ASTMASAN 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Astmasan 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 84,7 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat biconvex, de formă pătrată, de culoare bej, marcat cu 10 pe una dintre feţe.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astmasan 10 mg este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată, la pacienţi cu astm
bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi adecvat cu
corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a medicamentelor beta-agoniste cu
acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. La acei pacienţi cu
astm bronşic la care Astmasan 10 mg este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, Astmasan 10
mg poate determina, de asemenea, ameliorarea simptomatică a rinitei alergice sezoniere.
Astmasan 10 mg este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
Astmasan 10 mg este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 15 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza pentru adulţii şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi peste cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi
rinită alergică sezonieră concomitentă este de 1 comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
2
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Astmasan 10 mg asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în
decursul primei zile de tratament. Astmasan 10 mg poate fi luat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să continue utilizarea Astmasan 10 mg chiar dacă astmul lor bronşic este controlat cât şi în
timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic. Astmasan 10 mg nu trebuie utilizat concomitent cu
alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt date disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi feminin.
Tratamentul cu Astmasan 10 mg în raport cu alte tratamente pentru astm bronşic
Astmasan 10 mg poate fi adăugat la schema terapeutică, deja stabilită, a unui pacient.
Corticosteroizi inhalatori
Tratamentul cu Astmasan 10 mg poate fi utilizat ca tratament adjuvant la pacienţii la care
corticosteroizii administraţi inhalator şi medicamentele beta-agoniste cu acţiune de scurtă durată
utilizate „la nevoie” nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic.
Astmasan 10 mg nu trebuie să înlocuiască tratamentul cu corticosteroizii administraţi inhalator (vezi
pct.4.4).
Astmasan 10 mg nu trebuie utilizat la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 15 ani, din cauza cantităţii
mari de substanţă activă.
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 15 ani sunt disponibile alte forme farmaceutice, adecvate
vârstei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor acute de astm bronşic şi să să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. Dacă
apare o criză acută de astm bronşic trebuie utilizat un medicament beta-agonist inhalator cu acţiune de
durată scurtă. Dacă au nevoie de mai multe administrări inhalatorii de medicamente beta-agoniste cu
acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai
repede posibil.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi scăzute
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
În cazuri rare, pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta
eozinofilie sistemică, uneori cu semne clinice de vasculită în cadrul sindromului Churg-Strauss, o
afecţiune care este tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. De obicei, dar nu
3
întotdeauna, aceste cazuri au fost asociate cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu
corticosteroid administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor leucotrienelor să se asocieze
cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, dar nici stabilită. Medicii trebuie să fie
atenţi la pacienţii la care apar eozinofilie, vasculită însoţită de erupţie cutanată tranzitorie, agravare a
simptomelor pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau a neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste
simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică
indicaţia de evitare a administrării de acid acetilsalicilic şi de alte medicamente antiinflamatorii
nesteroidiene.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficient de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la pacienţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, este necesară precauţie, mai ales la copii,
atunci când montelukastul este administrat concomitent cu inductorii CYP3A4, cum sunt fenitoina,
fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Oricum, datele
obţinute dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă referitor la montelukast şi rosiglitazonă (un
substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate, în principal, prin intermediul CYP2C8) au
demonstrat că montelukast nu inhibă CYP 2C8 in vivo. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukast
să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul acestei enzime (de
exemplu, paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinil
estradiol/noretindronă 35/l), terfenadină, digoxină şi warfarină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate disponibile din baza de date de la gravidele expuse nu au sugerat o relaţie de
cauzalitate între administrarea Astmasan 10 mg şi apariţia malformaţiilor congenitale (adică defecte
ale membrelor), care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Astmasan 10 mg poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necesar.
4
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolani au arătat că montelukast se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast se excretă în laptele matern la om.
Astmasan 10 mg poate fi utilizat la femeile care alăptează doar dacă este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukastul să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, anumite persoane au raportat somnolenţă şi ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
- Comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste, cu astm bronşic
- Comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 400 de pacienţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu
rinită alergică sezonieră
- Comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi, copii şi adolescenţi cu astm
bronşic, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
- Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse au fost folosite următoarele grupe
de frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
- În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent
următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului:
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu astm bronşic trataţi cu montelukast au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo
următoarele reacţii adverse:
Aparate, sisteme şi organe Pacienţii adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste (2 studii
cu durata de 12 săptămâni;
n=795) Copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(2 studii cu durata de 56
săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului nervos cefalee
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţii copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate în utilizarea după punerea pe piaţă sunt clasificate pe aparate, organe şi
sisteme şi reacţiile adverse specifice prevăzute mai jos. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe
baza studiilor clinice relevante.
5
Clasificare pe
de aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥ 1/100
până la
< 1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000
până la
< 1/100Rare
≥ 1/10000
până la
< 1/1000 Foarte rare
< 1/10000
Infecţii şi
infestări Infecţii ale
tractului
respirator
superior*
Tulburări
hematologice
şi limfatice Tendinţă
crescută la
sângerare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Tulburări de
hipersensibili
tate, incluzând
anafilaxie Infiltrare
hepatică
eozinofilică
Tulburări
psihice Vise anormale,
incluzând
coşmaruri,
insomnie,
somnambu
lism,
iritabilitate,
anxietate,
nelinişte,
agitaţie,
incluzând
comportament
agresiv sau
ostilitate,
depresie Tremor Halucinaţii,
idei şi
comporta
ment
suicidar
(tentativă de
sinucidere).
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli,
somnolenţă,
parestezii/hipo
estezie,
convulsii
Tulburări
cardiace Palpitaţii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis Sindromul
Churg-
Strauss
(SCS) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree**,
greaţă**,
vărsături** Uscăciune a
gurii,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare Creşteri ale
valorilor
serice ale
trnsaminaze
lor (ALAT,
ASAT) Hepatită
(inclusiv
colestatică,
hepatocelula
ră şi leziuni
hepatice cu
6
Clasificare pe
de aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥ 1/100
până la
< 1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000
până la
< 1/100Rare
≥ 1/10000
până la
< 1/1000 Foarte rare
< 1/10000
caracter
mixt).
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate** Echimoze,
urticarie, prurit Edem
angioneurotic Eritem
nodos,
eritem
multiform
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgii,
mialgii
incluzând
crampe
musculare
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Febră** Astenie/obo
seală, stare
generală de
rău, edeme.
*Aceste experienţe adverse raportate foarte frecvent la pacienţii care au utilizat montelukast, au fost de
asemenea raportate în studiile clinice ca reacţii adverse foarte frecvente la pacienţii care au utilizat
placebo.
**Aceste experienţe adverse raportate frecvent la pacienţii care au utilizat montelukast, au fost de
asemenea raportate în studiile clinice ca reacţii adverse frecvente la pacienţii care au utilizat placebo.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale
căilor respiratorii; antagonişti ai receptorilor leucotrienici
Codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT). Receptorul CysLT tip 1 (CysLT
1) se găseşte în căile
respiratorii la om (incluzând celulele musculare netede de la nivelul căilor aeriene precum şi în
macrofagele de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule pro-inflamatorii (incluzând eozinofile şi
anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei
alergice. În astmul bronşic, efectele mediate de leucotriene includ bronhoconstricţie, secreţie de
mucus, permeabilitate vasculară şi chemotaxis de eozinofile. În rinita alergică, CysLT sunt eliberate
din mucoasa nazală după expunerea la alergen, atât în timpul reacţiilor de fază precoce cât şi în timpul
fazei tardive şi sunt asociate simptomelor rinitei alergice. S-a demonstrat că stimularea intranazală cu
CysLT duce la creşterea rezistenţei la flux la nivelul căilor aeriene nazale şi la simptome de obstrucţie
nazală.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT. În studiile clinice, montelukast administrat la doze mici, de 5 mg, inhibă
7
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. În decurs de 2 ore de la administrarea pe cale orală
a fost observată bronhodilataţia. Efectul de bronhodilataţie determinat de un β-agonist a fost aditiv
celui determinat de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat deopotrivă faza de
bronhoconstricţie imediată şi tardivă, datorită competiţiei antigenice. Montelukast, comparativ cu
placebo, a redus la adulţi şi copii numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu separat,
tratamentul cu montelukast a redus semnificativ numărul de eozinofile de la nivelul căilor respiratorii
(evaluat în spută) şi la nivelul sângelui periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al
astmului bronşic.
În studii clinice efectuate la adulţi, montelukast administrat în doză unică de 10 mg zilnic a demonstrat
ameliorarea semnificativă, comparativ cu placebo, a FEV
1 matinal (10,4% comparativ cu 2,7%
modificare faţă de valoarea iniţială), a debitului expirator maxim (PEFR) (24,5 l/min comparativ cu
3,3 l/min modificare faţă de valoarea iniţială) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
medicamente β-agoniste (-26,1% comparativ cu -4,6% modificare faţă de valoarea iniţială).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au evidenţiat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv la efectul
clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială pentru
beclometazona administrată inhalator plus montelukast, comparativ cu beclometazonă şi respectiv
pentru FEV1: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizare de β-agonişti: -8,7% comparativ cu 2,64%). În
comparaţie cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 µg de două ori pe zi cu ajutorul
unui dispozitiv tip spacer), montelukast a prezentat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru
toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai
bun (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu
beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizare de β-agonişti: -28,28% comparativ cu 43,89%).
Cu toate acestea un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar
cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu 50% dintre pacienţii trataţi cu beclometazonă au obţinut o
ameliorare semnificativă a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce
aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Un studiu clinic a fost efectuat pentru a evalua montelukast în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic şi rinită
alergică sezonieră concomitentă. În acest studiu comprimatele de montelukast 10 mg administrate o
dată pe zi au demonstrat o ameliorare semnificativă a scorului simptomelor zilnice ale rinitei,
comparativ cu placebo.
Scorul simptomelor zilnice ale rinitei este o medie a scorului simptomelor diurne nazale (constând în
congestie nazală, rinoree, strănut, mâncărime nazală) şi a scorului simptomelor nocturne (constând în
congestie nazală după trezire, dificultate la adormire şi trezire nocturnă). Evaluările globale ale rinitei
alergice efectuate de către pacienţi şi medici au fost ameliorate semnificativ comparativ cu placebo.
Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a fost criteriul principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (FEV1 8,71% comparativ cu 4,16% modificare faţă de valoarea iniţială; PEFR
27,9 l/min comparativ cu 17,8% l/min modificare faţă de valoarea iniţială) şi reducerea utilizării de
medicamente beta-agoniste „la nevoie” (-11,7% comparativ cu +8,2% modificare faţă de valoarea
iniţială).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi s-a observat reducerea semnificativă a
bronhoconstricţiei indusă de efort (BIE) (reducere maximă a FEV1 22,33% pentru montelukast
8
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timp de recuperare până la 5% din valoarea iniţială a FEV1
44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe parcursul celor 12 săptămâni de
studiu. Reducerea BIE a fost determinată, de asemenea, în cadrul unui studiu cu durată scurtă la copii
şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (reducere maximă a FEV1 18,27% comparativ cu
26,11%; timp de recuperare până la 5% din valoarea iniţială a FEV1 17,76 min comparativ cu 27,98
min). În ambele studii efectul a fost demonstrat la sfârşitul intervalului, în cadrul unei scheme de
administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de medicamente beta-agoniste, faţă
de valoarea iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatele filmate de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3 ore
(T
max). Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 64%. Biodisponibilitatea medie şi
C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii
clinice, în cadrul cărora comprimatele filmate de 10 mg au fost administrate indiferent de orarul
meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrarea în condiţii de
repaus alimentar la adult. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 73% şi se reduce
până la 63% după un prânz standard.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99%. Volumul aparent de distribuţie la
starea de echillibru este de 8-11 l. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată
o traversare minimă la nivelul barierei hemato-encefalice. În plus, concentraţiile substanţei marcate
radioactiv au fost minime în toate ţesuturile la 24 de ore după administrare.
Biotransformare.
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile,
atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este de 45 ml/min la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în fecale într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea orală
estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a
metaboliţilor săi pe cale biliară.
9
Caracteristici pentru grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală. Nu există date despre farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult) s-a observat reducerea concentraţiilor plasmatice de. Acest efect nu s-a
observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate la animale, s-au observat modificări biochimice minore ale valorilor serice ale
ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost tranzitorii. Semnele de toxicitate la animale au
fost sialoreea, simptomele gastro-intestinale, diaree şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze
care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată
la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de la 150 mg/kg şi zi
(>232 ori expunerea sistemică observată la doze terapeutice). În studiile la animale, montelukastul nu
a afectat fertilitatea sau performanţele de reproducere la expuneri care depăşesc expunerea clinică
sistemică cu mai mult de 24 ori. S-a observat o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor
într-un studiu de fertilitate efectuat la femele de şobolan la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea
sistemică observată la doze terapeutice). În studiile efectuate la iepuri, la expuneri sistemice cu >24 ori
comparativ cu expunerea clinică sistemică, s-a observat o incidenţă mai mare a osificării incomplete
faţă de animalele din grupul de control. Nu s-a observat nici o anomalie la şobolani.
Montelukastul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în laptele matern la animale.
După administrarea unei doze unice de montelukast sodic de până la 5000 mg/kg, doza maximă testată
la şoareci şi şobolani, nu s-a înregistrat niciun deces (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la
şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la omul adult (pe
baza greutăţii unui pacient adult de 50 kg).
S-a determinat că montelukastul nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză tip EF
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cps
10
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140,
200 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz SRL
Str. Livezeni, nr.7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2685/2010/01-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2010
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Astmasan 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 84,7 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat biconvex, de formă pătrată, de culoare bej, marcat cu 10 pe una dintre feţe.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astmasan 10 mg este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată, la pacienţi cu astm
bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi adecvat cu
corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a medicamentelor beta-agoniste cu
acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. La acei pacienţi cu
astm bronşic la care Astmasan 10 mg este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, Astmasan 10
mg poate determina, de asemenea, ameliorarea simptomatică a rinitei alergice sezoniere.
Astmasan 10 mg este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
Astmasan 10 mg este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 15 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza pentru adulţii şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi peste cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi
rinită alergică sezonieră concomitentă este de 1 comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
2
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Astmasan 10 mg asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în
decursul primei zile de tratament. Astmasan 10 mg poate fi luat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să continue utilizarea Astmasan 10 mg chiar dacă astmul lor bronşic este controlat cât şi în
timpul perioadelor de agravare a astmului bronşic. Astmasan 10 mg nu trebuie utilizat concomitent cu
alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt date disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi feminin.
Tratamentul cu Astmasan 10 mg în raport cu alte tratamente pentru astm bronşic
Astmasan 10 mg poate fi adăugat la schema terapeutică, deja stabilită, a unui pacient.
Corticosteroizi inhalatori
Tratamentul cu Astmasan 10 mg poate fi utilizat ca tratament adjuvant la pacienţii la care
corticosteroizii administraţi inhalator şi medicamentele beta-agoniste cu acţiune de scurtă durată
utilizate „la nevoie” nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic.
Astmasan 10 mg nu trebuie să înlocuiască tratamentul cu corticosteroizii administraţi inhalator (vezi
pct.4.4).
Astmasan 10 mg nu trebuie utilizat la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 15 ani, din cauza cantităţii
mari de substanţă activă.
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 15 ani sunt disponibile alte forme farmaceutice, adecvate
vârstei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct.6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor acute de astm bronşic şi să să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. Dacă
apare o criză acută de astm bronşic trebuie utilizat un medicament beta-agonist inhalator cu acţiune de
durată scurtă. Dacă au nevoie de mai multe administrări inhalatorii de medicamente beta-agoniste cu
acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai
repede posibil.
Montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi scăzute
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
În cazuri rare, pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta
eozinofilie sistemică, uneori cu semne clinice de vasculită în cadrul sindromului Churg-Strauss, o
afecţiune care este tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. De obicei, dar nu
3
întotdeauna, aceste cazuri au fost asociate cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu
corticosteroid administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor leucotrienelor să se asocieze
cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, dar nici stabilită. Medicii trebuie să fie
atenţi la pacienţii la care apar eozinofilie, vasculită însoţită de erupţie cutanată tranzitorie, agravare a
simptomelor pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau a neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste
simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică
indicaţia de evitare a administrării de acid acetilsalicilic şi de alte medicamente antiinflamatorii
nesteroidiene.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficient de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la pacienţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, este necesară precauţie, mai ales la copii,
atunci când montelukastul este administrat concomitent cu inductorii CYP3A4, cum sunt fenitoina,
fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Oricum, datele
obţinute dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă referitor la montelukast şi rosiglitazonă (un
substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate, în principal, prin intermediul CYP2C8) au
demonstrat că montelukast nu inhibă CYP 2C8 in vivo. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukast
să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul acestei enzime (de
exemplu, paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinil
estradiol/noretindronă 35/l), terfenadină, digoxină şi warfarină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate disponibile din baza de date de la gravidele expuse nu au sugerat o relaţie de
cauzalitate între administrarea Astmasan 10 mg şi apariţia malformaţiilor congenitale (adică defecte
ale membrelor), care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Astmasan 10 mg poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necesar.
4
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolani au arătat că montelukast se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast se excretă în laptele matern la om.
Astmasan 10 mg poate fi utilizat la femeile care alăptează doar dacă este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukastul să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, anumite persoane au raportat somnolenţă şi ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
- Comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste, cu astm bronşic
- Comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 400 de pacienţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu
rinită alergică sezonieră
- Comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi, copii şi adolescenţi cu astm
bronşic, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
- Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse au fost folosite următoarele grupe
de frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
- În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent
următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului:
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu astm bronşic trataţi cu montelukast au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo
următoarele reacţii adverse:
Aparate, sisteme şi organe Pacienţii adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste (2 studii
cu durata de 12 săptămâni;
n=795) Copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
(un studiu cu durata de 8
săptămâni; n=201)
(2 studii cu durata de 56
săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului nervos cefalee
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţii copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate în utilizarea după punerea pe piaţă sunt clasificate pe aparate, organe şi
sisteme şi reacţiile adverse specifice prevăzute mai jos. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe
baza studiilor clinice relevante.
5
Clasificare pe
de aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥ 1/100
până la
< 1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000
până la
< 1/100Rare
≥ 1/10000
până la
< 1/1000 Foarte rare
< 1/10000
Infecţii şi
infestări Infecţii ale
tractului
respirator
superior*
Tulburări
hematologice
şi limfatice Tendinţă
crescută la
sângerare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Tulburări de
hipersensibili
tate, incluzând
anafilaxie Infiltrare
hepatică
eozinofilică
Tulburări
psihice Vise anormale,
incluzând
coşmaruri,
insomnie,
somnambu
lism,
iritabilitate,
anxietate,
nelinişte,
agitaţie,
incluzând
comportament
agresiv sau
ostilitate,
depresie Tremor Halucinaţii,
idei şi
comporta
ment
suicidar
(tentativă de
sinucidere).
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli,
somnolenţă,
parestezii/hipo
estezie,
convulsii
Tulburări
cardiace Palpitaţii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis Sindromul
Churg-
Strauss
(SCS) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree**,
greaţă**,
vărsături** Uscăciune a
gurii,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare Creşteri ale
valorilor
serice ale
trnsaminaze
lor (ALAT,
ASAT) Hepatită
(inclusiv
colestatică,
hepatocelula
ră şi leziuni
hepatice cu
6
Clasificare pe
de aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥ 1/10 Frecvente
≥ 1/100
până la
< 1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000
până la
< 1/100Rare
≥ 1/10000
până la
< 1/1000 Foarte rare
< 1/10000
caracter
mixt).
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate** Echimoze,
urticarie, prurit Edem
angioneurotic Eritem
nodos,
eritem
multiform
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgii,
mialgii
incluzând
crampe
musculare
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Febră** Astenie/obo
seală, stare
generală de
rău, edeme.
*Aceste experienţe adverse raportate foarte frecvent la pacienţii care au utilizat montelukast, au fost de
asemenea raportate în studiile clinice ca reacţii adverse foarte frecvente la pacienţii care au utilizat
placebo.
**Aceste experienţe adverse raportate frecvent la pacienţii care au utilizat montelukast, au fost de
asemenea raportate în studiile clinice ca reacţii adverse frecvente la pacienţii care au utilizat placebo.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale
căilor respiratorii; antagonişti ai receptorilor leucotrienici
Codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT). Receptorul CysLT tip 1 (CysLT
1) se găseşte în căile
respiratorii la om (incluzând celulele musculare netede de la nivelul căilor aeriene precum şi în
macrofagele de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule pro-inflamatorii (incluzând eozinofile şi
anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei
alergice. În astmul bronşic, efectele mediate de leucotriene includ bronhoconstricţie, secreţie de
mucus, permeabilitate vasculară şi chemotaxis de eozinofile. În rinita alergică, CysLT sunt eliberate
din mucoasa nazală după expunerea la alergen, atât în timpul reacţiilor de fază precoce cât şi în timpul
fazei tardive şi sunt asociate simptomelor rinitei alergice. S-a demonstrat că stimularea intranazală cu
CysLT duce la creşterea rezistenţei la flux la nivelul căilor aeriene nazale şi la simptome de obstrucţie
nazală.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT. În studiile clinice, montelukast administrat la doze mici, de 5 mg, inhibă
7
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. În decurs de 2 ore de la administrarea pe cale orală
a fost observată bronhodilataţia. Efectul de bronhodilataţie determinat de un β-agonist a fost aditiv
celui determinat de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat deopotrivă faza de
bronhoconstricţie imediată şi tardivă, datorită competiţiei antigenice. Montelukast, comparativ cu
placebo, a redus la adulţi şi copii numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu separat,
tratamentul cu montelukast a redus semnificativ numărul de eozinofile de la nivelul căilor respiratorii
(evaluat în spută) şi la nivelul sângelui periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al
astmului bronşic.
În studii clinice efectuate la adulţi, montelukast administrat în doză unică de 10 mg zilnic a demonstrat
ameliorarea semnificativă, comparativ cu placebo, a FEV
1 matinal (10,4% comparativ cu 2,7%
modificare faţă de valoarea iniţială), a debitului expirator maxim (PEFR) (24,5 l/min comparativ cu
3,3 l/min modificare faţă de valoarea iniţială) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
medicamente β-agoniste (-26,1% comparativ cu -4,6% modificare faţă de valoarea iniţială).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studiile efectuate la adulţi au evidenţiat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv la efectul
clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială pentru
beclometazona administrată inhalator plus montelukast, comparativ cu beclometazonă şi respectiv
pentru FEV1: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizare de β-agonişti: -8,7% comparativ cu 2,64%). În
comparaţie cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 µg de două ori pe zi cu ajutorul
unui dispozitiv tip spacer), montelukast a prezentat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru
toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai
bun (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu
beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizare de β-agonişti: -28,28% comparativ cu 43,89%).
Cu toate acestea un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar
cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu 50% dintre pacienţii trataţi cu beclometazonă au obţinut o
ameliorare semnificativă a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce
aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Un studiu clinic a fost efectuat pentru a evalua montelukast în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic şi rinită
alergică sezonieră concomitentă. În acest studiu comprimatele de montelukast 10 mg administrate o
dată pe zi au demonstrat o ameliorare semnificativă a scorului simptomelor zilnice ale rinitei,
comparativ cu placebo.
Scorul simptomelor zilnice ale rinitei este o medie a scorului simptomelor diurne nazale (constând în
congestie nazală, rinoree, strănut, mâncărime nazală) şi a scorului simptomelor nocturne (constând în
congestie nazală după trezire, dificultate la adormire şi trezire nocturnă). Evaluările globale ale rinitei
alergice efectuate de către pacienţi şi medici au fost ameliorate semnificativ comparativ cu placebo.
Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a fost criteriul principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu cu durata de 8 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (FEV1 8,71% comparativ cu 4,16% modificare faţă de valoarea iniţială; PEFR
27,9 l/min comparativ cu 17,8% l/min modificare faţă de valoarea iniţială) şi reducerea utilizării de
medicamente beta-agoniste „la nevoie” (-11,7% comparativ cu +8,2% modificare faţă de valoarea
iniţială).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi s-a observat reducerea semnificativă a
bronhoconstricţiei indusă de efort (BIE) (reducere maximă a FEV1 22,33% pentru montelukast
8
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timp de recuperare până la 5% din valoarea iniţială a FEV1
44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe parcursul celor 12 săptămâni de
studiu. Reducerea BIE a fost determinată, de asemenea, în cadrul unui studiu cu durată scurtă la copii
şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (reducere maximă a FEV1 18,27% comparativ cu
26,11%; timp de recuperare până la 5% din valoarea iniţială a FEV1 17,76 min comparativ cu 27,98
min). În ambele studii efectul a fost demonstrat la sfârşitul intervalului, în cadrul unei scheme de
administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de medicamente beta-agoniste, faţă
de valoarea iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatele filmate de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3 ore
(T
max). Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 64%. Biodisponibilitatea medie şi
C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii
clinice, în cadrul cărora comprimatele filmate de 10 mg au fost administrate indiferent de orarul
meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrarea în condiţii de
repaus alimentar la adult. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 73% şi se reduce
până la 63% după un prânz standard.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99%. Volumul aparent de distribuţie la
starea de echillibru este de 8-11 l. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată
o traversare minimă la nivelul barierei hemato-encefalice. În plus, concentraţiile substanţei marcate
radioactiv au fost minime în toate ţesuturile la 24 de ore după administrare.
Biotransformare.
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile,
atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este de 45 ml/min la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în fecale într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea orală
estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a
metaboliţilor săi pe cale biliară.
9
Caracteristici pentru grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală. Nu există date despre farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult) s-a observat reducerea concentraţiilor plasmatice de. Acest efect nu s-a
observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate la animale, s-au observat modificări biochimice minore ale valorilor serice ale
ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost tranzitorii. Semnele de toxicitate la animale au
fost sialoreea, simptomele gastro-intestinale, diaree şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze
care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată
la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de la 150 mg/kg şi zi
(>232 ori expunerea sistemică observată la doze terapeutice). În studiile la animale, montelukastul nu
a afectat fertilitatea sau performanţele de reproducere la expuneri care depăşesc expunerea clinică
sistemică cu mai mult de 24 ori. S-a observat o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor
într-un studiu de fertilitate efectuat la femele de şobolan la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea
sistemică observată la doze terapeutice). În studiile efectuate la iepuri, la expuneri sistemice cu >24 ori
comparativ cu expunerea clinică sistemică, s-a observat o incidenţă mai mare a osificării incomplete
faţă de animalele din grupul de control. Nu s-a observat nici o anomalie la şobolani.
Montelukastul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în laptele matern la animale.
După administrarea unei doze unice de montelukast sodic de până la 5000 mg/kg, doza maximă testată
la şoareci şi şobolani, nu s-a înregistrat niciun deces (15000 mg/m
2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la
şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la omul adult (pe
baza greutăţii unui pacient adult de 50 kg).
S-a determinat că montelukastul nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză tip EF
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cps
10
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140,
200 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz SRL
Str. Livezeni, nr.7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2685/2010/01-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2010
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
