ROXARDIO 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Roxardio 5 mg comprimate filmate
Roxardio 10 mg comprimate filmate
Roxardio 20 mg comprimate filmate
Roxardio 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Roxardio 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 57,9 mg.
Roxardio 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 52,9 mg.
Roxardio 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 105,8 mg.
Roxardio 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 211,7 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Roxardio 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare brun deschis, rotunde, marcate cu “RSV 5” pe una din feţe.
Roxardio 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare brun, rotunde, marcate cu “RSV 10” pe una din feţe.
Roxardio 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare brun, rotunde, marcate cu “RSV 20” pe una din feţe.
Roxardio 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare brun, rotunde, marcate cu “RSV 40” pe una din feţe.
4. DATE
CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
dieta, atunci când răspunsul la dietă şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţii
fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă ca adjuvant la dietă sau la alte tratamente hipolipemiante
(de exemplu afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii evaluaţi cu risc mare pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie introdus pe un regim hipocolesterolemiant standard
care trebuie să continue în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de ţinta
tratamentului şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile în vigoare.
Roxardio poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată oral o dată pe zi, deopotrivă la pacienţii
aflaţi în tratament cu statine precum şi la pacienţii care au schimbat alt medicament care inhibă HMG-
CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale trebuie să ţină cont de valoarea colesterolului pacientului şi de
riscul ulterior cardiovascular precum şi de riscul potenţial pentru reacţii adverse (vezi mai jos). O
ajustare a dozei în sensul creşterii ei se poate face, dacă este necesar, după 4 săptămâni (vezi pct. 5.1).
Datorită incidenţei crescute a raportărilor reacţiilor adverse la doza maximă de 40 mg comparativ cu
doze mai mici (vezi pct. 4.8), doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare doar la pacienţii cu
hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular ridicat (în special cei cu hipercolesterolemie
familială) care nu ating obiectivul de tratament la 20 mg şi la care este necesară supraveghere
ulterioară de rutină (vezi pct. 4.4).
Este recomandată supravegherea pacientului atunci când este inițiată doza de 40 mg.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Într-un studiu de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza zilnică utilizată a fost de
20 mg (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie supravegheată de către un specialist.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiul Tanner
3
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală iniţială este de 5 mg
pe zi.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de
doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă,
doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea
administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Modificarea dozei trebuie realizată în concordanţă cu răspunsul individual şi cu toleranţa acestor
pacienţi, aşa cum se recomandă în ghidurile de tratament (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie
să folosească un regim standard hipocolesterolemiant înainte de iniţierea tratamentului cu
rosuvastatină; regimul trebuie continuat pe tot parcursul tratamentului cu rosuvastatină.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare,
Roxardio nu se recomandă pentru utilizare la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu vârsta >70 ani (vezi pct. 4.4). Nu este necesară
altă ajustare a dozei în raport cu vârsta.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Doza iniţială recomandată este de 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei < 60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată. Utilizarea Roxardio la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată pentru toate
dozele (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh de 7
sau mai puţin. Oricum, creşterea expunerii sistemice a fost observată la subiecţii cu scor Child-Pugh
de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct.
4.4). Nu există experienţă la subiecţii cu scor Child-Pugh mai mare de 9. Roxardio este contraindicat
la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
La subiecţii asiatici s-a observat creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Doza iniţială
recomandată la pacienţii asiatici este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.
Polimorfisme genetice
Anumite tipuri de polimorfisme genetice sunt cunoscute pentru faptul că pot determina creșterea
expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care prezintă aceste tipuri de polimorfisme,
se recomandă utilizarea unei doze zilnice mai scăzute de Roxardio.
4
Pacienţi cu factori predispozanţi pentru miopatie
Doza iniţială recomandată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie este de 5 mg (vezi pct.
4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată (vezi pct. 4.3) la unii dintre aceşti pacienţi.
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al anumitor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 și BCRP).
Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată
concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice de rosuvastatină ca
urmare a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină și anumiți inhibitori
de protează, incluzând combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir, vezi punctele
4.4. și 4.5). Oricând este posibil, trebuie luate în considerare tratamente alternative și, dacă este
necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Roxardio. În situațiile în care nu se poate evita
asocierea acestor medicamente cu Roxardio, trebuie verificate cu atenție riscul tratamentului asociat și
ajustarea dozei de Roxardio (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Roxardio este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați
la punctul 6.1.
- la pacienţii cu boală hepatică activă, incluzând creşterea persistentă, fără cauză a
transaminazelor serice şi orice creştere a transaminazelor care depăşeşte de 3 ori limita
superioară a normalului (LSN).
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
- la pacienţii cu miopatie.
- la pacienţii care primesc concomitent ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării la femei aflate în perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri
contraceptive adecvate.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)
- hipotiroidism
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară cu alt inhibitor al HMG-CoA reductazei sau fibrat
- abuz de alcool
- situaţii în care poate apare creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului
- pacienţi asiatici
- utilizarea concomitentă de fibraţi
(vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2)
4.4 Atenţionări şi precauţii pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, mai ales 40 mg, proteinuria a fost determinată prin
testul dipstick, aceasta fiind în majoritatea cazurilor cu origine tubulară şi tranzitorie sau intermitentă.
Proteinuria nu s-a dovedit a fi predictivă pentru afecţiunea renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8).
5
Incidenţa raportărilor evenimentelor renale grave în utilizarea de după punerea pe piaţă este mai mare
în cazul dozelor de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie avută în vedere de rutină în cadrul
urmăririi pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.
Efecte asupra muşchiului scheletic
Efectele asupra muşchiului scheletic, de exemplu mialgia, miopatia şi, rar, rabdomioliza au fost
raportate la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, şi mai ales la doze >20 mg. Au fost
raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză la utilizarea ezetimibei în asociere cu inhibitorii HMG-
CoA reductazei. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi este nevoie de
precauţie la utilizarea asociată.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei incidenţa rabdomiolizei asociată cu rosuvastatină în
utilizarea de după punerea pe piaţă este mai mare la doze de 40 mg.
Determinarea creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după exerciţii extenuante sau în prezenţa unei cauze care
creşte creatinkinaza care poate determina afectarea rezultatelor. Dacă CK are valori crescute faţă de
normal (> 5xLSN) trebuie efectuat un test de confirmare în decurs de 5-7 zile. Dacă testul repetat
confirmă o valoare bazală a CK > 5xLSN, tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
Roxardio, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie prescris cu precauţie la pacienţii cu
factori de risc predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţa renală
- hipotiroidismul
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibraţi
- abuz de alcool
- vârsta >70 de ani
- situaţii în care pot apare concentraţii plasmatice crescute (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2)
- utilizarea concomitentă de fibraţi
La astfel de pacienţi riscul pentru tratament trebuie evaluat în raport cu beneficiul posibil şi se
recomandă monitorizare clinică. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute faţă de valoarea bazală
(> 5xLSN) tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze imediat dacă prezintă dureri, slăbiciune sau crampe musculare
inexplicabile, mai ales dacă sunt asociate cu stare de rău şi febră. Valorile CK trebuie măsurate la
aceşti pacienţi. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt crescute accentuat (> 5xLSN) sau
dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt
≤ 5xLSN). Dacă simptomele se rezolvă şi valorile CK revin la normal, atunci trebuie să se aibă în
vedere reintroducerea Roxardio sau a unui alt inhibitor al HMG-CoA reductazei în doza cea mai mică
sub supraveghere medicală strictă. Monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii asimptomatici
nu este justificată.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă imun-mediată (MNIM) în timpul sau după
tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. Miopatia necrozantă imun-mediată este caracterizată
clinic prin slăbiciune musculară proximală și valori crescute ale creatininkinazei serice care persistă și
după întreruperea tratamentului cu statine.
6
În studiile clinice nu s-a observat creşterea efectelor asupra muşchilor scheletici la un număr mic de
pacienţi la care se administrează rosuvastatină şi tratament concomitent. Oricum, s-a observat o
creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii care primesc alţi inhibitori ai HMG-CoA
reductazei împreună cu derivaţi de acid fibric incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic,
antifungice azolice, inhibitori de proteaze şi antibiotice macrolidice. Gemfibrozil creşte riscul pentru
miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin
urmare, asocierea dintre Roxardio şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul reducerii lipidelor
prin utilizarea asociată a Roxardio şi fibraţi sau niacin trebuie atent evaluată comparativ cu riscul
potenţial pentru astfel de asocieri. Este contraindicat să se asocieze doza de 40 mg cu un fibrat.
(vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic administrat sistemic sau în decurs
de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică de
acid fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe parcursul
tratamentului cu acid fusidic. Au existat rapoarte despre rabdomioliză (incluzând unele cu efect letal)
la pacienții care au primit concomitent acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie să ceară
imediat consiliere medicală dacă manifestă orice simptom precum slăbiciune, durere sau sensibilitate
musculară.
Tratamentul cu statine poate fi reînceput după 7 zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În cazuri excepționale, dacă administrarea sistemică de acid fusidic este necesară, de exemplu pentru
tratamentul infecțiilor severe, administrarea concomitentă de rosuvastatină și acid fusidic poate fi luată
în considerare în funcție de individ și sub supraveghere medicală.
Roxardio nu trebuie utilizat la niciun pacient cu o afecţiune acută, gravă sugestivă pentru miopatie sau
predispozantă pentru apariţia insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis,
hipotensiune arterială, chirurgie majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi
electrolitice sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, Roxardio trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de afectare hepatică.
Se recomandă ca testele funcţiei hepatice să fie efectuate înainte şi la 3 luni după iniţierea
tratamentului. Tratamentul cu Roxardio trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă dacă valorile
transaminazelor serice sunt mai mari de 3 ori decât limita superioară a normalului. După punerea pe
piaţă, incidenţa raportărilor pentru evenimantele hepatice grave (care constau în principal în creşterea
transaminazelor hepatice) a fost mai mare pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecţiunea de bază trebuie tratată înainte de iniţierea tratamentului cu Roxardio.
Rasa
Studiile farmacocinetice au arătat o creştere a expunerii la subiecţii asiatici comparativ cu cei
caucazieni (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Inhibitori de proteaze
A fost observată expunerea sistemică crescută la rosuvastatină la subiecții care au primit rosuvastatină
concomitent cu anumiți inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. Trebuie luate în considerare
beneficiul hipocolesterolemiei prin utilizarea de Roxardio de către pacienții HIV pozitivi care primesc
7
inhibitori de protează și potențialul pentru creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină când
este inițiat tratamentul și crescută doza de Roxardio la pacienții tratați cu inhibitori de protează. Nu
este recomandată utilizarea concomitentă a unor anumiți inhibitori de protează, cu excepția cazului în
care doza de Roxardio este ajustată (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Boala interstiţială pulmonară
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară la unele statine, mai ales în cazul
tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.8). Simptomele includ dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă în cazul unui pacient se
suspectează boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele studii sugerează că statinele pot creşte glicemia şi la unii pacienţi, crește riscul de diabet zaharat
în viitor, adică poate conduce la hiperglicemie și este necesară atenția în apariția diabetului zaharat.
Acest risc, cu toate acestea, este compensat de reducerea riscului vascular cu statine şi, prin urmare, nu
trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemiei în
condiţii de repaus alimentar 5.6 - 6.9 mmol / L, IMC > 30 kg/m
2, trigliceride ridicate, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizați atât clinic cât și biochimic, în conformitate cu liniile directoare
naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa generală raportată pentru diabetul zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi 2,3% la placebo, majoritatea pacienţilor cu glicemie în condiţii de repaus alimentar 5,6
până la 6,9 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare descrise prin stadiile Tanner la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cărora li se
administrează rosuvastatină a fost limitată la o perioadă de 2 ani. După 2 ani de studiu al tratamentului
nu a fost detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, IMC sau a maturării sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi care au utilizat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, creşterea CK > 10 x LSN şi simptomele musculare după exerciţii fizice sau activitate fizică
intensă s-au observat mult mai frecvent comparativ cu cele observate în studiile clinice efectuate la
adulţi (vezi pct. 4.8).
Atenţionări speciale cu privire la excipienţi
Roxardio conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficient de
lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent, asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al anumitor proteine
transportoare, incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP.
Administrarea concomitentă de rosuvastatină și medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine
transportoare poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și o creștere a
riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5, Tabelul 1).
8
Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC ale
rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi
Tabelul 1).
Roxardio este contraindicat la pacienții care primesc concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de protează: Deşi mecanismul exact de acţiune nu este cunoscut, utilizarea concomitentă a
inhibitorilor de protează poate creşte exagerat expunerea rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu,
într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină şi un medicament
combinat format din 2 inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntarii
sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ 3 ori şi 7 ori în ASC pentru rosuvastatină şi
respectiv C
max. Poate fi luată în considerare utilizarea concomitentă de Roxardio și anumite asocieri de
inhibitori de protează după modificarea cu prudență a dozei de Roxardio pe baza unei creșteri așteptate
a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte produse hipolipemiante: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil
determină o creştere de 2 ori a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studiile specifice de interacţiune nu este de aşteptat o interacţiune
relevantă farmacocinetic, cu toate acestea putând să apară o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (>sau egale cu 1 g/zi) de niacin (acid
nicotinic) cresc riscul de apariţie a miopatiei când se administrează concomitent cu inhibitori de
HMG-CoA reductază, probabil deoarece pot determina apariţia miopatiei şi când se administrează în
monoterapie.
În cazul administrării concomitente a unui fibrat, doza de 40 mg este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi
pct. 4.4). Aceşti pacienţi trebuie să înceapă, de asemenea, cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg determină o creștere de
1,2% a ASC pentru rosuvastatină la subiecții hipercolesterolemici (Tabelul 1). O interacţiune
farmacodinamică, referitoare la reacţiile adverse între Roxardio şi ezetimib nu poate fi exclusă (vezi
pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu o suspensie antiacidă care conţine
aluminiu şi hidroxid de magneziu a determinat o reducere a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei
cu aproximativ 50%. Acest efect a fost atenuat atunci când medicamentul antiacid a fost administrat la
2 ore după rosuvastatină. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere
pentru rosuvastatină cu 20% a ASC (0-t) şi a C
max cu 30%. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea motilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele obţinute din testele in vitro şi in vivo au arătat că
rosuvastatina nu este nici inhibitor nici inductor al enzimelor citocromului P450. Suplimentar,
rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, interacţiunile
medicamentoase rezultate din metabolismul mediat prin intermediul citocromului P450 nu sunt de
aşteptat. Nu s-au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al
CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacțiuni care necesită modificări ale dozei de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1):
Când este necesară administrarea concomitentă de Roxardio cu alt medicament care crește expunerea
la rosuvastatină, dozele de Roxardio trebuie ajustate. Dacă creșterea expunerii (ASC) este de
9
aproximativ 2 ori sau mai mare, doza inițială de Roxardio trebuie să fie de 5 mg o dată pe zi. Doza
maximă zilnică de Roxardio trebuie ajustată astfel încât expunerea așteptată a rosuvastatinei să nu
depășească doza de 40 mg zilnic de Roxardio, administrată fără interacțiunea medicamentelor, de
exemplu o doză de 20 mg Roxardio asociat cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg
Roxardio în asociere cu atazanavir/ritonavir (creștere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Interacțiunea schemei de dozare a
medicamentelor Schema de dozare
pentru
rosuvastatină Modificarea ASC* a
rosuvastatinei
Ciclosporina 75 mg de două ori pe zi până la 200
mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe
zi, 10 zile de 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi,
8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică de 2,8 ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe
zi, 17 zile 20 mg o dată pe
zi, 7 zile de 2,1 ori ↑
Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, urmată de
75 mg la 24 ore 20 mg, doză unică de 2 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori
pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe
zi, 7 zile de 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori
pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este valabil de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică** de 1,4 ori ↑
Ezetimibă 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, o dată pe
zi, 14 zile ** de 1,2 ori ↑
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
10
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarin 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampină 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓
*Datele furnizate ca modificare sub forma de x ori reprezintă un raport între administrarea
concomitentă și rosuvastatina în monoterapie. Datele furnizate ca modificare sub forma % reprezintă
diferența relativă față de rosuvastatina în monoterapie.
Creșterea este indicată sub formă de “↑”, nicio schimbare este indicată sub formă de “↔”, scăderea
este indicată sub formă de “↓”.
**Mai multe studii de interacțiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină, tabelul specifică
cel mai semnificativ raport
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii de vitamina K: Similar altor inhibitori HMG-CoA reductază, iniţierea tratamentului sau
ajustarea dozei de Roxardio la pacienţii trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu
warfarină sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina o creştere a INR. Întreruperea sau
reducerea dozei de Roxardio poate determina o reducere a INR. În astfel de situaţii, este necesară
monitorizarea atentă a INR.
Contraceptive orale/tratament de înlocuire hormonală (TSH): Utilizarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat o creştere a ASC pentru etinil estradiol şi norgestrel
cu 26% şi respectiv 34%. Aceste concentraţii plasmatice crescute trebuie avute în vedere când se alege
doza de contraceptiv oral. Nu există date farmacocinetice disponibile la subiecţii care iau concomitent
rosuvastatină şi tratament de substituire hormonală (TSH) şi de aceea nu poate fi exclus un efect
similar. Oricum, asociarea a fost mult utilizată la femei în studiile clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune nu este de aşteptat o interacţiune
relevantă clinic cu digoxina.
11
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de utilizarea concomitentă de
acid fusidic administrat sistemic și statine. În prezent, mecanismul acestei interacțiuni (indiferent dacă
este farmacocinetică sau farmacodinamică, sau ambele) este necunoscut. Au existat rapoarte de
rabdomioliză (incluzând cazuri letale) la pacienții care primesc această asociere.
Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie
întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic administrat sistemic.Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Copii și adolescenți:
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Nu se cunoaște manifestarea interacțiunilor la
copii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Roxardio este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate.
Deoarece colesterolul şi alte produse de biosinteză a colesterolului sunt esenţiale pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial de inhibare a HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului pe
parcursul sarcinii. Studiile efectuate la animale arată dovezi limitate ale toxicităţii asupra reproducerii
(vezi pct. 5.3). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul
trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor la şobolan. Nu există date referitoare la excreţia
medicamentului în lapte la om (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectul Roxardio asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje. Totuși, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, e puţin probabil ca Roxardio să
afecteze această capacitate. Când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje trebuie luat în considerare că
în timpul tratamentului pot apare ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la rosuvastatină sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice
controlate, tratamentul a fost întrerupt la mai puţin de 4% dintre pacienţii aflaţi în tratament cu
rosuvastatină, datorită apariţiei reacţiilor adverse.
Lista în format tabelar a reacțiilor adverse
Pe baza datelor din studiile clinice și după punerea pe piaţă, tabelul următor prezintă profilul reacțiilor
adverse pentru rosuvastatină. Aceste reacții adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcție de
frecvență și clasa de sisteme şi organe.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
12
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabel 2. Reacții adverse pe baza datelor din studiile clinice și după punerea pe piaţă
Clasa de
sisteme şi
organe Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
incluzând edem
angioneurotic
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderi de
memorie Neuropatie
periferică
Tulburări ale
somnului
(inclusiv
insomnie și
coșmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare Valori crescute ale
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului Mialgie
Miopatie (incluzând
miozită)
Rabdomioliză
Artralgie
Miopatie
necrozantă
imun-
mediată
13
conjunctiv Afecțiuni ale
tendoanelor,
uneori
asociate cu
rupturi
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie Edeme
1Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (de glucoza din sânge în condiţii de repaus
alimentar ≥ 5,6 mmol/L, IMC> 30kg/m2, nivel ridicat de trigliceride, antecedente de hipertensiune
arterială).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse pare să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, determinată prin testul dipstick şi cu origine tubulară a fost observată la
pacienţii aflaţi în tratament cu rosuvastatină. Modificările proteinelor la nivel urinar de la absente sau
urme până la ++ sau mai mult au fost observate la 20 mg.
S-a observat o creştere a valorilor CK dependentă de doză la pacienţii care iau rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK cresc (>5xLSN)
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, s-a observat o creştere a
transaminazelor dependentă de doză, la un număr mic de pacienţi care iau rosuvastatină; majoritatea
cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul utilizării anumitor statine:
- Disfuncţie sexuală
14
- Cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară, mai ales în cazul tratamentului utilizat pe
termen lung (vezi pct. 4.4).
Incidenţa raportărilor pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(constând în principal în creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
În studiile clinice efectuate, în săptămâna 52, s-au observat mai frecvent creşteri ale cretinkinazei
> 10 x LSN şi simptome musculare după exerciţii fizice şi efort fizic intens la copii și adolescenți
comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsuri suportive. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile
CK. Este puțin probabil ca hemodializa să fie eficientă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cod ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care
converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Primul
loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, locul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici LDL de pe suprafaţa celulară, accentuând captarea
şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, astfel reducând numărul particulelor VLDL
şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul crescut, colesterolul total şi trigliceridele şi creşte HDL-
colesterolul. Scade, de asemenea, ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TGL şi creşte ApoA-I (vezi
tabelul 3). Rosuvastatina scade, de asemenea, LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C şi nonHDL-C/HDL-C
şi raportul ApoB/ApoA-I.
15
Tabel 3 Doza de răspuns la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) (modificarea
procentului mediu ajustat faţă de valoarea bazală)
Doza N LDL-C C-Total HDL-C TGL nonHDL-
C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic se obţine în decurs de o săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din
răspunsul maxim se obţine în decurs de 2 săptămâni. Răspunsul maxim este de obicei obţinut după 4
săptămâni şi este apoi menţinut.
Eficacitate și siguranță clinică
Rosuvastatina este eficientă la adulţi cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, fără să
depindă de rasă, sex sau vârstă sau de categorii speciale de pacienţi precum diabetici sau pacienţi cu
antecedente de hipercolesterolemie.
Rosuvastatina pare să fie eficientă în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa
şi IIb (LDL-C mediu bazal în jur de 4,8 mmol/l) cum arată datele comune de fază III obţinute din
clasificarea ţintelor din ghidul Societăţii Europene de Ateroscleroză (SAE, 1998); aproximativ 80%
dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins ţintele SAE referitor la valorile LDL-C (95% interval de siguranţă -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valoarea bazală a
fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ)) pentru rosuvastatină comparativ cu o progresie de
+0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru placebo. Nu a fost demonstrată o corelaţie directă între
reducerea SIMC şi reducerea riscului pentru evenimente cardiovasculare. Categoriile de persoane
studiate în cadrul METEOR au prezentat risc redus pentru afecţiune cardiacă coronariană şi nu au
16
reprezentat populaţia ţintă pentru rosuvastatină 40 mg. Doza de 40 mg rosuvastatină trebuie prescrisă
doar la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular mare (vezi pct.4.2).
Într-un studiu intervenţional de evaluare a rosuvastatinei (JUPITER), efectul rosuvastatinei asupra
apariţiei evenimentelor cardiovasculare majore a fost evaluat la 17802 bărbaţi (≥50 ani) şi femei (≥60
ani).
Participanţii la studiu au fost repartizaţi aleatoriu pe placebo (n=8901) şi rosuvastatină 20 mg
administrată o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o perioadă medie de 2 ani.
Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 45% (p20% (1558 subiecţi) s-a observat o reducere semnificativă a punctului final
combinat pentru deces de cauză cardio-vasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,028), în cazul tratamentului cu rosuvastatină, comparativ cu placebo. Scăderea absolută a riscului
de eveniment pentru 1000 pacienţi – an a fost de 8,8. Mortalitatea totală a fost nemodificată în cadrul
grupului cu risc mare (p=0,193). Într-o analiză de tip post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu risc
crescut (9302 subiecţi) cu un risc SCORE bazal ≥5% (care a fost extrapolat pentru a include şi
subiecţii cu vârsta peste 65 de ani) s-a observat o scădere semnificativă a punctelor terminale
combinate pentru deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,0003), la pacienţii trataţi cu rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea absolută a riscului
pentru eveniment a fost de 5,1 la 1000 pacienţi-an. Mortalitatea totală a fost nemodificată la acest grup
cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER la 6,6% dintre pacienţii care au folosit rosuvastatină şi la 6,2% dintre cei cu
placebo, a fost întrerupt tratamentul din cauza prezenţei unei reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii
adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost mialgia (0,3% rosuvastatină, 0,2%
placebo), durerea abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţia cutanată tranzitorie
(0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse prezente într-o frecvenţă
similară sau mai mare şi la pacienţii care au utilizat placebo au fost infecţiile tractului urinar (8,7%
rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringita (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dorsalgia (7,6%
rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgia (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu orb, multicentric, randomizat, placebo-controlat efectuat pe o perioadă de 12
săptămâni (n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei) urmat de o fază deschisă de ajustare a dozei de
rosuvastatină cu durata de 40 săptămâni (n= 173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienților cu
vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (stadiul Tanner II-IV, de sex feminin aflate la cel puţin 1 an de la
menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă li s-a administrat zilnic pentru 12 săptămâni
rosuvastatină în doză de 5, 10 sau 20 mg sau placebo şi apoi toţi pacienţii au primit rosuvastatină
zilnic timp de 40 săptămâni. La începutul studiului aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta
cuprinsă între 10 și 13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% sau 25% se aflau în stadiul Tanner II, III, IV
şi respectiv V.
LDL-C s-a redus cu 38,3%, 44,6% şi 50% la rosuvastatină în doză de 5, 10 şi respectiv 20 mg,
comparativ cu 0,7% pentru placebo.
17
La sfârşitul fazei de ajustare a dozei din săptămâna 40, la o doză maximă de 20 mg o dată pe zi, la 70
din cei 173 de pacienţi (40,5%) s-a obţinut LDL-C mai mic de 2,8 mmol/l.
După 52 de săptămâni de tratament nu a fost detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii IMC sau a
maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu este potrivit pentru a face comparaţie între
evenimentele adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au
fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17
ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți
pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza
maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17
ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least
Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială:
234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru
grupele de vârstă 6 până la <10, 10 până la<14 și respectiv 14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor
cu rosuvastatină la toți subiecții copii și adolescenți în tratamentul hipercolesterolemiei
familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) și pentru prevenția
evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și
adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se obţin la aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie: Rosuvastatina este predominant preluată la nivel hepatic care reprezintă primul loc pentru
sinteza colesterolului şi pentru clearance-ul LDL-C. Volumul de distribuţie pentru rosuvastatină este
de aproximativ 134 l. Rosuvastatina se leagă de proteinele plasmatice în procent de 90%, în principal
de albumine.
Biotransformare: Rosuvastatina este supusă unei metabolizări limitate (aproximativ 10%). Studiile in
vitro referitoare la metabolism care utilizează hepatocite umane au indicat că rosuvastatina este un
18
substrat slab pentru metabolismul citocromului P450. CYP2C9 este izoenzima principală implicată, iar
2C19, 3A4 şi 2D6 sunt implicate într-o măsură mai mică. Metaboliţii principali identificaţi sunt N-
demetil şi lactona. Metabolitul N-demetil este de aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina,
în timp ce lactona este considerată clinic inactivă. Rosuvastatina este responsabilă pentru mai mult de
90% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei.
Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemetabolizată în fecale (fiind
reprezentată de substanţă activă absorbită sau neabsorbită) şi partea rămasă se excretă în urină.
Aproximativ 5% se excretă nemetabolizată în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la doze mai
mari. Clearance-ul mediu plasmatic este de aproximativ 50 l/h (coeficient de variaţie 21,7%). Similar
altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul
membranar OATP-C. Acest transportor este important în eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate: Expunerea sistemică a rosuvastatinei creşte proporţional cu doza. Nu sunt modificări ale
parametrilor farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstă şi sex: Nu există un efect relevant din punct de vedere clinic cu privire la influența vârstei sau a
sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei la adulți. Expunerea la copii și adolescenți cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară sau mai mică decât cea din cazul pacienților
adulți cu dislipidemie (vezi mai jos “Copii și adolescenți”).
Rasă: Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere a ASC mediu şi C
max de aproximativ 2% la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi sau coreeni) comparativ cu caucazienii; la
asiaticii-indieni s-a observat o creştere a ASC mediu şi C
max cu 1,3%. O analiză a populaţiei nu a arătat
modificări semnificative ale farmacocineticii între caucazieni şi populaţia neagră.
Insuficienţa renală: Într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă renală,
afecţiunea renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină sau a metabolitului N-desmetil. Subiecţii cu insuficienţă severă (ClCr <30 ml/min) au
prezentat o creştere a concentraţiei plasmatice de 3% şi de 9% a metabolitului N-desmetil comparativ
cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice de echilibru ale rosuvastatinei la subiecţii care
efectuează dializă au fost cu aproximativ 50% mai mari decât la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică nu s-
a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scorul Child-Pugh de 7 sau mai mic.
Oricum, 2 subiecţi cu scorul child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel
puţin 2% comparativ cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă la subiecţii cu scoruri
Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea de inhibitori HMG-CoA ai reductazei, inclusiv rosuvastatină,
implică proteinele transportoare OATP1B1 și BCRP. În cazul pacienților cu polimorfisme genetice
SLCO1B1 (OATP1B1) și/sau ABCG2 (BCRP) există riscul de creștere a expunerii la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere
mai mare la rosuvastatină (ASC) comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC. În practica clinică nu a fost stabilit un genotip specific, dar pentru pacienții pentru care se
cunoaște prezența acestor tipuri de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică de Roxardio mai mică.
19
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și
adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Testele specifice
despre efectele hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice
dar observate la valori de expunere similare cu expunerea clinică au fost după cum urmează: în
studiile de toxicitate efectuate cu doze repetate modificările histopatologice hepatice datorate cel mai
probabil activităţii farmacologice ale rosuvastatinei au fost observate la şoareci, şobolani şi mult mai
intens la câini, dar nu şi la maimuţe. Suplimentar, toxicitatea la nivel testicular a fost observată la
maimuţe şi câini la doze mai mari.
Toxicitatea asupra reproducerii a fost evidentă la șobolani cu dimensiuni, greutate și supraviețuire a
puilor reduse, observate la doze materne toxice unde expunerea sistemică a fost de câteva ori mai mică
decât expunerea terapeutică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză anhidră
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină silicifiată
Amidon de porumb
Talc
Stearilfumarat de sodiu
Film:
Hipromeloză
Manitol (E 421)
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
20
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Valabilitatea după prima deschidere a flaconului PEÎD este de până la 3 luni.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister OPA-Al-PVC/Al: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98, 100 comprimate filmate
Flacoane PEÎD cu capac din PP şi desicant silicagel: 30, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr.7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
2561/2010/01-16
2562/2010/01-16
2563/2010/01-16
2564/2010/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Mai 2010
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Roxardio 5 mg comprimate filmate
Roxardio 10 mg comprimate filmate
Roxardio 20 mg comprimate filmate
Roxardio 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Roxardio 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 57,9 mg.
Roxardio 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 52,9 mg.
Roxardio 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 105,8 mg.
Roxardio 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 211,7 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Roxardio 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare brun deschis, rotunde, marcate cu “RSV 5” pe una din feţe.
Roxardio 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare brun, rotunde, marcate cu “RSV 10” pe una din feţe.
Roxardio 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare brun, rotunde, marcate cu “RSV 20” pe una din feţe.
Roxardio 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare brun, rotunde, marcate cu “RSV 40” pe una din feţe.
4. DATE
CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,
incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu
dieta, atunci când răspunsul la dietă şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţii
fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă ca adjuvant la dietă sau la alte tratamente hipolipemiante
(de exemplu afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii evaluaţi cu risc mare pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie introdus pe un regim hipocolesterolemiant standard
care trebuie să continue în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de ţinta
tratamentului şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile în vigoare.
Roxardio poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată oral o dată pe zi, deopotrivă la pacienţii
aflaţi în tratament cu statine precum şi la pacienţii care au schimbat alt medicament care inhibă HMG-
CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale trebuie să ţină cont de valoarea colesterolului pacientului şi de
riscul ulterior cardiovascular precum şi de riscul potenţial pentru reacţii adverse (vezi mai jos). O
ajustare a dozei în sensul creşterii ei se poate face, dacă este necesar, după 4 săptămâni (vezi pct. 5.1).
Datorită incidenţei crescute a raportărilor reacţiilor adverse la doza maximă de 40 mg comparativ cu
doze mai mici (vezi pct. 4.8), doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare doar la pacienţii cu
hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular ridicat (în special cei cu hipercolesterolemie
familială) care nu ating obiectivul de tratament la 20 mg şi la care este necesară supraveghere
ulterioară de rutină (vezi pct. 4.4).
Este recomandată supravegherea pacientului atunci când este inițiată doza de 40 mg.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Într-un studiu de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza zilnică utilizată a fost de
20 mg (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie supravegheată de către un specialist.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiul Tanner
3
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală iniţială este de 5 mg
pe zi.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de
doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă,
doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea
administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Modificarea dozei trebuie realizată în concordanţă cu răspunsul individual şi cu toleranţa acestor
pacienţi, aşa cum se recomandă în ghidurile de tratament (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie
să folosească un regim standard hipocolesterolemiant înainte de iniţierea tratamentului cu
rosuvastatină; regimul trebuie continuat pe tot parcursul tratamentului cu rosuvastatină.
Experiența administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr
mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani.
Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare,
Roxardio nu se recomandă pentru utilizare la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.
Vârstnici
Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu vârsta >70 ani (vezi pct. 4.4). Nu este necesară
altă ajustare a dozei în raport cu vârsta.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Doza iniţială recomandată este de 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei < 60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată. Utilizarea Roxardio la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată pentru toate
dozele (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh de 7
sau mai puţin. Oricum, creşterea expunerii sistemice a fost observată la subiecţii cu scor Child-Pugh
de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct.
4.4). Nu există experienţă la subiecţii cu scor Child-Pugh mai mare de 9. Roxardio este contraindicat
la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
La subiecţii asiatici s-a observat creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Doza iniţială
recomandată la pacienţii asiatici este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.
Polimorfisme genetice
Anumite tipuri de polimorfisme genetice sunt cunoscute pentru faptul că pot determina creșterea
expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care prezintă aceste tipuri de polimorfisme,
se recomandă utilizarea unei doze zilnice mai scăzute de Roxardio.
4
Pacienţi cu factori predispozanţi pentru miopatie
Doza iniţială recomandată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie este de 5 mg (vezi pct.
4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată (vezi pct. 4.3) la unii dintre aceşti pacienţi.
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al anumitor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 și BCRP).
Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată
concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice de rosuvastatină ca
urmare a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină și anumiți inhibitori
de protează, incluzând combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir, vezi punctele
4.4. și 4.5). Oricând este posibil, trebuie luate în considerare tratamente alternative și, dacă este
necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Roxardio. În situațiile în care nu se poate evita
asocierea acestor medicamente cu Roxardio, trebuie verificate cu atenție riscul tratamentului asociat și
ajustarea dozei de Roxardio (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Roxardio este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați
la punctul 6.1.
- la pacienţii cu boală hepatică activă, incluzând creşterea persistentă, fără cauză a
transaminazelor serice şi orice creştere a transaminazelor care depăşeşte de 3 ori limita
superioară a normalului (LSN).
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
- la pacienţii cu miopatie.
- la pacienţii care primesc concomitent ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării la femei aflate în perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri
contraceptive adecvate.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)
- hipotiroidism
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară cu alt inhibitor al HMG-CoA reductazei sau fibrat
- abuz de alcool
- situaţii în care poate apare creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului
- pacienţi asiatici
- utilizarea concomitentă de fibraţi
(vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2)
4.4 Atenţionări şi precauţii pentru utilizare
Efecte renale
La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, mai ales 40 mg, proteinuria a fost determinată prin
testul dipstick, aceasta fiind în majoritatea cazurilor cu origine tubulară şi tranzitorie sau intermitentă.
Proteinuria nu s-a dovedit a fi predictivă pentru afecţiunea renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8).
5
Incidenţa raportărilor evenimentelor renale grave în utilizarea de după punerea pe piaţă este mai mare
în cazul dozelor de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie avută în vedere de rutină în cadrul
urmăririi pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.
Efecte asupra muşchiului scheletic
Efectele asupra muşchiului scheletic, de exemplu mialgia, miopatia şi, rar, rabdomioliza au fost
raportate la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, şi mai ales la doze >20 mg. Au fost
raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză la utilizarea ezetimibei în asociere cu inhibitorii HMG-
CoA reductazei. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi este nevoie de
precauţie la utilizarea asociată.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei incidenţa rabdomiolizei asociată cu rosuvastatină în
utilizarea de după punerea pe piaţă este mai mare la doze de 40 mg.
Determinarea creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după exerciţii extenuante sau în prezenţa unei cauze care
creşte creatinkinaza care poate determina afectarea rezultatelor. Dacă CK are valori crescute faţă de
normal (> 5xLSN) trebuie efectuat un test de confirmare în decurs de 5-7 zile. Dacă testul repetat
confirmă o valoare bazală a CK > 5xLSN, tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
Roxardio, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie prescris cu precauţie la pacienţii cu
factori de risc predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţa renală
- hipotiroidismul
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibraţi
- abuz de alcool
- vârsta >70 de ani
- situaţii în care pot apare concentraţii plasmatice crescute (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2)
- utilizarea concomitentă de fibraţi
La astfel de pacienţi riscul pentru tratament trebuie evaluat în raport cu beneficiul posibil şi se
recomandă monitorizare clinică. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute faţă de valoarea bazală
(> 5xLSN) tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze imediat dacă prezintă dureri, slăbiciune sau crampe musculare
inexplicabile, mai ales dacă sunt asociate cu stare de rău şi febră. Valorile CK trebuie măsurate la
aceşti pacienţi. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt crescute accentuat (> 5xLSN) sau
dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt
≤ 5xLSN). Dacă simptomele se rezolvă şi valorile CK revin la normal, atunci trebuie să se aibă în
vedere reintroducerea Roxardio sau a unui alt inhibitor al HMG-CoA reductazei în doza cea mai mică
sub supraveghere medicală strictă. Monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii asimptomatici
nu este justificată.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă imun-mediată (MNIM) în timpul sau după
tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. Miopatia necrozantă imun-mediată este caracterizată
clinic prin slăbiciune musculară proximală și valori crescute ale creatininkinazei serice care persistă și
după întreruperea tratamentului cu statine.
6
În studiile clinice nu s-a observat creşterea efectelor asupra muşchilor scheletici la un număr mic de
pacienţi la care se administrează rosuvastatină şi tratament concomitent. Oricum, s-a observat o
creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii care primesc alţi inhibitori ai HMG-CoA
reductazei împreună cu derivaţi de acid fibric incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic,
antifungice azolice, inhibitori de proteaze şi antibiotice macrolidice. Gemfibrozil creşte riscul pentru
miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin
urmare, asocierea dintre Roxardio şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul reducerii lipidelor
prin utilizarea asociată a Roxardio şi fibraţi sau niacin trebuie atent evaluată comparativ cu riscul
potenţial pentru astfel de asocieri. Este contraindicat să se asocieze doza de 40 mg cu un fibrat.
(vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic administrat sistemic sau în decurs
de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică de
acid fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe parcursul
tratamentului cu acid fusidic. Au existat rapoarte despre rabdomioliză (incluzând unele cu efect letal)
la pacienții care au primit concomitent acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie să ceară
imediat consiliere medicală dacă manifestă orice simptom precum slăbiciune, durere sau sensibilitate
musculară.
Tratamentul cu statine poate fi reînceput după 7 zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În cazuri excepționale, dacă administrarea sistemică de acid fusidic este necesară, de exemplu pentru
tratamentul infecțiilor severe, administrarea concomitentă de rosuvastatină și acid fusidic poate fi luată
în considerare în funcție de individ și sub supraveghere medicală.
Roxardio nu trebuie utilizat la niciun pacient cu o afecţiune acută, gravă sugestivă pentru miopatie sau
predispozantă pentru apariţia insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis,
hipotensiune arterială, chirurgie majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi
electrolitice sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, Roxardio trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de afectare hepatică.
Se recomandă ca testele funcţiei hepatice să fie efectuate înainte şi la 3 luni după iniţierea
tratamentului. Tratamentul cu Roxardio trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă dacă valorile
transaminazelor serice sunt mai mari de 3 ori decât limita superioară a normalului. După punerea pe
piaţă, incidenţa raportărilor pentru evenimantele hepatice grave (care constau în principal în creşterea
transaminazelor hepatice) a fost mai mare pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecţiunea de bază trebuie tratată înainte de iniţierea tratamentului cu Roxardio.
Rasa
Studiile farmacocinetice au arătat o creştere a expunerii la subiecţii asiatici comparativ cu cei
caucazieni (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Inhibitori de proteaze
A fost observată expunerea sistemică crescută la rosuvastatină la subiecții care au primit rosuvastatină
concomitent cu anumiți inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. Trebuie luate în considerare
beneficiul hipocolesterolemiei prin utilizarea de Roxardio de către pacienții HIV pozitivi care primesc
7
inhibitori de protează și potențialul pentru creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină când
este inițiat tratamentul și crescută doza de Roxardio la pacienții tratați cu inhibitori de protează. Nu
este recomandată utilizarea concomitentă a unor anumiți inhibitori de protează, cu excepția cazului în
care doza de Roxardio este ajustată (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Boala interstiţială pulmonară
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară la unele statine, mai ales în cazul
tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.8). Simptomele includ dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă în cazul unui pacient se
suspectează boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele studii sugerează că statinele pot creşte glicemia şi la unii pacienţi, crește riscul de diabet zaharat
în viitor, adică poate conduce la hiperglicemie și este necesară atenția în apariția diabetului zaharat.
Acest risc, cu toate acestea, este compensat de reducerea riscului vascular cu statine şi, prin urmare, nu
trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemiei în
condiţii de repaus alimentar 5.6 - 6.9 mmol / L, IMC > 30 kg/m
2, trigliceride ridicate, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizați atât clinic cât și biochimic, în conformitate cu liniile directoare
naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa generală raportată pentru diabetul zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi 2,3% la placebo, majoritatea pacienţilor cu glicemie în condiţii de repaus alimentar 5,6
până la 6,9 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor
sexuale secundare descrise prin stadiile Tanner la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cărora li se
administrează rosuvastatină a fost limitată la o perioadă de 2 ani. După 2 ani de studiu al tratamentului
nu a fost detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, IMC sau a maturării sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi care au utilizat rosuvastatină timp de 52 de
săptămâni, creşterea CK > 10 x LSN şi simptomele musculare după exerciţii fizice sau activitate fizică
intensă s-au observat mult mai frecvent comparativ cu cele observate în studiile clinice efectuate la
adulţi (vezi pct. 4.8).
Atenţionări speciale cu privire la excipienţi
Roxardio conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficient de
lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent, asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al anumitor proteine
transportoare, incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP.
Administrarea concomitentă de rosuvastatină și medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine
transportoare poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și o creștere a
riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5, Tabelul 1).
8
Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC ale
rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi
Tabelul 1).
Roxardio este contraindicat la pacienții care primesc concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de protează: Deşi mecanismul exact de acţiune nu este cunoscut, utilizarea concomitentă a
inhibitorilor de protează poate creşte exagerat expunerea rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu,
într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină şi un medicament
combinat format din 2 inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntarii
sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ 3 ori şi 7 ori în ASC pentru rosuvastatină şi
respectiv C
max. Poate fi luată în considerare utilizarea concomitentă de Roxardio și anumite asocieri de
inhibitori de protează după modificarea cu prudență a dozei de Roxardio pe baza unei creșteri așteptate
a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte produse hipolipemiante: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil
determină o creştere de 2 ori a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studiile specifice de interacţiune nu este de aşteptat o interacţiune
relevantă farmacocinetic, cu toate acestea putând să apară o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (>sau egale cu 1 g/zi) de niacin (acid
nicotinic) cresc riscul de apariţie a miopatiei când se administrează concomitent cu inhibitori de
HMG-CoA reductază, probabil deoarece pot determina apariţia miopatiei şi când se administrează în
monoterapie.
În cazul administrării concomitente a unui fibrat, doza de 40 mg este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi
pct. 4.4). Aceşti pacienţi trebuie să înceapă, de asemenea, cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg determină o creștere de
1,2% a ASC pentru rosuvastatină la subiecții hipercolesterolemici (Tabelul 1). O interacţiune
farmacodinamică, referitoare la reacţiile adverse între Roxardio şi ezetimib nu poate fi exclusă (vezi
pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu o suspensie antiacidă care conţine
aluminiu şi hidroxid de magneziu a determinat o reducere a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei
cu aproximativ 50%. Acest efect a fost atenuat atunci când medicamentul antiacid a fost administrat la
2 ore după rosuvastatină. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere
pentru rosuvastatină cu 20% a ASC (0-t) şi a C
max cu 30%. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea motilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele obţinute din testele in vitro şi in vivo au arătat că
rosuvastatina nu este nici inhibitor nici inductor al enzimelor citocromului P450. Suplimentar,
rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, interacţiunile
medicamentoase rezultate din metabolismul mediat prin intermediul citocromului P450 nu sunt de
aşteptat. Nu s-au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al
CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacțiuni care necesită modificări ale dozei de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1):
Când este necesară administrarea concomitentă de Roxardio cu alt medicament care crește expunerea
la rosuvastatină, dozele de Roxardio trebuie ajustate. Dacă creșterea expunerii (ASC) este de
9
aproximativ 2 ori sau mai mare, doza inițială de Roxardio trebuie să fie de 5 mg o dată pe zi. Doza
maximă zilnică de Roxardio trebuie ajustată astfel încât expunerea așteptată a rosuvastatinei să nu
depășească doza de 40 mg zilnic de Roxardio, administrată fără interacțiunea medicamentelor, de
exemplu o doză de 20 mg Roxardio asociat cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg
Roxardio în asociere cu atazanavir/ritonavir (creștere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordinea descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Interacțiunea schemei de dozare a
medicamentelor Schema de dozare
pentru
rosuvastatină Modificarea ASC* a
rosuvastatinei
Ciclosporina 75 mg de două ori pe zi până la 200
mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe
zi, 10 zile de 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi,
8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică de 2,8 ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe
zi, 17 zile 20 mg o dată pe
zi, 7 zile de 2,1 ori ↑
Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, urmată de
75 mg la 24 ore 20 mg, doză unică de 2 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori
pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe
zi, 7 zile de 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori
pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este valabil de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică** de 1,4 ori ↑
Ezetimibă 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, o dată pe
zi, 14 zile ** de 1,2 ori ↑
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două
ori pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
10
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarin 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampină 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓
*Datele furnizate ca modificare sub forma de x ori reprezintă un raport între administrarea
concomitentă și rosuvastatina în monoterapie. Datele furnizate ca modificare sub forma % reprezintă
diferența relativă față de rosuvastatina în monoterapie.
Creșterea este indicată sub formă de “↑”, nicio schimbare este indicată sub formă de “↔”, scăderea
este indicată sub formă de “↓”.
**Mai multe studii de interacțiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină, tabelul specifică
cel mai semnificativ raport
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii de vitamina K: Similar altor inhibitori HMG-CoA reductază, iniţierea tratamentului sau
ajustarea dozei de Roxardio la pacienţii trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu
warfarină sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina o creştere a INR. Întreruperea sau
reducerea dozei de Roxardio poate determina o reducere a INR. În astfel de situaţii, este necesară
monitorizarea atentă a INR.
Contraceptive orale/tratament de înlocuire hormonală (TSH): Utilizarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat o creştere a ASC pentru etinil estradiol şi norgestrel
cu 26% şi respectiv 34%. Aceste concentraţii plasmatice crescute trebuie avute în vedere când se alege
doza de contraceptiv oral. Nu există date farmacocinetice disponibile la subiecţii care iau concomitent
rosuvastatină şi tratament de substituire hormonală (TSH) şi de aceea nu poate fi exclus un efect
similar. Oricum, asociarea a fost mult utilizată la femei în studiile clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune nu este de aşteptat o interacţiune
relevantă clinic cu digoxina.
11
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de utilizarea concomitentă de
acid fusidic administrat sistemic și statine. În prezent, mecanismul acestei interacțiuni (indiferent dacă
este farmacocinetică sau farmacodinamică, sau ambele) este necunoscut. Au existat rapoarte de
rabdomioliză (incluzând cazuri letale) la pacienții care primesc această asociere.
Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie
întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic administrat sistemic.Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Copii și adolescenți:
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Nu se cunoaște manifestarea interacțiunilor la
copii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Roxardio este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate.
Deoarece colesterolul şi alte produse de biosinteză a colesterolului sunt esenţiale pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial de inhibare a HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului pe
parcursul sarcinii. Studiile efectuate la animale arată dovezi limitate ale toxicităţii asupra reproducerii
(vezi pct. 5.3). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul
trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor la şobolan. Nu există date referitoare la excreţia
medicamentului în lapte la om (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectul Roxardio asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje. Totuși, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, e puţin probabil ca Roxardio să
afecteze această capacitate. Când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje trebuie luat în considerare că
în timpul tratamentului pot apare ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la rosuvastatină sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice
controlate, tratamentul a fost întrerupt la mai puţin de 4% dintre pacienţii aflaţi în tratament cu
rosuvastatină, datorită apariţiei reacţiilor adverse.
Lista în format tabelar a reacțiilor adverse
Pe baza datelor din studiile clinice și după punerea pe piaţă, tabelul următor prezintă profilul reacțiilor
adverse pentru rosuvastatină. Aceste reacții adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcție de
frecvență și clasa de sisteme şi organe.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
12
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabel 2. Reacții adverse pe baza datelor din studiile clinice și după punerea pe piaţă
Clasa de
sisteme şi
organe Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
incluzând edem
angioneurotic
Tulburări
endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări
psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Polineuropatie
Pierderi de
memorie Neuropatie
periferică
Tulburări ale
somnului
(inclusiv
insomnie și
coșmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale Constipaţie
Greaţă
Durere
abdominală Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare Valori crescute ale
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului Mialgie
Miopatie (incluzând
miozită)
Rabdomioliză
Artralgie
Miopatie
necrozantă
imun-
mediată
13
conjunctiv Afecțiuni ale
tendoanelor,
uneori
asociate cu
rupturi
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie Edeme
1Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (de glucoza din sânge în condiţii de repaus
alimentar ≥ 5,6 mmol/L, IMC> 30kg/m2, nivel ridicat de trigliceride, antecedente de hipertensiune
arterială).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse pare să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, determinată prin testul dipstick şi cu origine tubulară a fost observată la
pacienţii aflaţi în tratament cu rosuvastatină. Modificările proteinelor la nivel urinar de la absente sau
urme până la ++ sau mai mult au fost observate la 20 mg.
S-a observat o creştere a valorilor CK dependentă de doză la pacienţii care iau rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK cresc (>5xLSN)
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, s-a observat o creştere a
transaminazelor dependentă de doză, la un număr mic de pacienţi care iau rosuvastatină; majoritatea
cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cazul utilizării anumitor statine:
- Disfuncţie sexuală
14
- Cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară, mai ales în cazul tratamentului utilizat pe
termen lung (vezi pct. 4.4).
Incidenţa raportărilor pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(constând în principal în creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi:
În studiile clinice efectuate, în săptămâna 52, s-au observat mai frecvent creşteri ale cretinkinazei
> 10 x LSN şi simptome musculare după exerciţii fizice şi efort fizic intens la copii și adolescenți
comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost
similar la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsuri suportive. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile
CK. Este puțin probabil ca hemodializa să fie eficientă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cod ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care
converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Primul
loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, locul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici LDL de pe suprafaţa celulară, accentuând captarea
şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, astfel reducând numărul particulelor VLDL
şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul crescut, colesterolul total şi trigliceridele şi creşte HDL-
colesterolul. Scade, de asemenea, ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TGL şi creşte ApoA-I (vezi
tabelul 3). Rosuvastatina scade, de asemenea, LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C şi nonHDL-C/HDL-C
şi raportul ApoB/ApoA-I.
15
Tabel 3 Doza de răspuns la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) (modificarea
procentului mediu ajustat faţă de valoarea bazală)
Doza N LDL-C C-Total HDL-C TGL nonHDL-
C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic se obţine în decurs de o săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din
răspunsul maxim se obţine în decurs de 2 săptămâni. Răspunsul maxim este de obicei obţinut după 4
săptămâni şi este apoi menţinut.
Eficacitate și siguranță clinică
Rosuvastatina este eficientă la adulţi cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, fără să
depindă de rasă, sex sau vârstă sau de categorii speciale de pacienţi precum diabetici sau pacienţi cu
antecedente de hipercolesterolemie.
Rosuvastatina pare să fie eficientă în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa
şi IIb (LDL-C mediu bazal în jur de 4,8 mmol/l) cum arată datele comune de fază III obţinute din
clasificarea ţintelor din ghidul Societăţii Europene de Ateroscleroză (SAE, 1998); aproximativ 80%
dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins ţintele SAE referitor la valorile LDL-C (95% interval de siguranţă -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valoarea bazală a
fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ)) pentru rosuvastatină comparativ cu o progresie de
+0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru placebo. Nu a fost demonstrată o corelaţie directă între
reducerea SIMC şi reducerea riscului pentru evenimente cardiovasculare. Categoriile de persoane
studiate în cadrul METEOR au prezentat risc redus pentru afecţiune cardiacă coronariană şi nu au
16
reprezentat populaţia ţintă pentru rosuvastatină 40 mg. Doza de 40 mg rosuvastatină trebuie prescrisă
doar la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular mare (vezi pct.4.2).
Într-un studiu intervenţional de evaluare a rosuvastatinei (JUPITER), efectul rosuvastatinei asupra
apariţiei evenimentelor cardiovasculare majore a fost evaluat la 17802 bărbaţi (≥50 ani) şi femei (≥60
ani).
Participanţii la studiu au fost repartizaţi aleatoriu pe placebo (n=8901) şi rosuvastatină 20 mg
administrată o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o perioadă medie de 2 ani.
Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 45% (p20% (1558 subiecţi) s-a observat o reducere semnificativă a punctului final
combinat pentru deces de cauză cardio-vasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,028), în cazul tratamentului cu rosuvastatină, comparativ cu placebo. Scăderea absolută a riscului
de eveniment pentru 1000 pacienţi – an a fost de 8,8. Mortalitatea totală a fost nemodificată în cadrul
grupului cu risc mare (p=0,193). Într-o analiză de tip post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu risc
crescut (9302 subiecţi) cu un risc SCORE bazal ≥5% (care a fost extrapolat pentru a include şi
subiecţii cu vârsta peste 65 de ani) s-a observat o scădere semnificativă a punctelor terminale
combinate pentru deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,0003), la pacienţii trataţi cu rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea absolută a riscului
pentru eveniment a fost de 5,1 la 1000 pacienţi-an. Mortalitatea totală a fost nemodificată la acest grup
cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER la 6,6% dintre pacienţii care au folosit rosuvastatină şi la 6,2% dintre cei cu
placebo, a fost întrerupt tratamentul din cauza prezenţei unei reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii
adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost mialgia (0,3% rosuvastatină, 0,2%
placebo), durerea abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţia cutanată tranzitorie
(0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse prezente într-o frecvenţă
similară sau mai mare şi la pacienţii care au utilizat placebo au fost infecţiile tractului urinar (8,7%
rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringita (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dorsalgia (7,6%
rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgia (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu orb, multicentric, randomizat, placebo-controlat efectuat pe o perioadă de 12
săptămâni (n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei) urmat de o fază deschisă de ajustare a dozei de
rosuvastatină cu durata de 40 săptămâni (n= 173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienților cu
vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (stadiul Tanner II-IV, de sex feminin aflate la cel puţin 1 an de la
menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă li s-a administrat zilnic pentru 12 săptămâni
rosuvastatină în doză de 5, 10 sau 20 mg sau placebo şi apoi toţi pacienţii au primit rosuvastatină
zilnic timp de 40 săptămâni. La începutul studiului aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta
cuprinsă între 10 și 13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% sau 25% se aflau în stadiul Tanner II, III, IV
şi respectiv V.
LDL-C s-a redus cu 38,3%, 44,6% şi 50% la rosuvastatină în doză de 5, 10 şi respectiv 20 mg,
comparativ cu 0,7% pentru placebo.
17
La sfârşitul fazei de ajustare a dozei din săptămâna 40, la o doză maximă de 20 mg o dată pe zi, la 70
din cei 173 de pacienţi (40,5%) s-a obţinut LDL-C mai mic de 2,8 mmol/l.
După 52 de săptămâni de tratament nu a fost detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii IMC sau a
maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu este potrivit pentru a face comparaţie între
evenimentele adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au
fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17
ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți
pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza
maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17
ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least
Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială:
234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru
grupele de vârstă 6 până la <10, 10 până la<14 și respectiv 14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau
maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor
cu rosuvastatină la toți subiecții copii și adolescenți în tratamentul hipercolesterolemiei
familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) și pentru prevenția
evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și
adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se obţin la aproximativ 5 ore de la
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie: Rosuvastatina este predominant preluată la nivel hepatic care reprezintă primul loc pentru
sinteza colesterolului şi pentru clearance-ul LDL-C. Volumul de distribuţie pentru rosuvastatină este
de aproximativ 134 l. Rosuvastatina se leagă de proteinele plasmatice în procent de 90%, în principal
de albumine.
Biotransformare: Rosuvastatina este supusă unei metabolizări limitate (aproximativ 10%). Studiile in
vitro referitoare la metabolism care utilizează hepatocite umane au indicat că rosuvastatina este un
18
substrat slab pentru metabolismul citocromului P450. CYP2C9 este izoenzima principală implicată, iar
2C19, 3A4 şi 2D6 sunt implicate într-o măsură mai mică. Metaboliţii principali identificaţi sunt N-
demetil şi lactona. Metabolitul N-demetil este de aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina,
în timp ce lactona este considerată clinic inactivă. Rosuvastatina este responsabilă pentru mai mult de
90% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei.
Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemetabolizată în fecale (fiind
reprezentată de substanţă activă absorbită sau neabsorbită) şi partea rămasă se excretă în urină.
Aproximativ 5% se excretă nemetabolizată în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la doze mai
mari. Clearance-ul mediu plasmatic este de aproximativ 50 l/h (coeficient de variaţie 21,7%). Similar
altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul
membranar OATP-C. Acest transportor este important în eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate: Expunerea sistemică a rosuvastatinei creşte proporţional cu doza. Nu sunt modificări ale
parametrilor farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstă şi sex: Nu există un efect relevant din punct de vedere clinic cu privire la influența vârstei sau a
sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei la adulți. Expunerea la copii și adolescenți cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară sau mai mică decât cea din cazul pacienților
adulți cu dislipidemie (vezi mai jos “Copii și adolescenți”).
Rasă: Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere a ASC mediu şi C
max de aproximativ 2% la
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi sau coreeni) comparativ cu caucazienii; la
asiaticii-indieni s-a observat o creştere a ASC mediu şi C
max cu 1,3%. O analiză a populaţiei nu a arătat
modificări semnificative ale farmacocineticii între caucazieni şi populaţia neagră.
Insuficienţa renală: Într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă renală,
afecţiunea renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină sau a metabolitului N-desmetil. Subiecţii cu insuficienţă severă (ClCr <30 ml/min) au
prezentat o creştere a concentraţiei plasmatice de 3% şi de 9% a metabolitului N-desmetil comparativ
cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice de echilibru ale rosuvastatinei la subiecţii care
efectuează dializă au fost cu aproximativ 50% mai mari decât la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică nu s-
a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scorul Child-Pugh de 7 sau mai mic.
Oricum, 2 subiecţi cu scorul child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel
puţin 2% comparativ cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă la subiecţii cu scoruri
Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea de inhibitori HMG-CoA ai reductazei, inclusiv rosuvastatină,
implică proteinele transportoare OATP1B1 și BCRP. În cazul pacienților cu polimorfisme genetice
SLCO1B1 (OATP1B1) și/sau ABCG2 (BCRP) există riscul de creștere a expunerii la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere
mai mare la rosuvastatină (ASC) comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC. În practica clinică nu a fost stabilit un genotip specific, dar pentru pacienții pentru care se
cunoaște prezența acestor tipuri de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică de Roxardio mai mică.
19
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de
comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă
între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și
adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost
previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Testele specifice
despre efectele hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice
dar observate la valori de expunere similare cu expunerea clinică au fost după cum urmează: în
studiile de toxicitate efectuate cu doze repetate modificările histopatologice hepatice datorate cel mai
probabil activităţii farmacologice ale rosuvastatinei au fost observate la şoareci, şobolani şi mult mai
intens la câini, dar nu şi la maimuţe. Suplimentar, toxicitatea la nivel testicular a fost observată la
maimuţe şi câini la doze mai mari.
Toxicitatea asupra reproducerii a fost evidentă la șobolani cu dimensiuni, greutate și supraviețuire a
puilor reduse, observate la doze materne toxice unde expunerea sistemică a fost de câteva ori mai mică
decât expunerea terapeutică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză anhidră
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină silicifiată
Amidon de porumb
Talc
Stearilfumarat de sodiu
Film:
Hipromeloză
Manitol (E 421)
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
20
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Valabilitatea după prima deschidere a flaconului PEÎD este de până la 3 luni.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister OPA-Al-PVC/Al: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98, 100 comprimate filmate
Flacoane PEÎD cu capac din PP şi desicant silicagel: 30, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr.7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
2561/2010/01-16
2562/2010/01-16
2563/2010/01-16
2564/2010/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Mai 2010
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
