DUODART 0,5mg/0,4mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duodart 0,5 mg/0,4 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg şi clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg (echivalent cu tamsulosin
0,367 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lecitină (care poate conţine ulei de soia) şi colorantul galben amurg (E 110).
Fiecare capsulă conţine galben amurg ≤ 0,1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule oblongi, cu corp de culoare brună şi capac portocaliu, inscripţionate cu “GS 7CZ” cu cerneală
neagră.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de tamsulosin sub formă de pelete cu eliberare modificată şi o capsulă
gelatinoasă moale cu dutasteridă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice,
vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi (incluzând vârstnici)
2
Doza recomandată de Duodart este o capsulă (0,5 mg/0,4 mg) în doză unică zilnică.
Acolo unde este indicat, pentru a simplifica tratamentul, Duodart poate fi utilizat pentru a înlocui
administrarea asociată de dutasteridă şi clorhidrat de tamsulosin din cadrul schemei de biterapie actuale.
Acolo unde este indicat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare schimbarea directă de la
monoterapia cu dutasteridă sau clorhidrat de tamsulosin la Duodart.
Insuficienţa renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă–tamsulosin.
ea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă–tamsulosin,
de aceea este necesară precauţie în cazul administrării la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, utilizarea Duodart este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Combinaţia dutasteridă–tamsulosin este contraindicată la copii şi adolescenţi (sub 18 ani) (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Pacienţii trebuie instruiţi să înghită capsulele întregi, cu aproximativ 30 de minute după aceeaşi masă, în
fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu conţinutul capsulei de dutasteridă din
interiorul capsulei cu înveliş tare poate determina iritaţie a mucoasei orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
Duodart este contraindicat la:
femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6)
pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, tamsulosin (incluzând
angioedem indus de tamsulosin), soia, arahide sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct.
6.1
pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate
în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai
mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un antagonist alfa
1-adrenergic,
în principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste
3
două studii clinice, incidenţa insuficienţei cardiace a fost scăzută (≤ 1%) şi variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea neoplasmului de prostată
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată sau alte afecţiuni care pot
determina aceleaşi simptome ca şi HBP, trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu
Duodart şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Duodart determină scăderea
concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează Duodart trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni
de tratament cu Duodart. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul
tratamentului cu Duodart, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA
poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată (în special neoplasm cu grad înalt) sau lipsa complianţei
la tratamentul cu Duodart şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul
normal de valori pentru barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei
(vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu Duodart,
trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu Duodart nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea
neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa Duodart. La bărbaţii la
care se administrează Duodart, dacă medicii aleg evaluarea fracţiei libere a PSA în cadrul screning-ului de
depistare a neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) la bărbaţi cu risc crescut de neoplasm de prostată, au
arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu
dutasteridă comparativ cu placebo. Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi
neoplasmul de prostată cu grad înalt. Bărbaţii la care se administrează Duodart trebuie să fie evaluaţi în
mod regulat pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată, incluzând testarea PSA (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min)
trebuie abordat cu prudenţă, deoarece nu s-au efectuat studii la aceşti pacienţi.
Hipotensiune arterială
Ortostatică: Ca şi în cazul altor antagonişti alfa
1-adrenergici, poate apărea o reducere a tensiunii arteriale
pe parcursul tratamentului cu tamsulosin, care rareori poate să ducă la apariţia sincopei. Pacienţii care
încep tratamentul cu Duodart trebuie sfătuiţi să se aşeze sau să se întindă la primele semne ale
hipotensiunii arteriale ortostatice (ameţeli, slăbiciune), până când simptomele se remit.
Înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitori ai 5-PDE, pacienţii trataţi cu antagonişti alfa
1-adrenergici
trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic pentru a scădea riscul de apariţie a hipotensiunii ortostatice.
Simptomatică: Se recomandă precauţie atunci când se administrează alfa-blocante adrenergice incluzând
tamsulosin, împreună cu inhibitori ai 5-PDE (de ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Atât antagoniştii
alfa
1-adrenergici, cât şi inhibitorii 5-PDE sunt medicamente vasodilatatoare care pot scădea tensiunea
arterială. Administrarea concomitentă de medicamente aparţinând acestor două clase poate duce la apariţia
hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.5).
4
Sindromul de Iris Flasc Intraoperator
Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o variantă de sindrom cu micşorare a pupilei) a fost observat
în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă în cazul unor pacienţi trataţi anterior cu tamsulosin sau
care utilizează tratament cu tamsulosin. IFIS poate creşte riscul complicaţiilor la nivel ocular în timpul şi
după intervenţie. Drept urmare, iniţierea tratamentului cu Duodart la pacienţii programaţi pentru o
intervenţie chirurgicală pentru cataractă nu este recomandată.
În timpul evaluării preoperatorii, chirurgii care operează cataracta şi echipele de oftalmologie trebuie să ia
în considerare dacă pacienţilor programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă li s-a
administrat sau utilizează tratament cu Duodart, pentru a se asigura că vor avea la îndemână toate măsurile
necesare pentru abordarea terapeutică a unui posibil IFIS în timpul intervenţiei.
Se consideră a fi utilă întreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1–2 săptămâni înainte de operaţia
pentru cataractă, dar beneficiul şi durata întreruperii tratamentului înainte de intervenţia pentru cataractă
nu au fost încă stabilite.
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, ca urmare femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează contactul cu capsulele care prezintă
scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4
(de exemplu ketoconazol) sau, într-un grad mic, cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP2D6 (de
exemplu paroxetină) poate creşte expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5). Prin urmare, clorhidratul de
tamsulosin nu este recomandat la pacienţi la care se administrează un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP3A4 şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi la care se administrează un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP3A4, un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP2D6, o combinaţie de inhibitori
ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6 sau în cazul pacienţilor la care se cunoaşte faptul că au un
metabolism redus al izoenzimei CYP2D6.
Insuficienţă hepatică
Duodart nu a fost studiat la pacienţii cu boală hepatică. Se recomandă precauţie în cazul administrării
Duodart la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Excipienţi
Acest medicament conţine colorantul galben amurg (E110), care poate provoca reacţii alergice.
Neoplasm de sân
Neoplasmul de sân a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul
studiilor clinice (vezi pct. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii
să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este turgescenţa sânilor sau scurgeri
ale mameloanelor. În prezent, nu este clar dacă există o legătură între apariţia neoplasmului de sân la
pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicame
nte pentru Duodart. Afirmaţiile următoare
reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
5
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului de
prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune specifică cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 până la
respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem
(inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir,
indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabilă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei în
cazul expunerilor crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi
luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul
inhibării enzimatice, timpul lung de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit suplimentar şi pot trece mai
mult de 6 luni de tratament concomitent până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de
echilibru.
Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a influenţat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
În cadrul unui studiu restrâns (n=24), cu durata de două săptămâni, efectuat la voluntari sănătoşi,
dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De
asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune
in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau
CYP3A4.
Tamsulosin
Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu medicamente care pot reduce tensiunea
arterială, incluzând anestezice, inhibitori ai 5-PDE şi alţi antagonişti alfa
1-adrenergici, poate duce la
potenţarea efectelor hipotensive. Combinaţia dutasteridă-tamsulosin nu trebuie utilizată în asociere cu alţi
antagonişti alfa
1-adrenergici.
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a ketoconazolului (un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP3A4) a determinat o creştere a Cmax şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un
factor de 2,2 şi, respectiv 2,8. Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a paroxetinei
(un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6) a determinat o creştere a Cmax şi a ASC pentru clorhidratul
de tamsulosin cu un factor de 1,3 şi, respectiv 1,6. O creştere similară a expunerii este aşteptată în cazul
metabolizanţilor mai puţin potenţi ai izoenzimei CYP2D6 comparativ cu metabolizanţii potenţi atunci
când este administrat concomitent cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4. Nu a fost evaluat clinic
efectul administrării concomitente a inhibitorilor izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6 cu clorhidrat de
tamsulosin, totuşi există un potenţial pentru creşterea semnificativă a expunerii la tamsulosin (vezi pct.
4.4).
6
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin (0,4 mg) şi a cimetidinei (400 mg la interval de
6 ore, timp de 6 zile) a determinat o reducere a clearance-ului (26%) şi o creştere a ASC (44%) pentru
clorhidratul de tamsulosin. Se recomandă precauţie în cazul administrării dutasteridă–tamsulosin în
asociere cu cimetidina.
Nu a fost efectuat un studiu decisiv privind interacţiunea medicamentoasă între clorhidratul de tamsulosin
şi warfarină. Rezultatele provenite din studiile restrânse efectuate in vitro şi in vivo nu sunt concludente.
Cu toate acestea diclofenacul şi warfarina pot creşte viteza de eliminare a tamsulosinului. Se recomandă
precauţie în cazul administrării concomitente a warfarinei şi a clorhidratului de tamsulosin.
Nu au fost observate interacţiuni atunci când clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent fie
cu atenolol, enalapril, nifedipină sau teofilină. Administrarea concomitentă de furosemidă determină o
scădere a concentraţiilor plasmatice de tamsulosin dar, ţinând cont de faptul că valorile rămân în limitele
normale, nu este necesară ajustarea dozelor.
In vitro, fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu este modificată de diazepam, propranolol,
triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă sau simvastatină. Nici
tamsulosinul nu modifică fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă şi clormadinonă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Duodart la femei. Nu există studii pentru determinarea efectului Duodart
asupra sarcinii, alăptării şi fertilităţii. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile din studiile
efectuate cu fiecare componentă în parte (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea
organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în
sperma pacienţilor la care s-a administrat dutasteridă. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi
afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în
timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate deveni
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi la femelele gestante de
iepure nu a demonstrat vreun efect nociv asupra fetusului.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida sau tamsulosinul se elimină în laptele matern.
Fertilitatea
Există raportări care indică faptul că administrarea de dutasteridă afectează caracteristicile spermei
(reducere a numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţii
sănătoşi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
7
Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numărului de spermatozoizi sau a funcţiilor acestora nu au
fost evaluate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Duodart asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea de apariţie a simptomelor asociate
hipotensiunii arteriale ortostatice, cum sunt ameţelile, atunci când utilizează Duodart.
4.8 Reacţii adverse
Datele prezentate la acest punct fac legătura între administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin
din analiza cu durata de 4 ani a studiului CombAT (Asocierea dintre Avodart şi Tamsulosin), o comparaţie
între administrarea concomitentă a unei doze de dutasteridă 0,5 mg cu o doză de tamsulosin 0,4 mg o dată
pe zi, timp de 4 ani, sau în monoterapie. A fost demonstrată bioechivalenţa Duodart cu dutasterida
administrată concomitent cu tamsulosin (vezi pct. 5.2). De asemenea, sunt disponibile informaţiile asupra
profilului reacţiilor adverse pentru fiecare componentă în parte (dutasteridă şi tamsulosin). Reţineţi că nu
toate reacţiile adverse raportate la fiecare componentă în parte au fost raportate şi la Duodart şi că acestea
sunt incluse în informaţiile pentru medicul curant.
Datele din studiul CombAT cu durata de 4 ani au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care
investigatorul l-a considerat asociat medicamentului pe parcursul primului, celui de-al doilea, al treilea şi
al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi 2% pentru terapia cu combinaţia dutasteridă +
tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi 2% pentru monoterapia cu dutasteridă şi de 13%, 5%, 2% şi 2% pentru
monoterapia cu tamsulosin. Incidenţa mai mare a reacţiilor adverse în cadrul grupului cu tratament asociat
în primul an de tratament a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului
genital, în special tulburări de ejaculare.
Evenimentele adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o
incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în Studiul CombAT, studiile clinice
de monoterapie HBP şi studiul REDUCE şi sunt prezentate în tabelul de mai jos:
În plus, reacţiile adverse ale tamsulosinului de mai jos sunt bazate pe informaţiile provenite de la publicul
larg. Frecvenţa acestor reacţii adverse poate creşte atunci când se foloseşte terapia în combinaţie.
Frecvenţa reacţiilor adverse identificate în studiile clinice:
Frecvente 1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente 1/1000 şi <1/100; rare 1/10000 şi <1/1000; foarte rare
<1/10000. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii în interiorul fiecărei
grupări pe Aparate, Sisteme, Organe.
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Dutasteridă+
tamsulosin
a Dutasteridă Tamsulosin
c
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă
- - Rare
Ameţeli Frecvente - Frecvente
Cefalee
- - Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(criteriu compozit1)
Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente d -
8
Palpitaţii - - Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
ortostatică
- - Mai puţin
frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Rinită
- - Mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Constipaţie
- - Mai puţin
frecvente
Diaree
- - Mai puţin
frecvente
Greaţă - - Mai puţin
frecvente
Vărsături - - Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem
- - Rare
Sindrom Stevens-Johnson
- - Foarte rare
Urticarie
- - Mai puţin
frecvente
Eritem - - Mai puţin
frecvente
Prurit - - Mai puţin
frecvente
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Priapism
- - Foarte rare
Impotenţă3 Frecvente Frecvente b -
Modificarea (scăderea)
libidoului3
Frecvente Frecvente b -
Tulburări de
ejaculare3
Frecvente Frecvente b Frecvente
Tulburări la nivelul sânilor2
Frecvente Frecvente b -
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie
- - Mai puţin
frecvente
a . Dutasteridă + tamsulosin: din studiul CombAT – frecvenţa acestor reacţii adverse a scăzut în timpul
tratamentului, de la anul 1 la anul 4.
b. Dutasteridă: din studiile clinice monoterapie pentru HBP. c . Tamsulosin: din Profilul de Siguranţă UE al tamsulosin. d. Studiul REDUCE: (vezi pct. 5.1). 1. Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
9
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută,
insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
2. Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie). 3. Aceste evenimente adverse de natură sexuală sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzând
administrarea în monoterapie şi administrarea în asociere cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot
persista după întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în cazul acestei persistenţe.
ALTE DATE
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele
acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii
asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie
adversă: neoplasm de sân la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Date obţinute după punerea pe piaţă
Evenimentele adverse rezultate din experienţa la nivel mondial de după punerea pe piaţă a
medicamentului provin din raportările spontane după punerea pe piaţă; prin urmare, incidenţa reală nu este
cunoscută.
Dutasteridă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii alergice, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, edem
localizat şi angioedem.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Depresie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frevente: Alopecie (în principal căderea părului de pe suprafaţa corpului), hipertricoză.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: Durere şi edem la nivelul testiculelor.
Tamsulosin
În cursul supravegherii de după punerea pe piaţă, cazurile de Sindrom de Iris Flasc Intraoperator (IFIS), o
variantă de sindrom cu pupilă mică, apărute în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă, au fost
asociate cu antagonişti alfa
1 adrenergici, incluzând tamsulosin (vezi pct. 4.4).
În plus, în asociere cu administrarea tamsulosinului au fost raportate fibrilaţie atrială, aritmie, tahicardie,
dispnee, epistaxis, vedere înceţoşată, afectare a vederii, eritem multiform, dermatită cu exfoliere, tulburări
de ejaculare, ejaculare retrogradă, anejaculare şi xerostomie. Frecvenţa evenimentelor adverse şi rolul
tamsulosinului în apariţia acestora nu au putut fi determinate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct (vezi detaliile mai jos).
10
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu Duodart. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile
disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
În cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de
dutasteridă de până la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative
de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg, timp de 6 luni, fără să fie
observate alte reacţii adverse decât cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există
un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat
tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Tamsulosin
Cazuri de supradozaj acut au fost raportate cu o doză de 5 mg de clorhidrat de tamsulosin. Au fost
observate hipotensiune arterială acută (tensiune arterială sistolică 70 mmHg), vărsături şi diaree, care au
fost tratate prin reechilibrare volemică, pacientul putând fi externat în aceeaşi zi. În cazul hipotensiunii
arteriale acute apărute după supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiei cardiovasculare.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă pot fi readuse la valorile normale dacă pacientul este aşezat în
clinostatism. Dacă această manevră nu este de ajutor, pot fi administrate substanţe care să crească volemia
şi, dacă este necesar, pot fi utilizate medicamente vasopresoare. Funcţia renală trebuie monitorizată şi
trebuie aplicate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale. Este puţin probabil ca dializa să fie de
ajutor, deoarece tamsulosinul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Se pot lua măsuri pentru a împiedica absorbţia, ca de exemplu inducerea vărsăturilor. În cazul ingerării
unor cantităţi mari, poate fi efectuat lavaj gastric şi pot fi administrate cărbune activat şi laxative osmotice,
cum este sulfatul de sodiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA52.
Dutasteridă–tamsulosin este o combinaţie între două medicamente: dutasteridă, un inhibitor al ambelor
izoenzime ale 5-alfa reductazei (5 ARI) şi clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor
adrenergici α
1a şi α1d. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare, care ameliorează
rapid simptomele, debitul urinar, reduc riscul retenţiei acute de urină (RAU) şi necesitatea intervenţiei
chirurgicale pentru HBP.
Dutasterida inhibă atât tipul 1 cât şi tipul 2 al izoenzimelor 5-alfa reductazei, care sunt responsabile de
conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT). DHT este androgenul principal responsabil de
creşterea prostatei şi de dezvoltarea HBP. Tamsulosinul inhibă receptorii adrenergici α
1a şi α1d de la nivelul
muşchiului neted al stromei prostatice şi colului vezicii urinare. Aproximativ 75% din receptorii α
1 de la
11
nivel prostatic sunt de subtip α1a.
Administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin
Nu au fost efectuate studii clinice cu Duodart. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile
privind tratamentul de administrare concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin.
În cadrul unui studiu cu durata de 4 ani, multicentric, multinaţional, randomizat, dublu orb, efectuat pe
grupuri paralele, au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg
pe zi (n=1611) sau administrarea concomitentă de dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610) la
pacienţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥
30 ml şi valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5–10 ng/ml. Aproximativ 53% dintre pacienţi fuseseră
trataţi anterior cu inhibitori de 5-alfa reductază sau cu antagonişti alfa
1-adrenergici. Criteriul principal
final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (IPSS), un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare
suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriul secundar final de eficacitate la 2 ani a inclus debitul urinar
maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică pentru
IPSS începând cu Luna 3 în comparaţie cu dutasterida şi începând cu Luna 9 în comparaţie cu
tamsulosinul. Pentru Qmax administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică începând cu Luna 6
în comparaţie cu dutasterida şi cu tamsulosinul.
Combinaţia dutasteridă cu tamsulosin determină o îmbunătăţire superioară a simptomelor, comparativ cu
fiecare componentă în parte. După 2 ani de tratament, tratamentul cu această combinaţie a demonstrat o
ameliorare medie ajustată semnificativă statistic a scorurilor simptomelor comparativ cu valoarea iniţială
de -6,2 unităţi.
Îmbunătăţirea medie ajustată a debitului urinar faţă de valoarea iniţială a fost de 2,4 ml/sec pentru
tratamentul cu administrare concomitentă, 1,9 ml/sec pentru dutasteridă şi 0,9 ml/sec pentru tamsulosin.
Îmbunătăţirea medie ajustată a Indexului HPB (BHP Impact Index-BII) faţă de valoarea iniţială a fost de -
2,1 unităţi pentru tratamentul cu administrare concomitentă, -1,7 unităţi pentru dutasteridă şi -1,5 unităţi
pentru tamsulosin.
Aceste ameliorări ale debitului urinar şi BII au fost semnificative statistic pentru tratamenul cu această
combinaţie, comparativ cu ambele monoterapii.
Reducerea totală a volumului prostatei şi a volumului zonei de tranziţie a prostatei după 2 ani de tratament
a fost semnificativă statistic pentru tratamentul cu această combinaţie, comparativ cu monoterapia cu
tamsulosin.
Criteriul principal final de eficacitate la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp până la primul
eveniment de RAU sau până la necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP. După 4 ani de tratament,
terapia cu administrare concomitentă a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea
intervenţiei chirurgicale pentru HBP (reducerea riscului cu 65,8% pIÎ 95%: 54,7% până la
74,1%]) în comparaţie cu tamsulosin în monoterapie. Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei
chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul cu administrare concomitentă şi
de 11,9% pentru tamsulosin (pIÎ 95%: 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale
pentru HBP până în Anul 4 a fost de 5,2% pentru dutasteridă
.
Criteriul secundar final de eficacitate după 4 ani de tratament a inclus timpul până la evoluţia clinică
(definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu 4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP,
incontinenţă, infecţie a tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificarea Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. IPSS este un instrument
12
de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Rezultatele
după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametru Momentul evaluării Administrare
concomitentă Dutasteridă Tamsulosin
RAU sau necesitatea
intervenţiei
chirurgicale pentru
HBP (%) Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Evoluţia clinică* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare faţă de valoarea
iniţială) [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b [16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare faţă de valoarea
iniţială) [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare procentuală faţă de
valoarea iniţială) [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a prostatei
(ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare procentuală faţă de
valoarea iniţială) [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HPB (BHP
Impact Index-BII)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare faţă de valoarea
iniţială) [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b [5,3]
-1,2a
IPSS Întrebarea 8
(starea de sănătate
raportată la HPB)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare faţă de valoarea
iniţială) [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Evoluţia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu 4 puncte, evenimente de RAU
corelate cu HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.
# Măsurat în situaţii selecţionate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p 30 ml şi valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu
extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-au administrat
aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. După 4 ani au rămas în studiu 37% dintre pacienţii randomizaţi
iniţial la care s-a administrat placebo şi 40% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la care s-a administrat
dutasteridă. Majoritatea (71%) dintre cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă
13
2 ani, pâna la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi
incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu Avodart a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Qmax (debitul urinar maxim)
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normală Qmax ≥ 15 ml/sec). După
unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8
respectiv 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu Avodart cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre
cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar
maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani
ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După 2 ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu Avodart (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (IÎ 95%: 30-73) trebuie trataţi timp de 2 ani pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Avodart (reducere a riscului cu 48%). Această
diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi
ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa
reductazei pot reduce căderea în exces a părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile
TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6
MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea
placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile
clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida influenţează în mod negativ funcţia tiroidiană.
Neoplasmul de sân
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi/
14
an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de
sân la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul
studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de
17489 pacienţi/an şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi/an, nu s-a raportat
niciun caz de neoplasm de sân în niciunul dintre grupele de tratament.
În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză- efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de
sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire
după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului
total de spermatozoizi, a volumului spermei şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv
18% în grupul tratat cu dutasteridă comparativ cu valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat
placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni
de urmărire după tratament, în grupul de tratament cu dutasteridă valoarea medie procentuală a numărului
total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale
parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru
o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au prezentat
scăderi ale numărului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea iniţială la 52 de
săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii
masculine nu poate fi exclusă.
Insuficienţă cardiacă
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în combinaţie cu tamsulosin
la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul
grupului la care s-a administrat tratament cu această combinaţie (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în
cazul celorlalte grupuri la care s-a administrat separat fie monoterapie cu dutasteridă (4/1623, 0,2%), fie
monoterapie cu tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un
rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între
2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai
mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică
zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii trataţi cu placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a
acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la
care se administrează concomitent dutasteridă şi un antagonist alfa
1-adrenergic (12/1152, 1,0%)
comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de antagonist alfa
1-adrenergic
(18/2953, 0,6%) sau faţă de cei trataţi cu placebo şi un antagonist alfa
1-adrenergic (1/1399, <0,1%) sau cu
placebo, fără administrare de antagonist alfa
1-adrenergic (15/2727, 0,6%).
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat
la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru
cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu
vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de
60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie
15
pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării
scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea
cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost
diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor
Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).
În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în
grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu,
au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă
(n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date
referitoare la bărbaţii cu risc de neoplasm de prostată trataţi cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4
ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul
perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare
perioadă de timp), în timp ce în grupul tratat cu placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme
scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct.
4.4). Nu a fost observată nici o diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa neoplasmelor cu scor Gleason 7-10
(p=0,81).
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de
studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, ratele
de apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu
dutasteridă, 0,7% (n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi 0,3% (n=5) în cazul dutasteridei
administrată concomitent cu tamsulosin.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.
Tamsulosin
Tamsulosinul creşte rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul ameliorează obstrucţia prin relaxarea
musculaturii netede de la nivelul prostatei şi uretrei, îmbunătăţind astfel simptomatologia legată de golirea
vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul ameliorează simptomele de umplere în cadrul cărora
instabilitatea vezicii joacă un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere şi de golire a
vezicii se menţin pe parcursul tratamentului de lungă durată. Necesitatea tratamentului chirurgical sau
cateterizării este semnificativ amânată.
Antagoniştii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arterială prin reducerea rezistenţei periferice. În
timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Bioechivalenţa a fost demonstrată între administrarea combinaţiei dutasteridă–tamsulosin şi administrarea
concomitentă a capsulelor individuale care conţin dutasteridă respectiv tamsulosin.
Studiul de bioechivalenţă cu doză unică a fost efectuat atât pentru administrarea înainte de masă, cât şi
după masă. A fost observată o reducere de 30% a C
max pentru componenta tamsulosin a combinaţiei
dutasteridă–tamsulosin în cazul administrării după masă, comparativ cu administrarea înainte de masă.
Alimentele nu au avut niciun efect asupra ASC pentru tamsulosin.
Absorbţie
Dutasteridă
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
16
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
99,5%). Ca urmare a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnică. Coeficientul
de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Tamsulosin
La om, tamsulosinul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este
mic (de aproximativ 0,2 l/kg).
Metabolizare
Dutasteridă
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate
doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Tamsulosin
La om, nu are loc o bioconversie enantiomerică de la clorhidratul de tamsulosin [izomer R(-)] la izomerul
S(+). Clorhidratul de tamsulosin este metabolizat în proporţie mare de către enzimele citocromului P450
la nivel hepatic şi mai puţin de 10% din doză este excretată în urină sub formă nemodificată. Cu toate
acestea, la om, profilul farmacocinetic al metaboliţilor nu a fost stabilit. Rezultatele provenite din studiile
in vitro arată că izoenzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt implicate în metabolizarea tamsulosinului la care
participă în proporţie mică şi alte izoenzime CYP. Inhibarea enzimelor hepatice care metabolizează
medicamentul poate determina creşterea expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Înainte de excreţia
pe cale renală, metaboliţii clorhidratului de tamsulosin sunt supuşi unui proces extensiv de conjugare la
glucuronocojugat sau sulfat.
Eliminare
17
Dutasteridă
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La
concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Tamsulosin
Tamsulosinul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în urină, 9% din doză fiind eliminată sub formă
nemodificată.
După administrarea intravenoasă sau orală a formei farmaceutice cu eliberare imediată, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a tamsulosinului variază de la 5 la 7 ore. Ca urmare a vitezei de
absorbţie controlate farmacocinetic a capsulelor cu eliberare modificată care conţin tamsulosin, timpul
aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tamsulosin, administrat după masă, este de
aproximativ 10 ore, iar la starea de echilibru este de aproximativ 13 ore.
Vârstnici
Dutasteridă
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
90 ml/min/1,73 m2). Deşi a fost observată o modificare a
concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin, ca rezultat al modificării legării de AAG,
18
concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ), cât şi clearance-ul intrinsec, au rămas relativ
constante. Drept urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară o ajustare a dozelor de
clorhidrat de tamsulosin. Cu toate acestea, la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (Cl
cr < 10
ml/min/1,73 m2) nu au fost efectuate studii.
Insuficienţă hepatică
Dutasteridă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Tamsulosin
Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 8 pacienţi cu disfuncţie hepatică
moderată (clasificarea Child-Pugh: Gradul A şi B) şi 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală. Deşi a fost
observată o modificare a concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin ca rezultat al
modificării legării de AAG, concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ) nu se modifică
semnificativ, având doar o modificare redusă (32%) a clearance-ului intrinsec al clorhidratului de
tamsulosin liber. Drept urmare, la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată nu este necesară o ajustarea a
dozelor de clorhidrat de tamsulosin. Nu s-au efectuat studii cu clorhidrat de tamsulosin la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu Duodart. Dutasterida şi clorhidratul de tamsulosin administrate
separat au fost evaluate extensiv în teste de toxicitate la animale, iar rezultatele au fost concordante cu
acţiunile farmacologice cunoscute ale inhibitorilor 5-alfa reductazei şi antagoniştilor alfa
1-adrenergici.
Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
La om, studiile actuale privind toxicitatea generală, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au evidenţiat
niciun risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolanii masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femelă, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, dutasterida a fost regăsită în sânge.
În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor
de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar
în spermă la om. Este puţin probabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
Tamsulosin
La om, studiile privind toxicitatea generală şi genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special, în afara
celor determinate de proprietăţile farmacologice ale acestuia.
19
În studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, clorhidratul de tamsulosin a determinat o
incidenţă crescută a modificărilor proliferative la nivelul glandelor mamare la femele. Aceste rezultate,
care sunt probabil mediate de hiperprolactinemie şi care apar numai la doze mari, sunt considerate a fi fără
relevanţă clinică.
Dozele mari de clorhidrat de tamsulosin au determinat o reducere reversibilă a fertilităţii la masculii de
şobolan, considerată ca fiind cel mai probabil determinată de modificările conţinutului spermei sau
afectării ejaculării. Efectele tamsulosinului asupra numărului de spermatozoizi sau asupra funcţiilor
acestora nu a fost evaluat.
Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi iepure, în doze mai mari
decât cele terapeutice, nu a determinat afectarea fetuşilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsulă
Hipromeloză
Carageenan
Clorură de potasiu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Galben amurg (E 110)
Ceară carnauba
Amidon de porumb
Conţinutul capsulei gelatinoase moi:
Mono-di-gliceride de acid caprilic/capric
Butilhidroxitoluen (E 321)
Capsula gelatinoasă moale:
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Lecitină (poate conţine ulei de soia)
Peletele de tamsulosin:
Celuloză microcristalină
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (conţine, de asemenea, polisorbat 80 şi
laurilsulfat de sodiu)
Ta l c
Trietilcitrat
Cerneală neagră (SW-9010 sau SW-9008):
Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E172)
Hidroxid de potasiu (doar în cerneala neagră SW-9008)
20
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane opace, de culoare albă, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzute cu capace din
polipropilenă cu sistem de securizare pentru copii, sigilate cu folie din polietilenă:
7 capsule în flacon cu capacitatea de 40 ml
30 capsule în flacon cu capacitatea de 100 ml
90 capsule în flacon cu capacitatea de 200 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri.
Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat
cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (GSK) SRL
Str. Costache Negri nr. 1-5,
Opera Center One, etaj 5 şi 6 (ZONA 1),
Sector 5, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8163/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2015
21
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duodart 0,5 mg/0,4 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg şi clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg (echivalent cu tamsulosin
0,367 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lecitină (care poate conţine ulei de soia) şi colorantul galben amurg (E 110).
Fiecare capsulă conţine galben amurg ≤ 0,1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule oblongi, cu corp de culoare brună şi capac portocaliu, inscripţionate cu “GS 7CZ” cu cerneală
neagră.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de tamsulosin sub formă de pelete cu eliberare modificată şi o capsulă
gelatinoasă moale cu dutasteridă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice,
vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi (incluzând vârstnici)
2
Doza recomandată de Duodart este o capsulă (0,5 mg/0,4 mg) în doză unică zilnică.
Acolo unde este indicat, pentru a simplifica tratamentul, Duodart poate fi utilizat pentru a înlocui
administrarea asociată de dutasteridă şi clorhidrat de tamsulosin din cadrul schemei de biterapie actuale.
Acolo unde este indicat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare schimbarea directă de la
monoterapia cu dutasteridă sau clorhidrat de tamsulosin la Duodart.
Insuficienţa renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă–tamsulosin.
ea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă–tamsulosin,
de aceea este necesară precauţie în cazul administrării la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, utilizarea Duodart este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Combinaţia dutasteridă–tamsulosin este contraindicată la copii şi adolescenţi (sub 18 ani) (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Pacienţii trebuie instruiţi să înghită capsulele întregi, cu aproximativ 30 de minute după aceeaşi masă, în
fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu conţinutul capsulei de dutasteridă din
interiorul capsulei cu înveliş tare poate determina iritaţie a mucoasei orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
Duodart este contraindicat la:
femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6)
pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, tamsulosin (incluzând
angioedem indus de tamsulosin), soia, arahide sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct.
6.1
pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate
în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai
mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un antagonist alfa
1-adrenergic,
în principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste
3
două studii clinice, incidenţa insuficienţei cardiace a fost scăzută (≤ 1%) şi variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea neoplasmului de prostată
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată sau alte afecţiuni care pot
determina aceleaşi simptome ca şi HBP, trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu
Duodart şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Duodart determină scăderea
concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează Duodart trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni
de tratament cu Duodart. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul
tratamentului cu Duodart, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA
poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată (în special neoplasm cu grad înalt) sau lipsa complianţei
la tratamentul cu Duodart şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul
normal de valori pentru barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei
(vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu Duodart,
trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu Duodart nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea
neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa Duodart. La bărbaţii la
care se administrează Duodart, dacă medicii aleg evaluarea fracţiei libere a PSA în cadrul screning-ului de
depistare a neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) la bărbaţi cu risc crescut de neoplasm de prostată, au
arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu
dutasteridă comparativ cu placebo. Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi
neoplasmul de prostată cu grad înalt. Bărbaţii la care se administrează Duodart trebuie să fie evaluaţi în
mod regulat pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată, incluzând testarea PSA (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min)
trebuie abordat cu prudenţă, deoarece nu s-au efectuat studii la aceşti pacienţi.
Hipotensiune arterială
Ortostatică: Ca şi în cazul altor antagonişti alfa
1-adrenergici, poate apărea o reducere a tensiunii arteriale
pe parcursul tratamentului cu tamsulosin, care rareori poate să ducă la apariţia sincopei. Pacienţii care
încep tratamentul cu Duodart trebuie sfătuiţi să se aşeze sau să se întindă la primele semne ale
hipotensiunii arteriale ortostatice (ameţeli, slăbiciune), până când simptomele se remit.
Înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitori ai 5-PDE, pacienţii trataţi cu antagonişti alfa
1-adrenergici
trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic pentru a scădea riscul de apariţie a hipotensiunii ortostatice.
Simptomatică: Se recomandă precauţie atunci când se administrează alfa-blocante adrenergice incluzând
tamsulosin, împreună cu inhibitori ai 5-PDE (de ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Atât antagoniştii
alfa
1-adrenergici, cât şi inhibitorii 5-PDE sunt medicamente vasodilatatoare care pot scădea tensiunea
arterială. Administrarea concomitentă de medicamente aparţinând acestor două clase poate duce la apariţia
hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.5).
4
Sindromul de Iris Flasc Intraoperator
Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o variantă de sindrom cu micşorare a pupilei) a fost observat
în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă în cazul unor pacienţi trataţi anterior cu tamsulosin sau
care utilizează tratament cu tamsulosin. IFIS poate creşte riscul complicaţiilor la nivel ocular în timpul şi
după intervenţie. Drept urmare, iniţierea tratamentului cu Duodart la pacienţii programaţi pentru o
intervenţie chirurgicală pentru cataractă nu este recomandată.
În timpul evaluării preoperatorii, chirurgii care operează cataracta şi echipele de oftalmologie trebuie să ia
în considerare dacă pacienţilor programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă li s-a
administrat sau utilizează tratament cu Duodart, pentru a se asigura că vor avea la îndemână toate măsurile
necesare pentru abordarea terapeutică a unui posibil IFIS în timpul intervenţiei.
Se consideră a fi utilă întreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1–2 săptămâni înainte de operaţia
pentru cataractă, dar beneficiul şi durata întreruperii tratamentului înainte de intervenţia pentru cataractă
nu au fost încă stabilite.
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, ca urmare femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează contactul cu capsulele care prezintă
scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4
(de exemplu ketoconazol) sau, într-un grad mic, cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP2D6 (de
exemplu paroxetină) poate creşte expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5). Prin urmare, clorhidratul de
tamsulosin nu este recomandat la pacienţi la care se administrează un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP3A4 şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi la care se administrează un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP3A4, un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP2D6, o combinaţie de inhibitori
ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6 sau în cazul pacienţilor la care se cunoaşte faptul că au un
metabolism redus al izoenzimei CYP2D6.
Insuficienţă hepatică
Duodart nu a fost studiat la pacienţii cu boală hepatică. Se recomandă precauţie în cazul administrării
Duodart la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Excipienţi
Acest medicament conţine colorantul galben amurg (E110), care poate provoca reacţii alergice.
Neoplasm de sân
Neoplasmul de sân a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul
studiilor clinice (vezi pct. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii
să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este turgescenţa sânilor sau scurgeri
ale mameloanelor. În prezent, nu este clar dacă există o legătură între apariţia neoplasmului de sân la
pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicame
nte pentru Duodart. Afirmaţiile următoare
reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
5
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului de
prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune specifică cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 până la
respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem
(inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir,
indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabilă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei în
cazul expunerilor crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi
luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul
inhibării enzimatice, timpul lung de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit suplimentar şi pot trece mai
mult de 6 luni de tratament concomitent până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de
echilibru.
Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a influenţat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
În cadrul unui studiu restrâns (n=24), cu durata de două săptămâni, efectuat la voluntari sănătoşi,
dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De
asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune
in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau
CYP3A4.
Tamsulosin
Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu medicamente care pot reduce tensiunea
arterială, incluzând anestezice, inhibitori ai 5-PDE şi alţi antagonişti alfa
1-adrenergici, poate duce la
potenţarea efectelor hipotensive. Combinaţia dutasteridă-tamsulosin nu trebuie utilizată în asociere cu alţi
antagonişti alfa
1-adrenergici.
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a ketoconazolului (un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP3A4) a determinat o creştere a Cmax şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un
factor de 2,2 şi, respectiv 2,8. Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a paroxetinei
(un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6) a determinat o creştere a Cmax şi a ASC pentru clorhidratul
de tamsulosin cu un factor de 1,3 şi, respectiv 1,6. O creştere similară a expunerii este aşteptată în cazul
metabolizanţilor mai puţin potenţi ai izoenzimei CYP2D6 comparativ cu metabolizanţii potenţi atunci
când este administrat concomitent cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4. Nu a fost evaluat clinic
efectul administrării concomitente a inhibitorilor izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6 cu clorhidrat de
tamsulosin, totuşi există un potenţial pentru creşterea semnificativă a expunerii la tamsulosin (vezi pct.
4.4).
6
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin (0,4 mg) şi a cimetidinei (400 mg la interval de
6 ore, timp de 6 zile) a determinat o reducere a clearance-ului (26%) şi o creştere a ASC (44%) pentru
clorhidratul de tamsulosin. Se recomandă precauţie în cazul administrării dutasteridă–tamsulosin în
asociere cu cimetidina.
Nu a fost efectuat un studiu decisiv privind interacţiunea medicamentoasă între clorhidratul de tamsulosin
şi warfarină. Rezultatele provenite din studiile restrânse efectuate in vitro şi in vivo nu sunt concludente.
Cu toate acestea diclofenacul şi warfarina pot creşte viteza de eliminare a tamsulosinului. Se recomandă
precauţie în cazul administrării concomitente a warfarinei şi a clorhidratului de tamsulosin.
Nu au fost observate interacţiuni atunci când clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent fie
cu atenolol, enalapril, nifedipină sau teofilină. Administrarea concomitentă de furosemidă determină o
scădere a concentraţiilor plasmatice de tamsulosin dar, ţinând cont de faptul că valorile rămân în limitele
normale, nu este necesară ajustarea dozelor.
In vitro, fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu este modificată de diazepam, propranolol,
triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă sau simvastatină. Nici
tamsulosinul nu modifică fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă şi clormadinonă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Duodart la femei. Nu există studii pentru determinarea efectului Duodart
asupra sarcinii, alăptării şi fertilităţii. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile din studiile
efectuate cu fiecare componentă în parte (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea
organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în
sperma pacienţilor la care s-a administrat dutasteridă. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi
afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în
timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate deveni
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi la femelele gestante de
iepure nu a demonstrat vreun efect nociv asupra fetusului.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida sau tamsulosinul se elimină în laptele matern.
Fertilitatea
Există raportări care indică faptul că administrarea de dutasteridă afectează caracteristicile spermei
(reducere a numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţii
sănătoşi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
7
Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numărului de spermatozoizi sau a funcţiilor acestora nu au
fost evaluate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Duodart asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea de apariţie a simptomelor asociate
hipotensiunii arteriale ortostatice, cum sunt ameţelile, atunci când utilizează Duodart.
4.8 Reacţii adverse
Datele prezentate la acest punct fac legătura între administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin
din analiza cu durata de 4 ani a studiului CombAT (Asocierea dintre Avodart şi Tamsulosin), o comparaţie
între administrarea concomitentă a unei doze de dutasteridă 0,5 mg cu o doză de tamsulosin 0,4 mg o dată
pe zi, timp de 4 ani, sau în monoterapie. A fost demonstrată bioechivalenţa Duodart cu dutasterida
administrată concomitent cu tamsulosin (vezi pct. 5.2). De asemenea, sunt disponibile informaţiile asupra
profilului reacţiilor adverse pentru fiecare componentă în parte (dutasteridă şi tamsulosin). Reţineţi că nu
toate reacţiile adverse raportate la fiecare componentă în parte au fost raportate şi la Duodart şi că acestea
sunt incluse în informaţiile pentru medicul curant.
Datele din studiul CombAT cu durata de 4 ani au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care
investigatorul l-a considerat asociat medicamentului pe parcursul primului, celui de-al doilea, al treilea şi
al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi 2% pentru terapia cu combinaţia dutasteridă +
tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi 2% pentru monoterapia cu dutasteridă şi de 13%, 5%, 2% şi 2% pentru
monoterapia cu tamsulosin. Incidenţa mai mare a reacţiilor adverse în cadrul grupului cu tratament asociat
în primul an de tratament a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului
genital, în special tulburări de ejaculare.
Evenimentele adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o
incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în Studiul CombAT, studiile clinice
de monoterapie HBP şi studiul REDUCE şi sunt prezentate în tabelul de mai jos:
În plus, reacţiile adverse ale tamsulosinului de mai jos sunt bazate pe informaţiile provenite de la publicul
larg. Frecvenţa acestor reacţii adverse poate creşte atunci când se foloseşte terapia în combinaţie.
Frecvenţa reacţiilor adverse identificate în studiile clinice:
Frecvente 1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente 1/1000 şi <1/100; rare 1/10000 şi <1/1000; foarte rare
<1/10000. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii în interiorul fiecărei
grupări pe Aparate, Sisteme, Organe.
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Dutasteridă+
tamsulosin
a Dutasteridă Tamsulosin
c
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă
- - Rare
Ameţeli Frecvente - Frecvente
Cefalee
- - Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(criteriu compozit1)
Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente d -
8
Palpitaţii - - Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
ortostatică
- - Mai puţin
frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Rinită
- - Mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Constipaţie
- - Mai puţin
frecvente
Diaree
- - Mai puţin
frecvente
Greaţă - - Mai puţin
frecvente
Vărsături - - Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem
- - Rare
Sindrom Stevens-Johnson
- - Foarte rare
Urticarie
- - Mai puţin
frecvente
Eritem - - Mai puţin
frecvente
Prurit - - Mai puţin
frecvente
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Priapism
- - Foarte rare
Impotenţă3 Frecvente Frecvente b -
Modificarea (scăderea)
libidoului3
Frecvente Frecvente b -
Tulburări de
ejaculare3
Frecvente Frecvente b Frecvente
Tulburări la nivelul sânilor2
Frecvente Frecvente b -
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie
- - Mai puţin
frecvente
a . Dutasteridă + tamsulosin: din studiul CombAT – frecvenţa acestor reacţii adverse a scăzut în timpul
tratamentului, de la anul 1 la anul 4.
b. Dutasteridă: din studiile clinice monoterapie pentru HBP. c . Tamsulosin: din Profilul de Siguranţă UE al tamsulosin. d. Studiul REDUCE: (vezi pct. 5.1). 1. Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
9
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută,
insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
2. Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie). 3. Aceste evenimente adverse de natură sexuală sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzând
administrarea în monoterapie şi administrarea în asociere cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot
persista după întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în cazul acestei persistenţe.
ALTE DATE
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele
acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii
asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie
adversă: neoplasm de sân la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Date obţinute după punerea pe piaţă
Evenimentele adverse rezultate din experienţa la nivel mondial de după punerea pe piaţă a
medicamentului provin din raportările spontane după punerea pe piaţă; prin urmare, incidenţa reală nu este
cunoscută.
Dutasteridă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii alergice, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, edem
localizat şi angioedem.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Depresie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frevente: Alopecie (în principal căderea părului de pe suprafaţa corpului), hipertricoză.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: Durere şi edem la nivelul testiculelor.
Tamsulosin
În cursul supravegherii de după punerea pe piaţă, cazurile de Sindrom de Iris Flasc Intraoperator (IFIS), o
variantă de sindrom cu pupilă mică, apărute în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă, au fost
asociate cu antagonişti alfa
1 adrenergici, incluzând tamsulosin (vezi pct. 4.4).
În plus, în asociere cu administrarea tamsulosinului au fost raportate fibrilaţie atrială, aritmie, tahicardie,
dispnee, epistaxis, vedere înceţoşată, afectare a vederii, eritem multiform, dermatită cu exfoliere, tulburări
de ejaculare, ejaculare retrogradă, anejaculare şi xerostomie. Frecvenţa evenimentelor adverse şi rolul
tamsulosinului în apariţia acestora nu au putut fi determinate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct (vezi detaliile mai jos).
10
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu Duodart. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile
disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
În cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de
dutasteridă de până la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative
de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg, timp de 6 luni, fără să fie
observate alte reacţii adverse decât cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există
un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat
tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Tamsulosin
Cazuri de supradozaj acut au fost raportate cu o doză de 5 mg de clorhidrat de tamsulosin. Au fost
observate hipotensiune arterială acută (tensiune arterială sistolică 70 mmHg), vărsături şi diaree, care au
fost tratate prin reechilibrare volemică, pacientul putând fi externat în aceeaşi zi. În cazul hipotensiunii
arteriale acute apărute după supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiei cardiovasculare.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă pot fi readuse la valorile normale dacă pacientul este aşezat în
clinostatism. Dacă această manevră nu este de ajutor, pot fi administrate substanţe care să crească volemia
şi, dacă este necesar, pot fi utilizate medicamente vasopresoare. Funcţia renală trebuie monitorizată şi
trebuie aplicate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale. Este puţin probabil ca dializa să fie de
ajutor, deoarece tamsulosinul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Se pot lua măsuri pentru a împiedica absorbţia, ca de exemplu inducerea vărsăturilor. În cazul ingerării
unor cantităţi mari, poate fi efectuat lavaj gastric şi pot fi administrate cărbune activat şi laxative osmotice,
cum este sulfatul de sodiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA52.
Dutasteridă–tamsulosin este o combinaţie între două medicamente: dutasteridă, un inhibitor al ambelor
izoenzime ale 5-alfa reductazei (5 ARI) şi clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor
adrenergici α
1a şi α1d. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare, care ameliorează
rapid simptomele, debitul urinar, reduc riscul retenţiei acute de urină (RAU) şi necesitatea intervenţiei
chirurgicale pentru HBP.
Dutasterida inhibă atât tipul 1 cât şi tipul 2 al izoenzimelor 5-alfa reductazei, care sunt responsabile de
conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT). DHT este androgenul principal responsabil de
creşterea prostatei şi de dezvoltarea HBP. Tamsulosinul inhibă receptorii adrenergici α
1a şi α1d de la nivelul
muşchiului neted al stromei prostatice şi colului vezicii urinare. Aproximativ 75% din receptorii α
1 de la
11
nivel prostatic sunt de subtip α1a.
Administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin
Nu au fost efectuate studii clinice cu Duodart. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile
privind tratamentul de administrare concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin.
În cadrul unui studiu cu durata de 4 ani, multicentric, multinaţional, randomizat, dublu orb, efectuat pe
grupuri paralele, au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg
pe zi (n=1611) sau administrarea concomitentă de dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610) la
pacienţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥
30 ml şi valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5–10 ng/ml. Aproximativ 53% dintre pacienţi fuseseră
trataţi anterior cu inhibitori de 5-alfa reductază sau cu antagonişti alfa
1-adrenergici. Criteriul principal
final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (IPSS), un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare
suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriul secundar final de eficacitate la 2 ani a inclus debitul urinar
maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică pentru
IPSS începând cu Luna 3 în comparaţie cu dutasterida şi începând cu Luna 9 în comparaţie cu
tamsulosinul. Pentru Qmax administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică începând cu Luna 6
în comparaţie cu dutasterida şi cu tamsulosinul.
Combinaţia dutasteridă cu tamsulosin determină o îmbunătăţire superioară a simptomelor, comparativ cu
fiecare componentă în parte. După 2 ani de tratament, tratamentul cu această combinaţie a demonstrat o
ameliorare medie ajustată semnificativă statistic a scorurilor simptomelor comparativ cu valoarea iniţială
de -6,2 unităţi.
Îmbunătăţirea medie ajustată a debitului urinar faţă de valoarea iniţială a fost de 2,4 ml/sec pentru
tratamentul cu administrare concomitentă, 1,9 ml/sec pentru dutasteridă şi 0,9 ml/sec pentru tamsulosin.
Îmbunătăţirea medie ajustată a Indexului HPB (BHP Impact Index-BII) faţă de valoarea iniţială a fost de -
2,1 unităţi pentru tratamentul cu administrare concomitentă, -1,7 unităţi pentru dutasteridă şi -1,5 unităţi
pentru tamsulosin.
Aceste ameliorări ale debitului urinar şi BII au fost semnificative statistic pentru tratamenul cu această
combinaţie, comparativ cu ambele monoterapii.
Reducerea totală a volumului prostatei şi a volumului zonei de tranziţie a prostatei după 2 ani de tratament
a fost semnificativă statistic pentru tratamentul cu această combinaţie, comparativ cu monoterapia cu
tamsulosin.
Criteriul principal final de eficacitate la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp până la primul
eveniment de RAU sau până la necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP. După 4 ani de tratament,
terapia cu administrare concomitentă a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea
intervenţiei chirurgicale pentru HBP (reducerea riscului cu 65,8% pIÎ 95%: 54,7% până la
74,1%]) în comparaţie cu tamsulosin în monoterapie. Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei
chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul cu administrare concomitentă şi
de 11,9% pentru tamsulosin (pIÎ 95%: 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale
pentru HBP până în Anul 4 a fost de 5,2% pentru dutasteridă
.
Criteriul secundar final de eficacitate după 4 ani de tratament a inclus timpul până la evoluţia clinică
(definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu 4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP,
incontinenţă, infecţie a tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificarea Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. IPSS este un instrument
12
de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Rezultatele
după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametru Momentul evaluării Administrare
concomitentă Dutasteridă Tamsulosin
RAU sau necesitatea
intervenţiei
chirurgicale pentru
HBP (%) Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Evoluţia clinică* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare faţă de valoarea
iniţială) [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b [16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare faţă de valoarea
iniţială) [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare procentuală faţă de
valoarea iniţială) [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a prostatei
(ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare procentuală faţă de
valoarea iniţială) [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HPB (BHP
Impact Index-BII)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare faţă de valoarea
iniţială) [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b [5,3]
-1,2a
IPSS Întrebarea 8
(starea de sănătate
raportată la HPB)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (Modificare faţă de valoarea
iniţială) [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Evoluţia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu 4 puncte, evenimente de RAU
corelate cu HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.
# Măsurat în situaţii selecţionate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p 30 ml şi valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu
extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-au administrat
aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. După 4 ani au rămas în studiu 37% dintre pacienţii randomizaţi
iniţial la care s-a administrat placebo şi 40% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la care s-a administrat
dutasteridă. Majoritatea (71%) dintre cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă
13
2 ani, pâna la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi
incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu Avodart a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Qmax (debitul urinar maxim)
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normală Qmax ≥ 15 ml/sec). După
unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8
respectiv 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu Avodart cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre
cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar
maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani
ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După 2 ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu Avodart (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (IÎ 95%: 30-73) trebuie trataţi timp de 2 ani pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Avodart (reducere a riscului cu 48%). Această
diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi
ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa
reductazei pot reduce căderea în exces a părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile
TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6
MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea
placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile
clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida influenţează în mod negativ funcţia tiroidiană.
Neoplasmul de sân
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi/
14
an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de
sân la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul
studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de
17489 pacienţi/an şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi/an, nu s-a raportat
niciun caz de neoplasm de sân în niciunul dintre grupele de tratament.
În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză- efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de
sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire
după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului
total de spermatozoizi, a volumului spermei şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv
18% în grupul tratat cu dutasteridă comparativ cu valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat
placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni
de urmărire după tratament, în grupul de tratament cu dutasteridă valoarea medie procentuală a numărului
total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale
parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru
o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au prezentat
scăderi ale numărului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea iniţială la 52 de
săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii
masculine nu poate fi exclusă.
Insuficienţă cardiacă
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în combinaţie cu tamsulosin
la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul
grupului la care s-a administrat tratament cu această combinaţie (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în
cazul celorlalte grupuri la care s-a administrat separat fie monoterapie cu dutasteridă (4/1623, 0,2%), fie
monoterapie cu tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un
rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între
2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai
mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică
zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii trataţi cu placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a
acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la
care se administrează concomitent dutasteridă şi un antagonist alfa
1-adrenergic (12/1152, 1,0%)
comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de antagonist alfa
1-adrenergic
(18/2953, 0,6%) sau faţă de cei trataţi cu placebo şi un antagonist alfa
1-adrenergic (1/1399, <0,1%) sau cu
placebo, fără administrare de antagonist alfa
1-adrenergic (15/2727, 0,6%).
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat
la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru
cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu
vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de
60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie
15
pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării
scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea
cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost
diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor
Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).
În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în
grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu,
au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă
(n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date
referitoare la bărbaţii cu risc de neoplasm de prostată trataţi cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4
ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul
perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare
perioadă de timp), în timp ce în grupul tratat cu placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme
scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct.
4.4). Nu a fost observată nici o diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa neoplasmelor cu scor Gleason 7-10
(p=0,81).
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de
studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, ratele
de apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu
dutasteridă, 0,7% (n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi 0,3% (n=5) în cazul dutasteridei
administrată concomitent cu tamsulosin.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.
Tamsulosin
Tamsulosinul creşte rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul ameliorează obstrucţia prin relaxarea
musculaturii netede de la nivelul prostatei şi uretrei, îmbunătăţind astfel simptomatologia legată de golirea
vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul ameliorează simptomele de umplere în cadrul cărora
instabilitatea vezicii joacă un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere şi de golire a
vezicii se menţin pe parcursul tratamentului de lungă durată. Necesitatea tratamentului chirurgical sau
cateterizării este semnificativ amânată.
Antagoniştii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arterială prin reducerea rezistenţei periferice. În
timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Bioechivalenţa a fost demonstrată între administrarea combinaţiei dutasteridă–tamsulosin şi administrarea
concomitentă a capsulelor individuale care conţin dutasteridă respectiv tamsulosin.
Studiul de bioechivalenţă cu doză unică a fost efectuat atât pentru administrarea înainte de masă, cât şi
după masă. A fost observată o reducere de 30% a C
max pentru componenta tamsulosin a combinaţiei
dutasteridă–tamsulosin în cazul administrării după masă, comparativ cu administrarea înainte de masă.
Alimentele nu au avut niciun efect asupra ASC pentru tamsulosin.
Absorbţie
Dutasteridă
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
16
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
99,5%). Ca urmare a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnică. Coeficientul
de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Tamsulosin
La om, tamsulosinul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este
mic (de aproximativ 0,2 l/kg).
Metabolizare
Dutasteridă
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate
doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Tamsulosin
La om, nu are loc o bioconversie enantiomerică de la clorhidratul de tamsulosin [izomer R(-)] la izomerul
S(+). Clorhidratul de tamsulosin este metabolizat în proporţie mare de către enzimele citocromului P450
la nivel hepatic şi mai puţin de 10% din doză este excretată în urină sub formă nemodificată. Cu toate
acestea, la om, profilul farmacocinetic al metaboliţilor nu a fost stabilit. Rezultatele provenite din studiile
in vitro arată că izoenzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt implicate în metabolizarea tamsulosinului la care
participă în proporţie mică şi alte izoenzime CYP. Inhibarea enzimelor hepatice care metabolizează
medicamentul poate determina creşterea expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Înainte de excreţia
pe cale renală, metaboliţii clorhidratului de tamsulosin sunt supuşi unui proces extensiv de conjugare la
glucuronocojugat sau sulfat.
Eliminare
17
Dutasteridă
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La
concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Tamsulosin
Tamsulosinul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în urină, 9% din doză fiind eliminată sub formă
nemodificată.
După administrarea intravenoasă sau orală a formei farmaceutice cu eliberare imediată, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a tamsulosinului variază de la 5 la 7 ore. Ca urmare a vitezei de
absorbţie controlate farmacocinetic a capsulelor cu eliberare modificată care conţin tamsulosin, timpul
aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tamsulosin, administrat după masă, este de
aproximativ 10 ore, iar la starea de echilibru este de aproximativ 13 ore.
Vârstnici
Dutasteridă
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
90 ml/min/1,73 m2). Deşi a fost observată o modificare a
concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin, ca rezultat al modificării legării de AAG,
18
concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ), cât şi clearance-ul intrinsec, au rămas relativ
constante. Drept urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară o ajustare a dozelor de
clorhidrat de tamsulosin. Cu toate acestea, la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (Cl
cr < 10
ml/min/1,73 m2) nu au fost efectuate studii.
Insuficienţă hepatică
Dutasteridă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Tamsulosin
Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 8 pacienţi cu disfuncţie hepatică
moderată (clasificarea Child-Pugh: Gradul A şi B) şi 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală. Deşi a fost
observată o modificare a concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin ca rezultat al
modificării legării de AAG, concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ) nu se modifică
semnificativ, având doar o modificare redusă (32%) a clearance-ului intrinsec al clorhidratului de
tamsulosin liber. Drept urmare, la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată nu este necesară o ajustarea a
dozelor de clorhidrat de tamsulosin. Nu s-au efectuat studii cu clorhidrat de tamsulosin la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu Duodart. Dutasterida şi clorhidratul de tamsulosin administrate
separat au fost evaluate extensiv în teste de toxicitate la animale, iar rezultatele au fost concordante cu
acţiunile farmacologice cunoscute ale inhibitorilor 5-alfa reductazei şi antagoniştilor alfa
1-adrenergici.
Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
La om, studiile actuale privind toxicitatea generală, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au evidenţiat
niciun risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolanii masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femelă, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, dutasterida a fost regăsită în sânge.
În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor
de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar
în spermă la om. Este puţin probabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
Tamsulosin
La om, studiile privind toxicitatea generală şi genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special, în afara
celor determinate de proprietăţile farmacologice ale acestuia.
19
În studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, clorhidratul de tamsulosin a determinat o
incidenţă crescută a modificărilor proliferative la nivelul glandelor mamare la femele. Aceste rezultate,
care sunt probabil mediate de hiperprolactinemie şi care apar numai la doze mari, sunt considerate a fi fără
relevanţă clinică.
Dozele mari de clorhidrat de tamsulosin au determinat o reducere reversibilă a fertilităţii la masculii de
şobolan, considerată ca fiind cel mai probabil determinată de modificările conţinutului spermei sau
afectării ejaculării. Efectele tamsulosinului asupra numărului de spermatozoizi sau asupra funcţiilor
acestora nu a fost evaluat.
Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi iepure, în doze mai mari
decât cele terapeutice, nu a determinat afectarea fetuşilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsulă
Hipromeloză
Carageenan
Clorură de potasiu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Galben amurg (E 110)
Ceară carnauba
Amidon de porumb
Conţinutul capsulei gelatinoase moi:
Mono-di-gliceride de acid caprilic/capric
Butilhidroxitoluen (E 321)
Capsula gelatinoasă moale:
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Lecitină (poate conţine ulei de soia)
Peletele de tamsulosin:
Celuloză microcristalină
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (conţine, de asemenea, polisorbat 80 şi
laurilsulfat de sodiu)
Ta l c
Trietilcitrat
Cerneală neagră (SW-9010 sau SW-9008):
Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E172)
Hidroxid de potasiu (doar în cerneala neagră SW-9008)
20
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane opace, de culoare albă, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzute cu capace din
polipropilenă cu sistem de securizare pentru copii, sigilate cu folie din polietilenă:
7 capsule în flacon cu capacitatea de 40 ml
30 capsule în flacon cu capacitatea de 100 ml
90 capsule în flacon cu capacitatea de 200 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri.
Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat
cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (GSK) SRL
Str. Costache Negri nr. 1-5,
Opera Center One, etaj 5 şi 6 (ZONA 1),
Sector 5, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8163/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2015
21
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
