DIPHERELINE 0,1 mg
Substanta activa: TRIPTORELINUMClasa ATC: L02AE04Forma farmaceutica: PULB+SOLV. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 7 flac. din sticla transparenta, cu capacitatea de 3 ml care contin pulb. pt. sol. inj. + 7 fiole din sticla transparenta, cu capacitatea de 2 ml cu solv. pt. sol. inj.
Producator: IPSEN PHARMA BIOTECH - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diphereline 0,1 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere conţine 0,1 mg triptorelină sub formă de acetat de triptorelină.
O fiolă cu solvent conţine clorură de sodiu şi apă pentru preparate injectabile.
Excipienţi cu efect cunoscut: clorură de sodiu 9 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere albă, compactă, friabilă.
Solvent: soluţie limpede incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diphereline 0,1 mg este indicat în tratamentul de atac al carcinomului de prostată, hormonodependent,
în stadiu avansat cu metastaze (înaintea formei cu eliberare prelungită
Un efect optim al tratamentului este cu atât mai marcat şi apare mai frecvent în cazul pacienţilor cărora
nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal.
Infertilitate la femei
Tratament complementar, în asociere cu gonadotropine (hMG, FSH, hCG) în cursul inducerii
ovulaţiei, în vederea fertilizării in vitro urmată de transfer embrionar (FIVETE).
4.2 Doze şi mod de administrare
Diphereline 0,1 mg se administrează subcutanat, după dizolvarea pulberii cu ajutorul solventului.
Soluţia injectabilă se prepară prin adăugarea solventului peste pulberea din flacon. După ce se agită
usor, soluţia trebuie administrată imediat. Soluţia injectabilă nu trebuie amestecată cu alte
medicamente. Soluţia neutilizată se aruncă.
Carcinom de prostată
Doza zilnică recomandată este 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă
Diphereline 0,1 mg, forma cu eliberare imediată, administrată subcutanat), timp de 7 zile, urmată de
forma cu eliberare prelungită, administrată intramuscular în ziua a 8-a.
2
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor. Sunt necesare aceleaşi precauţii ca pentru adulţi.
Infertilitate la femei
Protocol scurt:
Doza recomandată este de 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă
Diphereline 0,1 mg) injectată subcutanat începând din a 2-a zi a ciclului menstrual (concomitent cu
iniţierea stimulării ovariene) până în ziua anterioară administrării hCG; se recomandă o durată medie a
tratamentului de 10-12 zile.
Protocol lung:
Doza recomandată ste de 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă
Diphereline 0,1 mg) injectată subcutanat începând din a 2-a zi a ciclului menstrual. Asocierea cu
gonadotropine trebuie efectuată după desensibilizarea glandei hipofize (concentraţia plasmatică a
estradiolului E2 50 pg/ml, în general, la 15 zile după injectare); tratamentul în asociere cu
gonadotropină se continuă până în ziua anterioară celei stabilite pentru administrarea hCG.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la triptorelină, la alţi analogi de GnRH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Sarcina şi alăptarea
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densităţii minerale osoase. La barbaţi, datele
preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce
pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori
suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe
termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau
corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie).
În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate evidenţia prezenţa unui adenom pituitar al celulelor
gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin
cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.
Au fost raportate modificări de dispoziţie, inclusiv depresie. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie
monitorizaţi îndeaproape pe perioada tratamentului.
Cancerul de prostată.
Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor
plasmatice de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional
cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei
iniţiale de tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen
adecvat pentru a contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea
simptomelor clinice.
Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de
prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere
metastatică), care pot fi tratate simptomatic.
Similar altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau obstrucţie
uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie instituit
tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o
orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor
3
săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă
riscul de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar.
După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor
plasmatice de testosteron.
Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea
de analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la
osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase.
Terapia de privare androgenica poate prelungi intervalul QT.
La pacientii care au in istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum si la
pacientii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5)
medicul ar trebui ca, inainte de a initia tratamentul cu Diphereline 0.1 mg, sa evalueze raportul
beneficiu-risc, inclusiv potentialul de aparitie a torsadelor varfurilor.
În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot experimenta modificări metabolice (de
exemplu, intoleranţă la glucoză), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei cu
privare de androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul
cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienţii cu risc ridicat pentru bolile
cardiovasculare sau metabolice trebuie evaluaţi cu atenţie înainte de iniţierea tratamentului şi trebuie
monitorizaţi în mod adecvat pe perioada terapiei cu privare de androgeni.
Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar.
Funcţia normală este de obicei, reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru
funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu
analogi GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare.
Femei
Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie
cu 1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a
densităţii minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de
producere a fracturilor.
Datele disponibile în prezent sugerează că la majoritatea femeilor, recuperarea pierderii osoase se
produce după încetarea tratamentului.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc
pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu
medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi,
antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosă). Deoarece este mai
probabil ca reducerea densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul
cu triptorelină trebuie luat în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei
evaluări foarte atente se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în
considerare măsuri suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.
Infertilitate feminină
Trebuie confirmat faptul că pacienta nu este gravidă înainte de prescrierea tratamentului cu
Diphereline.
La un număr mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculară, indusă de utilizarea
analogilor GnRH şi gonadotropine, să crească semnificativ, în special în cazul sindromului ovarelor
polichistice.
4
Similar altor analogi GnRH, au existat raportări privind sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO)
asociat cu utilizarea de triptorelină în asociere cu gonadotropine.
Acest medicament conţine 9 mg sodiu pe doză. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se cunosc interacţiuni ale Diphereline cu alte medicamente. Când triptorelina este administrată
concomitent cu alte medicamente care influenţează secreţia hipofizară de gonadotrofine trebuie
manifestată prudenţă şi evaluat statusul hormonal al pacientului.
Nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni.
Deoarece tratamentul de privare androgenica poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitenta a
Diphereline 0.1 mg cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT sau care
sunt capabile a induce torsade varfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasa IA (de ex.:
chinidina, disopiramide ) sau de clasa III (de ex.: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona,
moxifloxacina, antipsihoticele, etc., trebuie sa fie evaluata cu atentie (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Triptorelina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor
GnRH este asociată cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu
potenţial fertil trebuie să fie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului şi
până la reluarea menstruaţiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
Sarcina trebuie exclusă înainte ca triptorelina să fie utilizată ca parte a tratamentului de fertilizare.
Nu există dovezi clinice care să sugereze existenţa unei legături de cauzalitate între triptorelină şi orice
anomalii de dezvoltare ulterioară a sarcinii în cazurile în care triptorelina este utilizată în acest context.
Alăptarea
Triptorelina nu trebuie utilizată pe perioada alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, pacientul poate prezenta ameţeli, somnolenţă şi tulburări vizuale, ca posibile efecte nedorite
ale tratamentului, sau care rezultă din boala de fond.
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studii clinice
Populaţia adultă înrolată în studii clinice a inclus 127 de pacienţi de sex masculin care sufereau de
cancer de prostată şi cărora li s-a administrat zilnic triptorelină cu eliberare imediată, timp de 3 luni şi
aproximativ 1000 de femei care erau incluse în protocoale de fertilizare in vitro. A fost de asemenea
inclusă experienţa suplimentară detaliată privind siguranţa, acumulată în timpul studiilor clinice
efectuate cu formulările de triptorelină pentru 1 lună şi pentru 3 luni administrate la bărbaţi şi femei.
Analiza globală a experienţei privind siguranţa raportată în timpul studiilor clinice a inclus reacţii
adverse farmacologice de clasă, precum rezultatul de hipogonadism hipogonadotrofic sau ocazional
stimularea iniţială hipofizo-gonadală.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă,
utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă
5
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Toleranţa generală la adulţi
Foarte frecvente: bufeuri de intensitate uşoară până la severă, şi hiperhidroză, care nu necesită, în
general, întreruperea tratamentului.
Toleranţa generală la bărbaţi
Foarte frecvente la începutul tratamentului (vezi pct. 4.4): simptome urinare, dureri osoase metastatice
şi simptome asociate cu compresie medulară datorată metastazelor vertebrale (dureri de spate, astenie,
parestezii la nivelul membrelor inferioare) pot fi exacerbate atunci când valorile plasmatice de
testosteron sunt iniţial şi tranzitoriu crescute la începutul tratamentului. Aceste simptome sunt
tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una sau două săptămâni.
Frecvente în timpul tratamentului: scăderea libidoului şi disfuncţie erectilă, asociate cu scăderea
nivelului de testosteron plasmatic care rezultă din efectele farmacologice ale triptorelinei.
Date obtinute in perioada post-autorizare, frecventa necunoscuta: prelungirea intervalului QT (vezi
punctele 4.4 si 4.5)
Toleranţa generală la femei
Foarte frecvente la începutul tratamentului: Atunci când este utilizată pentru a trata infertilitatea,
asocierea cu gonadotropine poate conduce la sindromul de hiperstimulare ovariană. Este posibil să
apară hipertrofie ovariană, dispnee, dureri pelvine şi / sau abdominale (vezi pct. 4.4).
Foarte frecvente la începutul tratamentului cu formulările de triptorelină pentru 1 lună şi 3 luni:
hemoragie genitală, inclusiv menoragie sau metroragie pot să apară în luna care urmează primei
injectări.
Foarte frecvente în timpul tratamentului cu formulările de triptorelină pentru 1 lună şi 3 luni: aceste
reacţii adverse au demonstrat un model general de evenimente hipo-estrogenice asociate cu blocada
hipofizo-ovariană, precum tulburări ale somnului, cefalee, modificarea dispoziţiei, uscăciune
vulvovaginală şi dispareunie, scăderea libidoului.
Frecvente în timpul tratamentului cu formularea de triptorelină pentru 1 lună: dureri la nivelul sânilor,
spasme musculare, artralgii, creştere în greutate, greaţă, dureri abdominale/disconfort, astenie.
Toleranţa locală
Foarte rare: durere, eritem şi inflamaţie la locul de injectare.
Informaţii disponibile ulterior introducerii pe piaţă
În timpul supravegherii de după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse suplimentare la
femeile tratate pentru FIV. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi sunt
prezentate în ordine descrescătoare a frecvenţei reacţiilor raportate:
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv prurit, urticarie,
erupţii cutanate, edem angioneurotic (vezi 4.3).
Tulburări ale sistemului nervos: cefalee.
Tulburări oculare: episoade de vedere înceţoşată sau tulburări de vedere.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
La om, nu au fost raportate cazuri de supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
Triptorelina este o decapeptidă de sinteză, analog al GnRH natural (hormonul de eliberare a
gonadotrofinelor).
Studii efectuate atât la om cât şi la animale au demonstrat că, după o stimulare iniţială, administrarea
prelungită de triptorelină inhibă secreţia de gonadotropine, determinând supresia funcţiilor testiculare
şi ovariene.
Această inhibare a secreţiei de gonadotropine este datorată unei reduceri a numărului de receptori
hipofizari, ca răspuns la stimularea lor iniţială.
La animale, datele din o serie de studii au evocat un alt mecanism de acţiune: un efect gonadic direct
prin diminuarea sensibilităţii receptorilor periferici pentru GnRH.
Carcinom de prostată
Administrarea unei doze zilnice de triptorelină poate determina o creştere iniţială a valorilor serice ale
LH şi FSH şi apoi, pot determina o creştere iniţială a concentraţiei plasmatice a testosteronului la
bărbaţi şi a estradiolului la femei.
Continuarea administrării tratamentulului (peste 7 zile) determină scaderea valorilor LH şi FSH
determinând concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului şi estradiolului asemănătoare celor
observate după castrarea chirurgicală, în decurs de 2-3 săptămâni, valori ce se menţin pe toată durata
administrării triptorelinei.
La începutul tratamentului se poate observa o creştere tranzitorie a fosfatazei acide.
Administrarea triptorelinei determină o ameliorare a simptomatologiei subiective şi obiective.
Infertilitate la femei
Administrarea zilnică de Diphereline 0,1 mg induce o fază iniţială de stimulare gonadotropă, cu
secreţie de estradiol, urmată de o fază de inhibare, cu suprimarea gonadotropinelor şi estradiolului
până la valori asemănătoare cu cele induse de ovarectomie. Tratamentul asigură inhibarea secreţiei
maxime intercurente de LH endogen, permiţând o geneză foliculară mai bună, precum şi o recrutare
foliculară îmbunătăţită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La voluntarii sănătoşi:
Triptorelina (0,1 mg) administrată subcutanat este rapid absorbită (T max = 0,63 0,26 h pentru a
atinge o concentraţie plasmatică de vârf de 1,85 0,23 ng/ml). Eliminarea se efectuează cu un timp
de înjumătaţire biologic de 7,6 1,6 h, după o faza de distribuţie de la 3 la 4 h.
Clearence-ul plasmatic total este: 161,7 28,6 ml/min. Volumul de distributie este 104,1 11,7 l.
Pacienţi cu carcinom de prostată
Dupa injectarea subcutanată a 0,1 mg triptorelină, Cmax este 1,28 0,24 ng/ml, Tmax este de 1 oră,
iar concentraţia plasmatică minimă ( Cmin) este de 0,28
0,15 ng/ml, care este atinsă în decurs de 24
de ore. Timpul de înjumătăţire biologic este în medie de 11,7 3,4 h şi are variaţii interindividuale.
Clearance-ul plasmatic (118 32 ml/min) reflectă o încetinire a eliminării la aceşti pacienţi, în timp ce
volumul aparent de distribuţie este 113,4 21,6 l.
7
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate la animale nu au demonstrat o toxicitate specifică. Efectele observate sunt legate de
acţiunea farmacologică a triptorelinei şi anume de inhibare a axei hipotalamo-hipofizo-gonadală.
Aceste simptome includ atrofia testiculară şi a tractului genital, cu supresia spermatogenezei şi
micşorarea prostatei şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului.
Evaluarea carcinogenităţii într-un studiu cu o durată de doi ani, efectuat la şobolan, a evidenţiat o
incidenţă scăzută a modificărilor histologice benigne la nivelul părţii anterioare, non-glandulare a
stomacului. Au fost observate în grade variate de severitate eroziuni, ulceraţii, necroză şi fenomene
inflamatorii. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor rezultate. La şobolan, după administrarea
repetată triptorelinei, creşterea incidenţei adenoamelor hipofizare observată în studiile de toxicitate
pare să fie un efect specific de speciei prin mecanisme mediate hormonal, întrucât adest effect nu a
fost observat la şoareci şi nici la om.
Nu a fost evidenţiată nicio activitate mutagenă a triptorelinei pe baza studiilor standard privind
potenţialul mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Manitol
Solvent
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct.6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 7 flacoane din sticlă transparentă închise cu dop din cauciuc halobutilic şi sigilate cu capsă
din aluminiu, de capacitate 3 ml cu pulbere şi 7 fiole din sticlă transparentă a 2 ml cu solvent pentru
soluţie injectabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţia injectabilă se prepară prin adăugarea solventului peste pulberea din flacon. După ce se agită
uşor, soluţia trebuie administrată imediat.
Soluţia nefolosită se aruncă.
Datorită riscului tulburărilor cutanate, personalul sanitar trebuie să aibă grijă şi să evite contactul
medicamentului cu pielea sau epiteliul mucoaselor.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8
IPSEN PHARMA
65, quai Georges Gorse
92650 Boulogne Billancourt Cedex
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6776/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației - August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diphereline 0,1 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere conţine 0,1 mg triptorelină sub formă de acetat de triptorelină.
O fiolă cu solvent conţine clorură de sodiu şi apă pentru preparate injectabile.
Excipienţi cu efect cunoscut: clorură de sodiu 9 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere albă, compactă, friabilă.
Solvent: soluţie limpede incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diphereline 0,1 mg este indicat în tratamentul de atac al carcinomului de prostată, hormonodependent,
în stadiu avansat cu metastaze (înaintea formei cu eliberare prelungită
Un efect optim al tratamentului este cu atât mai marcat şi apare mai frecvent în cazul pacienţilor cărora
nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal.
Infertilitate la femei
Tratament complementar, în asociere cu gonadotropine (hMG, FSH, hCG) în cursul inducerii
ovulaţiei, în vederea fertilizării in vitro urmată de transfer embrionar (FIVETE).
4.2 Doze şi mod de administrare
Diphereline 0,1 mg se administrează subcutanat, după dizolvarea pulberii cu ajutorul solventului.
Soluţia injectabilă se prepară prin adăugarea solventului peste pulberea din flacon. După ce se agită
usor, soluţia trebuie administrată imediat. Soluţia injectabilă nu trebuie amestecată cu alte
medicamente. Soluţia neutilizată se aruncă.
Carcinom de prostată
Doza zilnică recomandată este 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă
Diphereline 0,1 mg, forma cu eliberare imediată, administrată subcutanat), timp de 7 zile, urmată de
forma cu eliberare prelungită, administrată intramuscular în ziua a 8-a.
2
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor. Sunt necesare aceleaşi precauţii ca pentru adulţi.
Infertilitate la femei
Protocol scurt:
Doza recomandată este de 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă
Diphereline 0,1 mg) injectată subcutanat începând din a 2-a zi a ciclului menstrual (concomitent cu
iniţierea stimulării ovariene) până în ziua anterioară administrării hCG; se recomandă o durată medie a
tratamentului de 10-12 zile.
Protocol lung:
Doza recomandată ste de 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă
Diphereline 0,1 mg) injectată subcutanat începând din a 2-a zi a ciclului menstrual. Asocierea cu
gonadotropine trebuie efectuată după desensibilizarea glandei hipofize (concentraţia plasmatică a
estradiolului E2 50 pg/ml, în general, la 15 zile după injectare); tratamentul în asociere cu
gonadotropină se continuă până în ziua anterioară celei stabilite pentru administrarea hCG.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la triptorelină, la alţi analogi de GnRH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Sarcina şi alăptarea
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densităţii minerale osoase. La barbaţi, datele
preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce
pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori
suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe
termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau
corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie).
În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate evidenţia prezenţa unui adenom pituitar al celulelor
gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin
cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.
Au fost raportate modificări de dispoziţie, inclusiv depresie. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie
monitorizaţi îndeaproape pe perioada tratamentului.
Cancerul de prostată.
Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor
plasmatice de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional
cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei
iniţiale de tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen
adecvat pentru a contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea
simptomelor clinice.
Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de
prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere
metastatică), care pot fi tratate simptomatic.
Similar altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau obstrucţie
uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie instituit
tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o
orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor
3
săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă
riscul de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar.
După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor
plasmatice de testosteron.
Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea
de analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la
osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase.
Terapia de privare androgenica poate prelungi intervalul QT.
La pacientii care au in istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum si la
pacientii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5)
medicul ar trebui ca, inainte de a initia tratamentul cu Diphereline 0.1 mg, sa evalueze raportul
beneficiu-risc, inclusiv potentialul de aparitie a torsadelor varfurilor.
În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot experimenta modificări metabolice (de
exemplu, intoleranţă la glucoză), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei cu
privare de androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul
cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienţii cu risc ridicat pentru bolile
cardiovasculare sau metabolice trebuie evaluaţi cu atenţie înainte de iniţierea tratamentului şi trebuie
monitorizaţi în mod adecvat pe perioada terapiei cu privare de androgeni.
Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar.
Funcţia normală este de obicei, reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru
funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu
analogi GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare.
Femei
Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie
cu 1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a
densităţii minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de
producere a fracturilor.
Datele disponibile în prezent sugerează că la majoritatea femeilor, recuperarea pierderii osoase se
produce după încetarea tratamentului.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc
pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu
medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi,
antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosă). Deoarece este mai
probabil ca reducerea densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul
cu triptorelină trebuie luat în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei
evaluări foarte atente se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în
considerare măsuri suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.
Infertilitate feminină
Trebuie confirmat faptul că pacienta nu este gravidă înainte de prescrierea tratamentului cu
Diphereline.
La un număr mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculară, indusă de utilizarea
analogilor GnRH şi gonadotropine, să crească semnificativ, în special în cazul sindromului ovarelor
polichistice.
4
Similar altor analogi GnRH, au existat raportări privind sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO)
asociat cu utilizarea de triptorelină în asociere cu gonadotropine.
Acest medicament conţine 9 mg sodiu pe doză. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se cunosc interacţiuni ale Diphereline cu alte medicamente. Când triptorelina este administrată
concomitent cu alte medicamente care influenţează secreţia hipofizară de gonadotrofine trebuie
manifestată prudenţă şi evaluat statusul hormonal al pacientului.
Nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni.
Deoarece tratamentul de privare androgenica poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitenta a
Diphereline 0.1 mg cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT sau care
sunt capabile a induce torsade varfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasa IA (de ex.:
chinidina, disopiramide ) sau de clasa III (de ex.: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona,
moxifloxacina, antipsihoticele, etc., trebuie sa fie evaluata cu atentie (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Triptorelina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor
GnRH este asociată cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu
potenţial fertil trebuie să fie examinate cu atenţie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului şi
până la reluarea menstruaţiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
Sarcina trebuie exclusă înainte ca triptorelina să fie utilizată ca parte a tratamentului de fertilizare.
Nu există dovezi clinice care să sugereze existenţa unei legături de cauzalitate între triptorelină şi orice
anomalii de dezvoltare ulterioară a sarcinii în cazurile în care triptorelina este utilizată în acest context.
Alăptarea
Triptorelina nu trebuie utilizată pe perioada alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, pacientul poate prezenta ameţeli, somnolenţă şi tulburări vizuale, ca posibile efecte nedorite
ale tratamentului, sau care rezultă din boala de fond.
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studii clinice
Populaţia adultă înrolată în studii clinice a inclus 127 de pacienţi de sex masculin care sufereau de
cancer de prostată şi cărora li s-a administrat zilnic triptorelină cu eliberare imediată, timp de 3 luni şi
aproximativ 1000 de femei care erau incluse în protocoale de fertilizare in vitro. A fost de asemenea
inclusă experienţa suplimentară detaliată privind siguranţa, acumulată în timpul studiilor clinice
efectuate cu formulările de triptorelină pentru 1 lună şi pentru 3 luni administrate la bărbaţi şi femei.
Analiza globală a experienţei privind siguranţa raportată în timpul studiilor clinice a inclus reacţii
adverse farmacologice de clasă, precum rezultatul de hipogonadism hipogonadotrofic sau ocazional
stimularea iniţială hipofizo-gonadală.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi prezentate în funcţie de frecvenţă,
utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă
5
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Toleranţa generală la adulţi
Foarte frecvente: bufeuri de intensitate uşoară până la severă, şi hiperhidroză, care nu necesită, în
general, întreruperea tratamentului.
Toleranţa generală la bărbaţi
Foarte frecvente la începutul tratamentului (vezi pct. 4.4): simptome urinare, dureri osoase metastatice
şi simptome asociate cu compresie medulară datorată metastazelor vertebrale (dureri de spate, astenie,
parestezii la nivelul membrelor inferioare) pot fi exacerbate atunci când valorile plasmatice de
testosteron sunt iniţial şi tranzitoriu crescute la începutul tratamentului. Aceste simptome sunt
tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una sau două săptămâni.
Frecvente în timpul tratamentului: scăderea libidoului şi disfuncţie erectilă, asociate cu scăderea
nivelului de testosteron plasmatic care rezultă din efectele farmacologice ale triptorelinei.
Date obtinute in perioada post-autorizare, frecventa necunoscuta: prelungirea intervalului QT (vezi
punctele 4.4 si 4.5)
Toleranţa generală la femei
Foarte frecvente la începutul tratamentului: Atunci când este utilizată pentru a trata infertilitatea,
asocierea cu gonadotropine poate conduce la sindromul de hiperstimulare ovariană. Este posibil să
apară hipertrofie ovariană, dispnee, dureri pelvine şi / sau abdominale (vezi pct. 4.4).
Foarte frecvente la începutul tratamentului cu formulările de triptorelină pentru 1 lună şi 3 luni:
hemoragie genitală, inclusiv menoragie sau metroragie pot să apară în luna care urmează primei
injectări.
Foarte frecvente în timpul tratamentului cu formulările de triptorelină pentru 1 lună şi 3 luni: aceste
reacţii adverse au demonstrat un model general de evenimente hipo-estrogenice asociate cu blocada
hipofizo-ovariană, precum tulburări ale somnului, cefalee, modificarea dispoziţiei, uscăciune
vulvovaginală şi dispareunie, scăderea libidoului.
Frecvente în timpul tratamentului cu formularea de triptorelină pentru 1 lună: dureri la nivelul sânilor,
spasme musculare, artralgii, creştere în greutate, greaţă, dureri abdominale/disconfort, astenie.
Toleranţa locală
Foarte rare: durere, eritem şi inflamaţie la locul de injectare.
Informaţii disponibile ulterior introducerii pe piaţă
În timpul supravegherii de după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse suplimentare la
femeile tratate pentru FIV. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi sunt
prezentate în ordine descrescătoare a frecvenţei reacţiilor raportate:
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv prurit, urticarie,
erupţii cutanate, edem angioneurotic (vezi 4.3).
Tulburări ale sistemului nervos: cefalee.
Tulburări oculare: episoade de vedere înceţoşată sau tulburări de vedere.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
6
4.9 Supradozaj
La om, nu au fost raportate cazuri de supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
Triptorelina este o decapeptidă de sinteză, analog al GnRH natural (hormonul de eliberare a
gonadotrofinelor).
Studii efectuate atât la om cât şi la animale au demonstrat că, după o stimulare iniţială, administrarea
prelungită de triptorelină inhibă secreţia de gonadotropine, determinând supresia funcţiilor testiculare
şi ovariene.
Această inhibare a secreţiei de gonadotropine este datorată unei reduceri a numărului de receptori
hipofizari, ca răspuns la stimularea lor iniţială.
La animale, datele din o serie de studii au evocat un alt mecanism de acţiune: un efect gonadic direct
prin diminuarea sensibilităţii receptorilor periferici pentru GnRH.
Carcinom de prostată
Administrarea unei doze zilnice de triptorelină poate determina o creştere iniţială a valorilor serice ale
LH şi FSH şi apoi, pot determina o creştere iniţială a concentraţiei plasmatice a testosteronului la
bărbaţi şi a estradiolului la femei.
Continuarea administrării tratamentulului (peste 7 zile) determină scaderea valorilor LH şi FSH
determinând concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului şi estradiolului asemănătoare celor
observate după castrarea chirurgicală, în decurs de 2-3 săptămâni, valori ce se menţin pe toată durata
administrării triptorelinei.
La începutul tratamentului se poate observa o creştere tranzitorie a fosfatazei acide.
Administrarea triptorelinei determină o ameliorare a simptomatologiei subiective şi obiective.
Infertilitate la femei
Administrarea zilnică de Diphereline 0,1 mg induce o fază iniţială de stimulare gonadotropă, cu
secreţie de estradiol, urmată de o fază de inhibare, cu suprimarea gonadotropinelor şi estradiolului
până la valori asemănătoare cu cele induse de ovarectomie. Tratamentul asigură inhibarea secreţiei
maxime intercurente de LH endogen, permiţând o geneză foliculară mai bună, precum şi o recrutare
foliculară îmbunătăţită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La voluntarii sănătoşi:
Triptorelina (0,1 mg) administrată subcutanat este rapid absorbită (T max = 0,63 0,26 h pentru a
atinge o concentraţie plasmatică de vârf de 1,85 0,23 ng/ml). Eliminarea se efectuează cu un timp
de înjumătaţire biologic de 7,6 1,6 h, după o faza de distribuţie de la 3 la 4 h.
Clearence-ul plasmatic total este: 161,7 28,6 ml/min. Volumul de distributie este 104,1 11,7 l.
Pacienţi cu carcinom de prostată
Dupa injectarea subcutanată a 0,1 mg triptorelină, Cmax este 1,28 0,24 ng/ml, Tmax este de 1 oră,
iar concentraţia plasmatică minimă ( Cmin) este de 0,28
0,15 ng/ml, care este atinsă în decurs de 24
de ore. Timpul de înjumătăţire biologic este în medie de 11,7 3,4 h şi are variaţii interindividuale.
Clearance-ul plasmatic (118 32 ml/min) reflectă o încetinire a eliminării la aceşti pacienţi, în timp ce
volumul aparent de distribuţie este 113,4 21,6 l.
7
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate la animale nu au demonstrat o toxicitate specifică. Efectele observate sunt legate de
acţiunea farmacologică a triptorelinei şi anume de inhibare a axei hipotalamo-hipofizo-gonadală.
Aceste simptome includ atrofia testiculară şi a tractului genital, cu supresia spermatogenezei şi
micşorarea prostatei şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului.
Evaluarea carcinogenităţii într-un studiu cu o durată de doi ani, efectuat la şobolan, a evidenţiat o
incidenţă scăzută a modificărilor histologice benigne la nivelul părţii anterioare, non-glandulare a
stomacului. Au fost observate în grade variate de severitate eroziuni, ulceraţii, necroză şi fenomene
inflamatorii. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor rezultate. La şobolan, după administrarea
repetată triptorelinei, creşterea incidenţei adenoamelor hipofizare observată în studiile de toxicitate
pare să fie un efect specific de speciei prin mecanisme mediate hormonal, întrucât adest effect nu a
fost observat la şoareci şi nici la om.
Nu a fost evidenţiată nicio activitate mutagenă a triptorelinei pe baza studiilor standard privind
potenţialul mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Manitol
Solvent
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct.6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 7 flacoane din sticlă transparentă închise cu dop din cauciuc halobutilic şi sigilate cu capsă
din aluminiu, de capacitate 3 ml cu pulbere şi 7 fiole din sticlă transparentă a 2 ml cu solvent pentru
soluţie injectabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţia injectabilă se prepară prin adăugarea solventului peste pulberea din flacon. După ce se agită
uşor, soluţia trebuie administrată imediat.
Soluţia nefolosită se aruncă.
Datorită riscului tulburărilor cutanate, personalul sanitar trebuie să aibă grijă şi să evite contactul
medicamentului cu pielea sau epiteliul mucoaselor.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8
IPSEN PHARMA
65, quai Georges Gorse
92650 Boulogne Billancourt Cedex
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6776/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației - August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
