OXIDOLOR 80 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxidolor 5 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxidolor 10 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxidolor 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxidolor 40 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxidolor 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Oxidolor 5 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 5 mg , echivalent cu oxicodonă 4,48
mg.
Excipi ent cu efect cunoscut :
Lecitină de soia 0,105 mg pentru un comprimat
Oxidolor 10 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 10 mg, echivalent cu oxicodonă
8,97 mg.
Excipien t cu efect cunoscu t:
Lecitin ă de soia 0,210 mg pentru un comprimat
Oxidolor 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 20 mg, echivalent cu oxicodonă
17,93 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Lecitin ă de soi a 0,105 mg pentru un comprimat
Oxidolor 40 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 40 mg, echivalent cu oxicodonă
35,86 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Lecitin ă de soia 0,210 mg pentru un comprimat
Oxidolor 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 80 mg, echivalent cu oxicodonă
71,72 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
L ecitină de soia 0,525 mg pentru un comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
2
Comprimat cu eliberare prelungită
Oxidolor 5 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi biconvexe , de culoare gri deschis.
Diametru: 5,1 mm
Grosime: 2,9 mm
Oxi dolor 10 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi biconvexe , de culoare albă.
Diametru: 7,1 mm
Grosime: 3,4 mm
Oxidolor 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi biconvexe , de culoare roz pal.
Diame tru: 5,1 mm
Grosime: 3,8 mm
Oxidolor 40 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi biconvexe , de culoare crem.
Diametru: 7,1 mm
Grosime: 4,4 mm
Oxidolor 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi bic onvexe, de culoare verde pal .
Diametru: 11,1 mm
Grosime: 4,4 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Durer i sever e care necesită analgezice opi oide pentru abordarea terapeutică adecvată.
4.2 Doze şi mod de administrare
D oze
Doz ele administrate depin d de intensitatea durerii şi de răspunsul individual la tratament .
Pentru doze care nu pot fi obţ inute cu această concentraţie , sunt disponibil e alte concentraţii ale acestui
medicament .
Următoarele recomandări generale de dozaj se aplică pentru:
Copii și adolescenți
Oxidolor nu este recomandat pentru copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Stabilirea şi ajustarea d ozelor
În general, doza iniţială la pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu op ioi zi este 10 mg clorhidrat de
oxicodonă administrat la intervale de 12 ore. La u nii pacienţi tratamentul poate fi iniţi at cu doza de 5 mg,
pentru a minimaliza incidenţa reacţiilor adverse.
3
La pacienţii aflaţi în trata ment cu opi oizi, tratamentul poate f i ini ţiat cu doze mai mari, luând în
considerare e voluţia sub tratamentul cu opi oizi.
Conform studiilor clinice controlate, 10 -13 mg clorhidrat de oxicodonă sunt echivalente cu aproximativ
20 mg sulfat de morfină, ambele condi ţionate într -o form ă farmaceutică cu eliberare prelungită.
Datorită diferenţelor individuale privind sensibilitatea la diferi ţi opi oizi, se recomandă ca ini ţierea
tratamentului cu comprimate cu eliberare prelungită de clorhidrat de oxicodonă la pacienţii la care
oxicodona înlocuie şte tratamentul anterior cu un alt opioid să se efectueze cu precauţie, u tilizând 50-75%
din doza calculată de ox icodonă .
La unii pacienţi cărora li se administrează comprimate cu eliberare prelungită de clorhidrat de oxicodonă
la ore stabilite, este necesară administrarea de analgezice cu eliberare imediată ca medicaţie pentru situaţii
de urgen ţă pentru controlul pragului dureros. Administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită de
clorhidrat de o xico donă nu este indicată pentru tratamentul durerii acut e şi/sau paroxistice. Doza unică
din medicamentul pentru situa ţii de urgen ţă trebuie să fie echivalent ă cu până la 1/6 din doza zilnică de
clorhidrat de o xico donă comprimate cu e liberare p relungită . Utilizarea medicamentelor pentru situa ţii de
urgen ţă de mai mult de două ori pe zi indică faptul că doza de clorhidrat de oxi codo nă comprimate cu
e libe rare prelungită trebuie crescută. Doza nu trebuie ajustată mai frecvent de o dată la 1-2 zile, pentru a
se ajunge la administrarea de două ori pe zi a unei doze s tabile.
După creşterea dozei de la 10 mg la 20 mg, administrat ă la fiecare 12 ore, ajustările doz elor trebuie
efectuate trept at, cu aproximativ o treime din doza zilnică. Scopul este de a stabili doz a adecvată fiecărui
pacient care, administrată de două ori pe zi, să asigure efectul analgezic adecvat , cu reacţii adverse
tolerabile şi care să necesite utilizarea medicamentelor pentru situaţii de urgenţă pe cât de puţin timp
posibil pe toată durata tratamentului analgezic .
Administrarea echilibrată a dozelor (administrarea aceleiaşi doze dimineaţa şi seara) după o schemă de
administrare fixă (la fiecare 12 ore) este adecvată pentru majoritatea pacienţilor. La unii pacienţi poate fi
benefică administrarea de doze neechilibrate. În general, trebuie aleasă doza minimă eficace.
Pentru trata mentul durerilor de etiologie necanceroasă, în general , este suficientă administrarea unei doz e
zilnice de 40 mg, dar pot fi necesar e doz e ma i mari .
Pacienţii cu dureri în cadrul unei afecţiuni canceroase pot necesita doz e de 80 până la 120 mg, care în
cazuri individuale pot fi crescute până la 400 mg. Dacă sunt necesar e doz e mai mar i, doza trebuie stabilită
individualizat, ţinând cont de tolerabilitatea şi riscul de reacţii adverse.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici fără simptome de insuficienţă hepatică şi/sau renală în general nu necesită ajustarea
dozelor.
P acienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
La această grupă de pacienţi stabilirea dozei iniţiale trebuie să se facă cu precauţie. Doza iniţială
recomandată adulţilor trebuie să fie redusă la jumătate (de exemplu o doză totală zilnică de 10 mg
administrată oral la pacienţi cărora nu li s -au mai administrat anterior alte opioide) , iar creşterea dozei se
va adapta în funcţie de răspunsul clinic al pacientului, a stfel încât să se obţină un control adecvat al
durerii .
MOD DE ADMINISTRARE
Oxidolor trebuie administrat de două ori pe zi, conform unei scheme de tratament fixe, cu doz e stabilite .
Comprimate le cu eliberare prelungită pot fi administrate indiferent de orarul mese lor, cu o cantitate
suficientă de lichid. Comprimatele Oxidolor trebuie înghiţite întreg i, nu trebuie divizat e, mestecat e sau
sfărâmat e.
DURATA TRATAMENTULUI
4
Oxidolor nu trebuie administrat mai mult decât este necesar. Dacă este necesar tratament ul de lung ă
durată având în vedere natura şi gradul de severitate al afecţiunii, se impune monitorizarea atentă şi
periodică pentru a stabili dacă şi în ce măsură este necesară continuarea tratamentului. Când nu mai este
neces ar tratament ul cu opioi de se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice, pentru a preveni apariţia
simptomelor sindromului de întrerupere .
ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Dacă tratamentul cu oxicodonă nu mai este necesar, se recomandă scăderea treptată a dozei , pentru a evita
apariţia simptomelor sindromului de întrerupere.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la clorhidrat de oxicodonă , soia, arahide sau la oricare dintre excipienţi i
enumeraţi la pct. 6.1.
Oxicodona nu trebuie utilizată în situaţii în care opioidele sunt contraindic ate:
• depri mare respiratorie severă însoţită de hipoxie şi/sau hipercapnie
• concentraţii ridicate de dioxid de carbon în sânge
• boală pulmonară obstructivă cronică severă
• cord pulmonar
• astm bronşic sever
• ileus paralitic
• abdomen acut, întârzierea golirii ga strice.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este necesară prudenţ ă la
• pacienţi vârstnici sau debilitaţi,
• pacienţi cu insuficienţă respiratorie , renală sau hepatică severe,
• mixedem, hipotiroidism,
• boala Addison (insuficienţă adrenocort icală),
• psihoz ă toxică ( de exemplu alcool etilic ),
• hipertrofi e de prostată,
• alcoolism, dependenţă cunoscută la opioi de,
• delirium tremens,
• pancreatită,
• afecţiuni ale tractului biliar , colici biliare sau ureter ale,
• afecţiuni însoţite de presiune intra craniană crescută,
• tulburări ale reglării circulatorii,
• epilepsie sau predispoziţie la convulsii
• pacienţi trataţi cu inhibitori MAO.
Depr imare respiratorie
Depr imarea respiratorie este cel mai important risc indus de opi ode. Administrarea de oxicodonă trebuie
făcută cu precauţie în următoarele cazuri: pacienţi vârstnici debilitaţi ; pacienţi cu insuficienţă respiratorie,
renală sau hepatică; pacienţi cu mixedem, hipotiroidism, boala Addison, psihoză toxică, hipertrofie de
prostată, insuficienţă corticosuprarenaliană, alcoolism, delirium tremens, afecţiuni ale tractului biliar,
pancreatită, boli inflamatorii intestinale, hipotensiune arterială, hipovolemie, traumatism cranian (datorită
riscului de hipertensiune intracraniană) sau în cazul pacienţilor cărora li se administrează inhibitori MAO.
Toleranţ ă şi dependenţ ă
Administrarea de lungă durată a clorhidratului de o xico donă poate de termina apariţia fenomenului de
toleranţă, care de termină utilizarea unor doze progresiv mai mari pentru atingerea efectului analgezic
dorit.
Clorhidratul de o xico donă prezintă potenţial de dependenţă de la prima doză. Cu toate acestea, atunci
când este utilizat conform recomandărilor la pacienţi cu durere cronică, riscul dezvoltării dependenţei
5
fizice sau psihice este redus s emnificativ . Nu sunt disponibile date privind incidenţ a real ă a dependenţei
psih ice la pacienţii cu durere cronică.
Administrarea de lungă durată a clorhidratului de o xico donă poate produce dependenţă fizică.
Simptomele de întrerupere pot să apară după întreruperea bruscă a tratamentului. Dacă tra tamentul cu
oxi codonă nu mai este necesar, se recomandă scăderea treptată a dozei pentru a evita apariţia sindromului
de întrerupere .
Simptomele sindromului de întrerupere pot include căscat, midriază, lăcrimat, rinoree, tremor,
hiperhidroză, anxietate, agitaţie, convulsii şi insomnie.
La administrarea de doze mari de oxicodonă, foarte rar, poate să apară hiperalgezie care nu răspunde
creşterii dozei. În aceste cazuri poate fi necesară scăderea dozei de oxicodonă sau administrarea unui alt
opioid.
Abuz
Clorhidratul de o xicodonă are un profil farmacocinetic similar altor opioide Oxicodona poate fi căutată şi
utilizată abuziv de persoane c are au dezvoltat dependenţă. Este posibilă dezvoltarea de dependenţă
psiho logică la analgezicele opioide, inclusiv oxicodonă. Clorhidratul de oxicodonă trebuie utilizat cu
deoasebită precauţie la pacienţii cu antecedente de abuz la alcool etilic şi medicamente.
În caz de administrare abuzivă a formelor de dozare orală pe cale p arenterală, pot să apară reacţii adverse
grave cu potenţia l letal .
C omprimate le nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate deoarece aceasta determină eliberarea rapidă a
oxicodonei şi absorbţia unor doze care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9).
Intervenţii chirurgicale
Similar tuturor medicamentelor opioide, oxicodona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu intervenţii
chirurgicale la nivelul intestinului, deoarece opioidele pot afecta motilitatea intestinală şi nu trebuie
utilizate decât după ce medicul confirmă reluarea tranzitului intestinal normal . Utilizarea oxicodonei nu
este recomandată anterior şi în primele 12- 24 ore după intervenţiile chirurgicale. Dacă se recomandă
tratamentul ulterior cu oxicodonă, doza trebuie adaptată noilor condiţii postoperatorii.
O atenţie deosebită trebuie acordată atunci când se administrează oxicodonă pacienţilor supuşi unei
intervenţii chirurgicale intestinale. Opioidele trebuie administrate numai postoperator, după reluarea
tranzitului intestinal.
Nu a fost stabilită s iguranţa administrării clorhidratului de oxi codonă preoperator şi, ca urmare, nu poate
fi recomandată.
Copii şi adolescenţi
Administrarea clorhidratului de o xico donă nu a fost studiat ă la copii cu vârsta sub 12 ani. Siguranţa şi
eficaci tatea oxicodonei nu au fost demonstrat e şi, ca urmare, nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta
sub 12 ani.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie atent monitorizaţi.
Alcool etilic
Folosirea conc omitentă a alcoolului etilic şi clorhidratului de oxicodonă poate accentua reacţiile adverse
ale clorhidratului de oxicodonă ; folosirea concomitentă trebuie evitată .
A ţenţionare pentru sportivi
Utilizarea clorhidratului de oxicodonă poate determina o reacţie pozitiv ă în cadrul testelor pentru
controlul antidoping.
Utilizarea clorhidratului de oxicodonă ca substanţă dopantă poate reprezenta un pericol pentru
sănătate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Alcoolul etilic poat e accentua efectele farmacodinamice ale clorhidratului de oxicodonă comprimate cu
eliberare prelungită ; folosirea concomitentă trebuie evitată.
• Depr imante ale sistemului nervos central ( de exemplu sedative, hipnotice, antipsihotice,
anestezice, antidepresive, miorelaxante, antihistaminice, antiemetice) şi alte opioide pot accentua
efectul deprimant asupra sistemului nervos central al oxi codonei, în special deprimarea respiratorie.
• Anticolinergice (de exemplu antipsihotice , antihistaminice, antiemetice, m edicamente utilizate
pentru tratamentul bolii P arkinson) pot accentua reacţiile adverse anticolinergice ale oxi codonei
(cum sunt constipaţia, xerostomia sau tulburările de micţiune).
• Cimetidina poate inhiba metabolizarea oxi codonei.
• Inhibitorii de mono aminooxidază (MAO) interacţionează cu analgezicele opioide, producând
excitarea sau depri mrea SNC cu pusee hiper - sau hipotensive (vezi pct. 4.4). Oxicodona trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează sau li s-a u administrat în u ltimele două
săptămâni inhibitori MAO (vezi pct. 4.4).
Au fost observate modificări semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) în ambele
direcţii, la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi clorhidrat de oxicodonă
comprimate cu eliberare prelungită .
CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea oxicodonei, cu participarea şi a
enzimei CYP2D6. Activităţile acestor căi metabolice pot fi inhibate sau induse prin administrarea
concomitentă de alte medicamente sau suplimente nutritive.
Inhibitorii enzimei CYP3A4, cum sunt antibioticele macrolide (de exemplu claritromicina, eritromicina şi
telitromicina), antifungicele azolice (de exemplu ketoconazol, voriconazol, itraconazol şi posaconazol),
inhibitori i de protează (de exemplu boceprevir, ritonavir, indinavir, nelfinavir şi saquinavir), cimetidina şi
sucul de gr ap efru it pot să scadă clearance- ul oxicodonei, ceea ce poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale oxicodonei. Ca o consecinţă, poa te fi nevoie ca doza de oxicodonă să fie adaptată
corespunzător.
Mai jos sunt prezentate câteva exemple specifice:
• Itraconazolul, un puternic inhibitor al CYP3A4, administrat oral timp de cinci zile în doză zilnică
de 200 mg, a crescut ASC a oxicodonei a dministrată oral. În medie, ASC a fost de aproximativ 2,4
ori mai mare (între 1,5 – 3,4).
• Voriconazolul, un inhibitor al CYP3A4 administrat oral timp de patru zile în doză de 200 mg de
două ori pe zi (primele două doze administrate fiind de 400 mg), a crescut ASC a oxicodonei
administrată oral. În medie, ASC a fost de aproximativ 3,6 ori mai mare (între 2,7 – 5,6).
• Telitromicina, un inhibitor al CYP3A4 administrat oral timp de patru zile în doză de 800 mg zilnic,
a crescut ASC a oxicodonei administrată oral . În medie, ASC a fost de aproximativ 1,8 ori mai
mare (între 1,3 – 2,3).
• Sucul de gr ape fru it, un inhibitor al CYP3A4 administrat timp de cinci zile în cantitate de 200 ml de
trei ori pe zi, a crescut ASC a oxicodonei administrată oral. În medie, ASC a fos t de aproximativ
1,7 ori mai mare (între 1,1 – 2,1).
Inductorii enzimei CYP3A4, cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenitoina şi sunătoarea (St. John’ s
Wort) pot induce metabolismul oxicodonei şi determina o creştere a clearance-ului oxicodonei care
dete rmină scăderea concentraţiilor plasmatice ale oxicodonei. Ca o consecinţă, poate fi nevoie ca doza de
oxicodonă să fie adaptată corespunzător.
Mai jos sunt prezentate câteva exemple specifice:
7
• Sunătoarea, un inductor al CYP3A4 administrat timp de cincispr ezece zile în cantitate de 300 mg
de trei ori pe zi, a scăzut ASC a oxicodonei administrată oral. În medie, ASC a fost cu aproximativ
50% mai scăzută (între 37 – 57%).
• Rifampicina, un inductor al CYP3A4 administrat timp de şapte zile în doză unică de 600 m g, a
scăzut ASC a oxicodonei administrată oral. În medie, ASC a fost cu aproximativ 86% mai scăzută.
Medicamentele care inhibă activitatea enzimei CYP3A4, cum sunt paroxetina sau chinidina , pot
determina scăderea clearance- ului oxicodonei, ceea ce poate duce la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale oxicodonei.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea acestui medicament trebuie evitată cât de mult este posibil la pacientele care sunt gravide sau
alăptează.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea oxi codonei la gravide. Nou -născutii din mame care au primit
tratament cu opioide în ultimele 3 până la 4 săptămâni înainte de naştere trebuie motitoriz aţi pentru
deprimare respiratorie. Simptomele de întrerupere pot fi observate la nou- născuţii ai căror mame urmează
tratamentul cu oxicodonă.
Alăptarea
Oxicodona se excretă în laptele uman şi poate cauza deprimare respiratorie la nou -născuţi . Ca urmare,
oxicodona nu trebuie administrată în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Oxicodona poate afe ct a capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
În ca zul tra tamentului de întreţinere nu este necesară interzicerea conducerii vehiculelor. Medicul curant
trebuie să evalu eze situaţia individual.
4.8 Reacţii adverse
Oxicodona poate determina deprimare respiratori e, mioză, bronhospasm şi spasme ale musculaturii
netede şi poate suprima reflexul de tuse.
Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil corelate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, pe baza de
aparate, organe şi sisteme şi frecvenţa absolută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
F oarte frecvent e (≥ 1/10)
Frecvent e (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvent e (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rar e (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rar e (< 1/10000)
Cu frecvenţă n ecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: hipersensibili tate
Cu frecvenţă necunoscută: răspuns anafilactic
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: limfadenopatie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente : sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic
8
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Fr ecvente: scăderea apetitului alimentar
Rare: deshidratarea
Tulburări psihice
Frecvente: anxietate, stare confuză, insomnie, nervozitate, gândire anormală
Mai puţin frecvente: agitaţie, labilitate afectivă, stare euforică, halucinaţii, libidou scăzut,
dependenţă de medicamente (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută : agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: somnolenţă, ameţeli, cefalee
Frecvente: tremor
Mai puţin frecvente: amnezie, convulsii, hipertonie, hipoestezie, co ntracţii musculare
involuntare, tulburări de vorbire, sincopă, parestezie, disgeuzie
Rare: convulsii, în special la pacienţii cu epilepsie sau la pacienţi i cu
predispoziţie la convulsii, spasme musculare
Cu frecvenţă necunoscută: hiperalgezie
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: tulburări vizuale, mioză
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij
Tulburări cardiace
Frecvente: scăderea tensiunii arteriale, rar însoţită de simptome consecutive c um
sunt palpitaţii, sincopă, bronhos pasm
Mai puţin frecvente : palpitaţii (în contextul sindromului de întrerupere), tahicardie
supraventriculară
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: vasodilataţie
Rare: hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii, tora cice şi mediastinale
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente : deprimare respiratorie, tuse accentuată, faringită, rinită, modificări ale
voc ii
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: xerostomie, rar însoţită de sete şi dificultate la înghiţire , dureri
abdominale, diaree, dispepsi e
Mai puţin frecvente : disfagie, ulcer e orale, gingivită, stomatită, flatulenţă , eructaţie, ileus
Rare: sângerări gingivale, creşterea apetitului alimentar , scaun de culoa re
ne ag ră
Cu frecvenţă necunoscută: carii dentare
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: colestază, colică biliară
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: prurit
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: xeroză cutanată
9
Rare: urticarie, manifestări de herpes simplex, fotosensibilitate accentuată,
Foarte rare: dermatită exfoliativă
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecv ente: tulburări ale micţiun ii (retenţie urinară, dar şi micţiuni imperioase)
Rare: hematuri e
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: scăderea libidoului, disfuncţie erectilă
Cu frecvenţă necunoscută : amenoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: transpiraţii, stări de astenie
Mai puţin frecvente : frisoane, leziuni accidentale, dureri ( de exemplu dureri toracice), edem e,
edem periferic, migrenă, dependenţă fizică însoţită de simptome de
î ntrerupere , toleranţă faţă de medicament, sete
Rare: modificări ale greut ăţii corporal e (scădere sau creştere), celulită
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse după autorizarea medicamentului este foarte importantă. Ac est lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii
sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul intermediul sistemului naţional
de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul acut cu oxicodonă se poate manifesta prin m ioză, deprimare respiratorie, somnolenţă care
poate progresa spre stupor sau comă , hipotonie, scăderea tensiunii arteriale şi deces. În cazuri severe pot
să apară colaps circulator, bradicardie şi edem pulmonar non- cardiogen; abuzul de doze mari de opioide
puternic e, c um e ste oxi codona , poate fi le tal.
Tratament
În primul rând trebuie acordată atenţie asigură rii permeabilităţii căilor respiratorii şi instituirii ventilaţiei
asistate sau controlate.
În caz de supradozaj, poate fi indicată administrarea intravenoasă a unui antagonist al receptorilor opi oizi
( de ex emplu 0,4 -2 mg naloxonă intravenos). Administrarea de doze unice trebuie repetată, în funcţie de
starea clinică, la intervale de 2 până la 3 minute. Se poate administra perfuzie intravenoasă cu 2 mg
naloxonă în 500 ml soluţie salină izotonică sau soluţie de dextroză 5% ( echivalent cu 0,004 m g
naloxonă/ml). Viteza de perfuzare trebuie ajustat ă în funcţie de cantitatea injectată anterior în bolus şi de
răspunsul clinic al pacientului.
Poate fi avut în vedere lavajul gastric. În caz de supradozaj masiv în decurs de o oră , trebuie luată în
considerare în prima oră a dministrarea de cărbune activat (50 g la adulţi, 10 -15 g la copii şi adolescenţi ),
cu condiţia asigurării permeabilităţii căilor respiratorii. Poate fi ade cvat să se presupună că administrarea
mai târzie a cărbunelui activat poate fi benefică în cazul medicamentelor cu eliberare prelungită ; totuşi,
nu există dovezi care să s usţină această idee.
Pentru accelerarea tranzitului poate fi utilă administrarea unui laxativ (de exemplu o soluţie pe bază de
PEG ).
Măsurile suport ive (respiraţie asistată, aport de oxigen, administrarea de vasopresoare şi perfuzii) trebuie
aplicate, dacă sunt necesare, în caz de şoc circulator asociat. În caz de stop cardiac sau tulbu rări de ritm
pot fi indicate masajul cardiac sau defibrilarea. Dacă este necesar, se efectuează ventilaţie asistată şi
echilibrare hidro -electrolitică.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacoterapeutic ă: alcaloizi naturali din opiu, codul ATC: N02AA05
Oxicodona prezintă afinitate pentru receptorii opi oizi kappa, m iu şi delta de la nivel cerebral şi spinal . Ea
acţionează ca agonist al acestor receptori opioizi fără efect antagonist. Efectul terapeutic este în principal
analgez ic şi sedativ. Comparativ cu oxicodona cu eliberare rapidă, administrată în monoterapie sau în
asociere cu alte medicamente, comprimate le cu eliberare prelungită determină ameliorarea durerii pe o
perioadă de timp mult mai lungă, fără a creşte incidenţa reacţiilor adverse.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e
Biodisponibilitatea relativă a clorhidratului de oxicodonă comprimate cu eliberare prelung ită este
comparabilă cu cea a oxi codone i cu eliberare rapidă, cu concentraţi i plasmatice maxim e atins e după
aproximativ 3 ore de la ingestia comprimate lor cu eliberare prelungită, faţă de 1 până la 1,5 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime şi oscilaţiile concentraţiilor de oxicodonă în cazul forme lor
farmaceutice cu eliberare prelungită şi eliberare rapidă sunt comparabile când sunt administrate în doze
zilnice similare la intervale de 12 ore şi, respectiv , 6 ore.
Comprimate le nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate, deoarece aceasta determină eliberarea rapidă
a oxi codone i şi absorbţia unor doz e care pot pune viaţa în pericol datorită afectării proprietăţii de
eliberare prelungită.
Distribuţi e
Biodisponibilitatea absolută a oxicodonei după administrare orală este de aproximativ două treimi faţă de
administrarea parenterală. La sta rea de echilib ru, volumul de distribuţie al oxicodonei este 2,6 l/kg;
legarea de proteinele plasmatice este de 38 -45%; timpul de înjumătăţire plasmatică este de 4 până la 6
ore, iar clearance- ul plasmatic este 0,8 l/min. T impul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
oxicodonei comprimate cu eliberare prelungită este de 4-5 ore, cu valori la starea de echilibru atinse, în
medie, după o zi.
Metabolizare
Oxicodona este metabolizat ă la nivel intestinal şi hepatic pe calea sistemului enzimatic al citocromului
P450 la noroxicodonă şi oximorfonă, dar şi la diferiţi derivaţi glucuronoconjugaţi . Studiile in vitro
sugerează că dozele terapeutice de cimetidină probabil nu au efect e re levant e asupra formării de
noroxicodonă . La om, chinidina scade producerea de oxi morfonă , fă ră a influenţa semnificativ
proprietăţile farmacodinamice ale oxicodonei . Contribuţia metaboliţilor la efectul farmacodinamic
general nu este relevantă.
Eliminarea
Oxicodona şi metaboliţii săi sunt excretaţi în urină şi materii fecale. Oxicodona traversează bariera feto-
placenta ră şi trece în laptele uman.
Liniaritate/Ne liniaritate
Comprimatele cu eliberare prelungită de 5, 10 şi 20 mg sunt proporţionale cu doza în ceea ce priveşte
cantit atea de substanţă activă absorbită, ca şi în privinţa vitezei de absorbţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Există date insuficiente referitoare la efectele toxice asupra funcţiei de reproducere determinate de
oxicodonă şi nu sunt disponibile date privind efectele după naştere şi asupra fertilităţii, după expunerea
11
intrauterină. Oxicodona nu a determinat malformaţii la şobolani şi iepur i la doze de 1,5 până la 2,5 ori
mai mari faţă de doza de 160 mg/zi administrată la om , raportat la mg/kg.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pe termen lung .
6. PROPRIETĂŢ I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Oxidolor 5 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu , vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină de soia (E 322)
Oxid galben de f er (E 172)
Oxid negru de f er (E 172)
I ndigotină (E 132)
Oxidolor 10 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină din soia (E 322)
Oxidolor 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anh idru
Stearat de magneziu vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină din soia (E 322)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
12
Oxidolor 40 mg comprimate cu eliberare p relungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de t itan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină de soia (E 322)
Oxid galben de f er (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxidolor 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină de soia (E 322)
Oxid galben de f er (E 172)
Oxid negru de f er (E 172)
Indigotină (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC -PVdC/ Al cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 72, 98 şi 100 comprimate cu eliberare
prelungită .
Cutii cu b lister unidoză a câte 30, 50, 56, 60, 72, 98, 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
13
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel G es.m.b.H.
Schlossplatz 1, A -8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6280/20 14/01-19
6281/ 2014/01 -19
6282/ 2014/01 -19
6283/ 2014/01 -19
6284/ 2014/01 -19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2010
Reautorizare – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxidolor 5 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxidolor 10 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxidolor 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxidolor 40 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxidolor 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Oxidolor 5 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 5 mg , echivalent cu oxicodonă 4,48
mg.
Excipi ent cu efect cunoscut :
Lecitină de soia 0,105 mg pentru un comprimat
Oxidolor 10 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 10 mg, echivalent cu oxicodonă
8,97 mg.
Excipien t cu efect cunoscu t:
Lecitin ă de soia 0,210 mg pentru un comprimat
Oxidolor 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 20 mg, echivalent cu oxicodonă
17,93 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Lecitin ă de soi a 0,105 mg pentru un comprimat
Oxidolor 40 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 40 mg, echivalent cu oxicodonă
35,86 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
Lecitin ă de soia 0,210 mg pentru un comprimat
Oxidolor 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de oxicodonă 80 mg, echivalent cu oxicodonă
71,72 mg.
Excipient cu efect cunoscut :
L ecitină de soia 0,525 mg pentru un comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
2
Comprimat cu eliberare prelungită
Oxidolor 5 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi biconvexe , de culoare gri deschis.
Diametru: 5,1 mm
Grosime: 2,9 mm
Oxi dolor 10 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi biconvexe , de culoare albă.
Diametru: 7,1 mm
Grosime: 3,4 mm
Oxidolor 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi biconvexe , de culoare roz pal.
Diame tru: 5,1 mm
Grosime: 3,8 mm
Oxidolor 40 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi biconvexe , de culoare crem.
Diametru: 7,1 mm
Grosime: 4,4 mm
Oxidolor 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate rotunde şi bic onvexe, de culoare verde pal .
Diametru: 11,1 mm
Grosime: 4,4 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Durer i sever e care necesită analgezice opi oide pentru abordarea terapeutică adecvată.
4.2 Doze şi mod de administrare
D oze
Doz ele administrate depin d de intensitatea durerii şi de răspunsul individual la tratament .
Pentru doze care nu pot fi obţ inute cu această concentraţie , sunt disponibil e alte concentraţii ale acestui
medicament .
Următoarele recomandări generale de dozaj se aplică pentru:
Copii și adolescenți
Oxidolor nu este recomandat pentru copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Stabilirea şi ajustarea d ozelor
În general, doza iniţială la pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu op ioi zi este 10 mg clorhidrat de
oxicodonă administrat la intervale de 12 ore. La u nii pacienţi tratamentul poate fi iniţi at cu doza de 5 mg,
pentru a minimaliza incidenţa reacţiilor adverse.
3
La pacienţii aflaţi în trata ment cu opi oizi, tratamentul poate f i ini ţiat cu doze mai mari, luând în
considerare e voluţia sub tratamentul cu opi oizi.
Conform studiilor clinice controlate, 10 -13 mg clorhidrat de oxicodonă sunt echivalente cu aproximativ
20 mg sulfat de morfină, ambele condi ţionate într -o form ă farmaceutică cu eliberare prelungită.
Datorită diferenţelor individuale privind sensibilitatea la diferi ţi opi oizi, se recomandă ca ini ţierea
tratamentului cu comprimate cu eliberare prelungită de clorhidrat de oxicodonă la pacienţii la care
oxicodona înlocuie şte tratamentul anterior cu un alt opioid să se efectueze cu precauţie, u tilizând 50-75%
din doza calculată de ox icodonă .
La unii pacienţi cărora li se administrează comprimate cu eliberare prelungită de clorhidrat de oxicodonă
la ore stabilite, este necesară administrarea de analgezice cu eliberare imediată ca medicaţie pentru situaţii
de urgen ţă pentru controlul pragului dureros. Administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită de
clorhidrat de o xico donă nu este indicată pentru tratamentul durerii acut e şi/sau paroxistice. Doza unică
din medicamentul pentru situa ţii de urgen ţă trebuie să fie echivalent ă cu până la 1/6 din doza zilnică de
clorhidrat de o xico donă comprimate cu e liberare p relungită . Utilizarea medicamentelor pentru situa ţii de
urgen ţă de mai mult de două ori pe zi indică faptul că doza de clorhidrat de oxi codo nă comprimate cu
e libe rare prelungită trebuie crescută. Doza nu trebuie ajustată mai frecvent de o dată la 1-2 zile, pentru a
se ajunge la administrarea de două ori pe zi a unei doze s tabile.
După creşterea dozei de la 10 mg la 20 mg, administrat ă la fiecare 12 ore, ajustările doz elor trebuie
efectuate trept at, cu aproximativ o treime din doza zilnică. Scopul este de a stabili doz a adecvată fiecărui
pacient care, administrată de două ori pe zi, să asigure efectul analgezic adecvat , cu reacţii adverse
tolerabile şi care să necesite utilizarea medicamentelor pentru situaţii de urgenţă pe cât de puţin timp
posibil pe toată durata tratamentului analgezic .
Administrarea echilibrată a dozelor (administrarea aceleiaşi doze dimineaţa şi seara) după o schemă de
administrare fixă (la fiecare 12 ore) este adecvată pentru majoritatea pacienţilor. La unii pacienţi poate fi
benefică administrarea de doze neechilibrate. În general, trebuie aleasă doza minimă eficace.
Pentru trata mentul durerilor de etiologie necanceroasă, în general , este suficientă administrarea unei doz e
zilnice de 40 mg, dar pot fi necesar e doz e ma i mari .
Pacienţii cu dureri în cadrul unei afecţiuni canceroase pot necesita doz e de 80 până la 120 mg, care în
cazuri individuale pot fi crescute până la 400 mg. Dacă sunt necesar e doz e mai mar i, doza trebuie stabilită
individualizat, ţinând cont de tolerabilitatea şi riscul de reacţii adverse.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici fără simptome de insuficienţă hepatică şi/sau renală în general nu necesită ajustarea
dozelor.
P acienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
La această grupă de pacienţi stabilirea dozei iniţiale trebuie să se facă cu precauţie. Doza iniţială
recomandată adulţilor trebuie să fie redusă la jumătate (de exemplu o doză totală zilnică de 10 mg
administrată oral la pacienţi cărora nu li s -au mai administrat anterior alte opioide) , iar creşterea dozei se
va adapta în funcţie de răspunsul clinic al pacientului, a stfel încât să se obţină un control adecvat al
durerii .
MOD DE ADMINISTRARE
Oxidolor trebuie administrat de două ori pe zi, conform unei scheme de tratament fixe, cu doz e stabilite .
Comprimate le cu eliberare prelungită pot fi administrate indiferent de orarul mese lor, cu o cantitate
suficientă de lichid. Comprimatele Oxidolor trebuie înghiţite întreg i, nu trebuie divizat e, mestecat e sau
sfărâmat e.
DURATA TRATAMENTULUI
4
Oxidolor nu trebuie administrat mai mult decât este necesar. Dacă este necesar tratament ul de lung ă
durată având în vedere natura şi gradul de severitate al afecţiunii, se impune monitorizarea atentă şi
periodică pentru a stabili dacă şi în ce măsură este necesară continuarea tratamentului. Când nu mai este
neces ar tratament ul cu opioi de se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice, pentru a preveni apariţia
simptomelor sindromului de întrerupere .
ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Dacă tratamentul cu oxicodonă nu mai este necesar, se recomandă scăderea treptată a dozei , pentru a evita
apariţia simptomelor sindromului de întrerupere.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la clorhidrat de oxicodonă , soia, arahide sau la oricare dintre excipienţi i
enumeraţi la pct. 6.1.
Oxicodona nu trebuie utilizată în situaţii în care opioidele sunt contraindic ate:
• depri mare respiratorie severă însoţită de hipoxie şi/sau hipercapnie
• concentraţii ridicate de dioxid de carbon în sânge
• boală pulmonară obstructivă cronică severă
• cord pulmonar
• astm bronşic sever
• ileus paralitic
• abdomen acut, întârzierea golirii ga strice.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este necesară prudenţ ă la
• pacienţi vârstnici sau debilitaţi,
• pacienţi cu insuficienţă respiratorie , renală sau hepatică severe,
• mixedem, hipotiroidism,
• boala Addison (insuficienţă adrenocort icală),
• psihoz ă toxică ( de exemplu alcool etilic ),
• hipertrofi e de prostată,
• alcoolism, dependenţă cunoscută la opioi de,
• delirium tremens,
• pancreatită,
• afecţiuni ale tractului biliar , colici biliare sau ureter ale,
• afecţiuni însoţite de presiune intra craniană crescută,
• tulburări ale reglării circulatorii,
• epilepsie sau predispoziţie la convulsii
• pacienţi trataţi cu inhibitori MAO.
Depr imare respiratorie
Depr imarea respiratorie este cel mai important risc indus de opi ode. Administrarea de oxicodonă trebuie
făcută cu precauţie în următoarele cazuri: pacienţi vârstnici debilitaţi ; pacienţi cu insuficienţă respiratorie,
renală sau hepatică; pacienţi cu mixedem, hipotiroidism, boala Addison, psihoză toxică, hipertrofie de
prostată, insuficienţă corticosuprarenaliană, alcoolism, delirium tremens, afecţiuni ale tractului biliar,
pancreatită, boli inflamatorii intestinale, hipotensiune arterială, hipovolemie, traumatism cranian (datorită
riscului de hipertensiune intracraniană) sau în cazul pacienţilor cărora li se administrează inhibitori MAO.
Toleranţ ă şi dependenţ ă
Administrarea de lungă durată a clorhidratului de o xico donă poate de termina apariţia fenomenului de
toleranţă, care de termină utilizarea unor doze progresiv mai mari pentru atingerea efectului analgezic
dorit.
Clorhidratul de o xico donă prezintă potenţial de dependenţă de la prima doză. Cu toate acestea, atunci
când este utilizat conform recomandărilor la pacienţi cu durere cronică, riscul dezvoltării dependenţei
5
fizice sau psihice este redus s emnificativ . Nu sunt disponibile date privind incidenţ a real ă a dependenţei
psih ice la pacienţii cu durere cronică.
Administrarea de lungă durată a clorhidratului de o xico donă poate produce dependenţă fizică.
Simptomele de întrerupere pot să apară după întreruperea bruscă a tratamentului. Dacă tra tamentul cu
oxi codonă nu mai este necesar, se recomandă scăderea treptată a dozei pentru a evita apariţia sindromului
de întrerupere .
Simptomele sindromului de întrerupere pot include căscat, midriază, lăcrimat, rinoree, tremor,
hiperhidroză, anxietate, agitaţie, convulsii şi insomnie.
La administrarea de doze mari de oxicodonă, foarte rar, poate să apară hiperalgezie care nu răspunde
creşterii dozei. În aceste cazuri poate fi necesară scăderea dozei de oxicodonă sau administrarea unui alt
opioid.
Abuz
Clorhidratul de o xicodonă are un profil farmacocinetic similar altor opioide Oxicodona poate fi căutată şi
utilizată abuziv de persoane c are au dezvoltat dependenţă. Este posibilă dezvoltarea de dependenţă
psiho logică la analgezicele opioide, inclusiv oxicodonă. Clorhidratul de oxicodonă trebuie utilizat cu
deoasebită precauţie la pacienţii cu antecedente de abuz la alcool etilic şi medicamente.
În caz de administrare abuzivă a formelor de dozare orală pe cale p arenterală, pot să apară reacţii adverse
grave cu potenţia l letal .
C omprimate le nu trebuie mestecate, divizate sau sfărâmate deoarece aceasta determină eliberarea rapidă a
oxicodonei şi absorbţia unor doze care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9).
Intervenţii chirurgicale
Similar tuturor medicamentelor opioide, oxicodona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu intervenţii
chirurgicale la nivelul intestinului, deoarece opioidele pot afecta motilitatea intestinală şi nu trebuie
utilizate decât după ce medicul confirmă reluarea tranzitului intestinal normal . Utilizarea oxicodonei nu
este recomandată anterior şi în primele 12- 24 ore după intervenţiile chirurgicale. Dacă se recomandă
tratamentul ulterior cu oxicodonă, doza trebuie adaptată noilor condiţii postoperatorii.
O atenţie deosebită trebuie acordată atunci când se administrează oxicodonă pacienţilor supuşi unei
intervenţii chirurgicale intestinale. Opioidele trebuie administrate numai postoperator, după reluarea
tranzitului intestinal.
Nu a fost stabilită s iguranţa administrării clorhidratului de oxi codonă preoperator şi, ca urmare, nu poate
fi recomandată.
Copii şi adolescenţi
Administrarea clorhidratului de o xico donă nu a fost studiat ă la copii cu vârsta sub 12 ani. Siguranţa şi
eficaci tatea oxicodonei nu au fost demonstrat e şi, ca urmare, nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta
sub 12 ani.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie atent monitorizaţi.
Alcool etilic
Folosirea conc omitentă a alcoolului etilic şi clorhidratului de oxicodonă poate accentua reacţiile adverse
ale clorhidratului de oxicodonă ; folosirea concomitentă trebuie evitată .
A ţenţionare pentru sportivi
Utilizarea clorhidratului de oxicodonă poate determina o reacţie pozitiv ă în cadrul testelor pentru
controlul antidoping.
Utilizarea clorhidratului de oxicodonă ca substanţă dopantă poate reprezenta un pericol pentru
sănătate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Alcoolul etilic poat e accentua efectele farmacodinamice ale clorhidratului de oxicodonă comprimate cu
eliberare prelungită ; folosirea concomitentă trebuie evitată.
• Depr imante ale sistemului nervos central ( de exemplu sedative, hipnotice, antipsihotice,
anestezice, antidepresive, miorelaxante, antihistaminice, antiemetice) şi alte opioide pot accentua
efectul deprimant asupra sistemului nervos central al oxi codonei, în special deprimarea respiratorie.
• Anticolinergice (de exemplu antipsihotice , antihistaminice, antiemetice, m edicamente utilizate
pentru tratamentul bolii P arkinson) pot accentua reacţiile adverse anticolinergice ale oxi codonei
(cum sunt constipaţia, xerostomia sau tulburările de micţiune).
• Cimetidina poate inhiba metabolizarea oxi codonei.
• Inhibitorii de mono aminooxidază (MAO) interacţionează cu analgezicele opioide, producând
excitarea sau depri mrea SNC cu pusee hiper - sau hipotensive (vezi pct. 4.4). Oxicodona trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează sau li s-a u administrat în u ltimele două
săptămâni inhibitori MAO (vezi pct. 4.4).
Au fost observate modificări semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) în ambele
direcţii, la pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi clorhidrat de oxicodonă
comprimate cu eliberare prelungită .
CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea oxicodonei, cu participarea şi a
enzimei CYP2D6. Activităţile acestor căi metabolice pot fi inhibate sau induse prin administrarea
concomitentă de alte medicamente sau suplimente nutritive.
Inhibitorii enzimei CYP3A4, cum sunt antibioticele macrolide (de exemplu claritromicina, eritromicina şi
telitromicina), antifungicele azolice (de exemplu ketoconazol, voriconazol, itraconazol şi posaconazol),
inhibitori i de protează (de exemplu boceprevir, ritonavir, indinavir, nelfinavir şi saquinavir), cimetidina şi
sucul de gr ap efru it pot să scadă clearance- ul oxicodonei, ceea ce poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale oxicodonei. Ca o consecinţă, poa te fi nevoie ca doza de oxicodonă să fie adaptată
corespunzător.
Mai jos sunt prezentate câteva exemple specifice:
• Itraconazolul, un puternic inhibitor al CYP3A4, administrat oral timp de cinci zile în doză zilnică
de 200 mg, a crescut ASC a oxicodonei a dministrată oral. În medie, ASC a fost de aproximativ 2,4
ori mai mare (între 1,5 – 3,4).
• Voriconazolul, un inhibitor al CYP3A4 administrat oral timp de patru zile în doză de 200 mg de
două ori pe zi (primele două doze administrate fiind de 400 mg), a crescut ASC a oxicodonei
administrată oral. În medie, ASC a fost de aproximativ 3,6 ori mai mare (între 2,7 – 5,6).
• Telitromicina, un inhibitor al CYP3A4 administrat oral timp de patru zile în doză de 800 mg zilnic,
a crescut ASC a oxicodonei administrată oral . În medie, ASC a fost de aproximativ 1,8 ori mai
mare (între 1,3 – 2,3).
• Sucul de gr ape fru it, un inhibitor al CYP3A4 administrat timp de cinci zile în cantitate de 200 ml de
trei ori pe zi, a crescut ASC a oxicodonei administrată oral. În medie, ASC a fos t de aproximativ
1,7 ori mai mare (între 1,1 – 2,1).
Inductorii enzimei CYP3A4, cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenitoina şi sunătoarea (St. John’ s
Wort) pot induce metabolismul oxicodonei şi determina o creştere a clearance-ului oxicodonei care
dete rmină scăderea concentraţiilor plasmatice ale oxicodonei. Ca o consecinţă, poate fi nevoie ca doza de
oxicodonă să fie adaptată corespunzător.
Mai jos sunt prezentate câteva exemple specifice:
7
• Sunătoarea, un inductor al CYP3A4 administrat timp de cincispr ezece zile în cantitate de 300 mg
de trei ori pe zi, a scăzut ASC a oxicodonei administrată oral. În medie, ASC a fost cu aproximativ
50% mai scăzută (între 37 – 57%).
• Rifampicina, un inductor al CYP3A4 administrat timp de şapte zile în doză unică de 600 m g, a
scăzut ASC a oxicodonei administrată oral. În medie, ASC a fost cu aproximativ 86% mai scăzută.
Medicamentele care inhibă activitatea enzimei CYP3A4, cum sunt paroxetina sau chinidina , pot
determina scăderea clearance- ului oxicodonei, ceea ce poate duce la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale oxicodonei.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea acestui medicament trebuie evitată cât de mult este posibil la pacientele care sunt gravide sau
alăptează.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea oxi codonei la gravide. Nou -născutii din mame care au primit
tratament cu opioide în ultimele 3 până la 4 săptămâni înainte de naştere trebuie motitoriz aţi pentru
deprimare respiratorie. Simptomele de întrerupere pot fi observate la nou- născuţii ai căror mame urmează
tratamentul cu oxicodonă.
Alăptarea
Oxicodona se excretă în laptele uman şi poate cauza deprimare respiratorie la nou -născuţi . Ca urmare,
oxicodona nu trebuie administrată în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Oxicodona poate afe ct a capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
În ca zul tra tamentului de întreţinere nu este necesară interzicerea conducerii vehiculelor. Medicul curant
trebuie să evalu eze situaţia individual.
4.8 Reacţii adverse
Oxicodona poate determina deprimare respiratori e, mioză, bronhospasm şi spasme ale musculaturii
netede şi poate suprima reflexul de tuse.
Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil corelate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, pe baza de
aparate, organe şi sisteme şi frecvenţa absolută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
F oarte frecvent e (≥ 1/10)
Frecvent e (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvent e (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rar e (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rar e (< 1/10000)
Cu frecvenţă n ecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: hipersensibili tate
Cu frecvenţă necunoscută: răspuns anafilactic
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: limfadenopatie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente : sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic
8
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Fr ecvente: scăderea apetitului alimentar
Rare: deshidratarea
Tulburări psihice
Frecvente: anxietate, stare confuză, insomnie, nervozitate, gândire anormală
Mai puţin frecvente: agitaţie, labilitate afectivă, stare euforică, halucinaţii, libidou scăzut,
dependenţă de medicamente (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută : agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: somnolenţă, ameţeli, cefalee
Frecvente: tremor
Mai puţin frecvente: amnezie, convulsii, hipertonie, hipoestezie, co ntracţii musculare
involuntare, tulburări de vorbire, sincopă, parestezie, disgeuzie
Rare: convulsii, în special la pacienţii cu epilepsie sau la pacienţi i cu
predispoziţie la convulsii, spasme musculare
Cu frecvenţă necunoscută: hiperalgezie
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: tulburări vizuale, mioză
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij
Tulburări cardiace
Frecvente: scăderea tensiunii arteriale, rar însoţită de simptome consecutive c um
sunt palpitaţii, sincopă, bronhos pasm
Mai puţin frecvente : palpitaţii (în contextul sindromului de întrerupere), tahicardie
supraventriculară
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: vasodilataţie
Rare: hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii, tora cice şi mediastinale
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente : deprimare respiratorie, tuse accentuată, faringită, rinită, modificări ale
voc ii
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: xerostomie, rar însoţită de sete şi dificultate la înghiţire , dureri
abdominale, diaree, dispepsi e
Mai puţin frecvente : disfagie, ulcer e orale, gingivită, stomatită, flatulenţă , eructaţie, ileus
Rare: sângerări gingivale, creşterea apetitului alimentar , scaun de culoa re
ne ag ră
Cu frecvenţă necunoscută: carii dentare
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: colestază, colică biliară
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: prurit
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: xeroză cutanată
9
Rare: urticarie, manifestări de herpes simplex, fotosensibilitate accentuată,
Foarte rare: dermatită exfoliativă
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecv ente: tulburări ale micţiun ii (retenţie urinară, dar şi micţiuni imperioase)
Rare: hematuri e
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: scăderea libidoului, disfuncţie erectilă
Cu frecvenţă necunoscută : amenoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: transpiraţii, stări de astenie
Mai puţin frecvente : frisoane, leziuni accidentale, dureri ( de exemplu dureri toracice), edem e,
edem periferic, migrenă, dependenţă fizică însoţită de simptome de
î ntrerupere , toleranţă faţă de medicament, sete
Rare: modificări ale greut ăţii corporal e (scădere sau creştere), celulită
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse după autorizarea medicamentului este foarte importantă. Ac est lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii
sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul intermediul sistemului naţional
de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul acut cu oxicodonă se poate manifesta prin m ioză, deprimare respiratorie, somnolenţă care
poate progresa spre stupor sau comă , hipotonie, scăderea tensiunii arteriale şi deces. În cazuri severe pot
să apară colaps circulator, bradicardie şi edem pulmonar non- cardiogen; abuzul de doze mari de opioide
puternic e, c um e ste oxi codona , poate fi le tal.
Tratament
În primul rând trebuie acordată atenţie asigură rii permeabilităţii căilor respiratorii şi instituirii ventilaţiei
asistate sau controlate.
În caz de supradozaj, poate fi indicată administrarea intravenoasă a unui antagonist al receptorilor opi oizi
( de ex emplu 0,4 -2 mg naloxonă intravenos). Administrarea de doze unice trebuie repetată, în funcţie de
starea clinică, la intervale de 2 până la 3 minute. Se poate administra perfuzie intravenoasă cu 2 mg
naloxonă în 500 ml soluţie salină izotonică sau soluţie de dextroză 5% ( echivalent cu 0,004 m g
naloxonă/ml). Viteza de perfuzare trebuie ajustat ă în funcţie de cantitatea injectată anterior în bolus şi de
răspunsul clinic al pacientului.
Poate fi avut în vedere lavajul gastric. În caz de supradozaj masiv în decurs de o oră , trebuie luată în
considerare în prima oră a dministrarea de cărbune activat (50 g la adulţi, 10 -15 g la copii şi adolescenţi ),
cu condiţia asigurării permeabilităţii căilor respiratorii. Poate fi ade cvat să se presupună că administrarea
mai târzie a cărbunelui activat poate fi benefică în cazul medicamentelor cu eliberare prelungită ; totuşi,
nu există dovezi care să s usţină această idee.
Pentru accelerarea tranzitului poate fi utilă administrarea unui laxativ (de exemplu o soluţie pe bază de
PEG ).
Măsurile suport ive (respiraţie asistată, aport de oxigen, administrarea de vasopresoare şi perfuzii) trebuie
aplicate, dacă sunt necesare, în caz de şoc circulator asociat. În caz de stop cardiac sau tulbu rări de ritm
pot fi indicate masajul cardiac sau defibrilarea. Dacă este necesar, se efectuează ventilaţie asistată şi
echilibrare hidro -electrolitică.
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacoterapeutic ă: alcaloizi naturali din opiu, codul ATC: N02AA05
Oxicodona prezintă afinitate pentru receptorii opi oizi kappa, m iu şi delta de la nivel cerebral şi spinal . Ea
acţionează ca agonist al acestor receptori opioizi fără efect antagonist. Efectul terapeutic este în principal
analgez ic şi sedativ. Comparativ cu oxicodona cu eliberare rapidă, administrată în monoterapie sau în
asociere cu alte medicamente, comprimate le cu eliberare prelungită determină ameliorarea durerii pe o
perioadă de timp mult mai lungă, fără a creşte incidenţa reacţiilor adverse.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e
Biodisponibilitatea relativă a clorhidratului de oxicodonă comprimate cu eliberare prelung ită este
comparabilă cu cea a oxi codone i cu eliberare rapidă, cu concentraţi i plasmatice maxim e atins e după
aproximativ 3 ore de la ingestia comprimate lor cu eliberare prelungită, faţă de 1 până la 1,5 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime şi oscilaţiile concentraţiilor de oxicodonă în cazul forme lor
farmaceutice cu eliberare prelungită şi eliberare rapidă sunt comparabile când sunt administrate în doze
zilnice similare la intervale de 12 ore şi, respectiv , 6 ore.
Comprimate le nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate, deoarece aceasta determină eliberarea rapidă
a oxi codone i şi absorbţia unor doz e care pot pune viaţa în pericol datorită afectării proprietăţii de
eliberare prelungită.
Distribuţi e
Biodisponibilitatea absolută a oxicodonei după administrare orală este de aproximativ două treimi faţă de
administrarea parenterală. La sta rea de echilib ru, volumul de distribuţie al oxicodonei este 2,6 l/kg;
legarea de proteinele plasmatice este de 38 -45%; timpul de înjumătăţire plasmatică este de 4 până la 6
ore, iar clearance- ul plasmatic este 0,8 l/min. T impul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
oxicodonei comprimate cu eliberare prelungită este de 4-5 ore, cu valori la starea de echilibru atinse, în
medie, după o zi.
Metabolizare
Oxicodona este metabolizat ă la nivel intestinal şi hepatic pe calea sistemului enzimatic al citocromului
P450 la noroxicodonă şi oximorfonă, dar şi la diferiţi derivaţi glucuronoconjugaţi . Studiile in vitro
sugerează că dozele terapeutice de cimetidină probabil nu au efect e re levant e asupra formării de
noroxicodonă . La om, chinidina scade producerea de oxi morfonă , fă ră a influenţa semnificativ
proprietăţile farmacodinamice ale oxicodonei . Contribuţia metaboliţilor la efectul farmacodinamic
general nu este relevantă.
Eliminarea
Oxicodona şi metaboliţii săi sunt excretaţi în urină şi materii fecale. Oxicodona traversează bariera feto-
placenta ră şi trece în laptele uman.
Liniaritate/Ne liniaritate
Comprimatele cu eliberare prelungită de 5, 10 şi 20 mg sunt proporţionale cu doza în ceea ce priveşte
cantit atea de substanţă activă absorbită, ca şi în privinţa vitezei de absorbţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Există date insuficiente referitoare la efectele toxice asupra funcţiei de reproducere determinate de
oxicodonă şi nu sunt disponibile date privind efectele după naştere şi asupra fertilităţii, după expunerea
11
intrauterină. Oxicodona nu a determinat malformaţii la şobolani şi iepur i la doze de 1,5 până la 2,5 ori
mai mari faţă de doza de 160 mg/zi administrată la om , raportat la mg/kg.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pe termen lung .
6. PROPRIETĂŢ I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Oxidolor 5 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu , vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină de soia (E 322)
Oxid galben de f er (E 172)
Oxid negru de f er (E 172)
I ndigotină (E 132)
Oxidolor 10 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină din soia (E 322)
Oxidolor 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anh idru
Stearat de magneziu vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină din soia (E 322)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
12
Oxidolor 40 mg comprimate cu eliberare p relungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de t itan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină de soia (E 322)
Oxid galben de f er (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxidolor 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Kollidon SR (polivinilacetat, povidonă în amestec (K=27,0- 32,4) , lauril sulfat de sodiu, silicagel)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu vegetal
Film
Alcool polivinil ic
Talc (E 553b)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Lecitină de soia (E 322)
Oxid galben de f er (E 172)
Oxid negru de f er (E 172)
Indigotină (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC -PVdC/ Al cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 72, 98 şi 100 comprimate cu eliberare
prelungită .
Cutii cu b lister unidoză a câte 30, 50, 56, 60, 72, 98, 100 comprimate cu eliberare prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
13
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel G es.m.b.H.
Schlossplatz 1, A -8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6280/20 14/01-19
6281/ 2014/01 -19
6282/ 2014/01 -19
6283/ 2014/01 -19
6284/ 2014/01 -19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2010
Reautorizare – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
