OXALIPLATIN ACCORD 5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Accord 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabil ă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 50 mg.
20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 100 mg.
40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 200 mg.
Pentru lista tutur or excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţi e perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile , cu pH-ul cuprins între 3,5 şi 6,5 şi osmolaritatea între
125 osmol /l . şi 175 o smol/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5 -fluorouracil (5- FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:
• tratamentul adjutant al cancerului de colon în stadiul III (stadiul C în clasificarea Duke) după o
rezecţie completă a tumorii primare ;
• tratamentul cancerului colo -rectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza recomandată de oxaliplatină în tratamentul adjuvant este de 85 mg/m² administrată pe cale
intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni pe durata a 12 cicluri (6 luni).
Doza recomandată de oxaliplatină în tratamentul cancerului colo -rectal metastazat este de 85 mg/m²
administrată pe cale intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozajul dat trebuie ajustat în funcţie de tolera bilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor – şi anume
5 - fluorouracil (5 - FU).
2
Oxaliplatina, concentrat pentru soluţi e perfuzabilă este administrat ă ca perfuzie intravenoasă cu durata
de 2 până l a 6 ore diluat ă în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie
între 0,2 mg/ml şi 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză
de oxaliplatină de 85 mg/m
2.
Oxaliplatin a, concentrat pentru solu ţie perfuzabil ă a fost utilizat ă, în principal, în asociere cu
5- fluorouracil, administrat ă în perfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost
utilizată o schemă de tratament cu 5- fluorouracil care combină administrarea in bolus cu perfuzia
continuă.
- Grupe speciale de pacienţi
- Insuficienţă renală
Oxaliplatina nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, tratamentul poate fi început cu doza uzuală recomandată
(vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
- Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitat ea tulburărilor hepatobiliare au apărut ca fiind legate de caracterul progresiv al
bolii şi de valorile iniţiale ale testelor privind funcţia hepatică . În timpul evoluţiei clinice nu au fost
făcute ajustări ale dozei, specifice pentru pacienţii cu valori a normale ale funcţiei hepatice.
- Pacienţi vârstnici
Nu a fost observată nicio creştere a toxicităţii severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în
monoterapie sau în asociere cu 5 -fluorouracil la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. În consecinţă, nu
este necesară o ajustare a dozei specifică la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante cu privire la utilizarea oxaliplatinei la copii. Efic acitatea oxaliplatinei în
monoterapie la copii şi adolescenţi cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1) .
Mod de administrare
Oxaliplatin a, concentrat pentru soluţi e perfuzabilă este administrat ă în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei, concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplati na, concentrat pentru soluţie perfuzabil ă este diluat ă în 250 până la 500 ml soluţie de
glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie nu mai mică de 0,2 mg/ml şi trebuie perfuzat ă într -o venă
periferică sau pe o linie venoasă centrală pe o perioadă de 2 până l a 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină
trebuie întotdeauna să preceadă administrarea de 5- fluorouracil.
În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni de utilizare
Oxaliplatin a, concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie d iluată înainte de utilizare. La diluarea
concentratului se va utiliza ca solvent numai soluţia de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată pacienţilor care :
- au hipersensibilitate la oxaliplatină sau la oricare dintre excipienţi.
3
- alăptează.
- au mielosupresie înainte de începerea primei cure terapeutice, evidenţiată de valori iniţiale ale
neutrofilelor < 2 x 10
9/l şi/sau ale trombocitelor < 100 x 109/l.
- au neuropatie senzorială periferică cu deficit funcţ ional, anterioară primei cure terapeutice.
- au insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei mai mic de 30 ml/min)
.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina , concentrat pentru soluţie perfuzabilă t rebuie utilizată doar în departamentele specializate
de oncologie şi trebuie administrat ă sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.
Datorită informaţiilor limitate privind siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală moderată,
administrarea trebuie lua tă în consideraţie numai după o evaluare corespunzătoare a raportului
beneficiu/risc pentru pacient.
În această situaţie, funcţia renală trebuie atent monitorizată şi doza ajustată în funcţie de toxicitate.
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi în
legătură cu simptomele alergice. În caz de reacţie anafilactoidă la oxaliplatină, perfuzia trebuie
întreruptă imediat şi trebuie început tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată
reluarea administrării de oxaliplatină.
În cazul extravazării oxaliplatinei, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie început tratamentul
simptomatic local corespunzător.
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. O examinare neurologică trebuie
efectuată înainte de fiecare administrare şi apoi în mod periodic.
La pacienţii care dezvoltă disestezie laringofaringiană acută (vezi pc t. 4.8), în timpul sau în orele de
după perfuzia cu durată de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie să fie administrată în 6
ore.
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozajului de oxaliplatină
recomandată ulterio r, trebuie să se bazeze pe durata şi severitatea acestor simptome:
- Dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină, trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului metastatic) sau
75 m g/m2 (în tratamentul adjuvant).
- Dacă parestezia fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea doză
de oxaliplatină, trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului metastatic) sau
75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
- Dacă parestezia cu deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, tratamentul cu
oxaliplatină trebuie întrerupt.
- Dacă aceste simptome se atenuează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în
consider are reluarea terapiei.
Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie senzorială
periferică după terminarea tratamentului. Parestezia moderată localizată sau parestezia care ar putea
interfera cu activităţile funcţ ionale poate persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)
4
Au fost raportate cazuri de pacienţi trataţi cu oxaliplatină în combinaţie cu chimioterapie care au
prezentat Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR). SLPR este o afecţiune
neurologică rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care poate include convulsii, hipertensiune arterială,
cefalee, confuzie, orbire şi alte tulburări vizuale şi neurolog ice (vezi pct. 4.8) . Diagnosticul de SLPR
necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferinţă prin RMN (Rezonanţă Magnetică
Nucleară) .
Toxicitatea gastro -intestinală, manifestată sub formă de greaţă şi vărsături, necesită tratament
antiemetic pro filactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea severă/emeza pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5 -fluorouracil.
Dacă apare toxicitate hematologică (neutrofile < 1,5x10
9/l sau trombocite < 50x109/l), administrarea
următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile analizelor hematologice revin la valori
acceptabile. Înainte de începerea terapiei şi înaintea f iecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie făcută o
hemoleucogramă completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul de diaree/emeză, mucozită/stomatită şi
neutropenie după administrarea oxaliplatinei şi 5 –fluorouracilului, astfel încât să poată contacta de
urgenţă medicul curant pentru a lua măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită cu sau fără neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie amânat până
la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi /sau până când numărul neurofilelor
neutrofilelor este ≥ 1,5 x 10
9/l.
Pentru oxaliplatina asociată cu 5 -fluorouracilul (cu sau fără acid folinic), ar trebui să se aplice
ajustările dozei uzuale pe baza toxicităţii 5-fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3- 4 (numărul neutrofilelor < 1,0x10
9/l),
trombocitopenie de gradul 3- 4 (numărul trombocitelor < 50x109/l), doza de oxaliplatină trebuie redusă
de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul cancerului metastatic) sau 75 mg/m² (în trat amentul adjuvant),
suplimentar oricărei reduceri necesare a dozei de 5 -fluorouracil.
În cazul unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri sau
infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatin ă trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8).
În caz de rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice sau de hipertensiune portală, care nu sunt
determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte rare de
tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
Pentru utilizarea la femei gravide, vezi pct. 4.6.
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Prin urm are, pacienţilor
bărbaţi trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni
după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea spermei înainte de tratament, deoarece
oxaliplatina poate determina infe rtilitate care poate fi ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode eficace de contracepţie (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s- a administrat o doză unică de 85 mg/m
2 de oxaliplatină, imediat înainte de
administrarea de 5 -fluorouracil, nu a fost observată nicio modificare a nivelului de expunere la
5 - fluorouracil.
5
In vitro, nu s-a observat o deplasare semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale
proteinelor plasmatice, de către următoarele substanţe: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel
şi valproat de sodiu.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Femei potenţial fertil /Contracepţie
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice. Prin urmare , pacienţii de sex masculin, care
sunt trataţi cu oxaliplatină sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după
terminarea tratamentului cu oxaliplatină.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi până la 4 luni după
tratament; prin urmare, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate.
Sarcin ă
Până în prezent, nu există date disponibile privind siguranţa utilizării oxaliplatinei la femeile gravide
(vezi pct. 5.3.) . În studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3) . Pe baza rezultatelor studiilor la animale şi a acţiunii farmacologice a compusului , nu este
recomandată administrarea d e oxaliplatină în timpul sarcinii şi , în special în primul trimestru de
sarcină. Terapia cu oxaliplatină trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a
pacientei în ceea ce priveşte riscul pentru făt şi cu consimţământul pacientei.
A lăptare
Excre ţia în laptele uman nu a fost studiată. Alăptarea trebuie întrerupt ă în timpul tratamentului cu
oxaliplatină.
Fertilitate
Leziuni testicular e au fost observat e la câini, în cazul unor doze mai mici decât dozele terapeutice
administrate la om , în funcţie de suprafaţ a corporală.
Pe baza ac ţiunii farmacologice a compusului, oxaliplatina poate determina infertilitate. Pacienţii de
sex masculin trebuie informaţi cu privire la necesitatea conservării spermei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate duce la creşterea riscului de apariţie a
ameţelilo r, greţei şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul,
a cest lucru poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Anomaliile de vedere, în special pierder ea tranzitorie a vederii (reversibilă după întreruperea
tratamentului), pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje a pacien ţilor. Prin
urmare, pacien ţii trebuie avertiza ţi asupra poten ţialului efect al acestor evenimente asupra abilităţii de
a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse ale oxaliplatinei în asociere cu 5 -fluorouracil/acid folinic
(5 -FU/AF) au fost cele gastro -intestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozit ă), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie senzorială periferică acută şi la doze
repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe la asocierea
oxaliplatinei cu 5- FU/AF decât în cazul mono terapiei cu 5-FU/AF.
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în cazul schemei de
tratament pentru cancerului metastatic şi tratament adjuvant (incluzând 416, respectiv 1108 pacienţi în
6
braţele de tratament cu oxaliplatină+5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe piaţă a
medicamentului.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ( ≥1/10),
frecvente ( ≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Detaliile suplimentare sunt prezentate după tabel.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Investigaţii
diagnostice
- Creştere a valorilor
serice ale enzimelor
hepatice
- Creştere a valorilor
fosfatazei alcaline
- Creştere a
bilirubinemiei
- Creştere a valorilor
lactat -dehidrogenazei
- Creştere în greutate
(în tratamentul
adjuvant)
- Creştere a
creatininemiei
- Scădere în
greutate (în
tratamentul
cancerului
metastatic)
Tulburări
hematologice şi
limfatice*
- Anemie
- Neutropenie
- Trombocitopenie
- Leucopenie
- Limfopenie
- Neutropenie
febrilă
Trombocitopenie
imunoa lergică
- Anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului nervos*
- Neuropatie
senzorială periferică
- Tulburări senzoriale
- Disgeuzie
- Cefalee
- Ameţeli
- Nevrită motorie
- Meningism
- Dizartrie
- Sindromul
leucoencefalopat
iei posterioare
reversibil e
(SLPR)** (vezi
pct. 4.4)
Tulburări oculare - Conjunctivită
- Tulburări de
vedere
- Reducerea
tranzitorie a
acuităţii vizuale
- Tulburări ale
câmpului vizual
- Nevrită optică
- Pierdere
tranzitorie a
vederii,
- r eversibilă
după
întreruperea
tratamentului
Tulburări acustice
şi vestibulare
- Ototoxicitate - Surditate
-Pierdere
tranzitorie a
vederii,
7
- reversibilă
după
întreruperea
tratamentului
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee
- Tuse - Epistaxis
- Sughiţ
- Embolie
pulmonară
- Boală
pulmonară
interstiţială
- Fibroză
pulmonară**
Tulburări gastro-
intestinale*
- Greaţă
- Diaree
- Vărsături
- Stomatită/mucozită
- Durere abdominală
- Constipaţie
- Dispepsie
- Reflux gastro -
esofagian
- Hemoragie rectală
- Ileus
- Obstrucţie
int estinală
- Colită
incluzând diaree
cu Clostridium
difficile
- Pancreatită
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
- Hematurie
- Disurie
- Frecvenţă
anormală a
micţiunilor
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
- Afecţiuni cutanate
- Alopecie
- Exfoliere cutanată
(adică sindromul
mână -picior )
- Erupţie cutanată
tranzitorie,
eritematoasă
- Erupţie cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Afecţiuni la
nivelul unghiilor
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Dorsalgie
- Artralgie
- D urere osoasă
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
- Anorexie
- Glicemie anormală
- Hipokaliemie
- Anomalii ale
natremiei
- Deshidratare - Acidoză
metabolică
Infecţii şi
infestări*
- Infecţie - Rinită
- Infecţie a căilor
respiratorii
superioar e
- Neutropenie
febrilă /sepsis
neutropenic
Tulburări
vasculare
- Hemoragie
- Hiperemia feţei
- Tromboză
8
venoasă profundă
- Embolism
pulmonar
- Hipertensiune
arterială
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
- Fatigabilitate
- Febră++
- Astenie
- Durere
- Reacţie la locul de
perfuzare +++
Tulburări ale
sistemului
imunitar*
- Alergie/reacţie
alergic ă
Tulburări psihice - Depresie
- Insomnie
- Nervozitate
* Vezi punctul de mai jos pentru detalii
** Vezi pct. 4.4 „A tenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”
+ Alergii/reacţii alergice foarte frecvente, care survin în special în timpul perfuzării, uneori conducând
la deces. Reacţii alergice frecvente, cum sunt erupţie cutanată tranzitorie (în special urticarie) ,
conjunctivită, rinită.
Reacţii anafilactice frecvente, inclusiv bronhospasm, senzaţie de durere toracică, angioedem ,
hipotensiunea arterială şi şoc anafilactic.
++ Foarte frecvente febră, frisoane (tremurături), fie datorate infecţiilor (cu sau fără ne utropenie
febrilă) sau posibil datorată mecanismului imunologic.
+++ Au fost raportate reacţii la locul de perfuzare, incluzând durere locală, eritem, inflamare şi
tromboză. De asemenea, extravazarea poate avea ca rezultat durere şi inflamare locală care pot fi
severe şi pot duce la complicaţii, incluzând necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într -o
venă periferică (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului hematologic şi limfatic
Incidenţa la pacient (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină 85 mg/m² şi
5 -FU/AF la fiecare 2
săptămâni
Tratamentul cancerului
metastatic
Tratament adjuvant
Toate
gradele
gr 3 gr 4 Toate
gradele
gr 3 gr 4
Anemie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsis neutropenic 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Experien ţa după punerea pe piaţă cu frecven ţă necunoscută
Sindrom uremic hemolitic
9
Tulburări ale sistemului imunitar
Incidenţa reacţiilor alergice la pacient (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină 85 mg/m² şi
5 -FU/AF
la fiecare 2 săptămâni
Tratamentul cancerului
metastatic
Tratament adjuvant
Toate
gradele
gr 3 gr 4 Toate
gradele
gr 3 gr 4
Reacţii alergice/
Alergie
9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6
Tulbur ări ale s istemului nervos
Toxicitatea care limitează doza de oxaliplatină este cea neurologică. Aceasta implică o neuropatie
periferică senzorială caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie a extremităţilor cu sau fără crampe,
adesea declanşată de fr ig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi. Durata acestor
simptome, care de obicei regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul acestor cicluri.
Instalarea durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale sunt indica ţii, în funcţie de durata simptomelor,
pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în efectuarea mişcărilor delicate şi este o posibilă
consecinţă a deficitului sen zorial. Riscul apariţiei simptomelor persistente pentru doze repetate
cumulative de 850 mg/m² (10 cicluri) este de aproximativ 10% şi de 20% pentru doze repetate
cumulative de 1020 mg/m² (12 cicluri).
În majoritatea cazurilor, semnele şi simtomele neurol ogice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant pentru cancerul de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau deloc. După o perioadă
de urmărire de până l a 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au prezentat fie parestezie locală
persistentă cu intensitate moderată (2,3%), fie parestezie care poate interfera cu activităţile funcţionale
(0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore
după administrare şi apar adesea la expunerea la frig. De obicei acestea se manifestă sub formă de
parestezie, disestezie şi hipostezie tranzitorie. Un sindrom acut de disestezie faringolaringiană apare la
1% - 2% din tre pacienţi şi este caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzaţie de
sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de detresă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de
laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi în aceste cazuri au fost administrate
antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în absenţa
tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi pct.
4.4). Ocazional, au fost observate şi alte simptome, inclusiv spasm mandibular/spasme
musculare/contracţii musculare involuntare/mişcări musculare convulsive/mioclonie, anomalii de
coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţii de
constricţie/presiune/dis confort/durere toracică sau faringiană. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale
nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apare evenimente izolate, cum sunt ptoza, diplopia,
afonia/disfonia/răguşeala, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul
limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară,
scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual .
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice, cum sunt
dizartria, pierderea reflexului tendinos profund şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de
nevrită optică.
10
Experienţa după punerea pe piaţă cu frecven ţă necunoscută
Convulsi i
Tulburări gastro -intestinale
Incidenţa la pacient (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină 85 mg/m² şi
5 -FU/AF
la fiecare 2 săptămâni
Tratamentul cancerului
metastatic
Tratament adjuvant
Greaţă 69,9 8 oxalato(trans -l- 1,2 - DACH)platină].
11
Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi activitate antineoplazică in
vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de cance r colorectal uman.
De asemenea, oxaliplatina demonstrează activitate atât in vitro cât şi in vivo asupra diverselor modele
rezistente la cisplatină.
Prin asocierea cu 5 -fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi in
vivo.
Studierea mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi nu este pe deplin elucidată, indică faptul că
hidroderivaţii rezultaţi din biotrasformarea oxaliplatinei, interacţionează cu ADN- ul pentru a forma
atât legături inter -, cât şi intra -catenare, rezultând întreruperea sintezei ADN -ului, ceea ce duce la
efecte citotoxice şi antineoplazice.
La pacienţii cu cancer colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85mg/m
2 repetat la intervale de
două săptămâni) asociat cu 5- fluorouracil/acid folinic este raportată în trei studii clinice:
- În cazul tratamentului de primă linie, într -un studiu de fază III comparativ cu 2 braţe EFC2962 au
fost randomizaţi 420 de pacienţi, trataţi fie cu 5- fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=210) în
monoterapie, fie cu oxaliplatină asociată cu 5- fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=210)
- La pacienţii trataţi anterior , într-un studiu de fază III comparativ cu trei braţe, studiul EFC4584, au
fost randomizaţi 821 de pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT -11) + 5 -fluorouracil/acid
folinic, trataţi fie cu 5- fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=275) în monoterapie, fie cu oxaliplatină
în monoterapie, fie cu oxaliplatină asociată cu 5- fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=271)
- În final, într -un studiu necont rolat de fază II, EFC2964 care a inclus pacienţi refractari la
monoterapia cu 5- fluorouracil/acid folinic, au fost trataţi cu oxaliplatină şi 5- fluorouracil/acid folinic
(FOLFOX4, N=57) în asociere
Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 cu tratament de primă linie şi EFC4584 cu pacienţi
trataţi anterior , au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii
fără progresia bolii ( SFP)/timp până la progresie (TPP ), comparativ cu monoterapia cu
5- fluorouracil/acid foli nic. În EFC 4584 efectuat la pacienţi trataţi anterior refractari, diferenţa privind
supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi 5 -FU/AF comparativ cu
monoterapia cu 5- FU/AF nu a atins valori statistic semnificative.
Rata de răspuns în FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Rata de răspuns % (IÎ=95%)
Analiză ITT a controalelor
radiologice independente
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni
22
(16-27)
49
(42- 46)
NA*
Valoare p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT -11 + 5 -FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6- 15,5)
1,1
(0,2-3,2)
Valoare p <= 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
12
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni
NA* 23
(13-36)
NA*
NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia
bolii (TPP) FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a SFP/TPP
median
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT a controalelor
radiologice independente
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (SFP)
6,0
(5,5-6,5)
8,2
(7,2-8,8)
NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 ( TPP)
(refractari la CPT -11 + 5 -FU/AF)
2,6
(1,8- 2,9)
5,3
(4,7- 6,1)
2,1
(1,6- 2,7)
Valoarea logaritmică a lui p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
NA*
5,1
(3,1-5,7)
NA*
NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii (SG) în studiul FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a SG
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
14,7
(13,0-18,2)
16,2
(14,7-18,2)
NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,12
13
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
( refractari la CPT -11 + 5 -FU/AF)
8,8
(7,3- 9,3)
9,9
(9,1- 10,5)
8,1
(7,2-8,7)
Valoarea logaritmică a lui p =0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
NA*
10,8
(9,3-12,8)
NA*
NA: Nu se aplică
La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care erau iniţial simptomatici, o proporţie mai mare dintre cei
trataţi cu oxaliplatină/5 -fluorouracil/acid folinic au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor
legate de afecţiune, comparativ cu cei trataţi doar cu 5- fluorouracil/acid folinic în monoterapie (27,7%
comparativ cu 14,6% p= 0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior, nu s -a observat nicio diferenţă statistic semnificativă privind calitatea
vieţii între cele două grupuri. Cu toate acestea, scorurile calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în
braţul de control, pentru statusul global de sănătate şi durere şi mai scăzute în braţul oxaliplatinei,
pentru greaţ ă şi vărsături. În tratamentul adjuvant, studiul comparativ MOSAIC de fază III, (EFC3313)
a randomizat 2246 pacienţi (899 în stadiul II/ Duke B2 şi 1347 în stadiul III/ Duke C) trataţi, fie cu
5- FU/AF în monoterapie (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675), fie cu oxaliplatină în asociere cu
5- FU/AF (FOLFOX 4 N =1123, B2/C = 451/672), ulterior rezecţiei complete a tumorii primare de
colon.
EFC 3313, 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia globală
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent -3 ani de supravieţuire fără semne de
boală (IÎ=95%)
73,3
(70,6-75,9)
78,7
(76,2-81,1)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,76
(0,64-0,89)
Valoarea logaritmică stratificată p=0,0008
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi pentru cel putin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în 3 ani de supravieţuire fără semne de boală în
favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5 -FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu 5- FU/AF
(LV5FU2).
14
EFC 3313 - 3 ani de supravieţ uire fără semne de boală (analiză ITT)* în funcţie de stadiul bolii
Stadiul pacientului Stadiul II
(Duke B2)
Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Procent-3 ani de supravieţuire
fără semne de boală
(IÎ=95%)
84,3
(80,9-87,7)
87,4
(84,3-90,5)
65,8
(62,2-69,5)
72,8
(69,4-76,2)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Valoarea logaritmică
stratificată
p=0,151 p=0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi pentru cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT)
La momentul analizei a 3 ani de supravieţuire fără semne de boală , care a fost criteriul principal final
de evaluare al studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul FOLFOX4,
comparativ cu 83,8 % în braţul LV5FU2. Aceasta se traduce într -o reducere globală de 10% a riscului
de mortalitate în favoarea FOLFOX4, fără a atinge o semnificaţie statistică (risc relativ = 0,90).
Procentele au fost de 92,2 %, comparativ cu 92,4 % la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc relativ
= 1,01) şi 80,4 %, comparativ cu 78,1 % la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc relativ = 0,87),
pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Copii şi adolescenţi
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată pentru copii şi a dolescenţi în două studii de fază I (69 de
pacien ţi) şi două studii de fază II (90 de pacien ţi). Au fost trataţi în total 159 de copii şi adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 7 luni şi 22 ani) cu tumori solide. Efic acitatea administrării oxaliplatin ei în
monoterapie la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Ambele studii de f ază II au fost oprite din cauza
lipsei de răspuns a tumorii la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. F armacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentânt un amestec al tuturor speciilor platinei nelegate, active şi inactive, după o
perfuzie cu durata de două ore de oxaliplatină în doză de 130 mg/m² la intervale de trei săptămâni timp
de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două săptămâni timp de 1
până la 3 cicluri se prezintă după cum urmează:
Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după doze repetate
de oxaliplatină cu 85 mg/m
2 l a intervale de două săptămâni sau cu 130 mg/m2 la intervale de trei
săptămâni
Doză Cmax ASC0-48 ASC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss Cl
μg/ml μg h/ml μg h/ml h h h l l/h
85 mg/m2
Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
15
130 mg/m2
Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC
0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5
(130 mg/ m2).
Valorile medii ale ASC, V
ss, Cl, şi ClR0 -48 au fost determinate în ciclul 1. Valorile Cfinal, Cmax,
ASC, ASC
0- 48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimental ă. t1/2α, t 1/2β, şi t1/2γ
au fost determinaţi prin analiză compartimentală (c iclurile 1-3 combinate).
La finalul unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în circulaţia
sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea ireversibilă
de globulele roşii şi plasmă face ca timpul de înjumătăţire plasmatică în aceste matrice să fie aproape
de turn -over -ul natural al globulelor roşii şi albuminei serice. Nu a fost observată nicio acumulare în
ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m
2 la interval e de două săptămâni sau 130 mg/m2
la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul unu în această matrice.
Variabilitatea inter individuală şi intraindividuală este , în general , mică.
Metaboli zarea in vitro este considerată a f i rezultatul degradării non-enzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.
Oxaliplatina suferă o metabolizare ext ensivă la pacienţi şi niciun medicament nemodificat nu a fost
detectabil în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul perfuziei de 2 ore. Câţiva produşi citotoxici de
metabolizare, inclusiv speciile de platină monocloro- , dicloro- şi dihidro- DACH au fost ulterior
identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Platina este excretată predominant în urină, eliminându -se, în principal, în 48 de ore după
administrare.
În ziua a 5- a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.
Efectul afectării renale asupra dispoziţiei oxaliplatinei a fost studiat la pacienţi cu grade diferite de
insuficienţă renală. S -a administrat oxaliplatină în doză de 85 mg/m2 în grupul de control cu funcţie
renală normală (CLcr > 80 ml/min, n=12) şi în grupul de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (CLcr =
50 to 80 ml/min, n=13) şi moderată (CLcr = 30 to 49 ml/min, n=11), iar în grupul de pacienţi cu
insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/min, n=5) s -a administrat o doză de 65mg/m2. Expunerea
mediană a fost de 9, 4, 6, respectiv 3 ci cluri, iar datele farmacocinetice din ciclul 1 au fost obţinute de
la 11, 13, 10, respectiv 4 pacienţi.
S -a constatat o creştere a ASC, ASC/doză a platinei în ultrafiltratul seric şi o scădere a CL şi a
volumului de distribuţie total şi renal la starea de echilibru, cu agravarea insuficienţei renale mai ales
în grupul (mic) de pacienţi cu insuficienţă renală severă: estimarea punctuală (90% CI) din raportul
mediu estimat pentru statusul renal versus funcţia renală normală pentru ASC/doză a fost de 1,36
(1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01), şi respectiv 4,81 (3,49, 6,64) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară,
moderată, respectiv severă.
Eliminarea oxaliplatinei este corelată semnificativ cu clearance- ul creatininei. Clearance-ul total al
platinei din ultrafiltratul seric a fost de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) şi 0,21 (0,15, 0,29) iar
pentru volumul de distribuţie la starea de echilibru, 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) şi 0,27 (0,20,
0,36) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă. Prin urmare, clearance- ul
total corporal pentru platina din ultrafiltratul seric s -a redus cu 26% în insuficienţa renală uşoară, 57%
în insuficienţa renală moderată, şi 79% în insuficienţa renală severă, comparativ cu pacienţii cu funcţie
ren ală normală.
16
Clearance-ul renal al platinei din ultrafiltratul seric s -a redus la pacienţii cu afectare renală în proporţie
de 30% în insuficienţa renală uşoară, 65% în insuficienţa renală moderată, şi 84% în insuficienţa
renală severă, comparativ cu pac ienţii cu funcţie renală normală.
S -a constatat creşterea timpului de înjumătăţire beta al platinei din ultrafiltratul seric, cu agravarea
afectării renale, mai ales în grupul cu insuficienţă renală severă. Deşi numărul pacienţilor cu
insuficienţă renală severă a fost mic, aceste date prezintă interes pentru pacienţii cu insuficienţă renală
severă şi trebuie avute în vedere atunci când se prescrie oxaliplatină pentru pacienţii cu insuficienţă
renală severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identificate la speciile non -clinice (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) în cadrul
studiilor cu doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastro- intestinal, rinichii,
testiculele, sistemul nervos şi inima . Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată la animale este
concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează ADN -ului,
medicamente citotoxice utilizate în tratamentul cancerului la om, cu excepţia efectelor produse la
nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări
electrofiziologice însoţite de fibrilaţie ventriculară letală. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind
specifică câinilor nu doar datorită faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze
similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la om.
Studii preclinice utilizând neuroni senzoriali la şobolan sugerează că simptomele neurosenzoriale
acute legate de oxaliplatină pot implica o interacţiune cu canalele de Na+ voltaj -dependente.
Oxaliplatina a fost mutagenă şi clastogenă în sistemele de teste la mamifere şi a produs toxicitate
embrio -fetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a av ea potenţial carcinogen, deşi nu au fost
efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie.
Respectând instrucţiunile de utilizare de la pct. 6.6, oxaliplatina poate fi administrată concomitent cu
acidul folinic (FA) prin intermediul unei linii de perfuzie în Y.
- NU amestecaţi cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5- fluorouracil, preparate de
acid folinic conţinând ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor substanţe active.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct. 6.6).
- NU diluaţi oxaliplatina cu soluţii saline sau alte soluţii care conţin ioni de clor (inclusiv clorură
de calciu, potasiu sau sodiu).
- NU amestecaţi cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6 pentru
instru cţiuni privind administrarea simultană cu acid folinic).
- NU utilizaţi echipament de perfuzare care conţine aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
17
După diluare în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea chimică şi fizică în utilizare a fost demonst rată
pentru 48 de ore la o temperatură cuprinsă între 2°C - 8°C şi pentru 24 de ore la o temperatură de
+25°C.
Din punct de vedere microbiologic, perfuzia preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, durata şi condiţiile de păstrar e înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi , în
mod normal, nu trebuie să fie mai lungă de 24 ore la o temperatură cuprinsă între 2 °C şi 8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Concentratul pentru soluţ ie perfuzabilă este ambalat în flacoane d in sticlă incoloră de 10 ml , închis cu
dop din cauciuc clorobutilic sau din cauciuc siliconat acoperit cu film de teflon de 20 mm, şi sigilat cu
o capsă din aluminiu de 20 mm de culoarea lavandei .
20 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Concentratul pentru soluţ ie perfuzabilă este ambalat în flacoane d in sticlă incoloră de 20 ml , închis cu
dop din cauciuc clorobutilic sau din cauciuc siliconat acoperit cu film de teflon de 20 mm , şi sigilat cu
o capsă din aluminiu de 20 mm de culoarea lavandei .
40 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane din sticlă incoloră de 50 ml, închis cu
dop din cauc iuc clorobutilic sau din cauciuc siliconat acoperit cu film de teflon de 20 mm, şi sigilat cu
o capsă din aluminiu de 20 mm de culoarea lavandei.
Mărimea ambalajului: cutie cu 1 flacon.
6.6 Instrucţiuni de utilizare/manipulare
Similar altor substanţe p otenţial toxice, este necesară prudenţă la manipularea şi prepararea soluţiilor
de oxaliplatină.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical, necesită toate precauţiile
pentru a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie realizată de personal specializat,
instruit, care cunoaşte medicamentul utilizat , în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului ,
protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în
conformitate cu procedurile din spital. Este necesară o zonă de preparare rezervată acestui scop. Este
interzis a se fuma, mânca şi bea în această zonă.
Person alul trebuie dotat cu materiale de manipulare corespunzătoare, în special halate cu mâneci lungi,
măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică folosinţă sterile, materiale de
protecţie pentru zona de lucru, recipiente şi saci de colec tare pentru deşeuri.
Materiile excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu grijă.
Femeile gravide trebuie avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
18
Orice recipient spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. Vezi pct. de mai jos “
“ Eliminare”.
Dacă concentratul pentru solu ţie perfuzabilă de oxaliplatină intră în contact cu pielea, spălaţi imediat
cu apă din abundenţă.
Dacă concentratul pentru solu ţie perfuzabilă de oxaliplatină intră în contact cu mucoasele, spălaţi
imediat cu apă din abundenţă.
Precauţii speciale pentru administrare
- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
- A NU se administra nediluat.
- Se va utiliza ca solvent numai soluţie de glucoză 5%. A NU se dilua pentru perfuzie cu soluţie de
clorură de sodiu sau alte soluţii care conţin cloruri.
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie s au administra simultan în
aceeaşi linie de perfuzie.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5 -fluorouracil, preparate din
acid folinic conţinând ca excipient trometamol sau cu săruri de trometamol ale altor substanţe active.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea oxaliplatin ei.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu acid folinic (AF) ( sub formă de folinat de calciu sau folinat
disodic)
Oxaliplatină 85 mg/m² în soluţie perfuzabilă intravenoasă (i.v .) cu 250 până la 500 ml soluţie de
glucoză 5%, se administrează concomitent cu acid folinic (AF) în perfuzie intravenoasă cu soluţie de
glucoză 5%, pe durata a 2 până la 6 ore, utilizând o linie perfuzabilă în Y plasată imediat înaintea
locului de perfuzare. Cele două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de soluţie
perfuzabilă. Acidul folinic (AF) nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai
cu soluţie izotonă de glucoză 5%, niciodată cu soluţii alcaline sau clo rură de sodiu sau soluţii care
conţin clorură.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu 5 -fluorouracil (5 -FU)
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor, adică 5-fluorouracil (5-FU).
După administrarea oxaliplatinei, spălaţi l inia de perfuzie şi administraţi apoi 5 -fluorouracil (5 -FU).
Pentru informaţii suplimentare privind administrarea simultană a altor medicamente cu oxaliplatină,
consultaţi rezumatele caracteristicilor respectivelor medicamente.
Diluarea pentru perfuzia intravenoasă
Extrageţi cantitatea necesară de soluţie reconstituită din flacon(flacoane) şi apoi diluaţi cu 250 ml până
la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă între nu mai
puţin de 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml. I ntervalul de concentraţie la care stabilitatea fizico -chimică a
oxaliplatinei a fost demonstrată, este de la 0,2 mg/ml până la 2 mg/ml.
Se administrează prin perfuzie intravenoasă ( i.v .).
După diluare cu soluţie de glucoză 5%, stabilitatea chimică şi fi zică la utilizare a fost demonstrată de
la 2°C la 8°C. Din punct de vedere microbiologic, acest preparat perfuzabil trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare constituie
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la o temperatură de
la 2°C la 8°C, decât dacă diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
19
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate doar soluţii limpezi fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice concentrat neutilizat trebuie aruncat .
NICIODATĂ nu trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri pentru
diluare.
Compatibilitatea soluţiei de oxaliplatină perfuzabilă a fost testată cu seturi reprezentative de perfuzie
pe bază de PVC.
Perfuzie
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hidratare anterioară.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, trebuie perfuzat ă fie într -o venă periferică, fie într -o linie vasculară centrală în
decurs de 2 până la 6 ore. Când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5- fluorouracil, perfuzia de
oxaliplatină trebuie să o preceadă pe cea de 5- fluorouracil.
Eliminare
Resturile de medicament şi toate obiectele utilizate la reconstituire, diluare şi administrare, trebuie
eliminate conform procedurilor standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, cu
respectarea legilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House,
319, Pinner Road,
North Harrow ,
Middlesex, HA1 4HF , Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2708/20 10/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Iulie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Accord 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabil ă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg.
10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 50 mg.
20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 100 mg.
40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 200 mg.
Pentru lista tutur or excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţi e perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile , cu pH-ul cuprins între 3,5 şi 6,5 şi osmolaritatea între
125 osmol /l . şi 175 o smol/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5 -fluorouracil (5- FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:
• tratamentul adjutant al cancerului de colon în stadiul III (stadiul C în clasificarea Duke) după o
rezecţie completă a tumorii primare ;
• tratamentul cancerului colo -rectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza recomandată de oxaliplatină în tratamentul adjuvant este de 85 mg/m² administrată pe cale
intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni pe durata a 12 cicluri (6 luni).
Doza recomandată de oxaliplatină în tratamentul cancerului colo -rectal metastazat este de 85 mg/m²
administrată pe cale intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozajul dat trebuie ajustat în funcţie de tolera bilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor – şi anume
5 - fluorouracil (5 - FU).
2
Oxaliplatina, concentrat pentru soluţi e perfuzabilă este administrat ă ca perfuzie intravenoasă cu durata
de 2 până l a 6 ore diluat ă în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie
între 0,2 mg/ml şi 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză
de oxaliplatină de 85 mg/m
2.
Oxaliplatin a, concentrat pentru solu ţie perfuzabil ă a fost utilizat ă, în principal, în asociere cu
5- fluorouracil, administrat ă în perfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost
utilizată o schemă de tratament cu 5- fluorouracil care combină administrarea in bolus cu perfuzia
continuă.
- Grupe speciale de pacienţi
- Insuficienţă renală
Oxaliplatina nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, tratamentul poate fi început cu doza uzuală recomandată
(vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
- Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitat ea tulburărilor hepatobiliare au apărut ca fiind legate de caracterul progresiv al
bolii şi de valorile iniţiale ale testelor privind funcţia hepatică . În timpul evoluţiei clinice nu au fost
făcute ajustări ale dozei, specifice pentru pacienţii cu valori a normale ale funcţiei hepatice.
- Pacienţi vârstnici
Nu a fost observată nicio creştere a toxicităţii severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în
monoterapie sau în asociere cu 5 -fluorouracil la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. În consecinţă, nu
este necesară o ajustare a dozei specifică la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante cu privire la utilizarea oxaliplatinei la copii. Efic acitatea oxaliplatinei în
monoterapie la copii şi adolescenţi cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1) .
Mod de administrare
Oxaliplatin a, concentrat pentru soluţi e perfuzabilă este administrat ă în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei, concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplati na, concentrat pentru soluţie perfuzabil ă este diluat ă în 250 până la 500 ml soluţie de
glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie nu mai mică de 0,2 mg/ml şi trebuie perfuzat ă într -o venă
periferică sau pe o linie venoasă centrală pe o perioadă de 2 până l a 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină
trebuie întotdeauna să preceadă administrarea de 5- fluorouracil.
În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni de utilizare
Oxaliplatin a, concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie d iluată înainte de utilizare. La diluarea
concentratului se va utiliza ca solvent numai soluţia de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată pacienţilor care :
- au hipersensibilitate la oxaliplatină sau la oricare dintre excipienţi.
3
- alăptează.
- au mielosupresie înainte de începerea primei cure terapeutice, evidenţiată de valori iniţiale ale
neutrofilelor < 2 x 10
9/l şi/sau ale trombocitelor < 100 x 109/l.
- au neuropatie senzorială periferică cu deficit funcţ ional, anterioară primei cure terapeutice.
- au insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei mai mic de 30 ml/min)
.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina , concentrat pentru soluţie perfuzabilă t rebuie utilizată doar în departamentele specializate
de oncologie şi trebuie administrat ă sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.
Datorită informaţiilor limitate privind siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală moderată,
administrarea trebuie lua tă în consideraţie numai după o evaluare corespunzătoare a raportului
beneficiu/risc pentru pacient.
În această situaţie, funcţia renală trebuie atent monitorizată şi doza ajustată în funcţie de toxicitate.
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi în
legătură cu simptomele alergice. În caz de reacţie anafilactoidă la oxaliplatină, perfuzia trebuie
întreruptă imediat şi trebuie început tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată
reluarea administrării de oxaliplatină.
În cazul extravazării oxaliplatinei, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie început tratamentul
simptomatic local corespunzător.
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. O examinare neurologică trebuie
efectuată înainte de fiecare administrare şi apoi în mod periodic.
La pacienţii care dezvoltă disestezie laringofaringiană acută (vezi pc t. 4.8), în timpul sau în orele de
după perfuzia cu durată de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie să fie administrată în 6
ore.
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozajului de oxaliplatină
recomandată ulterio r, trebuie să se bazeze pe durata şi severitatea acestor simptome:
- Dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină, trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului metastatic) sau
75 m g/m2 (în tratamentul adjuvant).
- Dacă parestezia fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea doză
de oxaliplatină, trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul cancerului metastatic) sau
75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
- Dacă parestezia cu deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, tratamentul cu
oxaliplatină trebuie întrerupt.
- Dacă aceste simptome se atenuează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în
consider are reluarea terapiei.
Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie senzorială
periferică după terminarea tratamentului. Parestezia moderată localizată sau parestezia care ar putea
interfera cu activităţile funcţ ionale poate persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)
4
Au fost raportate cazuri de pacienţi trataţi cu oxaliplatină în combinaţie cu chimioterapie care au
prezentat Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR). SLPR este o afecţiune
neurologică rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care poate include convulsii, hipertensiune arterială,
cefalee, confuzie, orbire şi alte tulburări vizuale şi neurolog ice (vezi pct. 4.8) . Diagnosticul de SLPR
necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferinţă prin RMN (Rezonanţă Magnetică
Nucleară) .
Toxicitatea gastro -intestinală, manifestată sub formă de greaţă şi vărsături, necesită tratament
antiemetic pro filactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea severă/emeza pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5 -fluorouracil.
Dacă apare toxicitate hematologică (neutrofile < 1,5x10
9/l sau trombocite < 50x109/l), administrarea
următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile analizelor hematologice revin la valori
acceptabile. Înainte de începerea terapiei şi înaintea f iecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie făcută o
hemoleucogramă completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul de diaree/emeză, mucozită/stomatită şi
neutropenie după administrarea oxaliplatinei şi 5 –fluorouracilului, astfel încât să poată contacta de
urgenţă medicul curant pentru a lua măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită cu sau fără neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie amânat până
la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi /sau până când numărul neurofilelor
neutrofilelor este ≥ 1,5 x 10
9/l.
Pentru oxaliplatina asociată cu 5 -fluorouracilul (cu sau fără acid folinic), ar trebui să se aplice
ajustările dozei uzuale pe baza toxicităţii 5-fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3- 4 (numărul neutrofilelor < 1,0x10
9/l),
trombocitopenie de gradul 3- 4 (numărul trombocitelor < 50x109/l), doza de oxaliplatină trebuie redusă
de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul cancerului metastatic) sau 75 mg/m² (în trat amentul adjuvant),
suplimentar oricărei reduceri necesare a dozei de 5 -fluorouracil.
În cazul unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri sau
infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatin ă trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8).
În caz de rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice sau de hipertensiune portală, care nu sunt
determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte rare de
tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
Pentru utilizarea la femei gravide, vezi pct. 4.6.
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Prin urm are, pacienţilor
bărbaţi trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni
după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea spermei înainte de tratament, deoarece
oxaliplatina poate determina infe rtilitate care poate fi ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode eficace de contracepţie (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s- a administrat o doză unică de 85 mg/m
2 de oxaliplatină, imediat înainte de
administrarea de 5 -fluorouracil, nu a fost observată nicio modificare a nivelului de expunere la
5 - fluorouracil.
5
In vitro, nu s-a observat o deplasare semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale
proteinelor plasmatice, de către următoarele substanţe: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel
şi valproat de sodiu.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Femei potenţial fertil /Contracepţie
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice. Prin urmare , pacienţii de sex masculin, care
sunt trataţi cu oxaliplatină sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după
terminarea tratamentului cu oxaliplatină.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi până la 4 luni după
tratament; prin urmare, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate.
Sarcin ă
Până în prezent, nu există date disponibile privind siguranţa utilizării oxaliplatinei la femeile gravide
(vezi pct. 5.3.) . În studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3) . Pe baza rezultatelor studiilor la animale şi a acţiunii farmacologice a compusului , nu este
recomandată administrarea d e oxaliplatină în timpul sarcinii şi , în special în primul trimestru de
sarcină. Terapia cu oxaliplatină trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a
pacientei în ceea ce priveşte riscul pentru făt şi cu consimţământul pacientei.
A lăptare
Excre ţia în laptele uman nu a fost studiată. Alăptarea trebuie întrerupt ă în timpul tratamentului cu
oxaliplatină.
Fertilitate
Leziuni testicular e au fost observat e la câini, în cazul unor doze mai mici decât dozele terapeutice
administrate la om , în funcţie de suprafaţ a corporală.
Pe baza ac ţiunii farmacologice a compusului, oxaliplatina poate determina infertilitate. Pacienţii de
sex masculin trebuie informaţi cu privire la necesitatea conservării spermei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate duce la creşterea riscului de apariţie a
ameţelilo r, greţei şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul,
a cest lucru poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Anomaliile de vedere, în special pierder ea tranzitorie a vederii (reversibilă după întreruperea
tratamentului), pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje a pacien ţilor. Prin
urmare, pacien ţii trebuie avertiza ţi asupra poten ţialului efect al acestor evenimente asupra abilităţii de
a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse ale oxaliplatinei în asociere cu 5 -fluorouracil/acid folinic
(5 -FU/AF) au fost cele gastro -intestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozit ă), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie senzorială periferică acută şi la doze
repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe la asocierea
oxaliplatinei cu 5- FU/AF decât în cazul mono terapiei cu 5-FU/AF.
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în cazul schemei de
tratament pentru cancerului metastatic şi tratament adjuvant (incluzând 416, respectiv 1108 pacienţi în
6
braţele de tratament cu oxaliplatină+5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe piaţă a
medicamentului.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ( ≥1/10),
frecvente ( ≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Detaliile suplimentare sunt prezentate după tabel.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Investigaţii
diagnostice
- Creştere a valorilor
serice ale enzimelor
hepatice
- Creştere a valorilor
fosfatazei alcaline
- Creştere a
bilirubinemiei
- Creştere a valorilor
lactat -dehidrogenazei
- Creştere în greutate
(în tratamentul
adjuvant)
- Creştere a
creatininemiei
- Scădere în
greutate (în
tratamentul
cancerului
metastatic)
Tulburări
hematologice şi
limfatice*
- Anemie
- Neutropenie
- Trombocitopenie
- Leucopenie
- Limfopenie
- Neutropenie
febrilă
Trombocitopenie
imunoa lergică
- Anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului nervos*
- Neuropatie
senzorială periferică
- Tulburări senzoriale
- Disgeuzie
- Cefalee
- Ameţeli
- Nevrită motorie
- Meningism
- Dizartrie
- Sindromul
leucoencefalopat
iei posterioare
reversibil e
(SLPR)** (vezi
pct. 4.4)
Tulburări oculare - Conjunctivită
- Tulburări de
vedere
- Reducerea
tranzitorie a
acuităţii vizuale
- Tulburări ale
câmpului vizual
- Nevrită optică
- Pierdere
tranzitorie a
vederii,
- r eversibilă
după
întreruperea
tratamentului
Tulburări acustice
şi vestibulare
- Ototoxicitate - Surditate
-Pierdere
tranzitorie a
vederii,
7
- reversibilă
după
întreruperea
tratamentului
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee
- Tuse - Epistaxis
- Sughiţ
- Embolie
pulmonară
- Boală
pulmonară
interstiţială
- Fibroză
pulmonară**
Tulburări gastro-
intestinale*
- Greaţă
- Diaree
- Vărsături
- Stomatită/mucozită
- Durere abdominală
- Constipaţie
- Dispepsie
- Reflux gastro -
esofagian
- Hemoragie rectală
- Ileus
- Obstrucţie
int estinală
- Colită
incluzând diaree
cu Clostridium
difficile
- Pancreatită
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
- Hematurie
- Disurie
- Frecvenţă
anormală a
micţiunilor
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
- Afecţiuni cutanate
- Alopecie
- Exfoliere cutanată
(adică sindromul
mână -picior )
- Erupţie cutanată
tranzitorie,
eritematoasă
- Erupţie cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Afecţiuni la
nivelul unghiilor
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Dorsalgie
- Artralgie
- D urere osoasă
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
- Anorexie
- Glicemie anormală
- Hipokaliemie
- Anomalii ale
natremiei
- Deshidratare - Acidoză
metabolică
Infecţii şi
infestări*
- Infecţie - Rinită
- Infecţie a căilor
respiratorii
superioar e
- Neutropenie
febrilă /sepsis
neutropenic
Tulburări
vasculare
- Hemoragie
- Hiperemia feţei
- Tromboză
8
venoasă profundă
- Embolism
pulmonar
- Hipertensiune
arterială
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
- Fatigabilitate
- Febră++
- Astenie
- Durere
- Reacţie la locul de
perfuzare +++
Tulburări ale
sistemului
imunitar*
- Alergie/reacţie
alergic ă
Tulburări psihice - Depresie
- Insomnie
- Nervozitate
* Vezi punctul de mai jos pentru detalii
** Vezi pct. 4.4 „A tenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”
+ Alergii/reacţii alergice foarte frecvente, care survin în special în timpul perfuzării, uneori conducând
la deces. Reacţii alergice frecvente, cum sunt erupţie cutanată tranzitorie (în special urticarie) ,
conjunctivită, rinită.
Reacţii anafilactice frecvente, inclusiv bronhospasm, senzaţie de durere toracică, angioedem ,
hipotensiunea arterială şi şoc anafilactic.
++ Foarte frecvente febră, frisoane (tremurături), fie datorate infecţiilor (cu sau fără ne utropenie
febrilă) sau posibil datorată mecanismului imunologic.
+++ Au fost raportate reacţii la locul de perfuzare, incluzând durere locală, eritem, inflamare şi
tromboză. De asemenea, extravazarea poate avea ca rezultat durere şi inflamare locală care pot fi
severe şi pot duce la complicaţii, incluzând necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într -o
venă periferică (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului hematologic şi limfatic
Incidenţa la pacient (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină 85 mg/m² şi
5 -FU/AF la fiecare 2
săptămâni
Tratamentul cancerului
metastatic
Tratament adjuvant
Toate
gradele
gr 3 gr 4 Toate
gradele
gr 3 gr 4
Anemie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsis neutropenic 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Experien ţa după punerea pe piaţă cu frecven ţă necunoscută
Sindrom uremic hemolitic
9
Tulburări ale sistemului imunitar
Incidenţa reacţiilor alergice la pacient (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină 85 mg/m² şi
5 -FU/AF
la fiecare 2 săptămâni
Tratamentul cancerului
metastatic
Tratament adjuvant
Toate
gradele
gr 3 gr 4 Toate
gradele
gr 3 gr 4
Reacţii alergice/
Alergie
9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6
Tulbur ări ale s istemului nervos
Toxicitatea care limitează doza de oxaliplatină este cea neurologică. Aceasta implică o neuropatie
periferică senzorială caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie a extremităţilor cu sau fără crampe,
adesea declanşată de fr ig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi. Durata acestor
simptome, care de obicei regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul acestor cicluri.
Instalarea durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale sunt indica ţii, în funcţie de durata simptomelor,
pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în efectuarea mişcărilor delicate şi este o posibilă
consecinţă a deficitului sen zorial. Riscul apariţiei simptomelor persistente pentru doze repetate
cumulative de 850 mg/m² (10 cicluri) este de aproximativ 10% şi de 20% pentru doze repetate
cumulative de 1020 mg/m² (12 cicluri).
În majoritatea cazurilor, semnele şi simtomele neurol ogice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant pentru cancerul de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau deloc. După o perioadă
de urmărire de până l a 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au prezentat fie parestezie locală
persistentă cu intensitate moderată (2,3%), fie parestezie care poate interfera cu activităţile funcţionale
(0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore
după administrare şi apar adesea la expunerea la frig. De obicei acestea se manifestă sub formă de
parestezie, disestezie şi hipostezie tranzitorie. Un sindrom acut de disestezie faringolaringiană apare la
1% - 2% din tre pacienţi şi este caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzaţie de
sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de detresă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de
laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi în aceste cazuri au fost administrate
antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în absenţa
tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi pct.
4.4). Ocazional, au fost observate şi alte simptome, inclusiv spasm mandibular/spasme
musculare/contracţii musculare involuntare/mişcări musculare convulsive/mioclonie, anomalii de
coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţii de
constricţie/presiune/dis confort/durere toracică sau faringiană. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale
nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apare evenimente izolate, cum sunt ptoza, diplopia,
afonia/disfonia/răguşeala, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul
limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară,
scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual .
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice, cum sunt
dizartria, pierderea reflexului tendinos profund şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de
nevrită optică.
10
Experienţa după punerea pe piaţă cu frecven ţă necunoscută
Convulsi i
Tulburări gastro -intestinale
Incidenţa la pacient (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină 85 mg/m² şi
5 -FU/AF
la fiecare 2 săptămâni
Tratamentul cancerului
metastatic
Tratament adjuvant
Greaţă 69,9 8 oxalato(trans -l- 1,2 - DACH)platină].
11
Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi activitate antineoplazică in
vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de cance r colorectal uman.
De asemenea, oxaliplatina demonstrează activitate atât in vitro cât şi in vivo asupra diverselor modele
rezistente la cisplatină.
Prin asocierea cu 5 -fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi in
vivo.
Studierea mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi nu este pe deplin elucidată, indică faptul că
hidroderivaţii rezultaţi din biotrasformarea oxaliplatinei, interacţionează cu ADN- ul pentru a forma
atât legături inter -, cât şi intra -catenare, rezultând întreruperea sintezei ADN -ului, ceea ce duce la
efecte citotoxice şi antineoplazice.
La pacienţii cu cancer colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85mg/m
2 repetat la intervale de
două săptămâni) asociat cu 5- fluorouracil/acid folinic este raportată în trei studii clinice:
- În cazul tratamentului de primă linie, într -un studiu de fază III comparativ cu 2 braţe EFC2962 au
fost randomizaţi 420 de pacienţi, trataţi fie cu 5- fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=210) în
monoterapie, fie cu oxaliplatină asociată cu 5- fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=210)
- La pacienţii trataţi anterior , într-un studiu de fază III comparativ cu trei braţe, studiul EFC4584, au
fost randomizaţi 821 de pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT -11) + 5 -fluorouracil/acid
folinic, trataţi fie cu 5- fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=275) în monoterapie, fie cu oxaliplatină
în monoterapie, fie cu oxaliplatină asociată cu 5- fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=271)
- În final, într -un studiu necont rolat de fază II, EFC2964 care a inclus pacienţi refractari la
monoterapia cu 5- fluorouracil/acid folinic, au fost trataţi cu oxaliplatină şi 5- fluorouracil/acid folinic
(FOLFOX4, N=57) în asociere
Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 cu tratament de primă linie şi EFC4584 cu pacienţi
trataţi anterior , au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii
fără progresia bolii ( SFP)/timp până la progresie (TPP ), comparativ cu monoterapia cu
5- fluorouracil/acid foli nic. În EFC 4584 efectuat la pacienţi trataţi anterior refractari, diferenţa privind
supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi 5 -FU/AF comparativ cu
monoterapia cu 5- FU/AF nu a atins valori statistic semnificative.
Rata de răspuns în FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Rata de răspuns % (IÎ=95%)
Analiză ITT a controalelor
radiologice independente
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni
22
(16-27)
49
(42- 46)
NA*
Valoare p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT -11 + 5 -FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6- 15,5)
1,1
(0,2-3,2)
Valoare p <= 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
12
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni
NA* 23
(13-36)
NA*
NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia
bolii (TPP) FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a SFP/TPP
median
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT a controalelor
radiologice independente
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (SFP)
6,0
(5,5-6,5)
8,2
(7,2-8,8)
NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 ( TPP)
(refractari la CPT -11 + 5 -FU/AF)
2,6
(1,8- 2,9)
5,3
(4,7- 6,1)
2,1
(1,6- 2,7)
Valoarea logaritmică a lui p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
NA*
5,1
(3,1-5,7)
NA*
NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii (SG) în studiul FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a SG
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
14,7
(13,0-18,2)
16,2
(14,7-18,2)
NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,12
13
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
( refractari la CPT -11 + 5 -FU/AF)
8,8
(7,3- 9,3)
9,9
(9,1- 10,5)
8,1
(7,2-8,7)
Valoarea logaritmică a lui p =0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF)
NA*
10,8
(9,3-12,8)
NA*
NA: Nu se aplică
La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care erau iniţial simptomatici, o proporţie mai mare dintre cei
trataţi cu oxaliplatină/5 -fluorouracil/acid folinic au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor
legate de afecţiune, comparativ cu cei trataţi doar cu 5- fluorouracil/acid folinic în monoterapie (27,7%
comparativ cu 14,6% p= 0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior, nu s -a observat nicio diferenţă statistic semnificativă privind calitatea
vieţii între cele două grupuri. Cu toate acestea, scorurile calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în
braţul de control, pentru statusul global de sănătate şi durere şi mai scăzute în braţul oxaliplatinei,
pentru greaţ ă şi vărsături. În tratamentul adjuvant, studiul comparativ MOSAIC de fază III, (EFC3313)
a randomizat 2246 pacienţi (899 în stadiul II/ Duke B2 şi 1347 în stadiul III/ Duke C) trataţi, fie cu
5- FU/AF în monoterapie (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675), fie cu oxaliplatină în asociere cu
5- FU/AF (FOLFOX 4 N =1123, B2/C = 451/672), ulterior rezecţiei complete a tumorii primare de
colon.
EFC 3313, 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia globală
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent -3 ani de supravieţuire fără semne de
boală (IÎ=95%)
73,3
(70,6-75,9)
78,7
(76,2-81,1)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,76
(0,64-0,89)
Valoarea logaritmică stratificată p=0,0008
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi pentru cel putin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în 3 ani de supravieţuire fără semne de boală în
favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5 -FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu 5- FU/AF
(LV5FU2).
14
EFC 3313 - 3 ani de supravieţ uire fără semne de boală (analiză ITT)* în funcţie de stadiul bolii
Stadiul pacientului Stadiul II
(Duke B2)
Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Procent-3 ani de supravieţuire
fără semne de boală
(IÎ=95%)
84,3
(80,9-87,7)
87,4
(84,3-90,5)
65,8
(62,2-69,5)
72,8
(69,4-76,2)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Valoarea logaritmică
stratificată
p=0,151 p=0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi pentru cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT)
La momentul analizei a 3 ani de supravieţuire fără semne de boală , care a fost criteriul principal final
de evaluare al studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul FOLFOX4,
comparativ cu 83,8 % în braţul LV5FU2. Aceasta se traduce într -o reducere globală de 10% a riscului
de mortalitate în favoarea FOLFOX4, fără a atinge o semnificaţie statistică (risc relativ = 0,90).
Procentele au fost de 92,2 %, comparativ cu 92,4 % la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc relativ
= 1,01) şi 80,4 %, comparativ cu 78,1 % la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc relativ = 0,87),
pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Copii şi adolescenţi
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată pentru copii şi a dolescenţi în două studii de fază I (69 de
pacien ţi) şi două studii de fază II (90 de pacien ţi). Au fost trataţi în total 159 de copii şi adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 7 luni şi 22 ani) cu tumori solide. Efic acitatea administrării oxaliplatin ei în
monoterapie la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită. Ambele studii de f ază II au fost oprite din cauza
lipsei de răspuns a tumorii la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. F armacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentânt un amestec al tuturor speciilor platinei nelegate, active şi inactive, după o
perfuzie cu durata de două ore de oxaliplatină în doză de 130 mg/m² la intervale de trei săptămâni timp
de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două săptămâni timp de 1
până la 3 cicluri se prezintă după cum urmează:
Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după doze repetate
de oxaliplatină cu 85 mg/m
2 l a intervale de două săptămâni sau cu 130 mg/m2 la intervale de trei
săptămâni
Doză Cmax ASC0-48 ASC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss Cl
μg/ml μg h/ml μg h/ml h h h l l/h
85 mg/m2
Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
15
130 mg/m2
Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC
0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5
(130 mg/ m2).
Valorile medii ale ASC, V
ss, Cl, şi ClR0 -48 au fost determinate în ciclul 1. Valorile Cfinal, Cmax,
ASC, ASC
0- 48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimental ă. t1/2α, t 1/2β, şi t1/2γ
au fost determinaţi prin analiză compartimentală (c iclurile 1-3 combinate).
La finalul unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în circulaţia
sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea ireversibilă
de globulele roşii şi plasmă face ca timpul de înjumătăţire plasmatică în aceste matrice să fie aproape
de turn -over -ul natural al globulelor roşii şi albuminei serice. Nu a fost observată nicio acumulare în
ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m
2 la interval e de două săptămâni sau 130 mg/m2
la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul unu în această matrice.
Variabilitatea inter individuală şi intraindividuală este , în general , mică.
Metaboli zarea in vitro este considerată a f i rezultatul degradării non-enzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.
Oxaliplatina suferă o metabolizare ext ensivă la pacienţi şi niciun medicament nemodificat nu a fost
detectabil în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul perfuziei de 2 ore. Câţiva produşi citotoxici de
metabolizare, inclusiv speciile de platină monocloro- , dicloro- şi dihidro- DACH au fost ulterior
identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Platina este excretată predominant în urină, eliminându -se, în principal, în 48 de ore după
administrare.
În ziua a 5- a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.
Efectul afectării renale asupra dispoziţiei oxaliplatinei a fost studiat la pacienţi cu grade diferite de
insuficienţă renală. S -a administrat oxaliplatină în doză de 85 mg/m2 în grupul de control cu funcţie
renală normală (CLcr > 80 ml/min, n=12) şi în grupul de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (CLcr =
50 to 80 ml/min, n=13) şi moderată (CLcr = 30 to 49 ml/min, n=11), iar în grupul de pacienţi cu
insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/min, n=5) s -a administrat o doză de 65mg/m2. Expunerea
mediană a fost de 9, 4, 6, respectiv 3 ci cluri, iar datele farmacocinetice din ciclul 1 au fost obţinute de
la 11, 13, 10, respectiv 4 pacienţi.
S -a constatat o creştere a ASC, ASC/doză a platinei în ultrafiltratul seric şi o scădere a CL şi a
volumului de distribuţie total şi renal la starea de echilibru, cu agravarea insuficienţei renale mai ales
în grupul (mic) de pacienţi cu insuficienţă renală severă: estimarea punctuală (90% CI) din raportul
mediu estimat pentru statusul renal versus funcţia renală normală pentru ASC/doză a fost de 1,36
(1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01), şi respectiv 4,81 (3,49, 6,64) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară,
moderată, respectiv severă.
Eliminarea oxaliplatinei este corelată semnificativ cu clearance- ul creatininei. Clearance-ul total al
platinei din ultrafiltratul seric a fost de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) şi 0,21 (0,15, 0,29) iar
pentru volumul de distribuţie la starea de echilibru, 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) şi 0,27 (0,20,
0,36) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă. Prin urmare, clearance- ul
total corporal pentru platina din ultrafiltratul seric s -a redus cu 26% în insuficienţa renală uşoară, 57%
în insuficienţa renală moderată, şi 79% în insuficienţa renală severă, comparativ cu pacienţii cu funcţie
ren ală normală.
16
Clearance-ul renal al platinei din ultrafiltratul seric s -a redus la pacienţii cu afectare renală în proporţie
de 30% în insuficienţa renală uşoară, 65% în insuficienţa renală moderată, şi 84% în insuficienţa
renală severă, comparativ cu pac ienţii cu funcţie renală normală.
S -a constatat creşterea timpului de înjumătăţire beta al platinei din ultrafiltratul seric, cu agravarea
afectării renale, mai ales în grupul cu insuficienţă renală severă. Deşi numărul pacienţilor cu
insuficienţă renală severă a fost mic, aceste date prezintă interes pentru pacienţii cu insuficienţă renală
severă şi trebuie avute în vedere atunci când se prescrie oxaliplatină pentru pacienţii cu insuficienţă
renală severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identificate la speciile non -clinice (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) în cadrul
studiilor cu doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastro- intestinal, rinichii,
testiculele, sistemul nervos şi inima . Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată la animale este
concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează ADN -ului,
medicamente citotoxice utilizate în tratamentul cancerului la om, cu excepţia efectelor produse la
nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări
electrofiziologice însoţite de fibrilaţie ventriculară letală. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind
specifică câinilor nu doar datorită faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze
similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la om.
Studii preclinice utilizând neuroni senzoriali la şobolan sugerează că simptomele neurosenzoriale
acute legate de oxaliplatină pot implica o interacţiune cu canalele de Na+ voltaj -dependente.
Oxaliplatina a fost mutagenă şi clastogenă în sistemele de teste la mamifere şi a produs toxicitate
embrio -fetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a av ea potenţial carcinogen, deşi nu au fost
efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie.
Respectând instrucţiunile de utilizare de la pct. 6.6, oxaliplatina poate fi administrată concomitent cu
acidul folinic (FA) prin intermediul unei linii de perfuzie în Y.
- NU amestecaţi cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5- fluorouracil, preparate de
acid folinic conţinând ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor substanţe active.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct. 6.6).
- NU diluaţi oxaliplatina cu soluţii saline sau alte soluţii care conţin ioni de clor (inclusiv clorură
de calciu, potasiu sau sodiu).
- NU amestecaţi cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6 pentru
instru cţiuni privind administrarea simultană cu acid folinic).
- NU utilizaţi echipament de perfuzare care conţine aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
17
După diluare în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea chimică şi fizică în utilizare a fost demonst rată
pentru 48 de ore la o temperatură cuprinsă între 2°C - 8°C şi pentru 24 de ore la o temperatură de
+25°C.
Din punct de vedere microbiologic, perfuzia preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, durata şi condiţiile de păstrar e înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi , în
mod normal, nu trebuie să fie mai lungă de 24 ore la o temperatură cuprinsă între 2 °C şi 8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Concentratul pentru soluţ ie perfuzabilă este ambalat în flacoane d in sticlă incoloră de 10 ml , închis cu
dop din cauciuc clorobutilic sau din cauciuc siliconat acoperit cu film de teflon de 20 mm, şi sigilat cu
o capsă din aluminiu de 20 mm de culoarea lavandei .
20 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Concentratul pentru soluţ ie perfuzabilă este ambalat în flacoane d in sticlă incoloră de 20 ml , închis cu
dop din cauciuc clorobutilic sau din cauciuc siliconat acoperit cu film de teflon de 20 mm , şi sigilat cu
o capsă din aluminiu de 20 mm de culoarea lavandei .
40 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Concentratul pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în flacoane din sticlă incoloră de 50 ml, închis cu
dop din cauc iuc clorobutilic sau din cauciuc siliconat acoperit cu film de teflon de 20 mm, şi sigilat cu
o capsă din aluminiu de 20 mm de culoarea lavandei.
Mărimea ambalajului: cutie cu 1 flacon.
6.6 Instrucţiuni de utilizare/manipulare
Similar altor substanţe p otenţial toxice, este necesară prudenţă la manipularea şi prepararea soluţiilor
de oxaliplatină.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical, necesită toate precauţiile
pentru a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie realizată de personal specializat,
instruit, care cunoaşte medicamentul utilizat , în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului ,
protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în
conformitate cu procedurile din spital. Este necesară o zonă de preparare rezervată acestui scop. Este
interzis a se fuma, mânca şi bea în această zonă.
Person alul trebuie dotat cu materiale de manipulare corespunzătoare, în special halate cu mâneci lungi,
măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică folosinţă sterile, materiale de
protecţie pentru zona de lucru, recipiente şi saci de colec tare pentru deşeuri.
Materiile excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu grijă.
Femeile gravide trebuie avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
18
Orice recipient spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. Vezi pct. de mai jos “
“ Eliminare”.
Dacă concentratul pentru solu ţie perfuzabilă de oxaliplatină intră în contact cu pielea, spălaţi imediat
cu apă din abundenţă.
Dacă concentratul pentru solu ţie perfuzabilă de oxaliplatină intră în contact cu mucoasele, spălaţi
imediat cu apă din abundenţă.
Precauţii speciale pentru administrare
- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
- A NU se administra nediluat.
- Se va utiliza ca solvent numai soluţie de glucoză 5%. A NU se dilua pentru perfuzie cu soluţie de
clorură de sodiu sau alte soluţii care conţin cloruri.
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie s au administra simultan în
aceeaşi linie de perfuzie.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5 -fluorouracil, preparate din
acid folinic conţinând ca excipient trometamol sau cu săruri de trometamol ale altor substanţe active.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea oxaliplatin ei.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu acid folinic (AF) ( sub formă de folinat de calciu sau folinat
disodic)
Oxaliplatină 85 mg/m² în soluţie perfuzabilă intravenoasă (i.v .) cu 250 până la 500 ml soluţie de
glucoză 5%, se administrează concomitent cu acid folinic (AF) în perfuzie intravenoasă cu soluţie de
glucoză 5%, pe durata a 2 până la 6 ore, utilizând o linie perfuzabilă în Y plasată imediat înaintea
locului de perfuzare. Cele două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de soluţie
perfuzabilă. Acidul folinic (AF) nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai
cu soluţie izotonă de glucoză 5%, niciodată cu soluţii alcaline sau clo rură de sodiu sau soluţii care
conţin clorură.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu 5 -fluorouracil (5 -FU)
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor, adică 5-fluorouracil (5-FU).
După administrarea oxaliplatinei, spălaţi l inia de perfuzie şi administraţi apoi 5 -fluorouracil (5 -FU).
Pentru informaţii suplimentare privind administrarea simultană a altor medicamente cu oxaliplatină,
consultaţi rezumatele caracteristicilor respectivelor medicamente.
Diluarea pentru perfuzia intravenoasă
Extrageţi cantitatea necesară de soluţie reconstituită din flacon(flacoane) şi apoi diluaţi cu 250 ml până
la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă între nu mai
puţin de 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml. I ntervalul de concentraţie la care stabilitatea fizico -chimică a
oxaliplatinei a fost demonstrată, este de la 0,2 mg/ml până la 2 mg/ml.
Se administrează prin perfuzie intravenoasă ( i.v .).
După diluare cu soluţie de glucoză 5%, stabilitatea chimică şi fi zică la utilizare a fost demonstrată de
la 2°C la 8°C. Din punct de vedere microbiologic, acest preparat perfuzabil trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare constituie
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la o temperatură de
la 2°C la 8°C, decât dacă diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
19
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate doar soluţii limpezi fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice concentrat neutilizat trebuie aruncat .
NICIODATĂ nu trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri pentru
diluare.
Compatibilitatea soluţiei de oxaliplatină perfuzabilă a fost testată cu seturi reprezentative de perfuzie
pe bază de PVC.
Perfuzie
Administrarea oxaliplatinei nu necesită hidratare anterioară.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, trebuie perfuzat ă fie într -o venă periferică, fie într -o linie vasculară centrală în
decurs de 2 până la 6 ore. Când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5- fluorouracil, perfuzia de
oxaliplatină trebuie să o preceadă pe cea de 5- fluorouracil.
Eliminare
Resturile de medicament şi toate obiectele utilizate la reconstituire, diluare şi administrare, trebuie
eliminate conform procedurilor standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, cu
respectarea legilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House,
319, Pinner Road,
North Harrow ,
Middlesex, HA1 4HF , Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2708/20 10/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Iulie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
