DIPHERELINE PR 11,25 mg
Substanta activa: TRIPTORELINUMClasa ATC: L02AE04Forma farmaceutica: PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. CU ELIB. PREL.
Prescriptie: S/P-RF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla cu pulb. pt. susp. inj. + 1 fiola din sticla incolora x 2 ml solv. + 1 blist. cu 1 seringa x 3 ml + 1 blist. cu 2 ace sterile
Producator: IPSEN PHARMA BIOTECH - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diphereline PR 11,25 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere conţine triptorelină 11,25 mg sub formă de pamoat de triptorelină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă, cu eliberare prelungită
Pulbere de culoare uşor galbenă, dispersabilă în apă.
Solvent: soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul carcinomului de prostată local avansat, în monoterapie sau concomitent şi adjuvant
radioterapiei.
Tratamentul carcinomului de prostată metastazat.
Un efect optim al tratamentului este cu atât mai marcat şi apare mai frecvent în cazul pacienţilor
cărora nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal.
Endometrioză genitală şi extragenitală (stadiul I până la IV).
Tratamentul nu trebuie administrat mai mult de 6 luni (vezi pct. 4.8). Nu se recomandă efectuarea unei
o a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH.
Pubertate precoce de origine centrală (înainte de 8 ani la fete şi înainte de 10 ani la băieţi)
4.2 Doze şi mod de administrare
Carcinom de prostată
Bărbaţi adulţi (incluzând pacienţi vârstnici)
Se administrează o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare la
fiecare 3 luni.
La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, care nu sunt castrați chirurgical,
cărora li se administrează triptorelină și pot urma tratament cu inhibitori ai biosintezei androgenilor,
tratamentul cu triptorelină trebuie continuat.
Durata tratamentului: vezi pct. 5.1
2
Endometrioză
Se administrează o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare la
fiecare 3 luni.
Tratamentul trebuie iniţiat în primele 5 zile ale ciclului menstrual.
Durata tratamentului depinde de gradul iniţial de severitate al endometriozei şi de evoluţia în timpul
tratamentului a manifestărilor clinice (funcţional şi anatomic).
În general, durata tratamentului endometriozei trebuie să fie de cel puţin 3 luni şi să nu depăşească 6
luni.
Nu se recomandă efectuarea unei a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH.
Pubertate precoce de origine centrală
Triptorelina trebuie administrată la copii sub supravegherea unui endocrinolog pediatru sau a unui
pediatru sau endocrinolog cu experienţă în tratamentul pubertăţii precoce de origine centrală.
Copii cu greutate peste 20 kg
- doza recomandată este de o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări
intramusculare la fiecare 3 luni.
Tratamentul ar trebuie întrerupt în jurul vârstei de apariţie a pubertăţii la băieţi şi fete şi este
recomandat ca tratamentul să nu fie continuat la fete la care
vârsta osoasă depăşeşte 12 de ani.
La băieţi, datele disponibile cu privire la timpul optim de întrerupere a tratamentului pe baza
vârstei
osoase sunt limitate,
cu toate acestea, se recomandă ca tratamentul să fie întrerupt la băieții la care vârsta
osoasă
depăşeşte 13-14 de ani.
Medicamentul trebuie injectat strict intramuscular după reconstituire conform instrucţiunilor de la
pct.6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la triptorelină, la alţi analogi de GnRH sau la la orice alte componente ale
medicamentului (vezi pct. 4.8).
Pentru endometrioză: sarcina şi alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densitatii minerale osoase. La bărbaţi, datele
preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce
pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori
suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe
termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau
corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie).
În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate dezvălui prezenţa unui adenom pituitar al celulelor
gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin
cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.
Există un risc crescut de depresie (care poate fi severă) la pacienţii care urmează tratament cu agonişti
GnRH, cum este triptorelină. Pacienţii trebuie să fie informați în consecinţă şi tratați, după caz, dacă
apar simptome. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie monitorizaţi îndeaproape pe perioada
tratamentului.
Cancerul de prostată
Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor
plasmatice de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional
cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei
iniţiale de tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen
3
adecvat pentru a contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea
simptomelor clinice.
Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravarea temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de
prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere
metastatică), care pot fi tratate simptomatic.
Similar altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau obstrucţie
uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie instituit
tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o
orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor
săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă
riscul de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar.
După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor
plasmatice de testosteron.
Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea
de analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la
osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase.
Terapia de privare androgenica poate prelungi intervalul QT.
La pacientii care au in istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum si la
pacientii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5)
medicul ar trebui ca, inainte de a initia tratamentul cu Diphereline 11.25 mg, sa evalueze raportul
beneficiu-risc, inclusiv potentialul de aparitie a torsadelor varfurilor.
În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot experimenta modificări metabolice (de
exemplu, intoleranţă la glucoză), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei cu
privare de androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul
cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienţii cu risc ridicat pentru bolile
cardiovasculare sau metabolice trebuie evaluaţi cu atenţie înainte de iniţierea tratamentului şi trebuie
monitorizaţi în mod adecvat pe perioada terapiei cu privare de androgeni.
Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar.
Funcţia normală este de obicei reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru
funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu
analogi GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare.
Femei
Trebuie să se confirme absenţa sarcinii înainte de prescrierea triptorelinei.
Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie
cu 1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a
densităţii minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de
producere a fracturilor.
Datele disponibile în prezent sugerează că la majoritatea femeilor, recuperarea pierderii osoase se
produce după încetarea tratamentului.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc
pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu
medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi,
antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosa). Deoarece este mai
probabil ca reducerea densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul
4
cu triptorelină trebuie luat în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei
evaluări foarte atente se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în
considerare măsuri suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.
Endometrioză
Folosită în doza recomandată, triptorelina cauzează constant amenoree hipogonadotropă. Dacă
hemoragia genitală apare după prima lună, trebuie măsurate nivelurile plasmatice de estradiol şi în
cazul în care nivelurile sunt sub 50 pg / ml, trebuie investigate posibile leziuni organice.
După retragerea tratamentului, funcţia ovariană este restabilită iar ovulaţia apare la aproximativ două
luni după ultima injectare. Pe parcursul tratamentului, inclusiv timp de 1 lună după ultima injectare,
trebuie utilizată o metodă contraceptivă non-hormonală.
Deoarece menstruaţia trebuie să se oprească în timpul tratamentului cu triptorelină, pacienta trebuie
instruită să anunţe medicul dacă menstruaţia ei regulată persistă.
Pubertate precoce
Tratamentul copiilor cu tumori cerebrale progresive trebuie iniţiat numai în urma unei evaluări
individuale atente a riscurilor şi beneficiilor. La fete, stimularea ovariană iniţială, la începutul
tratamentului, urmată de retragerea de estrogen indusă de tratament, poate conduce, în prima lună, la
sângerare vaginală de intensitate uşoară sau moderată.
După întreruperea tratamentului, se va produce dezvoltarea caracteristicilor specifice pubertăţii.
Informaţiile cu privire la fertilitatea viitoare sunt încă limitate. La majoritatea fetelor, menstruaţia
lunară va apare, în medie, la un an după terminarea tratamentului.
Trebuie să se excludă pseudopubertatea precoce (tumori gonadale sau adrenale sau hiperplazia) şi
pubertatea precoce gonadotropin-independentă (toxicoză testiculară, hiperplazie a celulelor Leydig
familială).
Este posibil ca densitatea minerală osoasă (DMO) să scadă în timpul tratamentului cu GnRH pentru
pubertate precoce centrală. Cu toate acestea, după oprirea tratamentului, se păstrează acumularea
ulterioară de masă osoasă, şi este puţin probabil ca masa osoasă maximă din adolescenţa târzie să fie
afectată de tratament.
Se poate remarca alunecarea epifizei superioare femurale după retragerea tratamentului cu GnRH.
Teoria sugerează că datorită concentraţiilor scăzute de estrogen din timpul tratamentului cu agonişti
GnRH, platoul epifizal se slăbeşte. Intensificarea vitezei de creştere după oprirea tratamentului
conduce ulterior la o reducere a forţei de forfecare necesare pentru deplasarea epifizei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul administrării concomitente de triptorelină cu medicamente care afectează secreţia de
gonadotrofine hipofizare, se recomandă prudenţă şi monitorizarea statusului hormonal al pacientului.
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, administrarea triptorelinei
în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care induc torsada
vârfurilor, cum sunt medicamente din clasa IA (de exemplu chinidină, procainamidă) sau din clasa III
(de exemplu amiodaronă, sotalol) trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4).
Deoarece tratamentul de privare androgenica poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitenta a
Diphereline 11.25 mg cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT sau care
sunt capabile a induce torsade varfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasa IA (de ex.:
chinidina, disopiramide ) sau de clasa III (de ex.: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona,
moxifloxacina, antipsihoticele, etc., trebuie sa fie evaluata cu atentie (vezi pct. 4.4).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Triptorelina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor
GnRH este asociată cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu
5
potenţial fertil trebuie să fie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului şi
până la reluarea menstruaţiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
Sarcina trebuie exclusă înainte ca triptorelina să fie utilizată ca parte a tratamentului de fertilizare.
Nu există dovezi clinice care să sugereze existenţa unei legături de cauzalitate între triptorelină şi orice
anomalii de dezvoltare ulterioară a ovocitului sau a sarcinii sau rezultatelor, în cazurile în care
triptorelina este utilizată în acest context.
Alăptarea
Triptorelina nu trebuie utilizată pe perioada alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată în cazul în care
pacientul prezintă ameţeli, somnolenţă şi tulburări vizuale, ca posibile efecte nedorite ale
tratamentului, sau care rezultă din boala de fond.
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
Toleranţa generală la bărbaţi
La fel ca în cazul altor terapii cu agonişti GnRH sau după castrarea chirurgicală, cel mai frecvent
observate reacţii adverse asociate tratamentului cu triptorelină s-au datorat efectelor farmacologice
anticipate: creşterea iniţială a nivelurilor de testosteron, urmată de suprimarea aproape completă a
testosteronului. Aceste efecte au inclus bufeuri (50%), disfuncţie erectilă (4%) şi scăderea libidoului
(3%).
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate
tratamentului cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi legate de castrarea
biochimică sau chirurgicală.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 la <1 / 10); mai puţin frecvente (≥ 1 / 1, 000 la <1 / 100); rare (≥ 1 / 10000 până la <1 / 1, 000).
Aparate, sisteme
şi organe
RA foarte
frecvente RA frecvente RA mai puţin
frecvente RA rare RA
supliment
are,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
≥10% ≥1% -<10% ≥0.1% -<1% ≥0.01% -
<0.1%
Tulburări
cardiace
Prelungire
a
intervalulu
i QT*
(vezi pct.
4.4 si 4.5)
Prelungirea
intervalului
QT* (vezi
pct. 4.4 si
4.5)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Purpură
Tulburări
acustice şi Tinitus Vertij
6
Aparate, sisteme
şi organe
RA foarte
frecvente RA frecvente RA mai puţin
frecvente RA rare RA
supliment
are,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
≥10% ≥1% -<10% ≥0.1% -<1% ≥0.01% -
<0.1%
vestibulare
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat Ginecoma
stie
Tulburări
oculare Senzaţii
anormale la
nivelul
ochilor,
tulburări
vizuale Vedere
înceţoşată
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Dureri
abdominale,
Constipaţie,
diaree, vărsături
Distensie
abdominală,
senzaţie de
gură uscată,
disgeuzie,
flatulenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie,
hiperhidroză Oboseală,
eritem la nivelul
locul de
injectare, edem
la nivelul
locului de
injectare, durere
la nivelul
locului de
injectare, edemeLetargie
durere, frisoane
paroxistice,
somnolenţă Dureri
toracice,
distazie,
boală
asemănătoare
gripei,
pirexie Stare de
rău
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii
anafilactice,
hipersensibilit
ate Reacţii de
hipersensi
bilitate
Infecţii şi
infestări Nazofaringită
Investigaţii
diagnostice Creşterea
valorilor alanin
aminotransferaz
ei, creşterea
valorilor
aspartat
aminotransferaz
ei,
creşterea
valorilor
creatininei
plasmatice,
creşterea
valorilor
ureei
plasmatice, Creşterea
valorilor
plasmatice ale
fosfatazei
alcaline,
creşterea
temperaturii
corporale,
scădere în
greutate Creşterea
tensiunii
arteriale
7
Aparate, sisteme
şi organe
RA foarte
frecvente RA frecvente RA mai puţin
frecvente RA rare RA
supliment
are,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
≥10% ≥1% -<10% ≥0.1% -<1% ≥0.01% -
<0.1%
creştere în
greutate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Gută
Creşterea
apetitului
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Dureri de
spate Dureri musculo-
scheletice,
dureri la nivelul
extremităţilor Artralgie
crampe
musculare,
slăbiciune
musculară,
mialgie Rigiditate la
nivelul
articulaţiilor,
edemaţierea
articulaţiilor,
rigiditate
musculo-
scheletică,
osteoartrită Dureri
osoase
Tulburări ale
sistemului nervos Parestezii la
nivelul
membrelor
inferioare Ameţeală,
Cefalee
Parestezii Deficit de
memorie
Tulburări psihice
Depresie,
Modificări ale
dispoziţie Insomnie,
iritabilitate
Stări de
confuzie,
activitate
redusă,
stări euforice Anxietate
şi stări de
confuzie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Disfuncţii
erectile,
pierderea libido-
ului
Ginecomastie
dureri la nivelul
sânilor
atrofie
testiculară
durere
testiculară Incapacitate
de ejaculare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Ortopnee
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Hiperhidroză Acnee
alopecie
prurit
erupţie cutanată Pustule Edem
angioneuro
tic,
urticarie
Tulburări
vasculare Bufeuri
Hipertensiune Epistaxis,
hipotensiune
Triptorelina determină o creştere tranzitorie a nivelului de testosteron circulant în prima săptămână
după injectarea iniţială a formulării cu eliberare prelungită. O dată cu această creştere iniţială a
nivelurilor de testosteron circulant, un procent mic de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare
temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbare tumorală), de obicei,
8
manifestată printr-o creştere a simptomelor urinare (<2%) şi a durerii metastatice (5%), care pot fi
tratate simptomatic. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una până la două
săptămâni.
Au existat cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstrucţie uretrală sau compresie
medulară datorată metastazelor. Prin urmare, pacienţii cu leziuni metastatice vertebrale şi / sau cu
obstrucţii ale tractului urinar superior sau inferior trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul primelor
câteva săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4).
Utilizarea de agonişti GnRH, în tratamentul cancerului de prostată poate fi asociată cu pierdere de
masă osoasă crescută şi poate conduce la osteoporoză şi creşte riscul de fracturi osoase.
Toleranţa generală la femei (vezi pct. 4.4)
Ca o consecinţă a nivelului scăzut de estrogen, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (anticipate
la 10% din femei sau mai multe) au fost: cefalee, scăderea libidoului, tulburări ale somnului, starea de
spirit alterată, dispareunie, dismenoree, hemoragie genitală, sindrom de hiperstimulare ovariană,
hipertrofie ovariană, dureri pelvine, dureri abdominale, uscăciune vulvovaginală, hiperhidroză, bufeuri
şi astenie.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate
tratamentului cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi asociate castrării
biochimice sau chirurgicale.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 la <1 / 10).
9
Aparate, sisteme
şi organe
RA foarte frecvente RA frecvente RA mai
puțin
frecvente RA
suplimenta
re,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
≥ 10% ≥1% - <10% ≥0.1% -<1%
Tulburări
gastrointestinale Greaţă, dureri
abdominale, disconfort
abdominal Diaree,
vărsături
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Eritem la nivelul locul de
injectare, edem la
nivelul locului de
injectare, durere la
nivelul locului de
injectare Pirexie
Stare de rău
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate Creşterea
tensiunii
arteriale
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
con
junctiv Artralgie
Spasme musculare
Mialgie
Slăbiciune
musculară
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee, scăderea
libidoului Ameţeli
Tulburări psihice Tulburări ale somnului,
modificarea dispoziţiei Depresie* Depresie** anxietate şi
stare de
confuzie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Dispareunie,
dismenoree, hemoragie
genitală (inclsiv
menoragie, metroragie),
scăderea libidoului,
sindrom de
hiperstimulare ovariană,
hipertrofie ovariană
dureri pelvine, uscăciune
vulvova
ginală Dureri la nivelul sânilor Amenoree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Hiperhidroză Edem
angioneuroti
c
Prurit
Erupţie
cutanată
Urticarie
Tulburări
vasculare Bufeuri
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
10
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată
Tulburări
vizuale
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibi
litate
*tratament pe termen scurt
**tratament pe termen lung
La începutul tratamentului, simptomele endometriozei, care includ dureri pelvine, dismenoree pot fi
exacerbate în mod frecvent (≥ 10%), în timpul creşterii tranzitorii iniţiale a concentraţiilor plasmatice
de estradiol. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una sau două săptămâni.
În luna următoare primei injectări este posibil să apară hemoragii genitale inclusiv menoragie şi
metroragie.
Toleranţa generală la copii (vezi pct. 4.4.)
După cum s-a văzut la alte tratamente cu agoniști de GnRH, evenimentele adverse cele mai frecvent
observate legate de tratament
ul cu triptorelină în studiile clinice au fost cauzate de efectele
farmacologice preconizate.
Acestea efecte au inclus sângerări vaginale, inclusiv pete.
Următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil legate de tratament
ul cu triptorelină
au fost raportate.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 la <1
/10); mai puţin frecvente (≥ 1 / 1, 000 la <1 / 100).
Aparate, sisteme şi
organe RA foarte
frecvente RA frecvente RA mai puțin
frecvente RA suplimentare,
observate ulterior
punerii pe piaţă
≥ 10% ≥1% - <10% ≥0.1% -<1% frecvență
necunoscută
Tulburari oculare Tulburări
vizuale
Tulburări
gastrointestinale Dureri
abdominale vărsături,
constipație,
greață Diaree, vărsături
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Reacții la nivelul
lucului de
injectare (durere
la nivelul locului
de injectare,
eritem la nivelul
locul de injectare,
inflamare la
nivelul locului de
injectare) Stare de rău
11
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitateȘoc anafilactic
(întâlnit la bărbați
și femei)
Investigaţii
diagnostice Creştere în
greutate Creşterea
prolactinei
Tulburări
metabolice și de
nutriție Obezitate
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Durere de gât Mialgie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tulburări psihice Modificarea
dispoziţiei Depresie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Hemoragie
vaginală
inclusiv pete
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, urticarie,
erupție cutanată,
acnee
Tulburări
vasculare Bufeuri Hipertensiune
Sângerarea vaginală poate să apară în luna următoare primei injectări.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
Triptorelina este o decapeptidă de sinteză, analog al LHRH natural (hormonul de eliberare a
gonadotrofinelor).
Studii efectuate atât la om cât şi la animale au demonstrat că, după o stimulare iniţială, administrarea
prelungită de triptorelină inhibă secreţia de gonadotropine, determinând supresia funcţiilor testiculare
şi ovariene.
12
Administrarea Diphereline PR poate determina o creştere iniţială a valorilor serice ale LH şi FSH şi
apoi, pot determina o creştere iniţială a concentraţiei plasmatice a testosteronului la bărbaţi şi a
estradiolului la femei. Continuarea administrării tratamentulului determină scaderea valorilor LH şi
FSH determinând concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului şi estradiolului asemănătoare
celor observate după castrarea chirurgicală, în decurs de 20 de zile după injectare şi în timpul
perioadei de eliberare a triptorelinei.
Tratamentul îndelungat cu triptorelină inhibă secreţia de estrogen la femei şi astfel permite punerea în
repaus a tesutului ectopic endometrial.
Carcinom de prostată
Un studiu de fază III, randomizat, ce a inclus 970 de pacienţi diagnosticaţi cu cancer de prostată local
avansat (T2c-T4), a evaluat dacă radioterapia asociată terapiei de deprivare androgenică pe termen
scurt (6 luni, n = 483) este non-inferioară radioterapiei asociate pe termen lung terapiei de deprivare
androgenică (3 ani, n = 487). Triptorelina a fost administrată la 62,2% dintre subiecţii de studiu, iar
alţi agonişti GnRH la 37,8% dintre aceştia. Studiul nu a fost stratificat pe grupuri funcţie de tipul de
agonist de LHRH utilizat.
Mortalitatea generală la 5 ani pentru grupurile de tratament hormonal “pe termen scurt" şi " pe termen
lung ", a fost 19,0% şi, respectiv,15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (IC unilateral 95,71% = 1.79;
95.71% IC = [1.09; 1.85], p = 0,65 pentru non-inferioritate şi p = 0.0082 pentru testul post-hoc al
diferenţei dintre grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani specifică prostatei a fost de 4.78% în
grupul cu "tratament hormonal pe termen scurt" şi de 3,2% în grupul " tratament hormonal pe termen
lung", cu un risc relativ de 1.71 (95% [1, 14 - 2.57] , p = 0,002).
Analiza post-hoc referitoare la mortalitatea generală în subgrupul care a primit tratament cu triptorelin
este similară (risc relativ 1.28; 95.71% IC = [0,89; 1.84], p = 0,38 şi p = 0,08, respectiv, pentru testele
post-hoc pentru non-inferioritate şi diferenţa între grupurile de tratament).
Acest studiu demonstrează că radioterapia asociată terapiei de deprivare androgenică pe termen lung
(3 ani) este de preferat asocierii între radioterapie şi administrarea pe termen scurt a tratamentului de
deprivare androgenică (6 luni).
La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, studiile clinice au demonstrat
beneficiul asocierii unor inhibitori ai biosintezei androgenilor, cum este acetatul de abirateronă
, cu
analogi ai GnRH, cum este triptorelină.
Pubertate precoce
Inhibarea hiperactivităţii hipofizare gonadotropice la ambele sexe duce la suprimarea secreţiei de
estradiol sau testosteron la valori prepubertare, precum și scăderea peak-ului LH și îmbunătățirea
raportului înălțime vârstă/vârstă maturizare la nivel osos. Aceasta determină oprirea în dezvoltare sau
chiar regresia semnelor de pubertate şi o creştere a înăţimii prezise pentru vârsta adultă la copii cu
pubertate precoce de origine centrală.
Stimularea iniţială gonadică poate provoca hemoragii genitale uşoare care necesită tratament cu
medroxiprogesteron sau ciproteron acetat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După injectare intramusculară cu Diphereline PR la pacienţii de ambele sexe, concentraţia plasmatică
maximă a triptorelinei este atinsă după aproximativ 3 ore. După o fază de scădere a concentraţiei, care
continuă în timpul primei luni, concentraţiile plasmatice ale triptorelinei rămân constante până la
sfârşitul celei de a treia luni după injectare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
13
Studiile de toxicitate efectuate la animale nu au demonstrat toxicitate specifică. Efectele observate sunt
legate de proprietăţile farmacologice ale triptorelinei asupra sistemului endocrin.
Resorbţia medicamentul este completă în 120 zile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Polimer D,L lactidă coglicolidă
Manitol
Carmeloză sodică
Polisorbat 80.
Solvent
Manitol
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Suspensia reconstituită nu trebuie amestecată cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani (pulbere)
3 ani (solvent)
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu:
- un flacon din sticlă transparentă, puţin colorată (brună) a 5 ml, închis cu dop din cauciuc, capsă din
aluminiu şi rondelă din PP, care conţine pulbere pentru suspensie injectabilă
- o fiolă cu 2 ml solvent pentru suspensie injectabilă
- un blister cu o seringă din PP a 3 ml
- un blister cu două ace sterile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Suspensia injectabilă, omogenă, lăptoasă se reconstitie prin agitare uşoară. Trebuie respectate cu
stricteţe instrucţiunile de reconstituire prezentate în continuare şi în prospect.
Suspensia injectabilă este pentru o singură utilizare. Orice suspensie neutilizată trebuie eliminată.
Pulberea trebuie suspendată în 2 ml de soluţie manitol:
Folosind unul din acele de injectare, se trage în seringă întreaga cantitate de solvent de injectare
furnizată şi se transferă în flaconul care conţine pulberea. Flaconul trebuie agitat uşor pentru a dispersa
complet pulberea şi pentru a obţine o suspensie omogenă, lăptoasă. Suspensia obţinută este apoi trasă
din nou în seringa de injectare. Trebuie schimbat acul şi suspensia trebuie injectată.
Dacă nu este administrată imediat după reconstituire suspensia trebuie aruncată.
14
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
Citiţi cu atenţie inaintea injectării
1 – PREGĂTIREA PACIENTULUI
o pacientul trebuie aşezat întins cu faţa în jos, iar tegumentul din cadranul
supero-extern al fesei dezinfectat.
2 – PREGĂTIREA INJECŢIEI
Prezenţa unor bule în partea superioară a pulbereieste aspectul normal al produsului.
o Rupeţi gâtul fiolei (la punctul de rupere),
o Extrageţi tot solventul în seringă utilizând acul
o Îndepărtaţi capacul verde din capătul flaconului .
o Transferaţi întregul solvent în flaconul ce conţine pulberea.
o Trageţi acul deasupra nivelului lichidului. Nu scoateţi acul din flacon.
o Amestecaţi fără să răsturnaţi flaconul până se obţine un amestec omogen.
o Verificaţi absenţa unor aglomerate înainte de aspirarea suspensiei (în cazul în
care se constată prezenţa unor aglomerate, se amestecă cu grija până la
omogenizarea completă)
o Aspiraţi întreaga suspensie fără să răsturnaţi flaconul.
o Scoateţi acul după reconstituire. Ataşaţi celălalt ac la seringă (bine fixat).
Apucaţi partea colorată pentru conectarea acului.
o Scoateţi aerul din serigă
3 –
INJECŢIA INRAMUSCULARĂ
o Injectaţi imediat în muşchiul fesier
4 – DUPĂ UTILIZARE
o Introduceţi acele în recipientul pentru obiecte ascuţite.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
IPSEN PHARMA
65, quai Georges Gorse
92650 Boulogne Billancourt Cedex,
Franţa
15
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2081/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diphereline PR 11,25 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere conţine triptorelină 11,25 mg sub formă de pamoat de triptorelină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă, cu eliberare prelungită
Pulbere de culoare uşor galbenă, dispersabilă în apă.
Solvent: soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul carcinomului de prostată local avansat, în monoterapie sau concomitent şi adjuvant
radioterapiei.
Tratamentul carcinomului de prostată metastazat.
Un efect optim al tratamentului este cu atât mai marcat şi apare mai frecvent în cazul pacienţilor
cărora nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal.
Endometrioză genitală şi extragenitală (stadiul I până la IV).
Tratamentul nu trebuie administrat mai mult de 6 luni (vezi pct. 4.8). Nu se recomandă efectuarea unei
o a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH.
Pubertate precoce de origine centrală (înainte de 8 ani la fete şi înainte de 10 ani la băieţi)
4.2 Doze şi mod de administrare
Carcinom de prostată
Bărbaţi adulţi (incluzând pacienţi vârstnici)
Se administrează o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare la
fiecare 3 luni.
La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, care nu sunt castrați chirurgical,
cărora li se administrează triptorelină și pot urma tratament cu inhibitori ai biosintezei androgenilor,
tratamentul cu triptorelină trebuie continuat.
Durata tratamentului: vezi pct. 5.1
2
Endometrioză
Se administrează o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări intramusculare la
fiecare 3 luni.
Tratamentul trebuie iniţiat în primele 5 zile ale ciclului menstrual.
Durata tratamentului depinde de gradul iniţial de severitate al endometriozei şi de evoluţia în timpul
tratamentului a manifestărilor clinice (funcţional şi anatomic).
În general, durata tratamentului endometriozei trebuie să fie de cel puţin 3 luni şi să nu depăşească 6
luni.
Nu se recomandă efectuarea unei a doua cure de tratament cu triptorelină sau cu alţi analogi de GnRH.
Pubertate precoce de origine centrală
Triptorelina trebuie administrată la copii sub supravegherea unui endocrinolog pediatru sau a unui
pediatru sau endocrinolog cu experienţă în tratamentul pubertăţii precoce de origine centrală.
Copii cu greutate peste 20 kg
- doza recomandată este de o doză de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectări
intramusculare la fiecare 3 luni.
Tratamentul ar trebuie întrerupt în jurul vârstei de apariţie a pubertăţii la băieţi şi fete şi este
recomandat ca tratamentul să nu fie continuat la fete la care
vârsta osoasă depăşeşte 12 de ani.
La băieţi, datele disponibile cu privire la timpul optim de întrerupere a tratamentului pe baza
vârstei
osoase sunt limitate,
cu toate acestea, se recomandă ca tratamentul să fie întrerupt la băieții la care vârsta
osoasă
depăşeşte 13-14 de ani.
Medicamentul trebuie injectat strict intramuscular după reconstituire conform instrucţiunilor de la
pct.6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la triptorelină, la alţi analogi de GnRH sau la la orice alte componente ale
medicamentului (vezi pct. 4.8).
Pentru endometrioză: sarcina şi alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densitatii minerale osoase. La bărbaţi, datele
preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce
pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori
suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe
termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau
corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie).
În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate dezvălui prezenţa unui adenom pituitar al celulelor
gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin
cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.
Există un risc crescut de depresie (care poate fi severă) la pacienţii care urmează tratament cu agonişti
GnRH, cum este triptorelină. Pacienţii trebuie să fie informați în consecinţă şi tratați, după caz, dacă
apar simptome. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie monitorizaţi îndeaproape pe perioada
tratamentului.
Cancerul de prostată
Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor
plasmatice de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional
cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei
iniţiale de tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen
3
adecvat pentru a contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea
simptomelor clinice.
Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravarea temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de
prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere
metastatică), care pot fi tratate simptomatic.
Similar altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau obstrucţie
uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie instituit
tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o
orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor
săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă
riscul de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar.
După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor
plasmatice de testosteron.
Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea
de analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la
osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase.
Terapia de privare androgenica poate prelungi intervalul QT.
La pacientii care au in istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum si la
pacientii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5)
medicul ar trebui ca, inainte de a initia tratamentul cu Diphereline 11.25 mg, sa evalueze raportul
beneficiu-risc, inclusiv potentialul de aparitie a torsadelor varfurilor.
În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot experimenta modificări metabolice (de
exemplu, intoleranţă la glucoză), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei cu
privare de androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul
cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienţii cu risc ridicat pentru bolile
cardiovasculare sau metabolice trebuie evaluaţi cu atenţie înainte de iniţierea tratamentului şi trebuie
monitorizaţi în mod adecvat pe perioada terapiei cu privare de androgeni.
Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar.
Funcţia normală este de obicei reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru
funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu
analogi GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare.
Femei
Trebuie să se confirme absenţa sarcinii înainte de prescrierea triptorelinei.
Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie
cu 1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a
densităţii minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de
producere a fracturilor.
Datele disponibile în prezent sugerează că la majoritatea femeilor, recuperarea pierderii osoase se
produce după încetarea tratamentului.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc
pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu
medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi,
antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosa). Deoarece este mai
probabil ca reducerea densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul
4
cu triptorelină trebuie luat în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei
evaluări foarte atente se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în
considerare măsuri suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.
Endometrioză
Folosită în doza recomandată, triptorelina cauzează constant amenoree hipogonadotropă. Dacă
hemoragia genitală apare după prima lună, trebuie măsurate nivelurile plasmatice de estradiol şi în
cazul în care nivelurile sunt sub 50 pg / ml, trebuie investigate posibile leziuni organice.
După retragerea tratamentului, funcţia ovariană este restabilită iar ovulaţia apare la aproximativ două
luni după ultima injectare. Pe parcursul tratamentului, inclusiv timp de 1 lună după ultima injectare,
trebuie utilizată o metodă contraceptivă non-hormonală.
Deoarece menstruaţia trebuie să se oprească în timpul tratamentului cu triptorelină, pacienta trebuie
instruită să anunţe medicul dacă menstruaţia ei regulată persistă.
Pubertate precoce
Tratamentul copiilor cu tumori cerebrale progresive trebuie iniţiat numai în urma unei evaluări
individuale atente a riscurilor şi beneficiilor. La fete, stimularea ovariană iniţială, la începutul
tratamentului, urmată de retragerea de estrogen indusă de tratament, poate conduce, în prima lună, la
sângerare vaginală de intensitate uşoară sau moderată.
După întreruperea tratamentului, se va produce dezvoltarea caracteristicilor specifice pubertăţii.
Informaţiile cu privire la fertilitatea viitoare sunt încă limitate. La majoritatea fetelor, menstruaţia
lunară va apare, în medie, la un an după terminarea tratamentului.
Trebuie să se excludă pseudopubertatea precoce (tumori gonadale sau adrenale sau hiperplazia) şi
pubertatea precoce gonadotropin-independentă (toxicoză testiculară, hiperplazie a celulelor Leydig
familială).
Este posibil ca densitatea minerală osoasă (DMO) să scadă în timpul tratamentului cu GnRH pentru
pubertate precoce centrală. Cu toate acestea, după oprirea tratamentului, se păstrează acumularea
ulterioară de masă osoasă, şi este puţin probabil ca masa osoasă maximă din adolescenţa târzie să fie
afectată de tratament.
Se poate remarca alunecarea epifizei superioare femurale după retragerea tratamentului cu GnRH.
Teoria sugerează că datorită concentraţiilor scăzute de estrogen din timpul tratamentului cu agonişti
GnRH, platoul epifizal se slăbeşte. Intensificarea vitezei de creştere după oprirea tratamentului
conduce ulterior la o reducere a forţei de forfecare necesare pentru deplasarea epifizei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul administrării concomitente de triptorelină cu medicamente care afectează secreţia de
gonadotrofine hipofizare, se recomandă prudenţă şi monitorizarea statusului hormonal al pacientului.
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, administrarea triptorelinei
în asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care induc torsada
vârfurilor, cum sunt medicamente din clasa IA (de exemplu chinidină, procainamidă) sau din clasa III
(de exemplu amiodaronă, sotalol) trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4).
Deoarece tratamentul de privare androgenica poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitenta a
Diphereline 11.25 mg cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT sau care
sunt capabile a induce torsade varfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasa IA (de ex.:
chinidina, disopiramide ) sau de clasa III (de ex.: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona,
moxifloxacina, antipsihoticele, etc., trebuie sa fie evaluata cu atentie (vezi pct. 4.4).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Triptorelina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor
GnRH este asociată cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu
5
potenţial fertil trebuie să fie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului şi
până la reluarea menstruaţiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
Sarcina trebuie exclusă înainte ca triptorelina să fie utilizată ca parte a tratamentului de fertilizare.
Nu există dovezi clinice care să sugereze existenţa unei legături de cauzalitate între triptorelină şi orice
anomalii de dezvoltare ulterioară a ovocitului sau a sarcinii sau rezultatelor, în cazurile în care
triptorelina este utilizată în acest context.
Alăptarea
Triptorelina nu trebuie utilizată pe perioada alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată în cazul în care
pacientul prezintă ameţeli, somnolenţă şi tulburări vizuale, ca posibile efecte nedorite ale
tratamentului, sau care rezultă din boala de fond.
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
Toleranţa generală la bărbaţi
La fel ca în cazul altor terapii cu agonişti GnRH sau după castrarea chirurgicală, cel mai frecvent
observate reacţii adverse asociate tratamentului cu triptorelină s-au datorat efectelor farmacologice
anticipate: creşterea iniţială a nivelurilor de testosteron, urmată de suprimarea aproape completă a
testosteronului. Aceste efecte au inclus bufeuri (50%), disfuncţie erectilă (4%) şi scăderea libidoului
(3%).
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate
tratamentului cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi legate de castrarea
biochimică sau chirurgicală.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 la <1 / 10); mai puţin frecvente (≥ 1 / 1, 000 la <1 / 100); rare (≥ 1 / 10000 până la <1 / 1, 000).
Aparate, sisteme
şi organe
RA foarte
frecvente RA frecvente RA mai puţin
frecvente RA rare RA
supliment
are,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
≥10% ≥1% -<10% ≥0.1% -<1% ≥0.01% -
<0.1%
Tulburări
cardiace
Prelungire
a
intervalulu
i QT*
(vezi pct.
4.4 si 4.5)
Prelungirea
intervalului
QT* (vezi
pct. 4.4 si
4.5)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Purpură
Tulburări
acustice şi Tinitus Vertij
6
Aparate, sisteme
şi organe
RA foarte
frecvente RA frecvente RA mai puţin
frecvente RA rare RA
supliment
are,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
≥10% ≥1% -<10% ≥0.1% -<1% ≥0.01% -
<0.1%
vestibulare
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat Ginecoma
stie
Tulburări
oculare Senzaţii
anormale la
nivelul
ochilor,
tulburări
vizuale Vedere
înceţoşată
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Dureri
abdominale,
Constipaţie,
diaree, vărsături
Distensie
abdominală,
senzaţie de
gură uscată,
disgeuzie,
flatulenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie,
hiperhidroză Oboseală,
eritem la nivelul
locul de
injectare, edem
la nivelul
locului de
injectare, durere
la nivelul
locului de
injectare, edemeLetargie
durere, frisoane
paroxistice,
somnolenţă Dureri
toracice,
distazie,
boală
asemănătoare
gripei,
pirexie Stare de
rău
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii
anafilactice,
hipersensibilit
ate Reacţii de
hipersensi
bilitate
Infecţii şi
infestări Nazofaringită
Investigaţii
diagnostice Creşterea
valorilor alanin
aminotransferaz
ei, creşterea
valorilor
aspartat
aminotransferaz
ei,
creşterea
valorilor
creatininei
plasmatice,
creşterea
valorilor
ureei
plasmatice, Creşterea
valorilor
plasmatice ale
fosfatazei
alcaline,
creşterea
temperaturii
corporale,
scădere în
greutate Creşterea
tensiunii
arteriale
7
Aparate, sisteme
şi organe
RA foarte
frecvente RA frecvente RA mai puţin
frecvente RA rare RA
supliment
are,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
≥10% ≥1% -<10% ≥0.1% -<1% ≥0.01% -
<0.1%
creştere în
greutate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Gută
Creşterea
apetitului
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Dureri de
spate Dureri musculo-
scheletice,
dureri la nivelul
extremităţilor Artralgie
crampe
musculare,
slăbiciune
musculară,
mialgie Rigiditate la
nivelul
articulaţiilor,
edemaţierea
articulaţiilor,
rigiditate
musculo-
scheletică,
osteoartrită Dureri
osoase
Tulburări ale
sistemului nervos Parestezii la
nivelul
membrelor
inferioare Ameţeală,
Cefalee
Parestezii Deficit de
memorie
Tulburări psihice
Depresie,
Modificări ale
dispoziţie Insomnie,
iritabilitate
Stări de
confuzie,
activitate
redusă,
stări euforice Anxietate
şi stări de
confuzie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Disfuncţii
erectile,
pierderea libido-
ului
Ginecomastie
dureri la nivelul
sânilor
atrofie
testiculară
durere
testiculară Incapacitate
de ejaculare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Ortopnee
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Hiperhidroză Acnee
alopecie
prurit
erupţie cutanată Pustule Edem
angioneuro
tic,
urticarie
Tulburări
vasculare Bufeuri
Hipertensiune Epistaxis,
hipotensiune
Triptorelina determină o creştere tranzitorie a nivelului de testosteron circulant în prima săptămână
după injectarea iniţială a formulării cu eliberare prelungită. O dată cu această creştere iniţială a
nivelurilor de testosteron circulant, un procent mic de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare
temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbare tumorală), de obicei,
8
manifestată printr-o creştere a simptomelor urinare (<2%) şi a durerii metastatice (5%), care pot fi
tratate simptomatic. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una până la două
săptămâni.
Au existat cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstrucţie uretrală sau compresie
medulară datorată metastazelor. Prin urmare, pacienţii cu leziuni metastatice vertebrale şi / sau cu
obstrucţii ale tractului urinar superior sau inferior trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul primelor
câteva săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4).
Utilizarea de agonişti GnRH, în tratamentul cancerului de prostată poate fi asociată cu pierdere de
masă osoasă crescută şi poate conduce la osteoporoză şi creşte riscul de fracturi osoase.
Toleranţa generală la femei (vezi pct. 4.4)
Ca o consecinţă a nivelului scăzut de estrogen, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (anticipate
la 10% din femei sau mai multe) au fost: cefalee, scăderea libidoului, tulburări ale somnului, starea de
spirit alterată, dispareunie, dismenoree, hemoragie genitală, sindrom de hiperstimulare ovariană,
hipertrofie ovariană, dureri pelvine, dureri abdominale, uscăciune vulvovaginală, hiperhidroză, bufeuri
şi astenie.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil asociate
tratamentului cu triptorelină. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi asociate castrării
biochimice sau chirurgicale.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 la <1 / 10).
9
Aparate, sisteme
şi organe
RA foarte frecvente RA frecvente RA mai
puțin
frecvente RA
suplimenta
re,
observate
ulterior
punerii pe
piaţă
≥ 10% ≥1% - <10% ≥0.1% -<1%
Tulburări
gastrointestinale Greaţă, dureri
abdominale, disconfort
abdominal Diaree,
vărsături
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Eritem la nivelul locul de
injectare, edem la
nivelul locului de
injectare, durere la
nivelul locului de
injectare Pirexie
Stare de rău
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate Creşterea
tensiunii
arteriale
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
con
junctiv Artralgie
Spasme musculare
Mialgie
Slăbiciune
musculară
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee, scăderea
libidoului Ameţeli
Tulburări psihice Tulburări ale somnului,
modificarea dispoziţiei Depresie* Depresie** anxietate şi
stare de
confuzie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Dispareunie,
dismenoree, hemoragie
genitală (inclsiv
menoragie, metroragie),
scăderea libidoului,
sindrom de
hiperstimulare ovariană,
hipertrofie ovariană
dureri pelvine, uscăciune
vulvova
ginală Dureri la nivelul sânilor Amenoree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Hiperhidroză Edem
angioneuroti
c
Prurit
Erupţie
cutanată
Urticarie
Tulburări
vasculare Bufeuri
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
10
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată
Tulburări
vizuale
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibi
litate
*tratament pe termen scurt
**tratament pe termen lung
La începutul tratamentului, simptomele endometriozei, care includ dureri pelvine, dismenoree pot fi
exacerbate în mod frecvent (≥ 10%), în timpul creşterii tranzitorii iniţiale a concentraţiilor plasmatice
de estradiol. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una sau două săptămâni.
În luna următoare primei injectări este posibil să apară hemoragii genitale inclusiv menoragie şi
metroragie.
Toleranţa generală la copii (vezi pct. 4.4.)
După cum s-a văzut la alte tratamente cu agoniști de GnRH, evenimentele adverse cele mai frecvent
observate legate de tratament
ul cu triptorelină în studiile clinice au fost cauzate de efectele
farmacologice preconizate.
Acestea efecte au inclus sângerări vaginale, inclusiv pete.
Următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puţin posibil legate de tratament
ul cu triptorelină
au fost raportate.
Frecvenţa reacţiilor adverse se clasifică după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 /
100 la <1
/10); mai puţin frecvente (≥ 1 / 1, 000 la <1 / 100).
Aparate, sisteme şi
organe RA foarte
frecvente RA frecvente RA mai puțin
frecvente RA suplimentare,
observate ulterior
punerii pe piaţă
≥ 10% ≥1% - <10% ≥0.1% -<1% frecvență
necunoscută
Tulburari oculare Tulburări
vizuale
Tulburări
gastrointestinale Dureri
abdominale vărsături,
constipație,
greață Diaree, vărsături
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Reacții la nivelul
lucului de
injectare (durere
la nivelul locului
de injectare,
eritem la nivelul
locul de injectare,
inflamare la
nivelul locului de
injectare) Stare de rău
11
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitateȘoc anafilactic
(întâlnit la bărbați
și femei)
Investigaţii
diagnostice Creştere în
greutate Creşterea
prolactinei
Tulburări
metabolice și de
nutriție Obezitate
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Durere de gât Mialgie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tulburări psihice Modificarea
dispoziţiei Depresie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Hemoragie
vaginală
inclusiv pete
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, urticarie,
erupție cutanată,
acnee
Tulburări
vasculare Bufeuri Hipertensiune
Sângerarea vaginală poate să apară în luna următoare primei injectări.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
Triptorelina este o decapeptidă de sinteză, analog al LHRH natural (hormonul de eliberare a
gonadotrofinelor).
Studii efectuate atât la om cât şi la animale au demonstrat că, după o stimulare iniţială, administrarea
prelungită de triptorelină inhibă secreţia de gonadotropine, determinând supresia funcţiilor testiculare
şi ovariene.
12
Administrarea Diphereline PR poate determina o creştere iniţială a valorilor serice ale LH şi FSH şi
apoi, pot determina o creştere iniţială a concentraţiei plasmatice a testosteronului la bărbaţi şi a
estradiolului la femei. Continuarea administrării tratamentulului determină scaderea valorilor LH şi
FSH determinând concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului şi estradiolului asemănătoare
celor observate după castrarea chirurgicală, în decurs de 20 de zile după injectare şi în timpul
perioadei de eliberare a triptorelinei.
Tratamentul îndelungat cu triptorelină inhibă secreţia de estrogen la femei şi astfel permite punerea în
repaus a tesutului ectopic endometrial.
Carcinom de prostată
Un studiu de fază III, randomizat, ce a inclus 970 de pacienţi diagnosticaţi cu cancer de prostată local
avansat (T2c-T4), a evaluat dacă radioterapia asociată terapiei de deprivare androgenică pe termen
scurt (6 luni, n = 483) este non-inferioară radioterapiei asociate pe termen lung terapiei de deprivare
androgenică (3 ani, n = 487). Triptorelina a fost administrată la 62,2% dintre subiecţii de studiu, iar
alţi agonişti GnRH la 37,8% dintre aceştia. Studiul nu a fost stratificat pe grupuri funcţie de tipul de
agonist de LHRH utilizat.
Mortalitatea generală la 5 ani pentru grupurile de tratament hormonal “pe termen scurt" şi " pe termen
lung ", a fost 19,0% şi, respectiv,15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (IC unilateral 95,71% = 1.79;
95.71% IC = [1.09; 1.85], p = 0,65 pentru non-inferioritate şi p = 0.0082 pentru testul post-hoc al
diferenţei dintre grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani specifică prostatei a fost de 4.78% în
grupul cu "tratament hormonal pe termen scurt" şi de 3,2% în grupul " tratament hormonal pe termen
lung", cu un risc relativ de 1.71 (95% [1, 14 - 2.57] , p = 0,002).
Analiza post-hoc referitoare la mortalitatea generală în subgrupul care a primit tratament cu triptorelin
este similară (risc relativ 1.28; 95.71% IC = [0,89; 1.84], p = 0,38 şi p = 0,08, respectiv, pentru testele
post-hoc pentru non-inferioritate şi diferenţa între grupurile de tratament).
Acest studiu demonstrează că radioterapia asociată terapiei de deprivare androgenică pe termen lung
(3 ani) este de preferat asocierii între radioterapie şi administrarea pe termen scurt a tratamentului de
deprivare androgenică (6 luni).
La pacienții cu neoplasm de prostată metastatic rezistent la castrare, studiile clinice au demonstrat
beneficiul asocierii unor inhibitori ai biosintezei androgenilor, cum este acetatul de abirateronă
, cu
analogi ai GnRH, cum este triptorelină.
Pubertate precoce
Inhibarea hiperactivităţii hipofizare gonadotropice la ambele sexe duce la suprimarea secreţiei de
estradiol sau testosteron la valori prepubertare, precum și scăderea peak-ului LH și îmbunătățirea
raportului înălțime vârstă/vârstă maturizare la nivel osos. Aceasta determină oprirea în dezvoltare sau
chiar regresia semnelor de pubertate şi o creştere a înăţimii prezise pentru vârsta adultă la copii cu
pubertate precoce de origine centrală.
Stimularea iniţială gonadică poate provoca hemoragii genitale uşoare care necesită tratament cu
medroxiprogesteron sau ciproteron acetat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După injectare intramusculară cu Diphereline PR la pacienţii de ambele sexe, concentraţia plasmatică
maximă a triptorelinei este atinsă după aproximativ 3 ore. După o fază de scădere a concentraţiei, care
continuă în timpul primei luni, concentraţiile plasmatice ale triptorelinei rămân constante până la
sfârşitul celei de a treia luni după injectare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
13
Studiile de toxicitate efectuate la animale nu au demonstrat toxicitate specifică. Efectele observate sunt
legate de proprietăţile farmacologice ale triptorelinei asupra sistemului endocrin.
Resorbţia medicamentul este completă în 120 zile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Polimer D,L lactidă coglicolidă
Manitol
Carmeloză sodică
Polisorbat 80.
Solvent
Manitol
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Suspensia reconstituită nu trebuie amestecată cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani (pulbere)
3 ani (solvent)
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu:
- un flacon din sticlă transparentă, puţin colorată (brună) a 5 ml, închis cu dop din cauciuc, capsă din
aluminiu şi rondelă din PP, care conţine pulbere pentru suspensie injectabilă
- o fiolă cu 2 ml solvent pentru suspensie injectabilă
- un blister cu o seringă din PP a 3 ml
- un blister cu două ace sterile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Suspensia injectabilă, omogenă, lăptoasă se reconstitie prin agitare uşoară. Trebuie respectate cu
stricteţe instrucţiunile de reconstituire prezentate în continuare şi în prospect.
Suspensia injectabilă este pentru o singură utilizare. Orice suspensie neutilizată trebuie eliminată.
Pulberea trebuie suspendată în 2 ml de soluţie manitol:
Folosind unul din acele de injectare, se trage în seringă întreaga cantitate de solvent de injectare
furnizată şi se transferă în flaconul care conţine pulberea. Flaconul trebuie agitat uşor pentru a dispersa
complet pulberea şi pentru a obţine o suspensie omogenă, lăptoasă. Suspensia obţinută este apoi trasă
din nou în seringa de injectare. Trebuie schimbat acul şi suspensia trebuie injectată.
Dacă nu este administrată imediat după reconstituire suspensia trebuie aruncată.
14
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
Citiţi cu atenţie inaintea injectării
1 – PREGĂTIREA PACIENTULUI
o pacientul trebuie aşezat întins cu faţa în jos, iar tegumentul din cadranul
supero-extern al fesei dezinfectat.
2 – PREGĂTIREA INJECŢIEI
Prezenţa unor bule în partea superioară a pulbereieste aspectul normal al produsului.
o Rupeţi gâtul fiolei (la punctul de rupere),
o Extrageţi tot solventul în seringă utilizând acul
o Îndepărtaţi capacul verde din capătul flaconului .
o Transferaţi întregul solvent în flaconul ce conţine pulberea.
o Trageţi acul deasupra nivelului lichidului. Nu scoateţi acul din flacon.
o Amestecaţi fără să răsturnaţi flaconul până se obţine un amestec omogen.
o Verificaţi absenţa unor aglomerate înainte de aspirarea suspensiei (în cazul în
care se constată prezenţa unor aglomerate, se amestecă cu grija până la
omogenizarea completă)
o Aspiraţi întreaga suspensie fără să răsturnaţi flaconul.
o Scoateţi acul după reconstituire. Ataşaţi celălalt ac la seringă (bine fixat).
Apucaţi partea colorată pentru conectarea acului.
o Scoateţi aerul din serigă
3 –
INJECŢIA INRAMUSCULARĂ
o Injectaţi imediat în muşchiul fesier
4 – DUPĂ UTILIZARE
o Introduceţi acele în recipientul pentru obiecte ascuţite.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
IPSEN PHARMA
65, quai Georges Gorse
92650 Boulogne Billancourt Cedex,
Franţa
15
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2081/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
