, din sticlă incoloră de tip I, ermetizat cu dop din cauciuc clorobutilic,
de culoare gri şi capsă detaşabilă din aluminiu, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă
40 mg.
Mărimea ambalajului: 1, 5, 10 şi 20 de flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
11
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Soluţia pentru utilizare intravenoasă se obţine prin injectarea a 10 ml soluţie injectabilă izotonă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flaconul cu pulbere. Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede şi
incoloră. Această soluţie poate fi administrată direct sau după amestecare cu 100 ml soluţie injectabilă
izotonă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru
diluare trebuie utilizate flacoane din sticlă sau material plastic.
Nolpaza 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu trebuie reconstituit sau amestecat cu alţi solvenţi
decât cei menţionaţi.
Medicamentul trebuie administrat intravenos, în decurs de 2-15 minute.
Conţinutul flaconului este numai pentru o singură utilizare. Orice medicament rămas în recipient sau
al cărui aspect vizual s-a modificat (de exemplu, dacă se observă că soluţia este tulbure sau apare un
precipitat) trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8 NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9011/2016/01-02-03-04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - August 2010
Data reînnoirii autorizaţiei - Mai 2016
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nolpaza 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pantoprazol 40 mg (sub formă de pantoprazol sodic sesquihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare flacon conţine citrat de sodiu dihidrat 5,0 mg şi hidroxid de sodiu q.s.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă
Pulbere sau masă poroasă albă sau aproape albă, uniformă.
În cazul reconstituirii cu 10 ml soluţie NaCl 0,9%, pH-ul soluţiei este de aproximativ 10, iar
osmolalitatea este de aproximativ 382 mOsm/kg.
Dacă soluţia reconstituită se diluează ulterior cu 100 ml soluţie NaCl 0,9% sau 100 ml soluţie glucoză
5%, pH-ul este de aproximativ 9 respectiv, 8,5.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Esofagită de reflux
- Ulcer gastric şi duodenal
- Sindrom Zollinger–Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Acest medicament trebuie administrat de către un cadru medical calificat şi sub supraveghere
medicală adecvată.
Administrarea intravenoasă de pantoprazol este recomandată numai dacă administrarea orală nu este
posibilă. Datele sunt disponibile pentru administrarea intravenoasă pentru o periodă de până la 7 zile.
De aceea, când tratamentul oral este posibil, tratamentul cu pantoprazol administrat intravenos trebuie
întrerupt şi trebuie administrat pantoprazol 40 mg pe cale orală.
2
Doze recomandate
Ulcer duodenal, ulcer gastric, esofagită de reflux
Doza intravenoasă recomandată este de un flacon pantoprazol (40 mg) pe zi.
Sindrom Zollinger-Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice
Pentru tratamentul de lungă durată al sindromului Zollinger-Ellison şi al altor afecţiuni hipersecretorii
patologice, pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu o doză zilnică de 80 mg pantoprazol administrat
intravenos. Ulterior, doza poate fi stabilită treptat prin creştere sau descreştere, după caz, utilizând ca
referinţă determinările secreţiei acide gastrice. În cazul administrării unei doze de peste 80 mg pe zi,
doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi. O creştere temporară a dozei peste 160 mg
pantoprazol este posibilă, dar nu trebuie menţinută mai mult decât este necesar pentru controlul
corespunzător al acidităţii.
În cazul în care este necesar un control rapid al acidităţii gastrice, la majoritatea pacienţilor este
suficientă o doză iniţială de 2 x 80 mg pantoprazol administrat intravenos pentru scăderea acidităţii
gastrice la valorile necesare (<10 mEq/oră), în decurs de o oră.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg pantoprazol
(jumătate de flacon de pantoprazol 40 mg) (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind utilizarea la copii este limitată. De aceea, pantoprazol administrat intravenos nu
este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, până când nu vor fi disponibile
informaţii suplimentare.
Mod de administrare
Soluţia pentru utilizare este obţinută prin reconstituire în 10 ml soluţie injectabilă izotonă de clorură
de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Pentru instrucţiuni privind prepararea, vezi pct. 6.6. Soluţia reconstituită
poate fi administrată direct sau după diluare cu 100 ml soluţie injectabilă izotonă de clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 55 mg/ml (5%).
După reconstituire, soluţia trebuie utilizată în decurs de 12 ore (vezi pct. 6.3) .
Medicamentul trebuie administrat intravenos într-un interval cuprins între 2 şi 15 minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, valorile plasmatice ale enzimelor hepatice trebuie
monitorizate regulat în timpul tratamentului cu pantoprazol. În caz de creştere a valorilor plasmatice
ale enzimelor hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).
În prezenţa semnelor alarmante
La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificativă neintenţionată în greutate,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi atunci când este suspectat sau
prezent ulcerul gastric, trebuie exclus caracterul malign prin diagnostic diferenţial, deoarece
tratamentul cu pantoprazol poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Dacă în cazul unui tratament adecvat, simptomele persistă, trebuie efectuate investigaţii suplimentare.
Administrare concomitentă cu atazanavir
Administrarea concomitentă de atazanavir şi inhibitori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi
pct. 4.5). Dacă asocierea de atazanavir şi un inhibitor de pompă de protoni nu poate fi evitată, se
recomandă o monitorizare clinică atentă (de exemplu, încărcarea virală), în special dacă se utilizează
asocierea atazanavir şi ritonavir şi se cresc dozele la 400 mg, respectiv 100 mg. În acest caz, nu
trebuie depăşită doza de 20 mg pantoprazol pe zi.
Infecţiile bacteriene gastro-intestinale
Pantoprazol, similar tuturor inhibitorilor de pompă de protoni, poate creşte numărul de bacterii
prezente în mod obişnuit în tractul gastro-intestinal superior. Tratamentul cu pantoprazol poate duce la
creşterea uşoară a riscului de infecţii gastro-intestinale determinate de bacterii (de exemplu Salmonella
şi Campylobacter și C. difficile.).
Hipomagneziemie
S-a raportat apariţia de hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu medicamente
inhibitoare de pompă de protoni (IPP),cum este pantoprazol, timp de cel puţin trei luni şi în
majoritatea cazurilor timp de un an. Pot apărea manifestări grave ale hipomagneziemiei cum
sunt fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli, artimii ventriculare, însă aceste
manifestări pot avea un debut insidios şi pot fi trecute cu vederea. La cei mai mulţi dintre
pacienţii afectaţi, simptomele de hipomagneziemie s-au ameliorat după începerea
tratamentului cu magneziu şi încetarea administrării IPP.
În cazul pacienţilor la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se
administrează IPP împreună cu digoxină sau alte medicamente care pot determina apariţia
hipomagneziemiei (de exemplu diuretice), profesionştii din domeniul sănătăţii trebuie să aibă
în vedere determinarea concentraţiei de magneziu din sânge înainte de începerea tratamentului
cu IPP şi periodic, în timpul tratamentului.
Fracturi ale oaselor
Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe
perioade îndelungate (peste 1 an), poate creşte moderat riscul de fractură de sold, fractură radio-
carpiană şi de coloană vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de
risc cunoscuţi. Studiile observaţionale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni
pot determina creşterea cu 10-40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a
riscului de fracturi este determinată de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de apariţie a osteoporozei
trebuie trataţi conform ghidurilor clinice curente şi să beneficieze de un aport adecvat de vitamina D şi
calciu.
4
Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)
Utilizarea inhibitorilor de pompă de protoni (IPP) este asociată cu cazuri foarte rare de lupus
eritematos cutanat subacut (LECS). Dacă apar leziuni, în special în zonele expuse razelor solare, și
sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze medicului, care trebuie să ia în considerare
întreruperea tratamentului cu Nolpaza. Apariția LECS după un tratament anterior cu un inhibitor de
pompă de protoni, poate crește riscul apariției LECS și cu alți inhibitori de pompă de protoni.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu <1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”.
Interferențe cu testele de laborator
Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu
Nolpaza trebuie oprit temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1).
Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la
valorile din intervalul de referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului
cu inhibitor de pompă de protoni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul pantoprazol asupra absorbţiei altor medicamente
Din cauza inhibării profunde şi de lungă durată a secreţiei gastrice acide, pantoprazolul poate reduce
absorbţia medicamentelor a căror biodisponibilitate depinde de pH-ul gastric, de exemplu unele
antifungice azolice, cum sunt ketoconazolul, intraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente, cum
este erlotinib.
Medicaţia anti-HIV (atazanavir)
Administrarea concomitentă de atazanavir şi alte medicamente anti-HIV, a căror absorbţie depinde de
pH, şi inhibitori de pompă de protoni, poate determina o reducere marcată a biodisponibilităţii acestor
medicamente anti-HIV, cu impact asupra eficacităţii acestora. De aceea, administrarea concomitentă
de atazanavir şi inhibitori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante cumarinice (fenprocumon sau warfarină)
Deşi nu s-a observat nicio interacţiune în timpul administrării concomitente de fenprocumon sau
warfarină în studiile clinice de farmacocinetică, au fost raportate câteva cazuri izolate de modificări
ale valorii INR în timpul tratamentului concomitent în perioada ulterioară punerii pe piaţă. Prin
urmare, la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice se recomandă monitorizarea timpului de
protrombină/INR după iniţierea şi întreruperea tratamentului cu pantoprazol, precum şi în cazul
administrării neregulate de pantoprazol.
Metotrexat
În timpul utilizării concomitente de metotrexat în doze mari (de exemplu, 300 mg) și inhibitori de
pompă de protoni, la unii pacienți, s-au raportat creșteri ale concentrației plasmatice a metotrexatului.
De aceea, în schemele de tratament în care se utilizează doze mari de metotrexat, de exemplu pentru
tratamentul neoplasmelor sau al psoriazisului, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a
administrării pantoprazolului.
Alte studii de interacţiune
Pantoprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic prin intermediul sistemului
enzimatic al citocromului P450. Calea principală de metabolizare este demetilarea prin intermediul
izoenzimei CYP2C19, iar alte căi metabolice includ oxidare prin intermediul izoenzimei CYP3A4.
În studiile de interacţiune cu medicamente metabolizate prin intermediul aceloraşi sisteme enzimatice,
cum sunt carbamazepină, diazepam, glibenclamidă, nifedipină şi contraceptive orale care conţin
levonorgestrel şi etinilestradiol, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic.
5
Rezultatele unor studii de interacţiune au demonstrat că pantoprazolul nu influenţează metabolizarea
unor substanţe active prin intermediul izoenzimei CYP1A2 (cum sunt cafeina, teofilina), izoenzimei
CYP2C9 (cum sunt piroxicam, diclofenac, naproxen), izoenzimei CYP2D6 (cum este metoprololul),
izoenzimei CYP2E1 (cum este etanolul) şi nici nu interferează cu absorbţia digoxinei mediată de p-
glicoproteină.
De asemenea, nu s-au observat interacţiuni la administrarea concomitentă cu antiacide.
Au fost efectuate studii de interacţiune în cazul administrării concomitente de pantoprazol şi anumite
antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu s-au observat interacţiuni relevante din
punct de vedere clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea pantoprazolului la gravide. Studiile efectuate la animale au
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Pantoprazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale au demonstrat eliminarea de pantoprazol în laptele matern. A fost
raportată şi eliminarea în laptele matern uman. De aceea, decizia cu privire la continuarea/întreruperea
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu pantoprazol trebuie luată având în vedere
beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu pantoprazol pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pot apărea reacţii adverse la medicament, cum sunt ameţeli şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8). Dacă
prezintă astfel de simptome, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Se aşteaptă ca o proporţie de aproximativ 5% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse. Reacţia
adversă cea mai frecvent raportată este tromboflebita la locul de injectare. Diareea şi cefaleea apar la
aproximativ 1% dintre pacienţi.
În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse la pantoprazol, clasificate în funcţie de frecvenţa
de apariţie:
Foarte frecvente (1/10),
Frecvente (1/100 şi<1/10),
Mai puţin frecvente (1/1000 şi<1/100),
Rare (1/10000 şi <1/1000),
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cazul reacţiilor adverse apărute în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, nu se poate
lua în considerare frecvenţa de apariţie, de aceea sunt menţionate la categoria “cu frecvenţă
necunoscută”.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
6
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţă Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Aparate,
sisteme şi
organe
Tulburări
hematologice
şi limfatice Agranulocitoză Trombo-
citopenie:
leucopenie,
pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hiperlipidemie şi
creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
lipidelor
(trigliceride,
colesterol);
Modificări ale
greutăţii corporale Hiponatremie,
Hipomagneziemie
(vezi pct. 4.4),
hipocalcemie în
asociere cu
hipomagneziemie;
hipopotasemie
Tulburări
psihice Tulburări ale
somnului Depresie (toate
stadiile) Dezorientare
(toate
stadiile) Halucinaţii,
confuzie (în special
la pacienţii cu
predispoziţie,
precum şi agravarea
simptomelor
preexistente)
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee, ameţeli
Tulburări ale
gustului Parestezie
Tulburări
oculare Tulburări de
vedere/vedere
înceţoşată
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree; greaţă/
vărsături;
Distensie
abdominală şi
meteorism
Constipaţie
Xerostomie
Durere şi
disconfort
abdominal
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor
plasmatice ale
enzimelor
hepatice
(transaminaze,
-GT) Creştere a
bilirubinemiei Leziune hepato-
celulară; Icter;
Insuficienţă
hepato-celulară
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului Erupţie
cutanată
tranzitorie/ Urticarie;
Angioedem Sindrom Stevens-
Johnson; Sindrom
Lyell; Eritem
7
subcutanat exantem/
erupţie; Prurit polimorf;
Fotosensibilitate,
lupus eritematos
cutanat subacut
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Fractură de
şold, fractură
radio-carpiană
şi de coloană
vertebrală (vezi
pct. 4.4) Artralgie;
Mialgie Spasme musculare
consecutive
tulburărilor
electrolitice
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Nefrită
interstiţială(cu
evoluție posibilă
spre insuficiență
renală)
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Trombo-
flebită la
nivelul
locului de
administra-
re Astenie,
fatigabilitate şi
stare generală
de rău Creştere a
temperaturii
corpului;
Edem periferic
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu sunt cunoscute simptomele supradozajului la om.
Dozele de până la 240 mg, administrate intravenos în decurs de 2 minute, au fost bine tolerate.
Tratament
Deoarece pantoprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este uşor dializabil.
În caz de supradozaj cu semne clinice de intoxicaţie, în afară de tratamentul simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale, nu se pot face alte recomandări de măsuri terapeutice specifice.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
8
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02.
Mecanism de acţiune
Pantoprazolul este un benzimidazol substituit care inhibă secreţia acidă gastrică prin blocarea
specifică la nivelul pompelor de protoni din celulele parietale.
Pantoprazolul este convertit la forma sa activă, în mediul acid al celulelor parietale, unde inhibă
enzima ATP-aza H
+/K+, adică etapa finală de producere a acidului clorhidric în stomac. Inhibarea este
dependentă de doză şi influenţează atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă provocată. La
majoritatea pacienţilor, simptomele dispar în decurs de 2 săptămâni. Similar altor inhibitori de pompă
de protoni şi antagonişti ai receptorilor H
2, tratamentul cu pantoprazol determină reducerea acidităţii
la nivelul stomacului şi, astfel, o creştere a gastrinemiei, proporţională cu reducerea acidităţii.
Creşterea gastrinemiei este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzimă distal faţă de
nivelul receptorilor celulari, substanţa poate influenţa secreţia de acid clorhidric, independent de
stimularea cu alte substanţe (acetilcolină, histamină, gastrină). Efectul este identic, indiferent dacă
medicamentul este administrat oral sau intravenos.
În timpul tratamentului cu pantoprazol, valorile gastrinei în perioada dintre mese sunt crescute. În
cazul unui tratament pe o perioadă scurtă, în majoritatea cazurilor, aceste valori nu depăşesc valorile
maxime obişnuite. În timpul unui tratament de lungă durată, concentraţiile plasmatice ale gastrinei
sunt dublate, în majoritatea cazurilor. Ca rezultat, în timpul unui tratament de lungă durată, într-un
număr mic de cazuri, numărul celulelor endocrine specifice (ECL) din stomac creşte uşor până la
moderat (similar hiperplaziei adenomatoide). Totuşi, conform studiilor efectuate până în prezent,
apariţia precursorilor tumorilor carcinoide (hiperplazie atipică) sau a tumorilor carcinoide gastrice, aşa
cum a fost observată în timpul testelor la animale (vezi pct. 5.3), nu a fost observată la om.
Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca
reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a
acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu
investigațiile pentru tumorile neuroendocrine.
Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie
întrerupt cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca
urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.
După cum reiese din studiile efectuate la animale, nu poate fi exclusă influenţa unui tratament pe
termen îndelungat cu pantoprazol, care depăşeşte perioada de un an, asupra parametrilor endocrini ai
tiroidei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică generală
Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau după administrarea de doze
repetate. Pentru un interval de doze cuprinse între 10 şi 80 mg, farmacocinetica pantoprazolului în
plasmă este liniară, atât după administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă.
Distribuţie
Pantoprazolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie de aproximativ 98%. Volumul de
distribuţie este de aproximativ 0,15 l/kg.
Eliminare
Substanţa este metabolizată aproape exclusiv la nivel hepatic. Calea principală de metabolizare este
demetilarea prin intermediul izoenzimei CYP2C19, urmată de sulfoconjugare; alte căi metabolice
9
includ oxidarea prin intermediul izoenzimei CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 1 oră şi clearance-ul este de aproximativ 0,1 l/oră şi kg. Au existat
cazuri de subiecţi la care s-a constatat o eliminare întârziată. Datorită legării specifice a
pantoprazolului de pompele de protoni de la nivelul celulei parietale, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare nu este corelat cu o durată de acţiune mai lungă (inhibare a secreţiei acide).
Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80%) pentru metaboliţii
pantoprazolului, restul eliminându-se prin materiile fecale. Principalul metabolit, atât plasmatic cât şi
urinar, este demetilpantoprazolul, care este sulfoconjugat. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
metabolitului principal (aproximativ 1,5 ore) nu este cu mult mai mare decât cel al pantoprazolului.
Caracteristici la pacienţi/grupe speciale de subiecţi
Insuficiență renală
Nu este necesară reducerea dozei atunci când pantoprazolul se administrează la pacienţii cu disfuncţie
renală (incluzând pacienţii cărora li se efectuează şedinţe de dializă). Similar subiecţilor sănătoşi,
pantoprazolul are un timp de înjumătăţire plasmatică scurt. Doar mici cantităţi de pantoprazol sunt
dializate. Deşi metabolitul principal are un timp de înjumătăţire plasmatică moderat întârziat (2-3 ore),
excreţia este la fel de rapidă şi, astfel, nu se produce acumulare.
Insuficiență hepatică
Cu toate că la pacienţii cu ciroză hepatică (clasele A şi B conform clasificării Child Pugh) valorile
timpului de înjumătăţire plasmatică au crescut cu 7 până la 9 ore şi valorile ASC au crescut cu un
coeficient de 5 până la 7, concentraţia plasmatică maximă a crescut doar uşor, de 1,5 ori, comparativ
cu subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
De asemenea, nu este relevantă clinic nici creşterea uşoară a valorilor ASC şi C
max la voluntarii
vârstnici, comparativ cu voluntarii mai tineri.
Alte grupe speciale de pacienți
Aproximativ 3% din populaţia Europei este reprezentată de persoane cu lipsa unei izoenzime
CYP2C19 funcţionale, de aceea sunt numite metabolizatori lenţi. La aceste persoane, metabolizarea
pantoprazolului este, probabil, catalizată de izoenzima CYP3A4. După administrarea unei doze unice
de 40 mg pantoprazol, valoarea medie a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de
timp) a fost de aproximativ 6 ori mai mare la metabolizatorii lenţi, comparativ cu subiecţii care
prezentau o izoenzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatori rapizi). Valoarea medie a concentraţiilor
plasmatice maxime a fost crescută cu aproximativ 60%. Aceste date nu prezintă implicaţie asupra
dozelor şi modului de administrare ale pantoprazolului.
Copii şi adolescenţi
Ca urmare a administrării intravenoase a unei doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg pantoprazol la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani, nu a existat nicio asociere semnificativă între
clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau greutate. ASC şi volumul de distribuţie au fost în
concordanţă cu datele obţinute la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la şobolani, s-au descoperit neoplasme
neuroendocrine. În plus, în cadrul unui studiu s-au descoperit papiloame cu celule scuamoase în
partea anterioară a stomacului şobolanilor. Mecanismul care duce la formarea de tumori carcinoide
gastrice după administrarea benzimidazolilor substituiţi a fost atent investigat şi duce la concluzia că
10
este o reacţie secundară la creşterea masivă a gastrinemiei, care are loc la şobolan în timpul
tratamentului.
În studiile cu durata de doi ani efectuate la rozătoare, s-a observat un număr crescut de tumori
hepatice la şobolani şi femelele de şoareci, iar acestea au fost interpretate ca fiind determinate de
metabolizarea hepatică intensă a pantoprazolului .
La un grup de şobolani cărora li s-a administrat cea mai mare doză (200 mg/kg) într-un studiu cu
durata de doi ani, s-a observat o creştere uşoară a modificărilor neoplazice la nivelul tiroidei. Apariţia
acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol asupra degradării tiroxinei în
ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă reacţii adverse tiroidiene la om, deoarece doza terapeutică este
mică.
În studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, au fost observate semne de
uşoară fetotoxicitate la doze de peste 5 mg/kg. Investigaţiile nu au prezentat dovezi de afectare a
fertilităţii sau efecte teratogene.
Traversarea placentei a fost studiată la şobolan şi s-a descoperit că aceasta creşte odată cu vârsta
sarcinii. Ca urmare, concentraţia de pantoprazol este uşor crescută la nivel fetal, înainte de naştere.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Citrat de sodiu dihidrat
Hidroxid de sodiu 1N (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalajul original: 3 ani.
După reconstituire sau reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării este de
12 ore, la temperaturi sub 25ºC.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în cursul utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului sub formă reconstituită şi diluată, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon cu capacitatea de 15 ml, din sticlă incoloră de tip I, ermetizat cu dop din cauciuc clorobutilic,
de culoare gri şi capsă detaşabilă din aluminiu, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă
40 mg.
Mărimea ambalajului: 1, 5, 10 şi 20 de flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
11
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Soluţia pentru utilizare intravenoasă se obţine prin injectarea a 10 ml soluţie injectabilă izotonă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flaconul cu pulbere. Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede şi
incoloră. Această soluţie poate fi administrată direct sau după amestecare cu 100 ml soluţie injectabilă
izotonă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru
diluare trebuie utilizate flacoane din sticlă sau material plastic.
Nolpaza 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu trebuie reconstituit sau amestecat cu alţi solvenţi
decât cei menţionaţi.
Medicamentul trebuie administrat intravenos, în decurs de 2-15 minute.
Conţinutul flaconului este numai pentru o singură utilizare. Orice medicament rămas în recipient sau
al cărui aspect vizual s-a modificat (de exemplu, dacă se observă că soluţia este tulbure sau apare un
precipitat) trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8 NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9011/2016/01-02-03-04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - August 2010
Data reînnoirii autorizaţiei - Mai 2016
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
