AMLODIPINA LPH 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AMLODIPINĂ LPH 5 mg comprimate
AMLODIPINĂ LPH 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
AMLODIPINĂ LPH 5 mg comprimate
Un comprim at conţine amlodipină 5 mg sub formă de besilat de amlodipină .
AMLODIPINĂ LPH 10 mg comprimate
Un comprimat conţine amlodipină 10 mg sub formă de besilat de amlodipină .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C ompri mat
AMLODIPINĂ LPH 5 mg
Comprimate neacoperite de formă hexagonală, plate, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul
de 9 mm, gravate pe una din feţe cu ”A” şi ”5” separate de o linie mediană.
AMLODIPINĂ LPH 10 mg
Comprimate neacoperite de formă hexagonală, plate, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul
de 11 mm, gravate pe una din feţe cu ”A” şi ”10” separate de o linie mediană .
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţ ială
Angină pectorală cronică stabilă
Angină pectorală vasospastică (angină pectorală Prinzmetal)
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Atât p entru hiper tensiunea arterială cât şi pentru angina pectorală doza uzuală iniţială este de 5 mg
amlodipină o dată pe zi , doză care poate fi crescută la maxim 10 mg în funcţie de răspunsul terapeutic
individual .
La pacienţii hipertensivi, amlodipina a fost utilizat ă î n asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa -blocant, un
beta -blocant sau un inhibitor al ECA. În angina pectorală,
amlodipina poate fi utilizată în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente antianginoase la pacienţii cu angină pectorală refractară la tratamentul cu
nitraţi şi/sau doze adecvate de beta -blocante .
În cazul în care se administrează concomitent cu diuretice tiazidice, beta- blocante şi inhibitori ai ECA, nu
este necesară ajustarea dozei de amlodipină.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Administrarea de doze similare de amlodipină la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de bine tolerată.
La vârstnici se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată cu
precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la partea
inferioară a intervalului de doze (v ezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în
insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină
trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuf icienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale, ca
urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii si adolescenţi
Copii si adolescenţi cu hipertensiune arteria lă cu vârsta cuprinsă între 6 si 17 ani
La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, se
recomandă administrarea orală o dată pe zi a unei doze iniţiale de 2,5 mg, doză care poate fi crescută până
la 5 mg o dată pe zi, dacă efectul antihipertensiv ţintă nu este obţinut după 4 săptămâni. Doze mai mari de
5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Pentru acest medicament nu este posibilă obţinerea dozelor de 2,5 mg amlodipină.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimat pentru administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Amlodipină LPH este contraindicată la pacienţii cu:
- hipersensibilitate l a substanţa activă, la derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintr e excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1 ;
- hipotensiune arterială severă;
- şoc (incluzând şoc cardiogen) ;
- obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă) ;
3
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într -un studiu pe termen lung, placebo
controlat, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III -IV), incidenţa raportată a
edemului pulmonar a fost mai mar e în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s -a
administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate
cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor
evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii
cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se
recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.
Utilizarea la vârstnici
La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale. Modificările
concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu st ructură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronun ţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, preparate pe
bază din plante medicinale care conţin sunătoare - Hypericum perforatum) poate determina scăderea
concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în cazul asocierii cu
inductori CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hiperter mia
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efectul amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodi pinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune , amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
4
Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de 10 mg de amlodipină cu 80 mg
simvastatină a dus la o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în
monoterapie. Doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe z i la pacienţii trataţi cu amlodipină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze m ari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când
boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele mater n. O decizie privind continuarea/întreruperea
alăptării sau a tratamentului trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării sugarului şi de beneficiile
tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adv erse
asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Dacă paci enţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatu l profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi
fatigabilitate.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină cu
următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (
≥
1/1000 şi < 1/100), rare (
≥ 1/10.000 şi < 1/1000), foarte ra re (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile ) .
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice
şi limfatice
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate),
depresie
Rare Confuzie
5
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la începutul
tratamentului)
Mai puţin
frecvente
Tremor, tulburări ale gustului, sincopă, hipoestezie,
parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere (incluzând diplopie)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin
frecvente
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic, tulburări de ritm (incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Eritem facial tranzitoriu
Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Mai puţin
frecvente
Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Frecvente Dureri abdominale, greaţă
Mai puţin
frecvente
Vărsături, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal
(incluzând diar ee şi constipaţie), xerostomie
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Alopecie, purpură, modificări de culoare a tegumentului,
hiperhidroză, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, exantem
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Tumefiere la nivel maleolar
Mai puţin
frecvente
Artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgii
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Mai puţin
frecvente
Tulburări ale micţiunii, nicturie, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente
Dureri toracice, astenie, dureri, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin
frecvente
Creştere în greutate, scădere în greutate
6
* în principal corelate cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt ruga ţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www .anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele privind supradozajul intenţionat la om sunt limitate.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică marcată şi,
posibil, o tahicardie reflexă. A fost raportată hipot ensiune arterială sistemică marcată şi posibil prelungită,
cu evoluţie până la şoc şi deces.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere activă cardiovasculară , incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii,
poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi monitorizarea volumului
circulator şi a diurezei.
Poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate fi benefică pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor de
calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. S -a demonstrat că administrarea de cărbune activat la
voluntarii sănătoşi în primele 2 ore de la ingesti a unei doze de 10 mg amlodipină determină scăderea
vitezei de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipin a se leagă în proporţi e mare de proteinele plasmatice este puţin probabil ca dializa să
fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalel or de calciu cu efecte
preponderen t vasculare, codul ATC: C08CA01
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente
de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul tra nsmembranar de ioni de calciu la nivelul
musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct
asupra musculaturii netede vasculare . Mecanismul exact pri n care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este
în întregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
Amlodipina dilată arteriolele periferice , scăzând astfel rezistenţa periferică sistemică ( post -sarcina). Deoarece alura
ventriculară rămâne constantă, scăderea post -sarcinii determină scăderea consumului de energie şi necesarului de
oxigen la nivelul miocardului .
De asemenea, mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea ar terelor coronariene principale şi
a arteriolelor coronariene, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această vasodilataţie
creşte aportul de oxigen la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angina pectorală Prinzmetal sau angina
pectorală vasospastică).
7
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină scăderea
semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorită instalării lente a
acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a efortului fizic,
durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia unei subdenivelări de 1 mm a
segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă, cât şi necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clini ce la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într -un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat placebo, care a inclus
1997 de pacienţi numit "Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei trombozelor"
(Compar ison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). 663 dintre
aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu enalapril 10- 20 mg, iar 655 de
pacienţi au fost incluşi în grupul la care s -a administrat placebo, toate acestea adăugate la tratamentul
standard cu statine, beta- blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate
privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu aml odipină a
fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi de intervenţii pentru
revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare,
număr (%)
Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ (IÎ
95%)
Valoarea p
Criteriul final principal
de evaluare
Evenimente adverse 110 (16,6) 151 (23,1) 136 0,69 (0,54-0,88) ,003
cardiovasculare (20,2)
Componente
individualizate
Revascularizare
coronariană
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) ,03
Spitalizare pentru angina
pectorală
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) ,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) ,37
Accident vascular cerebral
sau AIT
6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) ,15
Deces de cauză
cardiovasculară
5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) ,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) ,46
Stop cardiac resuscitat
0 4(0,6) 1(0,1)
NA ,04
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată
5(0,8) 2(0,3) 8(1,2) 2,6(0,50-13,4) ,24
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
8
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct mioc ardic; AIT -
atac ischemic tranzitoriu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţ ă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi
cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II -IV, au arătat c ă amlodipina nu a determinat deteriorarea stării
clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia
clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficie nţă cardiacă clasele
NYHA III -IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că
amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, placebo controlat (PRAISE-2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III -IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s -a demonstrat că administrarea de amlodipină nu influenţează mortalitatea totală
de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea
raportărilor de edem pulmonar.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant
al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10 -40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie,
cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5- 25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi
moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolăr ii în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%),
diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20, 9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non- letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s- a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR
(risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90 -1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare
de evaluare, inciden ţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89- 1,02], p=0,20.
Utilizarea la copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de
2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică
semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în
perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta adultă.
9
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Absorbţie , distribuţie, legare de proteinele plasmatice : după administrarea orală de doze terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore .
Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 21 l/kg. Studiile
in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este
legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aport ul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultâ nd metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub
formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40- 60%.
Utilizarea la vârstnici
Timpul în care este atinsă concentraţ ia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri.
La vârst nici, clearance -ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC (aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare . La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată .
Utilizarea la copii şi adolescenţi
A fost efectuat un stu diu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12
ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în doze de
1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii
cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea orală (Cl/F) a fost de
22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii
de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La
copiii cu vârsta sub 6 ani d atele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea durat ei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s- a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi tes tosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei
şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
10
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze ziln ice
de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată
(la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de
două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a f ost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu
şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Amidon de porumb
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Ulei hidrogenat din seminţe de bumbac
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 a ni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Laborm ed Pharma S .A.
Bd. Theodor Pallady nr.44B,
S ector 3 , Bucureşti,
România
8. NUME RELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7576/ 2015/01
7577/20 15/01
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIE I
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AMLODIPINĂ LPH 5 mg comprimate
AMLODIPINĂ LPH 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
AMLODIPINĂ LPH 5 mg comprimate
Un comprim at conţine amlodipină 5 mg sub formă de besilat de amlodipină .
AMLODIPINĂ LPH 10 mg comprimate
Un comprimat conţine amlodipină 10 mg sub formă de besilat de amlodipină .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C ompri mat
AMLODIPINĂ LPH 5 mg
Comprimate neacoperite de formă hexagonală, plate, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul
de 9 mm, gravate pe una din feţe cu ”A” şi ”5” separate de o linie mediană.
AMLODIPINĂ LPH 10 mg
Comprimate neacoperite de formă hexagonală, plate, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul
de 11 mm, gravate pe una din feţe cu ”A” şi ”10” separate de o linie mediană .
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţ ială
Angină pectorală cronică stabilă
Angină pectorală vasospastică (angină pectorală Prinzmetal)
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Atât p entru hiper tensiunea arterială cât şi pentru angina pectorală doza uzuală iniţială este de 5 mg
amlodipină o dată pe zi , doză care poate fi crescută la maxim 10 mg în funcţie de răspunsul terapeutic
individual .
La pacienţii hipertensivi, amlodipina a fost utilizat ă î n asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa -blocant, un
beta -blocant sau un inhibitor al ECA. În angina pectorală,
amlodipina poate fi utilizată în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente antianginoase la pacienţii cu angină pectorală refractară la tratamentul cu
nitraţi şi/sau doze adecvate de beta -blocante .
În cazul în care se administrează concomitent cu diuretice tiazidice, beta- blocante şi inhibitori ai ECA, nu
este necesară ajustarea dozei de amlodipină.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Administrarea de doze similare de amlodipină la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de bine tolerată.
La vârstnici se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată cu
precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la partea
inferioară a intervalului de doze (v ezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în
insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină
trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuf icienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale, ca
urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii si adolescenţi
Copii si adolescenţi cu hipertensiune arteria lă cu vârsta cuprinsă între 6 si 17 ani
La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, se
recomandă administrarea orală o dată pe zi a unei doze iniţiale de 2,5 mg, doză care poate fi crescută până
la 5 mg o dată pe zi, dacă efectul antihipertensiv ţintă nu este obţinut după 4 săptămâni. Doze mai mari de
5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Pentru acest medicament nu este posibilă obţinerea dozelor de 2,5 mg amlodipină.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimat pentru administrare orală
4.3 Contraindicaţii
Amlodipină LPH este contraindicată la pacienţii cu:
- hipersensibilitate l a substanţa activă, la derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintr e excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1 ;
- hipotensiune arterială severă;
- şoc (incluzând şoc cardiogen) ;
- obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă) ;
3
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într -un studiu pe termen lung, placebo
controlat, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III -IV), incidenţa raportată a
edemului pulmonar a fost mai mar e în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s -a
administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate
cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor
evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii
cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se
recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.
Utilizarea la vârstnici
La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale. Modificările
concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu st ructură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronun ţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, preparate pe
bază din plante medicinale care conţin sunătoare - Hypericum perforatum) poate determina scăderea
concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în cazul asocierii cu
inductori CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hiperter mia
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efectul amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodi pinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune , amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
4
Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de 10 mg de amlodipină cu 80 mg
simvastatină a dus la o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în
monoterapie. Doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe z i la pacienţii trataţi cu amlodipină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze m ari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când
boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele mater n. O decizie privind continuarea/întreruperea
alăptării sau a tratamentului trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării sugarului şi de beneficiile
tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adv erse
asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Dacă paci enţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatu l profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi
fatigabilitate.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină cu
următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (
≥
1/1000 şi < 1/100), rare (
≥ 1/10.000 şi < 1/1000), foarte ra re (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile ) .
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice
şi limfatice
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate),
depresie
Rare Confuzie
5
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la începutul
tratamentului)
Mai puţin
frecvente
Tremor, tulburări ale gustului, sincopă, hipoestezie,
parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere (incluzând diplopie)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin
frecvente
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic, tulburări de ritm (incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Eritem facial tranzitoriu
Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Mai puţin
frecvente
Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Frecvente Dureri abdominale, greaţă
Mai puţin
frecvente
Vărsături, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal
(incluzând diar ee şi constipaţie), xerostomie
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Alopecie, purpură, modificări de culoare a tegumentului,
hiperhidroză, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, exantem
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Tumefiere la nivel maleolar
Mai puţin
frecvente
Artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgii
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Mai puţin
frecvente
Tulburări ale micţiunii, nicturie, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Edeme, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente
Dureri toracice, astenie, dureri, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin
frecvente
Creştere în greutate, scădere în greutate
6
* în principal corelate cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt ruga ţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www .anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele privind supradozajul intenţionat la om sunt limitate.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică marcată şi,
posibil, o tahicardie reflexă. A fost raportată hipot ensiune arterială sistemică marcată şi posibil prelungită,
cu evoluţie până la şoc şi deces.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere activă cardiovasculară , incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii,
poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi monitorizarea volumului
circulator şi a diurezei.
Poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate fi benefică pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor de
calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. S -a demonstrat că administrarea de cărbune activat la
voluntarii sănătoşi în primele 2 ore de la ingesti a unei doze de 10 mg amlodipină determină scăderea
vitezei de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipin a se leagă în proporţi e mare de proteinele plasmatice este puţin probabil ca dializa să
fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalel or de calciu cu efecte
preponderen t vasculare, codul ATC: C08CA01
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente
de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul tra nsmembranar de ioni de calciu la nivelul
musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct
asupra musculaturii netede vasculare . Mecanismul exact pri n care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este
în întregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
Amlodipina dilată arteriolele periferice , scăzând astfel rezistenţa periferică sistemică ( post -sarcina). Deoarece alura
ventriculară rămâne constantă, scăderea post -sarcinii determină scăderea consumului de energie şi necesarului de
oxigen la nivelul miocardului .
De asemenea, mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea ar terelor coronariene principale şi
a arteriolelor coronariene, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această vasodilataţie
creşte aportul de oxigen la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angina pectorală Prinzmetal sau angina
pectorală vasospastică).
7
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină scăderea
semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorită instalării lente a
acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a efortului fizic,
durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia unei subdenivelări de 1 mm a
segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă, cât şi necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clini ce la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într -un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat placebo, care a inclus
1997 de pacienţi numit "Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei trombozelor"
(Compar ison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). 663 dintre
aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu enalapril 10- 20 mg, iar 655 de
pacienţi au fost incluşi în grupul la care s -a administrat placebo, toate acestea adăugate la tratamentul
standard cu statine, beta- blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate
privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu aml odipină a
fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi de intervenţii pentru
revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare,
număr (%)
Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ (IÎ
95%)
Valoarea p
Criteriul final principal
de evaluare
Evenimente adverse 110 (16,6) 151 (23,1) 136 0,69 (0,54-0,88) ,003
cardiovasculare (20,2)
Componente
individualizate
Revascularizare
coronariană
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) ,03
Spitalizare pentru angina
pectorală
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) ,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) ,37
Accident vascular cerebral
sau AIT
6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) ,15
Deces de cauză
cardiovasculară
5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) ,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) ,46
Stop cardiac resuscitat
0 4(0,6) 1(0,1)
NA ,04
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată
5(0,8) 2(0,3) 8(1,2) 2,6(0,50-13,4) ,24
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
8
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct mioc ardic; AIT -
atac ischemic tranzitoriu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţ ă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi
cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II -IV, au arătat c ă amlodipina nu a determinat deteriorarea stării
clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia
clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficie nţă cardiacă clasele
NYHA III -IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că
amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, placebo controlat (PRAISE-2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III -IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s -a demonstrat că administrarea de amlodipină nu influenţează mortalitatea totală
de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea
raportărilor de edem pulmonar.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant
al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10 -40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie,
cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5- 25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi
moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolăr ii în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%),
diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20, 9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non- letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s- a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR
(risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90 -1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare
de evaluare, inciden ţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89- 1,02], p=0,20.
Utilizarea la copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de
2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică
semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în
perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta adultă.
9
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Absorbţie , distribuţie, legare de proteinele plasmatice : după administrarea orală de doze terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore .
Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 21 l/kg. Studiile
in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este
legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aport ul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultâ nd metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub
formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40- 60%.
Utilizarea la vârstnici
Timpul în care este atinsă concentraţ ia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri.
La vârst nici, clearance -ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC (aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare . La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată .
Utilizarea la copii şi adolescenţi
A fost efectuat un stu diu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12
ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în doze de
1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii
cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea orală (Cl/F) a fost de
22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii
de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La
copiii cu vârsta sub 6 ani d atele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea durat ei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s- a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi tes tosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei
şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
10
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze ziln ice
de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată
(la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de
două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a f ost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu
şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Amidon de porumb
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Ulei hidrogenat din seminţe de bumbac
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 a ni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Laborm ed Pharma S .A.
Bd. Theodor Pallady nr.44B,
S ector 3 , Bucureşti,
România
8. NUME RELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7576/ 2015/01
7577/20 15/01
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIE I
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
