DOCETAXEL ACTAVIS 80 mg/2 ml
Substanta activa: DOCETAXELUMClasa ATC: L01CD02Forma farmaceutica: CONC. + SOLV. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: S
Tip ambalaj: Cutie cu 1 blist. din polistiren termoformat cu 1 flac. din sticla incolora x 2 ml conc. pt. sol. perf. + 1 flac. din sticla incolora x 6 ml solv. pt. conc. pt. sol. perf.
Producator: SINDAN-PHARMA S.R.L. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Docetaxel Actavis 20 mg/0,5 ml concen trat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă
Docetaxel Actavis 80 mg/2 ml concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 20 mg/0,5 ml
Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 80 mg/2 ml
Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 40 mg/ml.
După reconstituire cu solventul care -l însoţeşte fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 10 mg/ml.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare flacon unidoză 20 mg/0,5 ml de concentrat conţine al cool etilic absolut 50 mg.
Fiecare flacon unidoză 80 mg/2 ml de concentrat conţine alcool etilic absolut 200 mg.
Fiecare flacon unidoză de solvent conţine alcool etilic absolut 9,53% (m/m).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARM ACEUTICĂ
Concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă
Concentratul este o soluţie limpede, uleioasă, de culoare galbenă.
Solventul este o soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm mamar
Docetaxel Actavis este i ndicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, ca tratament adjuvant la
pacien ţi cu :
• neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi
• neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi
Pentru pacienţii cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negat ivi, tratamentul adjuvant trebuie
limitat la pacienţii care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel
internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar precoce (vezi pct. 5.1).
Docetaxel Actavi s este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacien ţilor cu
neoplasm mamar local avansat sau metastazat, cărora nu li s- a administrat anterior tratament citotoxic
pentru această afecţiune.
2
Docetaxel Actavis este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local
avansat sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi
inclus o antraciclină sau un agent alchilant.
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu trastuzu mab, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au fost trata ţi anterior cu
chimioterapie pentru boala metastatică.
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru trat amentul pacienţilor cu neoplasm
mamar local avansat sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior
trebuie să fi inclus o antraciclină.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Docetaxel Actavis este indicat pentru tra tamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar, altul decât cel cu
celule mici, local avansat sau metastazat, după eşecul chimioterapiei anterioare.
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
pulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienţii la care
nu s -a administrat anterior chimioterapie pentru această afecţiune.
Neoplasm de prostată
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu prednison sau predniso lon, pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, hormono- rezistent.
Adenocarcinom gastric
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5 -fluorouracil, pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastaza t, incluzând adenocarcinom al joncţiunii gastro-
esofagiene, la care nu s- a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
Cancer al capului şi gâtului
Docetaxel Actavis în asociere cu cisplatină şi 5 -fluorouracil este indicat pentru tratamen tul de inducţie
al pacienţilor cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului, local avansat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Docetaxel trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experien ţă în administrarea chimioterapiei
antineoplazice. După reconstituirea concentratului cu solventul corespunzător, soluţia reconstituită
trebuie să fie omogenă şi limpede (prezenţa spumei este normală chiar şi după 3 mi nute, datorită
prezenţei în compozi ţie a polisorbatului 80) (pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului
înainte de administrare vezi pct. 6.6).
Doze recomandate
Pentru neoplasm mamar, neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm gas tric şi
cancerul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, se poate utiliza o
premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8
mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile, dacă nu ex istă contraindicaţii (vezi pct. 4.4). Profilactic se pot utiliza
G -CSF pentru scăderea riscului de hemotoxicitate.
Pentru neoplasmul de prostată, ţinând cont de utilizarea concomitentă de prednison sau prednisolon,
regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, la 12 ore, 3 ore şi o oră
înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, la fiecare 3 săptămâni.
3
Neoplasm mamar
Pentru tratam entul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu sau fără afectare ganglionară, doza
recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 administrat ă la o oră după administrarea de doxorubicină
50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament
TAC) (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului ”).
Pentru tratamentul pacien ţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastazat, doza recomandată de
docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m
2. Pentru trata mentul de primă linie, docetaxelul în doză de
75 mg/m2 se administrează în combina ţie cu doxorubicină (50 mg/m2).
Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m
2 o dată la trei săptămâni,
cu trastuzumab administrat săptămânal. Î n studiul pivot, administrarea iniţială de docetaxel în perfuzie
intravenoasă a fost ini ţiată în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de
docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuz umab, dacă
doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare ale
trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.
În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 o dată la trei săptămâni
şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi (la 30 de minute după masă) timp de 2
săptămâni, urmate de o săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa
corporală, vezi rezumatul caracter isticilor produsului pentru capecitabină.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
La pacienţii cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice,
regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat im ediat de cisplatină 75 mg/m2 timp de
30- 60 de minute. Pentru tratamentul după eşecul chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de
platină, doza recomandată este de 75 mg/m
2 în monoterapie.
Neoplasm de prostată
Doza recomandată de docetaxel este de 75 m g/m2. Se administrează continuu prednison sau
prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, urmată
de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima
zi), urmate de 5 -fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata
de 24 de ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intraveno ase cu cisplatină.
Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu
antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic
G -CSF pentru scăderea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul
tratamentului ”).
Cancer al capului şi gâtului
Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi
după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a sc ădea riscul toxicităţii
hematologice. La toţi pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324
s -a administrat tratament antibiotic profilactic.
• Chimioterapie de inducţie urmat ă de radioterapie (TAX 323)
Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, local avansat, inoperabil,
al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de o oră, în prima zi,
urmate de 5 -fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci
zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După
chimioterapie, pacien ţii trebuie să urmeze radioterapie.
• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
4
Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, local avansat
(tehnic nerezecabil, cu probabilitate mică de vindecare prin tratament chirurgical şi urmărind
păstrarea organului), al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75
mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5- fluorouracil 1000
mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă
terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie,
pacienţii trebuie să urmeze chimioradioterapie.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5- fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
Ajustarea dozelor în timpul tratamentului
Aspecte generale
Docetaxelul trebuie administrat când numărul de neutrofile este ≥ 1500/mm3. La pacienţii care în
timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de
mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza
de docetaxel trebuie scăzută de la 100 mg/m
2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul
continuă să prezinte aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.
Tratament adjuvant pentru neoplasm mamar
Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G -CSF în cazul pacienţilor la care se administrează
tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru cancer mamar. La
pacienţii care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie
redusă la 60 mg/m
2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacienţii la care apare
stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.
În asociere cu cisplatină
La pacienţii cărora li se administrează ini ţial doza de 75 mg/m2 docetaxel în asociere cu cisplatină şi a
căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de
< 25000/mm
3 sau la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţi cu fenomene toxice
ne hematologice grave, doza de docetaxel administrată în cadrul următoarelor cicluri de tratament
trebuie scăzută la 65 mg/m
2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi rezumatul caracteristicilor
produsului corespunzător.
În asociere cu capecitabi nă
• Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină.
• La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2, care persistă până la următorul
ciclu de tratament cu docetaxel/capecitabi nă, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii
la gradul 0-1 şi se reia utilizând 100% din doza iniţială.
• La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima dată
toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la
reducerea toxicităţii la gradul 0- 1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m
2.
• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul
cu docetaxel se întrerupe definitiv.
P entru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
trastuzumab.
În asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil
Dacă în pofida utilizării de G-CSF apare un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau
infec ţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă apar episoade
ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de
trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie
retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare
5
> 1500/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă,
tratamentul se într erupe (vezi pct. 4.4).
Modificări ale doz elor recomandate în caz de fenomene toxice gastro -intestinale la pacienţii trataţi cu
docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5 -fluorouracil (5 -FU):
Toxicitate Ajustarea dozei
Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.
Diaree de grad 4 Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se întrerupe tratamentul.
Stomatită/mucozită
de grad 3
Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se întrerupe numai a dministrarea 5-FU, pentru
toate ciclurile de tratament ulterioare.
Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucozită
de grad 4
Primul episod: se întrerupe definitiv numai administrarea 5-FU,
pentru toate ciclurile de tratament ulterioare.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5- fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
În studiile clinice pivot CCSCG efectuate la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată
(incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s -a recomandat să se utilizeze
G -CSF pentru a asigura acoperire profilactică (de exemplu ziua 6 -15) în toate ciclurile următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în
monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5
ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste
2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale
fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul
trebuie administra t numai dacă este strict indicat.
În cadrul unui studiu clinic pivot, în care s -a administrat cisplatină în asociere cu 5-fluorouracil pentru
tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 ×
LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubinemie > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi,
nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administra t numai dacă
este strict indicat.
Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu
docetaxel în asociere.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Docetaxel Actavis în carcinomul nazo -faringian la copii cu vârsta de 1 lună şi
până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date relevante privind utilizarea Docetaxel Actavis la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile
de cancer mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom
gastric şi cancer al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo- faringian slab diferenţiat tip II şi
III.
6
Vârstnici
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există recomandări speciale privind
administrarea la vârstnici.
În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 de ani şi peste, se recomandă scăderea
dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Docetaxelul nu trebuie administrat la pacienţii care anterior iniţierii tratamentului au un număr de
neutrofile < 1500/mm
3.
Docetaxelul nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile
date (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Contraindicaţiile altor medicamente sunt va labile în cazul utilizării concomitente cu docetaxel .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul neoplasmului mamar şi neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, premedicaţia cu
un glucocorticoid administrat pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de
2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa
contraindicaţiilor pentru corticoterapie, poate să scadă incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide,
precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate.
În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea pe cale orală de dexametazonă
8 mg, cu 12 ore, 3 ore şi o oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct.
4.2).
Hematologie
Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de
neutrofile apar după un timp median de 7 zile, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi
anterior cu doze mari. La t oţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie monitorizată frecvent hemograma
completă. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul de neutrofile
revine la va lori ≥ 1500/mm
3 (vezi pct. 4.2).
În caz de neutropenie severă (< 500/mm
3 timp de şapte zile sau mai mult) în timpul unui ciclu de
tratament cu docetaxel, se recomandă scăderea dozelor pentru ciclurile de tratament ulterioare sau
utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), neutropenia febrilă şi
infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică la cei care la care s- a administrat profilactic
G -CSF.
La pacienţii trataţi cu TCF trebuie să se administreze profilactic G -CSF pentru reducerea riscului de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia
febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s -a
administrat profilaxie primară cu G -CSF. Profilaxia primară cu G -CSF trebuie luată în considerare la
paci enţii care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer mamar pentru a reduce riscul de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care primesc TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie pentru decelarea reacţiilor de hipersensibilitate, în special în
timpul primei şi celei de -a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în
decur s de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie
disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. Dacă apar reacţii de
hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt înroşirea f eţei sau reacţii cutanate localizate, nu
7
necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe cum sunt
hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, impun
întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. La pacienţii la
care au apărut reacţii de hipersensibilitate severe nu trebuie să se mai administreze docetaxel.
Reacţii cutanate
S -a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) însoţite de
edem, urmat de descuamare. S -au raportat simptome severe cum sunt erupţii urmate de descuamare,
care au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, care prezintă atât creşteri ale
transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor
normale LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un
risc mai mare de apariţie a unor reacţii adve rse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând
sepsis şi hemoragie gastro -intestinală care pot avea evoluţie letală, neutropenie febrilă, infecţii,
trombocitopenie, stomatită şi astenie. Ca urmare, la pacienţii cu valori crescute ale testelor fun cţionale
hepatice (TFH), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2, iar TFH trebuie efectuate la
începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori decât LSV N, asociate cu
valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori decât LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei,
iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s -a administrat cisplatină în asocier e cu 5-fluorouracil pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN,
asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; la aceşti pacienţi, nu se pot face
recomandări privi nd reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu
docetaxel în combinaţii.
Afecţiuni respiratorii
Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, penumonie/pneumonită interstiţială, boală
pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, posibil cu evoluţie fatală. La
pacienţii trataţi concomitent cu radioterapie au fost raportate c azuri de pneumonie de iradiere. În cazul
apariţiei sau înrăutăţirii simptomelor pulmonare, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, investigat
prompt şi tratat adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până la diagnosticare.
Utilizarea tim purie a măsurilor terapeutice de suport poate ameliora simptomele. Beneficiul încetării
tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat atent.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă renală severă trataţ i cu docetaxel.
Sistem nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cardiacă
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în
special după chim ioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi
moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).
Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie s ă
fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în
timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care
8
este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru detalii suplimentare, vezi rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab.
Tulburări oculare
La pacienţii trataţi cu docetaxel, s -a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea
acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se
diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi
pct. 4.8).
Altele
În timpul tratamentului trebuie luate măsuri contraceptive atât de către bărba ţi, cât şi de către femei;
iar măsurile contraceptive pentru bărbaţi trebuie menţinute timp de cel puţin 6 luni după terminarea
tratamentului (vezi pct. 4.6).
Utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici de CYP3A4 (ketoconazol, itracona zol,
claritromicina, indinavir, nefazodon, nelfinavir, saquinavir, telitromicina și voriconazol) trebuie evitată
(vezi pct. 4.5)
Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar
Neutropenia complicată
La pacienţii la care a apărut neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau
infecţie), trebuie avută în vedere administrarea de G -CSF şi scăderea dozei (vezi pct. 4.2).
Reacţii gastro -intestinale
Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, însoţită sau nu de
neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro- intestinale grave şi trebuie evaluate şi
tratate prompt.
Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC)
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea si mptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în
timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu TAC pentru carcinom mamar cu
ganglioni pozitivi, riscul de ICC a fost mai mare în primul an de tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Leuc emie
La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie
tardivă sau leucemie mieloidă impune monitorizare hematologică.
Pacienţi cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi
Deoarece beneficiul observat la pacienţii c u mai mult de 4 ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ din
punct de vedere statistic asupra supravieţiurii fără boală (SFB) şi supravieţuirii totale (ST), la finalul
analizei nu a fost evidenţiat în totalitate un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pac ienţii cu mai mult de
4 ganglioni afectaţi (vezi pct. 5.1).
Pacienţi vârstnici
Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu vârsta > 70 de ani trataţi cu docetaxel în asociere cu
doxorubicină şi ciclofosfamidă.
În cadrul unui studiu clinic efectuat la p acienţi cu neoplasm de prostată, din 333 de pacienţi trataţi cu
docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau vârsta ≥ 65 de ani şi 68 de pacienţi aveau vârsta
peste 75 de ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor
unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani,
comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemelor periferice atribuite
tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani faţă de cei cu vârsta sub 65
de ani.
9
În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu neoplasm gastric, din 300 de pacienţi (221 de
pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 de pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu
docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil, 74 au avut vârsta ≥ 65 de ani şi 4 pacienţi au avut
vârsta ≥ 75 de ani.
Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii
mai tine ri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele de severitate): letargie,
stomatită, infecţie neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani
comparativ cu pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici trataţi cu TCF t rebuie monitorizaţi cu atenţie.
În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a fost raportat un număr mare de reacţii adverse
întârziate la locul de administrare, asociate cu utilizarea de docetaxel concentrat pentru soluţie
perfuzabilă. Deşi în prezent nu se cunoaşte mecanismul acestor reacţii, s -a observat că acestea apar
aproape de locul de perfuzare, la câteva zile după ultima cură de docetaxel, şi au aspect de arsuri. În
unele cazuri au fost semnalate vezicule şi hiperpigmentarea venei. Nu a fost observată nicio corelaţie
cu numărul de curi de docetaxel, iar reapariţia reacţiilor nu a fost observată la fiecare expunere. În
majoritatea cazurilor, pacienţii s -au recuperat sau erau în recuperare la momentul raportării.
Alcool etilic
Docetaxel Actavis con ţine 100 mg alcool etilic absolut per mililitru concentrat. Solventul conţine
9,53% (m/m) alcool etilic absolut. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism.
Acest lucru trebuie avut în vedere la copii sau la grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţi i cu bo li
hepatice sau epilepsie.
Cantitatea de alcool conţinută în acest medicament poate afecta capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au evid enţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin
administrarea concomitentă a unor medicamente care induc, inhibă sau sunt metaboliza te prin
intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450 (şi astfel poate să inhibe competitiv enzima ), cum
sunt ciclosporina, ketoconazolul şi eritromicina .Ca urmare, în cazul tratamentului concomitent cu
aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului de interacţiuni semnificative.
La asocierea cu alţi inhibitori de CYP3A4, poate creşte i ncidenţa reacţiilor adverse determinate de
docetaxel, ca urmare a metabolizării reduse. Dacă utilizarea concomitentă a docetaxelului cu
inhibitorilor puternici de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodon,
nelfinavir, saquinav ir, telitromicina și voriconazol) nu se poate evita, m onitorizarea clinică atentă este
justificată și ajustarea dozei de docetaxel poate fi adecvată în timpul tratamentului cu inhibitori
puternici de CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Într -un studiu de farmacocinetic ă, efectuat la 7 pacienţi,
administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici de CYP3A4, ketoconazolul a dus la
o scădere considerabilă a clearence- ului docetaxelului cu 49%.
Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţi cu neoplasm de
prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4, iar prednisonul este
un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu au fost observate efecte semnificative statistic ale prednisonului
asupra profilului fa rmacocinetic al docetaxelului.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Deşi posibilele interacţiuni
in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific,
interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, cum
sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi
valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Î n plus, dexametazona nu a
influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea digitoxinei de
proteinele plasmatice.
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea
conc omitentă a acestora. Date limitate, provenite dintr -un singur studiu clinic necontrolat, au fost
10
sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel,
clearance- ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valoril e înregistrate anterior pentru
carboplatină în monoterapie.
Cantitatea de alcool etilic conţinută în acest medicament poate influenţa efectele altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind administrarea docetaxel la gravide. S-a demonstrat că docetaxelul este atât
embriotoxic , cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi că scade potenţialul fertil la şobolan. Similar altor
medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat
la gravide. Ca urmare, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este
clar indicat.
Femeile aflate în perioada fertilă care sunt tratate cu docetaxel, trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă
rămân g ravide, să se adreseze imediat medicului curant.
Alăptarea
Docetaxelul este un medicament lipofil, dar nu se cunoaşte dacă se excretă în laptele uman. Ca
urmare, datorită posibilităţii de apariţie a reacţiilor adverse la sugar, alăptarea trebuie întrerupt ă în
timpul tratamentului cu docetaxel.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non- clinice s-a observat că docetaxelul prezintă efecte genotoxice şi poa te afecta
fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după tratament şi să ceară sfatul privind
posibilitatea conservării spermei înaint e de tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cantitatea de alcool etilic conţinută în acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile terapeutice
Reacţiile adverse considerate posibil sau probabil legate de administrarea docetaxel au fost obţinute de
la:
• 1312 şi 121 de pacienţi la care s -a administrat în monoterapie docetaxel 100 mg/m
2, respectiv
75 mg/m2.
• 258 de pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
• 406 pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asocier e cu cisplatină.
• 92 de pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab.
• 255 de pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.
• 332 de pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau pred nisolon (sunt
prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) la care s-a administrat
docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse
semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 300 de pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 de pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79
de pacienţi în partea de fază II) la care s- a administrat docetaxel în asociere cu cispla tină şi
11
5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite
tratamentului).
• 174 şi 251 de pacienţi cu cancer al capului şi gâtului la care s -a administrat docetaxel în
asociere cu cisplatină şi 5 -fluorouracil (sunt prezent ate evenimentele adverse semnificative
clinic, atribuite tratamentului).
Aceste reacţii adverse au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3;
gradul 3- 4 = G3/4; gradul 4 = G4) , termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele s unt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la docetaxel administrat în monoterapie sunt neutropenie
(care a fost reversibilă şi nu a fost cumula tivă; timpul median până la atingerea valorilor minime a
neutropeniei a fost de 7 zile, iar valoarea mediană a duratei neutropeniei severe (< 500/mm
3) a fost de
7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţii lor adverse la
docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.
În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele de gravitate)
raportate cu o frecvenţă ≥ 10%. În braţul de tratament cu trastuzumab în asociere cu docetaxel s -a
observat creşterea incidenţei EAG faţă de braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie (40% faţă
de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%).
În cazul asocierii cu capecitabină sunt prezent ate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite
tratamentului (≥ 5%) raportate în cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţi cu neoplasm mamar
la care tratamentul cu antraciclină a eşuat (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecit abină).
Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel:
Tulburări ale sistemului nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Semnele neuro -senzoriale uşoare pân ă la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau
durere incluzând senzaţie de arsură. Evenimentele adverse neuromotorii sunt caracterizate, în
principal, de slăbiciune.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate.
Reacţiile au fost caracterizate prin erupţii cutanate tranzitorii, incluzând erupţii localizate, în principal
pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent
însoţite de prurit.
Erupţiile au apărut, în general, la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost
raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţii urmate de descuamare, care au
determinat rar între ruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Modificările unghiale grave sunt caracterizate prin hipo - sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi
onicoliză.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
R eacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost, în general, uşoare şi au constat în hiperpigmentare,
inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi edem al venei. Retenţia de lichide
include evenimente adverse cum sunt edeme perifer ice şi, mai puţin frecvent, efuziune pleurală,
efuziune pericardică, ascită şi creştere ponderală. Edemele periferice debutează, în general, la nivelul
extremităţil or declive şi se pot generaliza determinând o creştere în greutate de 3 kg sau mai mult.
Inc idenţa şi severitatea retenţiei de lichide sunt cumulative (vezi pct. 4.4).
12
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după iniţierea perfuziei
intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cel mai frecvent raportate
simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate tranzitorii însoţite sau nu de prurit, senzaţie
de constricţie toracică, lombalgie, dispnee şi febră sau frisoane induse de medicament. Reacţi ile
adverse severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii
cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în
monoterapie:
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea
bilirubinemiei G3/4 (<
5%);
Creşterea fosfatazei
alcaline serice G3/4
(< 4%);
Creşterea AST G3/4 (<
3%);
Creşterea ALT G3/4 (<
2%)
Tulburări cardiace Tulburări de ritm
(G3/4: 0,7%)
Insuficienţă cardiacă
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie
(G4: 76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Neutropenie febrilă
Trombocitopenie
(G4: 0,2%)
Tulburări ale sistemului
nervos
Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 4,1%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 4%);
Disgeuzie
(severă: 0,07%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Dispnee (severă: 2,7%)
Tulburări gastro-
intestinale
Stomatită
(G3/4: 5,3%);
Diaree (G3/4: 4%);
Greaţă (G3/4: 4%);
Vărsături (G3/4: 3%)
Constipaţie
(severă: 0,2%);
Durere abdominală
(severă: 1%);
Hemoragie gastro -
intestinală
(severă: 0,3%)
Esofagită
(severă: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat
Alopecie;
Reacţie cutanată
(G3/4: 5,9%);
Modificări unghiale
(severe: 2,6%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%; Infecţii asociate cu
13
incluzând sepsis şi
pneumonie, cu evoluţie
letală în 1,7% din
cazuri)
neutropenie G4
(G3/4: 4,6%)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială;
Hipertensiune arterială;
Hemoragii
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Retenţie de lichide
(severă: 6,5%);
Astenie
(severă:11,2%);
Durere
Reacţie la locul
perfuziei intravenoase;
Durere toracică de
etiologie non-cardiacă
(severă: 0,4%)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilizare
(G3/4: 5,3%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în
monoterapie:
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.
Tulburări ale sistemului nervos
Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate
după tratamentul cu docetaxel în monoterapie, în doze de 100 mg/m2. Aceste evenimente au fost
reversibile spontan în decurs de 3 luni.
Afecţiu ni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost
reversibile în decurs de 21 de zile.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar
perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la
42 de săptămâni). Debutul retenţiei de lichide moderat ă şi severă este întârziat (doza mediană
cumulativă: 818,9 mg/m
2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza
mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul
primelor cicluri de tratam ent.
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului bronhopulmonar, altul decât cel cu celule
mici
, pentru docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie:
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei G3/4
(< 2%)
Tulburări cardiace Tulburări de ritm (fără a fi
severe)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocitopenie (G4: 1,7%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 0,8%)
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 2,5%)
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%);
Stomatită (G3/4: 1,7%);
Vărsături (G3/4: 0,8%);
Diaree (G3/4: 1,7%)
Constipaţie
14
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%)
Modificări unghiale
(severe: 0,8%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Astenie (severă: 12,4%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,8%);
Durere
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (fără a fi
severă)
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere
cu doxorubicină:
Clasificare MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (< 2,5%);
Creşterea fosfatazei
alcaline serice G3/4
(< 2,5%)
Creşterea AST
G3/4 (< 1%);
Creşterea ALT
G3/4 (< 1%)
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă;
Tulburări de ritm (fără a fi
severe)
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Neutropenie febrilă;
Trombocitopenie (G4:
0,8%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
nervos
Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 0,4%)
Neuropatie motorie
periferică (G3: 0,4%)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 5%);
Stomatită (G3/4: 7,8%);
Diaree (G3/4: 6,2%);
Vărsături (G3/4: 5%);
Constipaţie
Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie;
Modificări unghiale
(severe: 0,4%);
Reacţie cutanată (fără a fi
severă)
Tulburări musculo-
scheletice
şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 7,8%)
15
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială
Tulburări generale şi la
nivelul
locului de administrare
Astenie (severă: 8,1%);
Retenţie de lichide
(severă: 1,2%);
Durere
Reacţie la locul perfuziei
intravenoase
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 1,2%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere
cu cisplatin:
Clasificare MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
Frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (2,1%);
Creşterea ALT G3/4
(1,3%)
Creşterea AST
G3/4 (0,5%);
Creşterea
fosfatazei alcaline
serice G3/4
(0,3%)
Tulburări cardiace Tulburări de ritm
(G3/4: 0,7%)
Insuficienţă
cardiacă
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie
(G4: 51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocitopenie
(G4: 0,5%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
nervos
Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 3,7%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 2%)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 9,6%);
Vărsături (G3/4: 7,6%);
Diaree (G3/4: 6,4%);
Stomatită (G3/4: 2%)
Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,7%);
Reacţie cutanată
(G3/4: 0,2%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (severă: 0,5%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
(G3/4: 0,7%)
Tulburări generale şi la
nivelul
locului de administrare
Astenie (severă: 9,9%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,7%);
Febră (G3/4: 1,2%)
Reacţie la locul perfuziei
intravenoase
Durere
16
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 2,5%)
Lista tabelară a reacţiilo r adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în
asociere cu trastazumab :
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Neutropenie (G3/4: 32%);
Neutropenie febrilă (include
neutropenia însoţită de febră şi
utilizare de antibiotice) sau
sepsis neutropenic
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie; Cefalee; Disgeuzie;
Hipoestezie
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Epistaxis; Durere faringo-
laringiană; Nazo -faringită;
Dispnee;
Tuse; Rinoree
Tulburări gastro-intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;
Constipaţie; Stomatită;
Dispepsie; Durere abdominală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie; Eritem; Erupţii
cutanate; Modificări unghiale
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mialgie; Artralgie; Durere la
nivelul extremităţilor; Durere
osoasă; Lombalgie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Tulburări vasculare Limfedem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Astenie; Edeme periferice;
Febră;
Oboseală; Inflamaţi e a
mucoaselor; Durere; Afecţiune
asemănătoare gripei; Durere
toracică; Frisoane
Letargie
Tulburări psihice Insomnie
Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în
asociere cu trastazumab:
Tulburări cardiace
Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii la care s- a administrat
docetaxel î n asociere cu trastuzumab comparativ cu 0% dintre pacienţii la care s -a administrat
docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament c u docetaxel în asociere cu trastuzumab, 64% dintre
pacienţi fuseseră trataţi anterior cu o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul
de tratament cu docetaxel în monoterapie.
17
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii la care s- a administrat
trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă
de 22%, conform criteriilor NCI -CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare
atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m
2 este cunoscut că determină
neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale tabloului
leu cocitar. Incidenţa neutropeniei febrile/sep sisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la
pacienţii trataţi cu Herceptin în asociere cu docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel
în monoterapie).
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru doceta xel 75 mg/m2 în asociere
cu capecitabină
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Investigaţii diagnostice Scădere ponderală
Creşterea bilirubinemiei G3/4
(9%)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%)
Trombocitopenie (G3/4: 3%)
Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%);
Parestezie (G3/4: < 1%)
Ameţeli;
Cefalee (G3/4: < 1%);
Neuropatie periferică
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Durere faringo-laringiană
(G3/4: 2%)
Dispnee (G3/4: 1%);
Tuse (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%);
Diaree (G3/4: 14%);
Greaţă (G3/4: 6%);
Vărsăt uri (G3/4: 4%);
Constipaţie (G3/4: 1%);
Durere abdominală (G3/4: 2%);
Dispepsie
Durere în abdomenul superior;
Xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Sindrom mână/picior
(G3/4: 24%);
Alopecie (G3/4: 6%);
Modificări unghiale (G3/4: 2%)
Dermatită;
Erupţii cutanate eritematoase
(G3/4: < 1%);
Modificări de culoare ale
unghiilor;
Onicoliză (G3/4: 1%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mialgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%)
Durere la nivelul extremităţilor
(G3/4: < 1%);
Lombalgie (G3/4: 1%);
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie (G3/4: 1%);
Scăderea apetitului alimentar
Deshidratare (G3/4: 2%)
Infecţii şi infestări Candidoză orală (G3/4: < 1%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Astenie (G3/4: 3%);
Febră (G3/4: 1%);
Fatigabilitate/slăbiciune
(G3/4: 5%);
Edeme periferice (G3/4: 1%)
Letargie;
Durere
18
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului de prostată, pentru docetaxel 75 mg/m2 în
asociere cu prednison sau prednisolon
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Tulburări cardiace Disfuncţie ventriculară stângă
(G3/4: 0,3%)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%)
Trombocitopenie (G3/4: 0,6%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 1,2%);
Disgeuzie (G3/4: 0%)
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 0%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
(G3/4: 0,6%)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dispnee (G3/4: 0,6%);
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 2,4%);
Diaree (G3/4: 1,2%);
Stomatită/Faringită
(G3/4: 0,9%);
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie;
Modificări unghiale (fără a fi
severe)
Erupţii cutanate exfoliative
(G3/4: 0,3%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Artralgie (G3/4: 0,3%);
Mialgie (G3/4: 0,3%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie (G3/4: 0,6%)
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,3 %)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Fatigabilitate (G3/4: 3,9%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,6%)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere
cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi
ganglioni negativi (GEICAM 9805) – date gl obale:
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Investigaţii
diagnostice
Creştere ponderală
(G3/4:0%); scădere
ponderală (G3/4; 0,2%)
Tulburări cardiace Aritmii
(G3/4: 0,2%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie
(G3/4: 59,2 %);
Trombocitopenie
(G3/4: 1,6 %);
Neutropenie febrilă
19
(G3/4:NA)
Tulburări ale
sistemului nervos
Disgeuzie
(G3/4: 0,7%);
Neuropatie senzit ivă
periferică (G3/4: 0%)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0%);
Sincopă (G3/4: 0%)
Neurotoxicitate
(G3/4:0%)
Somnolenţă (G3/4:0%)
Tulburări oculare Conjunctivită
(G3/4:<0,1%)
Hiperlacrimaţie
(G3/4: 0,1%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 5,0%);
Stomatită (G3/4: 6,0%);
Vărsături (G3/4: 4,2 %);
Diaree (G3/4: 3, 4%);
Constipaţie
(G3/4: 0,5%)
Durere abdominală
(G3/4: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie;
(persistentă: <3%);
Afecţiuni cutanate
(G3/4: 0,6 %);
Modificări unghiale
(G3/4: 0,4%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (G3/4: 0,7%);
Artralgie (G3/4: 0, 2%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie (G3/4: 1,5%)
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 2,4%);
Infecţie neutropenică
(G3/4:2,6%).
Tulburări vasculare Bufeuri
(G3/4: 0,5%)
Hipotensiune arterială
(G3/4: 0%);
Flebită (G3/4: 0%)
Limfedem (G3/4: 0%)
Tulburări generale şi
la nivelul
locului de
administrare
Astenie (G3/4: 10,0%);
Febră (G3/4: NA);
Edeme periferice
(G3/4: 0,2%)
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 0,6%)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Amenoree (G3/4:NA)
Descrierea reacţiilor adverse selectat e, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi
ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi
(GEICAM 9805)
Tulburări cardiace
În studiul TAX316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 p acienţi (2,3%) din braţul FAC au
manifestat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi pacienţii, exceptând unul din fiecare braţ, au fost
diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul
TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat ca urmare a insuficienţei cardiace.
20
În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au
dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. Un pacient din braţul TAC
a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative.
Tulburări ale sistemului nervos
În cadrul studiului asupra neoplasmului mamar cu ganglioni pozitivi ( TAX316), s-a observat că
neuropatia senzitivă periferică era în evoluţie în timpul perioadei de urmărire, la 10 din 84 de pacienţi
cu neuropatie senzitivă periferică la sfârşitul chimioterapiei.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În studiul TAX316 a fost raportată alopecia la 678 din 744 de pacienţi TAC şi 645 din 736 de pacienţi
FAC, aceasta persistând în perioada de urmărire de după terminarea chimioterapiei. La sfârşitul
perioadei de urmărire (cu o perioadă mediană de urmărire de 96 de luni), alopecia a fost în evoluţie la
29 de pacienţi TAC (3,9%) şi 16 pacienţi FAC (2,2%).
În studiul GEICAM 9805, alopecia a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi
(9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia l egată de medicamentul
investigat a apărut sau s -a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul
TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În studiul TAX316, s -a observat că edemul periferic a fost în evoluţie la 19 din 119 pacienţi cu edem
periferic din braţul TAC şi la 4 din 23 pacienţi cu edem periferic din braţul FAC.
Î n studiul GEICAM 9805 l imfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 pacienţi din braţul
TAC şi la 1 din 2 pacienţi din braţul FAC la sfârşitul chimioterapiei şi nu s -a remis pe parcursul
perioadei de urmărire (durata medi e a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni). Astenia a persistat pe
parcursul perioadei de urmărire (durata m edie a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost
observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul
FAC .
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
S -a observat că amenoreea este în evoluţie în perioada de urmărire, la 121 din 202 pacienţi cu
amenoree la sfârşitul chimioterapiei în studiul TAX316 .
În studiul GEICAM 9805, amenoreea a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata medi e a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fo st observată ca fiind în evoluţie la 18 pacienţi (3,4%)
din braţul TAC şi la 5 pacienţi (1,0%) din braţul FAC.
Leucemie acută/Sindrom mielodisplazic
După o perioadă de urmărire de 10 ani în cadrul studiului TAX316, leucemia acută a fost rapo rtată la 4
din 744 de pacienţi TAC şi la 1 din 736 pacienţi FAC. Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2
din 744 de pacienţi TAC şi la 1 din 736 pacienţi FAC.
După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805 leucemia acută s-a instalat la 1 din 532
(0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate astfel de cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun
pacient din cele două grupuri de tratament nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic .
Complicaţii neutropenice
Tabelul de mai jos indică faptul că inc idenţa neutropeniei de Grad 4, a neutropeniei febrile şi infecţiei
neutropenice a fost scăzută la paci enţii trataţi profilactic cu G-CSF, după ce această profilaxie a fost
impusă în braţul TAC -STUDIUL GEICAM.
Complicaţii neutropenice la pacienţi cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G -CSF (GEICAM
9805)
Fără profilaxie primară cu G-
CSF (n=111)
n (%)
Cu profilaxie primară cu G-
CSF (n=421)
n (%)
Neutropenie (Grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
21
Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)
Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0)
Infecţie neutropenică (Grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul adenocarcinomului gastric, pentru docetaxel 75 mg/m2 în
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Tulburări cardiace Tulburări de ritm (G3/4: 1,0%)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 8,7%)
Ameţeli (G3/4: 2,3%);
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 1,3%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
(G3/4: 0%)
Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări ale auzului
(G3/4: 0%)
Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3/4: 19,7%);
Greaţă (G3/4: 16%);
Stomatită (G3/4: 23,7%);
Vărsături (G3/4: 14,3%)
Constipaţie (G3/4: 1,0%);
Durere gastro-intestinală
(G3/4: 1,0%);
Esofagită / disfagie / odinofagie
(G3/4: 0,7%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţii cutanate pruriginoase
(G3/4: 0,7%);
Modificări unghiale
(G3/4: 0,7%);
Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie (G3/4: 11,7%)
Infecţii şi infestări Infecţie neutropenică;
Infecţie (G3/4: 11,7%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Letargie (G3/4: 19,0%);
Febră (G3/4: 2,3%);
Retenţie de lichide (severă/care
pune viaţa în pericol: 1%)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (G3/4: 1,7)
Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul adenocarcinomului gastric, pentru docetaxel 75
mg/m
2 în asociere cu cisplatin şi 5 -fluorouracil
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi,
indiferent de utilizarea G -CSF. G -CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre
pacienţi (10,7% dintre ciclurile de tratament). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la
12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţii la care s -a administrat G -CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9%
dintre pacienţi fără profilaxie cu G -CSF (vezi pct. 4.2).
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul canc erului de cap şi gât, pentru docetaxel 75mg/m² în
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
22
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Clasificarea MedDRA
pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creştere ponderală
Tulburări cardiace Ischemie miocardică
(G3/4:1,7%)
Tulburări de ritm
(G3/4: 0,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 5,2%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
nervos
Disgeuzie/Parosmie;
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 0,6%)
Ameţeli
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tulburări ale auzului
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 0,6%);
Stomatită
(G3/4: 4,0%);
Diaree (G3/4: 2,9%);
Vărsături (G3/4: 0,6%)
Constipaţie;
Esofagită / Disfagie /
Odinofagie (G3/4: 0,6%);
Durere abdominală;
Dispepsie;
Hemoragie gastro -
int estinală
(G3/4: 0,6%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupţie cutanată
pruriginoasă;
Xeroză cutanată;
Exfoliere cutanată
(G3/4: 0,6%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie (G3/4: 0,6%)
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 6,3%);
Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi)
Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 0,6%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase
(G3/4: 0,6%)
Tulburări generale şi la
nivelul
locului de administrare
Letargie (G3/4: 3,4%);
Febră (G3/4: 0,6%);
Retenţie de lichide;
Edem
23
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (care nu
este severă)
• Chim ioterapie de inducţie urmată chimioradioterapie (TAX 324)
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Scădere ponderală Creştere
ponderală
Tulburări cardiace Tulburări de ritm
(G3/4: 2,0%)
Ischemie
miocardică
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie
(G3/4: 83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocitopenie
(G3/4: 4,0%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
nervos
Disgeuzie/Parosmie
(G3/4:
0,4%);
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 1,2%)
Ameţeli
(G3/4: 2,0%);
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 0,4%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tulburări ale auzului
(G3/4: 1,2%)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 13,9%);
Stomatită (G3/4: 20,7%);
Vărsături (G3/4: 8,4%);
Diaree (G3/4: 6,8%);
Esofagită / disfagie /
odinofagie
(G 3/4: 12,0%);
Constipaţie (G 3/4: 0,4%)
Dispepsie
(G3/4: 0,8%);
Durer e gastro -intestinală
(G3/4: 1,2%);
Hemoragie gastro -
intestinală
(G3/4: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie (G3/4: 4,0%);
Erupţie cutanată
pruriginoasă
Xeroză cutanată;
Exfoliere cutanată
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (G3/4: 0,4%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie (G3/4: 12,0%)
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,6%);
Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi)
Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 1,2%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
Letargie (G3/4: 4%);
Febră (G3/4: 3,6%);
24
administrare Retenţie de lichide
(G3/4: 1,2%);
Edem (G3/4: 1,2%)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
Experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
Tulburări hematologice şi limfatice
Au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologic e. A fost raportată coagulare
intravasculară diseminată (CID), frecvent asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.
Tulburări ale sistemului nervos
În cazul administrării docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzi torie a
stării de conştienţă. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.
Tulburări oculare
Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii ( flash-uri, fosfene , scotoame) care
apar tipic în timpul perfuzării medic amentului şi în asociere cu reacţii de hipersensibilitate. Acestea au
fost reversibile la întreruperea perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare
însoţită sau nu de conjunctivită, ca urmare a obstrucţiei canalului lacrimal, care det ermină secreţie
lacrimală excesivă. La pacienţii trata ţi cu docetaxel, s -au raportat cazuri de edem macular cistoid
(EMC).
Tulburări acustice şi vestibulare
Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau surditate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie /penumonită interstiţială, boală
pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori fatală . La pacienţii care
au ef ectuat concomitent şedinţe de radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonie de iradiere.
Tulburări gastro -intestinale
Au fost raportate cazuri rare de deshidratare ca urmare a evenimentelor gastro -intestinale, perforaţie
gastro -intestinală, col ită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate cazuri rare de
ileus şi ocluzie intestinală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În cazul docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţi i buloase,
cum sunt eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză epidermică toxică. În unele cazuri, la
apariţia acestor reacţii adverse este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. În cazul docetaxel au
fost raportate modificări asemănătoa re sclerodermiei precedate, în general, de limfedem periferic. Au
fost raportate cazuri de alopecie.
Au fost raportate, cu frecvenţă necunoscută, cazuri de reacţii adverse întârziate la locul de perfuzare,
cu aspect de arsură.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate cazuri rare de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic ca urmare a
administrării de docetaxel, atunci când acesta a fost utilizat în asociere cu alte chimioterapice şi/sau
radioterapie .
Tulburări vasculare
Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.
25
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Au fost raportate insuficienţă renală şi blocaj renal. În aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat
factori pentru insuficienţă r enală acută, cum sunt medicamente nefrotoxice administrate concomitent
sau afecţiuni gastrointestinale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rar , a fost raportată reactivarea fenomenelor postiradiere.
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au
fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, care s -a finalizat uneori cu deces .
Tulburări hepat obiliare
Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, care s-au finalizat uneori cu deces, în special la pacienţi
cu afecţiuni hepatice preexistente.
Tulbur ări metabolice şi de nutri ţie
Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături şi
pneumonie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicam entului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportat e câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu
docetaxel.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într -o unitate spe cializată, iar funcţiile vitale trebuie
monitorizate atent. În caz de supradozaj , poate să apară exacerbarea evenimentelor adverse.
Complicaţiile principale anticipate în caz de supradozaj sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate
periferică şi mucozită. Pacienţilor trebuie să li se administreze G -CSF în doze terapeutice cât mai
curând posibil după diagnosticarea supradozajului. La nevoie, trebuie instituite alte măsuri terapeutice
simptomatice adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi f armacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazic e, codul ATC: L01CD02.
Date preclinice
Mecanism de acţiune
Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în
microtubuli stabili şi inhibă dezasamb larea lor, ceea ce determină scăderea accentuată a tubulinei
libere.
Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.
S -a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este
esenţială pent ru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.
26
Efecte farmacodinamice
S-a demonstrat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale
murine şi umane , precum şi asupra unor celule din tumori umane recent excizate , în cadrul studiilor
clonogenice.
Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare ridicate, cu un timp de remanenţă la nivel celular
prelungit. În plus, s -a observat că docetaxelul este activ la nivelul anumitor linii celulare, dar nu toate
liniile celulare care exprim ă în exces glicoprotein a P, care este codificată de gena rezistenţei
poli medicamentoase. In vivo , efectul docetaxel nu depinde de schema de administrare şi docetaxelul
prezintă acţiune antitumorală experimentală cu spectru larg împotriva tumorilor avansate, la murine şi
om .
Eficacitate clinică şi siguranţă
Neoplasm mamar
Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant
Pacienţi cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316)
Datele provenite dintr -un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel
pentru tratamentul adjuvant al pacien ţilor cu neoplasm mamar operabil cu afectare ganglion are şi SPK
≥ 80%, cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni
limfatici afectaţi (1-3, 4+), 1491 de pacien ţi au fost randomiza ţi pentru a li se administra fie docetaxel
75 mg/m
2 la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamid ă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie
doxorubicină 50 mg/m2, ur mată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC).
Ambele scheme de tratament au fost administrat e o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxel a
fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, iar toate celelalte medicamente au fost
administrate intravenos în bolus , în ziua 1. G -CSF a fost administrat ca profilaxie secundară la
pacien ţii la care a apărut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau
infecţie). La pacien ţii din braţul TAC s -a administrat profilactic tratament antibiotic cu ciprofloxacină
500 mg pe cale oral ă, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu de
tratament sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, la pacien ţii cu receptori
estrogenici şi/sau progesteronici prezenţi s-a administrat tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost recomandată în funcţie de ghidurile terapeutice în vigoare în unităţile
medicale în care s-a desfăşurat studiul , la 69 % din tre pacien ţii la care s -a administrat T AC şi la 72%
dintre pacien ţii la care s -a administrat FAC .
Au fost efectuate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată
la 3 ani după data la care jumătate din pacien ţi fuseseră înrolaţi în studiu. A doua analiză interimară a
fost realizată după înregistrarea globală a 400 de evenimente de SFB, ceea ce a dus la un timp median
de urmărire de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată la vizita de urmărire la 10 ani (ex ceptând cei
cu SFB sau cei excluşi anterior de la monitorizare). Supravieţuirea fără boală (SFB) a fost primul
criteriu final de eficacitate, iar supravieţuirea totală (ST) a fost al doilea criteriu final de eficacitate.
O analiză finală a fost efectuată cu un timp median de urmărire de 96 de luni . S-a demonstrat o
supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare în cazul pacienţilor la care s -a administrat
TAC, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat FAC. Incidenţa recăderilor la 10 ani a f ost mai
mică la pacien ţii la care s -a administrat TAC, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat FAC
( 39% comparativ cu 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6 % (p = 0,0043). De asemenea,
supravieţuirea g enerală la 10 ani a fost semnificativ mai mare în cazul TAC, faţă de FAC (76 % faţă de
69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). Deoarece beneficiul observat la
pacienţii cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic asupra
SFB şi ST, nu a fost evidenţiat un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pacienţii TAC cu mai mult de 4
ganglioni afectaţi.
Per total, rezultatele studiului indică un rapot pozitiv beneficiu/risc pentru TAC, comparativ cu FAC.
27
Subgrupurile de pacien ţi tra taţi cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor de
prognostic majori, definiţi prospectiv:
Supravieţuire fără semne de
boală
Supravietuire generală
Subgrupe de
pacienţi
Număr
de
pacienţi
Risc
relativ*
IÎ 95% p = Risc
relativ*
IÎ 95% p =
Nr. de
ganglioni
afectaţi
Total
1- 3
4+
745
467
278
0,80
0,72
0,87
0,68- 0,93
0,58- 0,91
0,70- 1,09
0,0043
0,0047
0,2290
0,74
0,62
0,87
0,61- 0,90
0,46- 0,82
0,67- 1,12
0,0020
0,0008
0,2746
*un risc relativ mai mic decât 1 indică faptul că TAC se asociază cu o supravieţuire fără semne de
boală şi o supravieţuire generală mai mari comparativ cu FAC .
Pacienţi cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie
(GEICAM 9805)
Date dintr -un st udiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în tratamentul
adjuvant la pacienţi cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de
chimioterapie: 1060 pacienţi au fost randomizaţi să primească docetaxel 75 mg/m
2 administrat
timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 pacienţi în braţul TAC),
sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521
pacienţi în braţul FAC), ca tratament adjuvant al cancerului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la
pacienţi cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii >2 cm
şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta <35 ani).
Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. Docetaxel a
fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente
au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G -
CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizaţi 230 pacienţi în braţul TAC. Incidenţa
neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacienţii care au primit
profilaxie primară cu G -CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de
chimioterapie, pacienţii cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost trataţi cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi
timp de până la 5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile
participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacienţii care au primit tratament cu TAC şi 51,2%
dintre pacienţii care au primit tratament cu FAC.
Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci
când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata medi e a
perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţ ii au
ajuns la vizita din al 10 -lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de
10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost
pierduţi anterior din urmărire). Supravieţu irea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de
evaluare a eficacităţii, iar supravieţiurea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a
eficacităţii.
Du pă perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuir ea liberă de boală
semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul FAC. Pacienţii trataţi cu TAC au avut
o reducere cu 32% a riscului de recidivă compa rativ cu cei trataţi cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ 95%
28
(0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu dura ta mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii
trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu
FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65- 1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fos t semnificative
statistic, dar s- au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC .
După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG ) a fost mai mare
în braţul TAC, pacienţii trataţi cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu
FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46- 1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 grupuri.
După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii tra taţi cu TAC au prezentat
o scădere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95%
(0,63- 1,32)).
Rata de supravieţiure după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4%
în braţul F AC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în
braţul FAC.
Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat.
Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza p rimară
(după o perioadă mediană de
urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi
tabelul de mai jos):
Analize subset -studiu cu tratament adjuvant la pacienţi cu cancer mamar cu ganglioni negativi
(anal iză în intenţie de tratament)
Subset pacient Număr de pacienţi în
grupul TAC
Supravieţuire fără boală
Risc relativ* IÎ 95%
Total 539 0,68 0,49-0,93
Vârstă categoria 1
2 cm
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45- 1,04
Grad histologic
Grad 1 (include grad
neevaluat)
Gra d 2
Grad 3
64
216
259
0,79
0,77
0,59
0,24-2,6
0,46- 1,3
0,39- 0,9
Status de menopauză
Pre -menopauză
Post - menopauză
285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47- 1,12
*un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire liberă de
boală mai mare comparativ cu FAC.
29
Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără boală la pacienţi care întrunesc criteriile St.
Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos.
TAC
FAC
Risc relativ
(TAC/FAC)
Subgrupuri
întrunind indicaţia
relativă
pentru
chimioterapie
a
(n=539) (n=521) (IÎ 95%) valoare p
Nu 18/214
(8,4%)
26/227
(11,5%)
0,796
(0,434 – 1,459)
0,4593
Da 48/325
(14,8%)
69/294
(23,5%)
0,606
(0,42 – 0,877)
0,0072
TAC = docet axel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5 -fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen
PR = receptor pentru progesteron
aER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm
Riscul relativ a f ost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca
factor.
Docetaxel în monoterapie
Două studii clinice randomizate , comparative, de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi schema
terapeutică recomandat e, de 100 mg/m
2 adm inistrate o dată la 3 săptămâni, au inclus 326 de pacien ţi
cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 de pacienţi cu
neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.
La pacien ţii cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni) a fost
comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a
scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica durata de
supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la
progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacienţii trataţi
cu docetaxel, trei pacienţi (2%) au între rupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide,
comparati v cu 15 pacien ţi trata ţi cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul datorită
toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă care s-au finalizat cu dec es).
La pacien ţii cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu terapia asociată între
mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m
2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni).
Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la
progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea generală (11
luni faţă de 9 luni, p = 0,01).
În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu
cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8).
A fost efectuat un studiu clinic deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara
docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la pacien ţi a căror
terapie anterioară a inclus o antraciclină. Un număr total de 449 de pacienţi a fost randomizat pentru a
se administra fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m
2, în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, fie
paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost
administrate o dată la 3 săptămâni.
30
Fără a influenţa criteriul final principal de evaluare sau rata de răspuns generală (32% faţă de 25%, p =
0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni;
p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).
În cazul administrării docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de
grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%).
Docetaxel în asociere cu doxorubicină
Un studiu clinic amplu, randomizat, de fază III, care a inclus 429 de pacien ţi cu neoplasm mamar
metastazat netrataţi anterior, a fost efectuat cu doxorubicină 50 mg/m
2 în asociere cu docetaxel 75
mg/m2 (braţul AT) comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2
(braţul AC). Ambele regimuri au fost administrate în ziua 1 o dată la 3 săptămâni.
• Timpul până la progresie a bolii (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul de tratament AT
comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1)
în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.
• Rata de răspuns global ă (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul
AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5%
(IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC.
În acest studiu, în braţul AT s -a observat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de
68,6% ), neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4%), diareei (7,5% faţă de
1,4%), asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă
parte, în braţul AC s -a observat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ
cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă
congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere
absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul ca urmare a reacţiilor adverse a survenit la un
pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic
şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe de tratament , calitatea vieţii, măsurată prin
chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.
Docetaxel în asociere cu trastuzumab
Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacien ţilor cu ne oplasm mamar
metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie
pentru boala metastatică. Un număr de 186 de pacienţi a fost randomizat pentru a se administra
docetaxel (100 mg/m
2), ca monoterapie sau în asociere cu trastuzumab, dintre care la 60% dintre
pacien ţi s -a administrat anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel în asociere
cu trastuzumab a fost eficace la pacien ţi indiferent dacă li s-a administrat sau nu terapie adjuvant ă cu
antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa
HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte dintre pacien ţi au fost testa ţi utilizând hibridizarea
in situ cu florescenţă (HISF). În cadrul acestui studiu clinic, 87% dintre pacien ţi au avut boală IHC 3+
şi 95% dintre pacienţii inclu şi au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de
eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Parametru Docetaxel în asociere cu
t rastuzumab1
n = 92
Docetaxel1
n = 94
Rata de răspuns
(95% IÎ 95%)
61%
(50-71)
34%
(25- 45)
Durata mediană a
răspunsului (luni)
(IÎ 95%)
11,4
(9,2- 15,0)
5,1
(4,4-6,2)
TPP median (luni) 10,6 5,7
31
(IÎ 95%)
(7,6-12,9) (5,0-6,5)
Supravieţuirea mediană
(luni)
(IÎ 95%)
30,52
(26,8- ne)
22,12
(17,6- 28,9)
TPP = timpul până la progresie; „ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins.
1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Supravieţuirea mediană estimată
Docetaxel în asociere cu capecitabină
Datele provenite dintr -un studiu clinic controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea
docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacien ţilor cu neoplasm mamar local avansat sau
metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 de pacienţi
au fost randomiza ţi pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o
oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat
de o săptămână pauză). 256 de pacien ţi au fost randomiza ţi pentru tratament cu docetaxel în
monoterapie (100 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni).
Supravieţuirea a fost superioară în braţ ul de tratament cu docetaxel în asociere cu capecitabină (p =
0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 de zile (docetaxel în asociere cu capecitabină) faţă de
352 de zile (docetaxel în monoterapie ). Ratele de răspuns obiectiv generale în toată populaţia
randomizată (evaluarea investigatorului) au fost de 41,6% (docetaxel în asociere cu capecitabină) faţă
de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii fost superior în
braţul de tratament cu docetaxel în asociere cu capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la
progresie a fost de 186 de zile (docetaxel în asociere cu capecitabină) faţă de 128 de zile (docetaxel în
monoterapie).
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie
În cadrul unui studiu clinic de fază III, care a inclus pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie
(12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75
mg/m
2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la un an a fost, de asemenea,
semnificativ mai lungă în braţul de tratament cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii
trataţi cu docetaxel 75 mg/m
2 a scăzut necesarul de analgezice opioide (p < 0 ,01), analgezice non -
opioide (p < 0,01), alte medicamente administrate în cadrul afecţiunii (p = 0,06) şi de radioterapie (p <
0,01) comparativ cu CBTS.
Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii care au putut fi evalua ţi, iar durata mediană a
răsp unsului a fost de 26,1 săptămâni.
Docetaxel în asociere cu compuşi pe bază de platină la pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu
chimioterapie
În cadrul unui studiu clinic de fază III, 1218 pacienţi cu N PADCM nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu
SPK de 70% sau peste şi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie pentru această afecţiune, au
fost randomizaţi să li se administreze docetaxel (T) 75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o
oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis),
docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6
mg/ml minut) timp de 30- 60 de minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2
administrată în 6- 10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele
1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).
Datele privind supravieţuirea, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două dintre
braţele de tratament ale studiului sunt prezentate în tabelul următor :
32
TCis
n = 408
VCis
n = 404
Analiză statistică
Supravieţuirea generală
(Criteriul final principal de evaluare):
Supravieţuirea mediană (luni)
Supravieţuirea la 1 an (%)
Supravieţuirea la 2 ani (%)
11,3
46
21
10,1
41
14
Risc relativ: 1,122
[IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*
Diferenţă de tratament: 5,4%
[IÎ 95%: - 1,1; 12,0]
Diferenţă de tratament: 6,2%
[IÎ 95%: 0,2; 12,3]
Timpul median până la progresie
(săptămâni)
22 23 Risc relativ: 1,032
[IÎ 95%: 0,876; 1,216]
Rata de răspuns global (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1%
[IÎ 95%: 0,7; 13,5]
*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul afecţiunii şi
organul afectat ), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.
Criteriile finale secundare de evaluare au inclus modificarea durerii, evaluarea g enerală a calităţii vieţii
prin EuroQoL -5D, Scala Simptomelor Cancerului Pulmonar şi modificările indicelui de performanţă
Karnofsky. Rezulta tele pentru aceste criterii finale de evaluare au susţinut rezultatele pentru criteriile
finale principale de evaluare.
Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau
noninferioară faţă de tratamentul de refe rinţă, asocierea VCis.
Neoplasm de prostată
Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm
de prostată metastazat hormono -rezistent, au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III,
multicen tric, randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK > 60 a fost randomiza t în următoarele
grupuri:
• Docetaxel 75 mg/m
2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri de tratament.
• Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr -un ciclu de 6
săptămâni, 5 cicluri.
• Mitoxantronă 12 mg/m
2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
Toate cele trei regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori
pe zi, continuu.
La pacienţii la care s-a administrat docetaxel o dat ă la 3 săptămâni s-a demonstrat o supravieţuire
g enerală semnificativ mai mare comparativ cu cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii
observată în grupul de tratament cu docetaxel administrat săptămânal, nu a fost semnificativă statistic
com parativ cu grupul martor la care s -a administrat mito xantronă. Criteriile finale de eficacitate pentru
braţul de tratament cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Criteriu final de eficacitate Docetaxel
administrat o dată
la 3 săptămâni
Docetaxel
administrat în
fiecare săptămână
Mitoxantronă
administrată o dată
la 3 săptămâni
Număr de pacienţi
Supravieţuire mediană (luni)
IÎ 95%
Risc relativ
IÎ 95%
valoare p †*
335
18,9
(17,0- 21,2)
0,761
(0,619- 0,936)
0,0094
334
17,4
(15,7- 19,0)
0,912
(0,747- 1,113)
0,3624
337
16,5
(14,4- 18,6)
--
--
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a ASP** (%)
291
45,4
282
47,9
300
31,7
33
IÎ 95%
valoare p *
(39,5-51,3)
0,0005
(41,9-53,9)
70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T)
(75 mg/m
2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5- fluorouracil (F) (750
mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5- fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi,
timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4
săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri de tratament administrate unui p acient a fost
de 6 (interval de 1- 16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval 1- 12) pentru braţul CF. Timpul
până la progresie (TPP) a reprezentat criteriul final principal de evaluare. Reducerea riscului de
progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea
braţului TCF. Supravieţuirea g enerală a fost, de asemenea, semnificativ mai mare (p = 0,0201) în
favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de deces de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea
s unt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric
Criteriul final de eficacitate
TCF
n = 221
CF
n = 224
TPP median (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ 1,473
(IÎ 95%)
*valoare p
5,6
(4,86- 5,91)
3,7
(3,45- 4,47)
1,473
(1,189- 1,825)
0,0004
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Estimat la 2 ani (%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
*valoare p
9,2
(8,38- 10,58)
18,4
8,6
(7,16- 9,46)
8,8
1,293
(1,041- 1,606)
0,0201
34
Rata de răspuns generală
(RC+RP) (%)
valoare p
36,7 25,4
0,0106
Boală progresivă ca cel mai bun
răspuns general (%)
16,7 25,9
* Test log rank nestratificat
Analiz a subgrupelor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu
braţul CF.
O analiză act ualizată a supravieţuirii efectuată pe o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai
arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi a fost în favoarea regimului TCF din toate punctele de
vedere şi a demonstrat că beneficiul TCF faţă de CF este prez ent cu siguranţă între 18 şi 30 de luni de
urmărire.
Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o
îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la
dete riorarea definitivă a stării clinice cu 5% conform chestionarului QLQ -C30 (p = 0,0121) şi au
prezentat un timp mai lung până la deteriorarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p =
0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.
Cancer al capu lui şi gâtului
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate în cadrul un ui studi u clinic de fază III,
randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În cadrul acest ui studiu, 358 de pacienţi cu CCSCG
local avansat, inoperabil cu indice de performanţă OMS 0 sau 1, au fost randomizaţi într -unul dintre
cele două braţe de tratament.
Pacienţ ii din braţul de tratament cu docetaxel au fost trataţi cu doze de 75 mg/m
2 docetaxel (T) urmat
de cisplatină 75 mg/m2 urmată de 5- fluorouracil 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă
timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrat ă la fiecare trei săptămâni timp de 4
cicluri de tratament în cazul în care cel puţin un răspuns secundar (≥ 25% reducere în dimensiuni a
tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri de tratament. La sfârşitul
chimioterapiei, după un inte rval minim de 4 săptămâni şi un interval maxim de 7 săptămâni, la
pacienţii a căror afecţiune nu a progresat , s-a aministrat radioterapie (RT) conform ghidurilor în
vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţii din braţul martor au fost trataţi cu doze de 100
mg/m
2 cisplatină (P) urmat ă de 5- fluorouracil 100 0 mg/m2 pe zi timp de 5 zile. Această schemă de
tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri de tratament în cazul în care cel
puţin un răspuns secundar (≥ 25% reducere în dimensiuni a tumorii măsurată bidimensional) a fost
observat după 2 cicluri de tratament. La sfârşitul chimioterapiei, după un interval minim de 4
săptămâni şi un interval maxim de 7 săptămâni, la pacienţii a căror afecţiune nu a progresat s-a
aministrat r adioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT) .
Radioterapia locoregională s- a efectuat în regim convenţional (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, timp de 5
zile pe săptămână, cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de
două ori pe zi, cu un interval liber de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). În cazul
regimului accelerat de radioterapie a u fost recomandat e doz e total e de 70 Gy iar pentru regimul
hiperfracţionat de radioterapie, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte
sau după radioterapie. La pacienţii incluşi în braţul de tratament TPF s-a administrat profila ctic
tratament antibiotic cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, pe cale orală, t imp de 10 zile începând
din a 5- a zi a fiecărui ciclu de tratament sau un echivalent. Criteriul final principal de evaluare al
acest ui studi u clinic , supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul
de tratament cu TPF co mparativ cu PF, p = 0,0042 ( valoarea mediană a SFP: 11,4 luni faţă de 8,3 luni)
cu un timp de supraveghere median g eneral de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană
globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF ( valoarea mediană a
SG: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
35
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG local avansat, inoperabil
(Analiză în intenţie de tratament)
Criteriu final de eficacitate
Docetaxel +
Cis + 5 -FU
n = 177
Cis + 5-FU
n = 181
Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ ajustat
(IÎ 95%)
*valoarea p
11,4
(10,1- 14,0)
8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55- 0,89)
0,0042
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ
(IÎ 95%)
**valoarea p
18,6
(15,7-24,0)
14,5
(11,6-18,7)
0,72
(0,56- 0,93)
0,0128
Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
67,8
(60,4-74,6)
53,6
(46,0- 61,0)
0,006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu
[chimioterapie +/ - radioterapie] (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
72,3
(65,1- 78,8)
58,6
(51,0- 65,8)
0,006
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±radioterapie
(luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ
(IÎ 95%)
** valoarea p
n = 128
15,7
(13,4- 24,6)
n = 106
11,7
(10,2- 17,4)
0,72
(0,52- 0,99)
0,0457
Riscul relativ mai mic de 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5- FU
* Model Cox (ajustare pentru localizarea primar ă a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO)
** Test log rank
*** Test chi -pătrat
Parametrii calităţii vieţii
Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a Scorului g eneral comparativ
cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând s cala EORTC QLQ-C30).
Parametrii de beneficiu clinic
Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS -HN, specifice cancerului capului
şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se
alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF.
Valoarea mediană a timpului până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei OMS a fost
semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratam ent cu PF. Scorul
de intensitate a durerii s -a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând
o abordare terapeutică adecvată a durerii.
• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule
scuamoase, local avansat, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic
36
de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG local
avansat şi cu status de performanţă OMS 0 sau 1, au fost randomizaţi într -unul din cele două braţe de
tratament. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate
mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se urmăreşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii
şi siguranţei s -a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului
nu a fost luat în considerare în mod oficial. La pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel s-au
administrat doze de 75 mg/m² docetaxel (T) în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmat de cisplatină (P)
100 mg/m
2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5-
fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile
de tratament s -au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. La toţi pacienţii care nu au avut boală
progresivă s-a administrat chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). La pacienţii
din braţul martor s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de
minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000
mg/m² şi z i din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile de tratament s-au repetat la fiecare 3 săptămâni de câte
3 ori. La toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă s-a administrat CRT conform protocolului
(PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe de tratament au fost tra taţi cu CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia
de inducţie , la cel puţin 3 săptămâni după şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului
ciclu de tratament (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s -a administrat
carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost
efectuată cu echipament de megavoltaj sub forma unor şedinţe zilnice (2 Gy pe zi , 5 zile pe săptămână
timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70- 72 Gy). Tratamentul chirurgical al tumorii primare şi/sau la
nivelul gâtului a putut fi luată în considerare la orice moment după încheierea CRT. La toţi pacienţii
din braţul de tratament cu docetaxel s -a administrat tratament profilactic cu antibiotic. Criteriul
principal de evaluare a eficacităţii în cadrul acest ui studiu, supravieţiurea g enerală (SG) a fost
semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel,
comparativ cu PF ( valoarea mediană a SG 70,6 faţă de 30,1 luni) , cu reducerea riscului de mortalitate
cu 30% faţă de PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54- 0,90), cu timp
median de urmărire de 41,9 luni. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru
TPF şi 13,1 pentr u PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95%
0,56 - 0,90; test log rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai
jos:
Eficacitatea docetaxel în tratamentul de inducţie al pacienţi lor cu CCSCG local avansat (analiză în
intenţie-de -tratament)
Criteriu final de eficacitate
Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255
Cis + 5-FU
n = 242
Supravieţuire globală mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
*valoarea p
70,6
(49,0- NA)
30,1
(20,9- 51,5)`
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
FPS mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
*valoarea p
35,5
(19,3- NA)
13,1
(10,6- 20,2)
0,71
(0,56- 0,90)
0,004
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu
[chimioterapie +/ - radioterapie] (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
71,8
(65,8- 77,2)
64,2
(57,9- 70,2)
0,070
37
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±
radioterapie (luni)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
0,209
Un risc relativ mai mic de 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil
* test log -rank neajustat
** test log -rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
*** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
NA -nu este aplicabil
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absrobţie
Farm acocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu neoplasm după administrarea unor doze
de 20- 115 mg/m2 în cadrul studiilor clinic e de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de
doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartime ntal, cu timpi de înjumătăţire plasmatică
pentru fazele α , β şi γ de 4 minute, 36 de minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial,
unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic.
Distribuţie
După administrarea une i doze de 100 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s -a realizat o
valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore• μg/ml. Valorile
medii ale clearance- ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi
m
2, respectiv 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance -ului total au fost de aproximativ 50%.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%.
Eliminare
A fost efectuat un studiu clinic cu doce taxel marcat cu 14C la trei pacienţi cu neoplasm. Docetaxelul
s -a eliminat în urină şi materiile fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P450 la
grupul esteric terţbutil, timp de 7 zile, excreţia în urină şi materiile fecale a reprezen tat aproximativ
6%, respectiv 75% din doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea
regăsită în materiile fecale se excretă în primele 48 de ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui
metabolit principal inactiv, 3 metaboli ţi secundari inactivi şi foarte mici cantităţi de medicament
ne metabolizat .
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
O analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată cu docetaxel la 577 de pacienţi. Parametrii
farmacocinetici estimaţi prin model au avut valori apropiate ce lor estima te în studiile de fază I.
Farmacocinetica docetaxelului nu a fost influenţată de vârsta sau sexul pacientului.
Insuficienţă hepatică
La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale),
clearance- ul total a fost redus, în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Clearance- ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie lichidiană uşoară până la
moderată şi nu sunt disponibile date la pacienţii cu retenţie lichidiană severă.
Politerapie
Doxorubicină
38
În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul
doxorubicinei şi concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei).
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea
concomitentă a acestora.
Capecitabină
Un studiu clinic de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi
invers nu a evidenţiat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (C
max şi ASC)
şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii metabolit ului relevant al capecitabinei, 5’ -
DFUR.
Cisplatină
Clearance- ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în cazul
administrării în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după
perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie.
Cisplatină şi 5 -fluorouracil
Administrarea în asociere a docetaxelulu i cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide
nu a influenţ at profilul farmacocinetic al niciunui medicament.
Prednison şi dexametazonă
Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu
dexametazonă a fost studiat la 42 de pacienţi.
Prednison
Nu s -a u observat efect e al e prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
S -a demonstrat că docetaxelul este mutagen in vitro în cadrul testelor micronucleilor şi testul
aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO -K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la
şoarece. Cu toate acestea, nu s- a demonstrat potenţialul mutagen în testul Ames şi în analiza de
mutaţie genică CHO/HGPRT.
Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.
Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în cadrul studiilor de toxicitate efectuate la
rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea la masculi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Flacon cu concentrat
Acid citric anhidru
Alcool etilic absolut
Polisorbat 80
Flacon cu solvent
Alcool etilic absolut
Apă pentru preparate injectabi le
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
39
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoanele de Docetaxel Actavis în ambalajul original: 24 de luni dacă sunt păstrate la temperat uri
sub 25ºC.
• Soluţia reconstituită conţine docetaxel 10 mg/ml şi trebuie utilizată imediat după preparare. Cu
toate acestea, stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru 8
ore dacă este păstrată la temperaturi cuprinse între 2ºC şi 8ºC sau la temperatura camerei (sub
25ºC). Solu ţia reconstituită este destinată pentru o singură utilizare.
• Solu ţia perfuzabilă : stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 4
ore, la temperatura de aproximativ 25ºC în condiţii obişnuite de luminozitate şi pentru 4 ore la
temperaturi de 5°C ± 3°C, protejată de lumină. Din punct de vedere microbiologic,
medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de timp şi
condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să
depăşească, în mod normal , 24 de ore la 2°C – 8οC, cu excepţia cazurilor în care diluarea a
fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare cutie de Docetaxel Actavis include un blister din polistiren termoformat pentru 2 flacoane care
conţin:
- un flacon unidoză Docetaxel Actavis cu concentrat
- un flacon unidoză Docetaxel Actavis cu solvent pentru concentrat
Docetaxel Actavis 20 mg/0,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră, cu capacitate nominal ă de 8 ml, prevăzut cu dop din
cauciuc bromobutilic şi sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă.
Acest flacon conţine 0,5 m l soluţie de docetaxel 40 mg/ml în acid citric anhidru, polisorbat 80 şi
alcool etilic absolut (volum de umplere: 25,2 mg/0,63 ml).
Flaconul cu solvent : flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră , cu capacitatea nominală de 8 ml,
prevăzut cu dop de cauciuc bromobutilic sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din
polipropilenă.
Flaconul cu solvent conţine 1,5 ml soluţie de alcool etilic absolut 9,53% m/m în apă pentru preparate
injectabile (volum de umplere : 2 ml). Prin adăugarea întregului c onţinut al flaconului cu solvent la
conţinutul flaconului de Docetaxel Actavis 20 mg/0,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se
obţine o concentraţie a soluţiei reconstituite de docetaxel de 10 mg/ml.
Flacon de Docetaxel Actavis 80 mg/2 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră, cu capacitate nominală de 15 ml, prevăzut cu dop d in
cauciuc bromobutilic sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă.
Acest flacon conţine 2 ml soluţie de docetaxel 40 mg/ml în acid citric anhidru, polisorbat 80 şi alcool
etilic absolut (volum de umplere: 92,0 mg/2,3 ml).
Flaconul cu solvent : flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră , cu capacitatea nominală de 15 ml,
prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din
polipropilenă.
40
Flaconul cu solvent conţine 6 ml soluţie de alcool etilic absolut 9,53% m/m în apă pentru preparate
injectabile (volum de umplere : 7,04 ml). Prin adăugarea întregului conţinut al flaconului cu solvent la
conţinutul flaconului de Docetaxel Actavis 80 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se obţine
o concentraţie a soluţiei reconstituită de docetaxel de 10 mg/ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi a lte instrucţiuni de manipulare
Docetaxel Actavis este un medicament antineoplazic şi, similar altor medicamente cu potenţial toxic,
manipularea şi prepararea soluţiei Docetaxel Actavis trebuie să se efectueze cu precauţie. Se
recomandă utilizarea mănuşilor. În cazul în care Docetaxel Actavis concentrat, soluţie reconstituită sau
soluţie perfuzabilă, ajung în contact cu tegumentele, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun
din abundenţă . În cazul în care Docetaxel Actavis concentrat, soluţie reconstituită sau soluţie
perfuzabilă, ajung în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu apă din abundenţă.
Volum de umplere
Docetaxel Actavis 20 mg/0,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon
Volumul de umplere de 25, 2 mg/0,63 ml a fos t stabilit în timpul dezvoltării Docetaxel Actavis pentru
a compensa pierderea de lichid în timpul preparării soluţiei reconstituite ca urmare a formării spumei,
aderării de pereţii flaconului şi „volumului mort”. Această supraumplere asigură, după diluare a cu
întregul conţinut al flaconului cu solvent care însoţeşte flaconul de Docetaxel Actavis, existenţa unui
volum minim de 2 ml soluţie reconstituită care poate fi extras, conţinând docetaxel 10 mg/ml, care
corespunde cantităţii de 20 mg/0,5 ml per flacon, înscrisă pe etichetă.
Docetaxel Actavis 80 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon
Volumul de umplere de 92,0 mg/2,3 ml a fost stabilit în timpul dezvoltării Docetaxel Actavis pentru a
compensa pierderea de lichid în timpul preparării soluţiei reconstituite ca urmare a formării spumei,
aderării de pereţii flaconului şi „volumului mort”. Această supraumplere asigură, după diluarea cu
întregul conţinut al flaconului cu solvent care însoţeşte flaconul de Docetaxel Actavis, existenţa unui
volum minim de 8 ml soluţie reconstituită care poate fi extras, conţinând docetaxel 10 mg/ml, care
corespunde cantităţii de 80 mg/2 ml per flacon, înscrisă pe etichetă.
Prepararea pentru administrare intravenoasă
a) Reconstituirea soluţiei de Docetaxel Acta vis (10 mg docetaxel/ml)
Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, se scoate din frigider doar numărul de cutii de Docetaxel
Actavis necesar pentru utilizare şi se păstrează la temperatura camerei timp de 5 minute.
Se extrage printr -o tehnică aseptică, cu ajutorul unei seringi cu ac, întregul conţinut al flaconului cu
solvent pentru Docetaxel Actavis, răsturnând parţial flaconul.
Se injectează întregul conţinut al seringii în flaconul corespunzător de Docetaxel Actavis.
Se scot seringa şi acul şi se omogenizează manual amestecul prin mişcări repetate de răsturnare timp
de minim 120 de secunde. Nu se agită.
Se lasă flaconul cu soluţie reconstituită în repaus timp de 3 minute la temperatura camerei şi apoi se
verifică dacă soluţia este omogenă şi limpede (pr ezenţa spumei este normală chiar şi după 3 minute,
datorită prezenţei în compoziţie a polisorbatului 80).
Soluţia reconstituită conţine docetaxel 10 mg/ml şi trebuie utilizată imediat după preparare.
Cu toate acestea, stabilitatea chimică şi fizică a soluţ iei reconstituite a fost demonstrată timp de 8 ore
dacă se păstrează la temperaturi cuprinse între 2º şi 8ºC sau la temperatura camerei (sub 25ºC).
b) Prepararea soluţiei perfuzabile
Pentru obţinerea dozei necesare pentru un pacient, poate fi necesar mai mult decât un flacon cu soluţie
reconstituită. În funcţie de doz a necesar ă pacient ului, exprimată în mg, se extrage printr -o tehnică
aseptică volumul de soluţie reconstituită conţinând docetaxel 10 mg/ml, cu ajutorul unei seringi
gradate prevăzută cu ac, din numărul corespunzător de flacoane cu soluţie reconstituită. De exemplu, o
doză de 140 mg docetaxel necesită 14 ml soluţie reconstituită.
41
Se injectează volumul necesar de soluţie reconstituită într -o pungă sau un flacon de perfuzie de 250
ml, conţinând fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie salină izotonă perfuzabilă ( clorură de
sodiu 0,9%).
Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 200 mg, se utilizează un volum mai mare de
soluţie perfuzabilă de glucoză sau soluţie salină izotonă , astfel încât să nu se depăşească concentraţia
de docetaxel de 0,74 mg/ml.
Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia perfuzabilă de
Docetaxel Actavis trebuie administrată în decurs de 4 ore de la preparare, în perfuzie intravenoasă cu
durata de o oră, printr -o tehnică aseptică, în condiţii obişnuite de luminozitate şi la temperatura
camerei.
Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia reconstituită şi soluţia
perfuzabilă de Docetaxel Actavis trebuie inspectate vizual înainte de utilizare; soluţiile care conţin
precipitat trebuie aruncate.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢ Ă
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 -78
220 Hafnarfjördur
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2632/2010/01
2633/2010/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Docetaxel Actavis 20 mg/0,5 ml concen trat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă
Docetaxel Actavis 80 mg/2 ml concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 20 mg/0,5 ml
Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 80 mg/2 ml
Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 40 mg/ml.
După reconstituire cu solventul care -l însoţeşte fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 10 mg/ml.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare flacon unidoză 20 mg/0,5 ml de concentrat conţine al cool etilic absolut 50 mg.
Fiecare flacon unidoză 80 mg/2 ml de concentrat conţine alcool etilic absolut 200 mg.
Fiecare flacon unidoză de solvent conţine alcool etilic absolut 9,53% (m/m).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARM ACEUTICĂ
Concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă
Concentratul este o soluţie limpede, uleioasă, de culoare galbenă.
Solventul este o soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm mamar
Docetaxel Actavis este i ndicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, ca tratament adjuvant la
pacien ţi cu :
• neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi
• neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi
Pentru pacienţii cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negat ivi, tratamentul adjuvant trebuie
limitat la pacienţii care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel
internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar precoce (vezi pct. 5.1).
Docetaxel Actavi s este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacien ţilor cu
neoplasm mamar local avansat sau metastazat, cărora nu li s- a administrat anterior tratament citotoxic
pentru această afecţiune.
2
Docetaxel Actavis este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local
avansat sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi
inclus o antraciclină sau un agent alchilant.
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu trastuzu mab, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au fost trata ţi anterior cu
chimioterapie pentru boala metastatică.
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru trat amentul pacienţilor cu neoplasm
mamar local avansat sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior
trebuie să fi inclus o antraciclină.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Docetaxel Actavis este indicat pentru tra tamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar, altul decât cel cu
celule mici, local avansat sau metastazat, după eşecul chimioterapiei anterioare.
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
pulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienţii la care
nu s -a administrat anterior chimioterapie pentru această afecţiune.
Neoplasm de prostată
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu prednison sau predniso lon, pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, hormono- rezistent.
Adenocarcinom gastric
Docetaxel Actavis este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5 -fluorouracil, pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastaza t, incluzând adenocarcinom al joncţiunii gastro-
esofagiene, la care nu s- a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
Cancer al capului şi gâtului
Docetaxel Actavis în asociere cu cisplatină şi 5 -fluorouracil este indicat pentru tratamen tul de inducţie
al pacienţilor cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului, local avansat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Docetaxel trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experien ţă în administrarea chimioterapiei
antineoplazice. După reconstituirea concentratului cu solventul corespunzător, soluţia reconstituită
trebuie să fie omogenă şi limpede (prezenţa spumei este normală chiar şi după 3 mi nute, datorită
prezenţei în compozi ţie a polisorbatului 80) (pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului
înainte de administrare vezi pct. 6.6).
Doze recomandate
Pentru neoplasm mamar, neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm gas tric şi
cancerul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, se poate utiliza o
premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8
mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile, dacă nu ex istă contraindicaţii (vezi pct. 4.4). Profilactic se pot utiliza
G -CSF pentru scăderea riscului de hemotoxicitate.
Pentru neoplasmul de prostată, ţinând cont de utilizarea concomitentă de prednison sau prednisolon,
regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, la 12 ore, 3 ore şi o oră
înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, la fiecare 3 săptămâni.
3
Neoplasm mamar
Pentru tratam entul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu sau fără afectare ganglionară, doza
recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 administrat ă la o oră după administrarea de doxorubicină
50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament
TAC) (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului ”).
Pentru tratamentul pacien ţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastazat, doza recomandată de
docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m
2. Pentru trata mentul de primă linie, docetaxelul în doză de
75 mg/m2 se administrează în combina ţie cu doxorubicină (50 mg/m2).
Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m
2 o dată la trei săptămâni,
cu trastuzumab administrat săptămânal. Î n studiul pivot, administrarea iniţială de docetaxel în perfuzie
intravenoasă a fost ini ţiată în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de
docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuz umab, dacă
doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare ale
trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.
În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 o dată la trei săptămâni
şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi (la 30 de minute după masă) timp de 2
săptămâni, urmate de o săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa
corporală, vezi rezumatul caracter isticilor produsului pentru capecitabină.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
La pacienţii cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice,
regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat im ediat de cisplatină 75 mg/m2 timp de
30- 60 de minute. Pentru tratamentul după eşecul chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de
platină, doza recomandată este de 75 mg/m
2 în monoterapie.
Neoplasm de prostată
Doza recomandată de docetaxel este de 75 m g/m2. Se administrează continuu prednison sau
prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, urmată
de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima
zi), urmate de 5 -fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata
de 24 de ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intraveno ase cu cisplatină.
Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu
antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic
G -CSF pentru scăderea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul
tratamentului ”).
Cancer al capului şi gâtului
Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi
după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a sc ădea riscul toxicităţii
hematologice. La toţi pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324
s -a administrat tratament antibiotic profilactic.
• Chimioterapie de inducţie urmat ă de radioterapie (TAX 323)
Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, local avansat, inoperabil,
al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de o oră, în prima zi,
urmate de 5 -fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci
zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După
chimioterapie, pacien ţii trebuie să urmeze radioterapie.
• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
4
Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, local avansat
(tehnic nerezecabil, cu probabilitate mică de vindecare prin tratament chirurgical şi urmărind
păstrarea organului), al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75
mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5- fluorouracil 1000
mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă
terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie,
pacienţii trebuie să urmeze chimioradioterapie.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5- fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
Ajustarea dozelor în timpul tratamentului
Aspecte generale
Docetaxelul trebuie administrat când numărul de neutrofile este ≥ 1500/mm3. La pacienţii care în
timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de
mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza
de docetaxel trebuie scăzută de la 100 mg/m
2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul
continuă să prezinte aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.
Tratament adjuvant pentru neoplasm mamar
Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G -CSF în cazul pacienţilor la care se administrează
tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru cancer mamar. La
pacienţii care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie
redusă la 60 mg/m
2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacienţii la care apare
stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.
În asociere cu cisplatină
La pacienţii cărora li se administrează ini ţial doza de 75 mg/m2 docetaxel în asociere cu cisplatină şi a
căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de
< 25000/mm
3 sau la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţi cu fenomene toxice
ne hematologice grave, doza de docetaxel administrată în cadrul următoarelor cicluri de tratament
trebuie scăzută la 65 mg/m
2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi rezumatul caracteristicilor
produsului corespunzător.
În asociere cu capecitabi nă
• Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină.
• La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2, care persistă până la următorul
ciclu de tratament cu docetaxel/capecitabi nă, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii
la gradul 0-1 şi se reia utilizând 100% din doza iniţială.
• La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima dată
toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la
reducerea toxicităţii la gradul 0- 1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m
2.
• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul
cu docetaxel se întrerupe definitiv.
P entru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
trastuzumab.
În asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil
Dacă în pofida utilizării de G-CSF apare un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau
infec ţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă apar episoade
ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de
trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie
retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare
5
> 1500/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă,
tratamentul se într erupe (vezi pct. 4.4).
Modificări ale doz elor recomandate în caz de fenomene toxice gastro -intestinale la pacienţii trataţi cu
docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5 -fluorouracil (5 -FU):
Toxicitate Ajustarea dozei
Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.
Diaree de grad 4 Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se întrerupe tratamentul.
Stomatită/mucozită
de grad 3
Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se întrerupe numai a dministrarea 5-FU, pentru
toate ciclurile de tratament ulterioare.
Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucozită
de grad 4
Primul episod: se întrerupe definitiv numai administrarea 5-FU,
pentru toate ciclurile de tratament ulterioare.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5- fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
În studiile clinice pivot CCSCG efectuate la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată
(incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s -a recomandat să se utilizeze
G -CSF pentru a asigura acoperire profilactică (de exemplu ziua 6 -15) în toate ciclurile următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în
monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5
ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste
2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale
fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul
trebuie administra t numai dacă este strict indicat.
În cadrul unui studiu clinic pivot, în care s -a administrat cisplatină în asociere cu 5-fluorouracil pentru
tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 ×
LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubinemie > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi,
nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administra t numai dacă
este strict indicat.
Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu
docetaxel în asociere.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Docetaxel Actavis în carcinomul nazo -faringian la copii cu vârsta de 1 lună şi
până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date relevante privind utilizarea Docetaxel Actavis la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile
de cancer mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom
gastric şi cancer al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo- faringian slab diferenţiat tip II şi
III.
6
Vârstnici
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există recomandări speciale privind
administrarea la vârstnici.
În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 de ani şi peste, se recomandă scăderea
dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Docetaxelul nu trebuie administrat la pacienţii care anterior iniţierii tratamentului au un număr de
neutrofile < 1500/mm
3.
Docetaxelul nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile
date (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Contraindicaţiile altor medicamente sunt va labile în cazul utilizării concomitente cu docetaxel .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul neoplasmului mamar şi neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, premedicaţia cu
un glucocorticoid administrat pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de
2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa
contraindicaţiilor pentru corticoterapie, poate să scadă incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide,
precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate.
În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea pe cale orală de dexametazonă
8 mg, cu 12 ore, 3 ore şi o oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct.
4.2).
Hematologie
Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de
neutrofile apar după un timp median de 7 zile, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi
anterior cu doze mari. La t oţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie monitorizată frecvent hemograma
completă. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul de neutrofile
revine la va lori ≥ 1500/mm
3 (vezi pct. 4.2).
În caz de neutropenie severă (< 500/mm
3 timp de şapte zile sau mai mult) în timpul unui ciclu de
tratament cu docetaxel, se recomandă scăderea dozelor pentru ciclurile de tratament ulterioare sau
utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), neutropenia febrilă şi
infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică la cei care la care s- a administrat profilactic
G -CSF.
La pacienţii trataţi cu TCF trebuie să se administreze profilactic G -CSF pentru reducerea riscului de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia
febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s -a
administrat profilaxie primară cu G -CSF. Profilaxia primară cu G -CSF trebuie luată în considerare la
paci enţii care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer mamar pentru a reduce riscul de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care primesc TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie pentru decelarea reacţiilor de hipersensibilitate, în special în
timpul primei şi celei de -a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în
decur s de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie
disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. Dacă apar reacţii de
hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt înroşirea f eţei sau reacţii cutanate localizate, nu
7
necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe cum sunt
hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, impun
întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. La pacienţii la
care au apărut reacţii de hipersensibilitate severe nu trebuie să se mai administreze docetaxel.
Reacţii cutanate
S -a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) însoţite de
edem, urmat de descuamare. S -au raportat simptome severe cum sunt erupţii urmate de descuamare,
care au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită
trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, care prezintă atât creşteri ale
transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor
normale LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un
risc mai mare de apariţie a unor reacţii adve rse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând
sepsis şi hemoragie gastro -intestinală care pot avea evoluţie letală, neutropenie febrilă, infecţii,
trombocitopenie, stomatită şi astenie. Ca urmare, la pacienţii cu valori crescute ale testelor fun cţionale
hepatice (TFH), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2, iar TFH trebuie efectuate la
începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori decât LSV N, asociate cu
valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori decât LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei,
iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s -a administrat cisplatină în asocier e cu 5-fluorouracil pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN,
asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; la aceşti pacienţi, nu se pot face
recomandări privi nd reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu
docetaxel în combinaţii.
Afecţiuni respiratorii
Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, penumonie/pneumonită interstiţială, boală
pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, posibil cu evoluţie fatală. La
pacienţii trataţi concomitent cu radioterapie au fost raportate c azuri de pneumonie de iradiere. În cazul
apariţiei sau înrăutăţirii simptomelor pulmonare, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, investigat
prompt şi tratat adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până la diagnosticare.
Utilizarea tim purie a măsurilor terapeutice de suport poate ameliora simptomele. Beneficiul încetării
tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat atent.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă renală severă trataţ i cu docetaxel.
Sistem nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cardiacă
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în
special după chim ioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi
moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).
Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie s ă
fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în
timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care
8
este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru detalii suplimentare, vezi rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab.
Tulburări oculare
La pacienţii trataţi cu docetaxel, s -a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea
acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se
diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi
pct. 4.8).
Altele
În timpul tratamentului trebuie luate măsuri contraceptive atât de către bărba ţi, cât şi de către femei;
iar măsurile contraceptive pentru bărbaţi trebuie menţinute timp de cel puţin 6 luni după terminarea
tratamentului (vezi pct. 4.6).
Utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici de CYP3A4 (ketoconazol, itracona zol,
claritromicina, indinavir, nefazodon, nelfinavir, saquinavir, telitromicina și voriconazol) trebuie evitată
(vezi pct. 4.5)
Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar
Neutropenia complicată
La pacienţii la care a apărut neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau
infecţie), trebuie avută în vedere administrarea de G -CSF şi scăderea dozei (vezi pct. 4.2).
Reacţii gastro -intestinale
Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, însoţită sau nu de
neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro- intestinale grave şi trebuie evaluate şi
tratate prompt.
Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC)
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea si mptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în
timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu TAC pentru carcinom mamar cu
ganglioni pozitivi, riscul de ICC a fost mai mare în primul an de tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Leuc emie
La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie
tardivă sau leucemie mieloidă impune monitorizare hematologică.
Pacienţi cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi
Deoarece beneficiul observat la pacienţii c u mai mult de 4 ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ din
punct de vedere statistic asupra supravieţiurii fără boală (SFB) şi supravieţuirii totale (ST), la finalul
analizei nu a fost evidenţiat în totalitate un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pac ienţii cu mai mult de
4 ganglioni afectaţi (vezi pct. 5.1).
Pacienţi vârstnici
Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu vârsta > 70 de ani trataţi cu docetaxel în asociere cu
doxorubicină şi ciclofosfamidă.
În cadrul unui studiu clinic efectuat la p acienţi cu neoplasm de prostată, din 333 de pacienţi trataţi cu
docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau vârsta ≥ 65 de ani şi 68 de pacienţi aveau vârsta
peste 75 de ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor
unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani,
comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemelor periferice atribuite
tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani faţă de cei cu vârsta sub 65
de ani.
9
În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu neoplasm gastric, din 300 de pacienţi (221 de
pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 de pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu
docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil, 74 au avut vârsta ≥ 65 de ani şi 4 pacienţi au avut
vârsta ≥ 75 de ani.
Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii
mai tine ri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele de severitate): letargie,
stomatită, infecţie neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani
comparativ cu pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici trataţi cu TCF t rebuie monitorizaţi cu atenţie.
În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a fost raportat un număr mare de reacţii adverse
întârziate la locul de administrare, asociate cu utilizarea de docetaxel concentrat pentru soluţie
perfuzabilă. Deşi în prezent nu se cunoaşte mecanismul acestor reacţii, s -a observat că acestea apar
aproape de locul de perfuzare, la câteva zile după ultima cură de docetaxel, şi au aspect de arsuri. În
unele cazuri au fost semnalate vezicule şi hiperpigmentarea venei. Nu a fost observată nicio corelaţie
cu numărul de curi de docetaxel, iar reapariţia reacţiilor nu a fost observată la fiecare expunere. În
majoritatea cazurilor, pacienţii s -au recuperat sau erau în recuperare la momentul raportării.
Alcool etilic
Docetaxel Actavis con ţine 100 mg alcool etilic absolut per mililitru concentrat. Solventul conţine
9,53% (m/m) alcool etilic absolut. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism.
Acest lucru trebuie avut în vedere la copii sau la grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţi i cu bo li
hepatice sau epilepsie.
Cantitatea de alcool conţinută în acest medicament poate afecta capacitatea pacientului de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au evid enţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin
administrarea concomitentă a unor medicamente care induc, inhibă sau sunt metaboliza te prin
intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450 (şi astfel poate să inhibe competitiv enzima ), cum
sunt ciclosporina, ketoconazolul şi eritromicina .Ca urmare, în cazul tratamentului concomitent cu
aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului de interacţiuni semnificative.
La asocierea cu alţi inhibitori de CYP3A4, poate creşte i ncidenţa reacţiilor adverse determinate de
docetaxel, ca urmare a metabolizării reduse. Dacă utilizarea concomitentă a docetaxelului cu
inhibitorilor puternici de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodon,
nelfinavir, saquinav ir, telitromicina și voriconazol) nu se poate evita, m onitorizarea clinică atentă este
justificată și ajustarea dozei de docetaxel poate fi adecvată în timpul tratamentului cu inhibitori
puternici de CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Într -un studiu de farmacocinetic ă, efectuat la 7 pacienţi,
administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici de CYP3A4, ketoconazolul a dus la
o scădere considerabilă a clearence- ului docetaxelului cu 49%.
Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţi cu neoplasm de
prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4, iar prednisonul este
un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu au fost observate efecte semnificative statistic ale prednisonului
asupra profilului fa rmacocinetic al docetaxelului.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Deşi posibilele interacţiuni
in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific,
interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, cum
sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi
valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Î n plus, dexametazona nu a
influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea digitoxinei de
proteinele plasmatice.
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea
conc omitentă a acestora. Date limitate, provenite dintr -un singur studiu clinic necontrolat, au fost
10
sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel,
clearance- ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valoril e înregistrate anterior pentru
carboplatină în monoterapie.
Cantitatea de alcool etilic conţinută în acest medicament poate influenţa efectele altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind administrarea docetaxel la gravide. S-a demonstrat că docetaxelul este atât
embriotoxic , cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi că scade potenţialul fertil la şobolan. Similar altor
medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat
la gravide. Ca urmare, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este
clar indicat.
Femeile aflate în perioada fertilă care sunt tratate cu docetaxel, trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă
rămân g ravide, să se adreseze imediat medicului curant.
Alăptarea
Docetaxelul este un medicament lipofil, dar nu se cunoaşte dacă se excretă în laptele uman. Ca
urmare, datorită posibilităţii de apariţie a reacţiilor adverse la sugar, alăptarea trebuie întrerupt ă în
timpul tratamentului cu docetaxel.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non- clinice s-a observat că docetaxelul prezintă efecte genotoxice şi poa te afecta
fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după tratament şi să ceară sfatul privind
posibilitatea conservării spermei înaint e de tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cantitatea de alcool etilic conţinută în acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile terapeutice
Reacţiile adverse considerate posibil sau probabil legate de administrarea docetaxel au fost obţinute de
la:
• 1312 şi 121 de pacienţi la care s -a administrat în monoterapie docetaxel 100 mg/m
2, respectiv
75 mg/m2.
• 258 de pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
• 406 pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asocier e cu cisplatină.
• 92 de pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab.
• 255 de pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.
• 332 de pacienţi la care s -a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau pred nisolon (sunt
prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) la care s-a administrat
docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse
semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 300 de pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 de pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79
de pacienţi în partea de fază II) la care s- a administrat docetaxel în asociere cu cispla tină şi
11
5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite
tratamentului).
• 174 şi 251 de pacienţi cu cancer al capului şi gâtului la care s -a administrat docetaxel în
asociere cu cisplatină şi 5 -fluorouracil (sunt prezent ate evenimentele adverse semnificative
clinic, atribuite tratamentului).
Aceste reacţii adverse au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3;
gradul 3- 4 = G3/4; gradul 4 = G4) , termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele s unt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la docetaxel administrat în monoterapie sunt neutropenie
(care a fost reversibilă şi nu a fost cumula tivă; timpul median până la atingerea valorilor minime a
neutropeniei a fost de 7 zile, iar valoarea mediană a duratei neutropeniei severe (< 500/mm
3) a fost de
7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţii lor adverse la
docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.
În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele de gravitate)
raportate cu o frecvenţă ≥ 10%. În braţul de tratament cu trastuzumab în asociere cu docetaxel s -a
observat creşterea incidenţei EAG faţă de braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie (40% faţă
de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%).
În cazul asocierii cu capecitabină sunt prezent ate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite
tratamentului (≥ 5%) raportate în cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţi cu neoplasm mamar
la care tratamentul cu antraciclină a eşuat (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecit abină).
Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel:
Tulburări ale sistemului nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Semnele neuro -senzoriale uşoare pân ă la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau
durere incluzând senzaţie de arsură. Evenimentele adverse neuromotorii sunt caracterizate, în
principal, de slăbiciune.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate.
Reacţiile au fost caracterizate prin erupţii cutanate tranzitorii, incluzând erupţii localizate, în principal
pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent
însoţite de prurit.
Erupţiile au apărut, în general, la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost
raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţii urmate de descuamare, care au
determinat rar între ruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Modificările unghiale grave sunt caracterizate prin hipo - sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi
onicoliză.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
R eacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost, în general, uşoare şi au constat în hiperpigmentare,
inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi edem al venei. Retenţia de lichide
include evenimente adverse cum sunt edeme perifer ice şi, mai puţin frecvent, efuziune pleurală,
efuziune pericardică, ascită şi creştere ponderală. Edemele periferice debutează, în general, la nivelul
extremităţil or declive şi se pot generaliza determinând o creştere în greutate de 3 kg sau mai mult.
Inc idenţa şi severitatea retenţiei de lichide sunt cumulative (vezi pct. 4.4).
12
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după iniţierea perfuziei
intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cel mai frecvent raportate
simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate tranzitorii însoţite sau nu de prurit, senzaţie
de constricţie toracică, lombalgie, dispnee şi febră sau frisoane induse de medicament. Reacţi ile
adverse severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii
cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în
monoterapie:
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea
bilirubinemiei G3/4 (<
5%);
Creşterea fosfatazei
alcaline serice G3/4
(< 4%);
Creşterea AST G3/4 (<
3%);
Creşterea ALT G3/4 (<
2%)
Tulburări cardiace Tulburări de ritm
(G3/4: 0,7%)
Insuficienţă cardiacă
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie
(G4: 76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Neutropenie febrilă
Trombocitopenie
(G4: 0,2%)
Tulburări ale sistemului
nervos
Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 4,1%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 4%);
Disgeuzie
(severă: 0,07%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Dispnee (severă: 2,7%)
Tulburări gastro-
intestinale
Stomatită
(G3/4: 5,3%);
Diaree (G3/4: 4%);
Greaţă (G3/4: 4%);
Vărsături (G3/4: 3%)
Constipaţie
(severă: 0,2%);
Durere abdominală
(severă: 1%);
Hemoragie gastro -
intestinală
(severă: 0,3%)
Esofagită
(severă: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat
Alopecie;
Reacţie cutanată
(G3/4: 5,9%);
Modificări unghiale
(severe: 2,6%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%; Infecţii asociate cu
13
incluzând sepsis şi
pneumonie, cu evoluţie
letală în 1,7% din
cazuri)
neutropenie G4
(G3/4: 4,6%)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială;
Hipertensiune arterială;
Hemoragii
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Retenţie de lichide
(severă: 6,5%);
Astenie
(severă:11,2%);
Durere
Reacţie la locul
perfuziei intravenoase;
Durere toracică de
etiologie non-cardiacă
(severă: 0,4%)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilizare
(G3/4: 5,3%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în
monoterapie:
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.
Tulburări ale sistemului nervos
Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate
după tratamentul cu docetaxel în monoterapie, în doze de 100 mg/m2. Aceste evenimente au fost
reversibile spontan în decurs de 3 luni.
Afecţiu ni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost
reversibile în decurs de 21 de zile.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar
perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la
42 de săptămâni). Debutul retenţiei de lichide moderat ă şi severă este întârziat (doza mediană
cumulativă: 818,9 mg/m
2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza
mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul
primelor cicluri de tratam ent.
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului bronhopulmonar, altul decât cel cu celule
mici
, pentru docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie:
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei G3/4
(< 2%)
Tulburări cardiace Tulburări de ritm (fără a fi
severe)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocitopenie (G4: 1,7%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 0,8%)
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 2,5%)
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%);
Stomatită (G3/4: 1,7%);
Vărsături (G3/4: 0,8%);
Diaree (G3/4: 1,7%)
Constipaţie
14
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%)
Modificări unghiale
(severe: 0,8%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Astenie (severă: 12,4%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,8%);
Durere
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (fără a fi
severă)
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere
cu doxorubicină:
Clasificare MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (< 2,5%);
Creşterea fosfatazei
alcaline serice G3/4
(< 2,5%)
Creşterea AST
G3/4 (< 1%);
Creşterea ALT
G3/4 (< 1%)
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă;
Tulburări de ritm (fără a fi
severe)
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Neutropenie febrilă;
Trombocitopenie (G4:
0,8%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
nervos
Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 0,4%)
Neuropatie motorie
periferică (G3: 0,4%)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 5%);
Stomatită (G3/4: 7,8%);
Diaree (G3/4: 6,2%);
Vărsături (G3/4: 5%);
Constipaţie
Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie;
Modificări unghiale
(severe: 0,4%);
Reacţie cutanată (fără a fi
severă)
Tulburări musculo-
scheletice
şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 7,8%)
15
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială
Tulburări generale şi la
nivelul
locului de administrare
Astenie (severă: 8,1%);
Retenţie de lichide
(severă: 1,2%);
Durere
Reacţie la locul perfuziei
intravenoase
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 1,2%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere
cu cisplatin:
Clasificare MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
Frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei
G3/4 (2,1%);
Creşterea ALT G3/4
(1,3%)
Creşterea AST
G3/4 (0,5%);
Creşterea
fosfatazei alcaline
serice G3/4
(0,3%)
Tulburări cardiace Tulburări de ritm
(G3/4: 0,7%)
Insuficienţă
cardiacă
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie
(G4: 51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocitopenie
(G4: 0,5%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
nervos
Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 3,7%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 2%)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 9,6%);
Vărsături (G3/4: 7,6%);
Diaree (G3/4: 6,4%);
Stomatită (G3/4: 2%)
Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,7%);
Reacţie cutanată
(G3/4: 0,2%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (severă: 0,5%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
(G3/4: 0,7%)
Tulburări generale şi la
nivelul
locului de administrare
Astenie (severă: 9,9%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,7%);
Febră (G3/4: 1,2%)
Reacţie la locul perfuziei
intravenoase
Durere
16
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 2,5%)
Lista tabelară a reacţiilo r adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în
asociere cu trastazumab :
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Neutropenie (G3/4: 32%);
Neutropenie febrilă (include
neutropenia însoţită de febră şi
utilizare de antibiotice) sau
sepsis neutropenic
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie; Cefalee; Disgeuzie;
Hipoestezie
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Epistaxis; Durere faringo-
laringiană; Nazo -faringită;
Dispnee;
Tuse; Rinoree
Tulburări gastro-intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;
Constipaţie; Stomatită;
Dispepsie; Durere abdominală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie; Eritem; Erupţii
cutanate; Modificări unghiale
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mialgie; Artralgie; Durere la
nivelul extremităţilor; Durere
osoasă; Lombalgie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Tulburări vasculare Limfedem
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Astenie; Edeme periferice;
Febră;
Oboseală; Inflamaţi e a
mucoaselor; Durere; Afecţiune
asemănătoare gripei; Durere
toracică; Frisoane
Letargie
Tulburări psihice Insomnie
Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în
asociere cu trastazumab:
Tulburări cardiace
Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii la care s- a administrat
docetaxel î n asociere cu trastuzumab comparativ cu 0% dintre pacienţii la care s -a administrat
docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament c u docetaxel în asociere cu trastuzumab, 64% dintre
pacienţi fuseseră trataţi anterior cu o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul
de tratament cu docetaxel în monoterapie.
17
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii la care s- a administrat
trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă
de 22%, conform criteriilor NCI -CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare
atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m
2 este cunoscut că determină
neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale tabloului
leu cocitar. Incidenţa neutropeniei febrile/sep sisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la
pacienţii trataţi cu Herceptin în asociere cu docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel
în monoterapie).
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru doceta xel 75 mg/m2 în asociere
cu capecitabină
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Investigaţii diagnostice Scădere ponderală
Creşterea bilirubinemiei G3/4
(9%)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%)
Trombocitopenie (G3/4: 3%)
Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%);
Parestezie (G3/4: < 1%)
Ameţeli;
Cefalee (G3/4: < 1%);
Neuropatie periferică
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Durere faringo-laringiană
(G3/4: 2%)
Dispnee (G3/4: 1%);
Tuse (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%);
Diaree (G3/4: 14%);
Greaţă (G3/4: 6%);
Vărsăt uri (G3/4: 4%);
Constipaţie (G3/4: 1%);
Durere abdominală (G3/4: 2%);
Dispepsie
Durere în abdomenul superior;
Xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Sindrom mână/picior
(G3/4: 24%);
Alopecie (G3/4: 6%);
Modificări unghiale (G3/4: 2%)
Dermatită;
Erupţii cutanate eritematoase
(G3/4: < 1%);
Modificări de culoare ale
unghiilor;
Onicoliză (G3/4: 1%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mialgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%)
Durere la nivelul extremităţilor
(G3/4: < 1%);
Lombalgie (G3/4: 1%);
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie (G3/4: 1%);
Scăderea apetitului alimentar
Deshidratare (G3/4: 2%)
Infecţii şi infestări Candidoză orală (G3/4: < 1%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Astenie (G3/4: 3%);
Febră (G3/4: 1%);
Fatigabilitate/slăbiciune
(G3/4: 5%);
Edeme periferice (G3/4: 1%)
Letargie;
Durere
18
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului de prostată, pentru docetaxel 75 mg/m2 în
asociere cu prednison sau prednisolon
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Tulburări cardiace Disfuncţie ventriculară stângă
(G3/4: 0,3%)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%)
Trombocitopenie (G3/4: 0,6%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 1,2%);
Disgeuzie (G3/4: 0%)
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 0%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
(G3/4: 0,6%)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dispnee (G3/4: 0,6%);
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 2,4%);
Diaree (G3/4: 1,2%);
Stomatită/Faringită
(G3/4: 0,9%);
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie;
Modificări unghiale (fără a fi
severe)
Erupţii cutanate exfoliative
(G3/4: 0,3%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Artralgie (G3/4: 0,3%);
Mialgie (G3/4: 0,3%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie (G3/4: 0,6%)
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,3 %)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Fatigabilitate (G3/4: 3,9%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,6%)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere
cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi
ganglioni negativi (GEICAM 9805) – date gl obale:
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Investigaţii
diagnostice
Creştere ponderală
(G3/4:0%); scădere
ponderală (G3/4; 0,2%)
Tulburări cardiace Aritmii
(G3/4: 0,2%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie
(G3/4: 59,2 %);
Trombocitopenie
(G3/4: 1,6 %);
Neutropenie febrilă
19
(G3/4:NA)
Tulburări ale
sistemului nervos
Disgeuzie
(G3/4: 0,7%);
Neuropatie senzit ivă
periferică (G3/4: 0%)
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0%);
Sincopă (G3/4: 0%)
Neurotoxicitate
(G3/4:0%)
Somnolenţă (G3/4:0%)
Tulburări oculare Conjunctivită
(G3/4:<0,1%)
Hiperlacrimaţie
(G3/4: 0,1%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 5,0%);
Stomatită (G3/4: 6,0%);
Vărsături (G3/4: 4,2 %);
Diaree (G3/4: 3, 4%);
Constipaţie
(G3/4: 0,5%)
Durere abdominală
(G3/4: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie;
(persistentă: <3%);
Afecţiuni cutanate
(G3/4: 0,6 %);
Modificări unghiale
(G3/4: 0,4%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (G3/4: 0,7%);
Artralgie (G3/4: 0, 2%)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie (G3/4: 1,5%)
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 2,4%);
Infecţie neutropenică
(G3/4:2,6%).
Tulburări vasculare Bufeuri
(G3/4: 0,5%)
Hipotensiune arterială
(G3/4: 0%);
Flebită (G3/4: 0%)
Limfedem (G3/4: 0%)
Tulburări generale şi
la nivelul
locului de
administrare
Astenie (G3/4: 10,0%);
Febră (G3/4: NA);
Edeme periferice
(G3/4: 0,2%)
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 0,6%)
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Amenoree (G3/4:NA)
Descrierea reacţiilor adverse selectat e, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi
ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi
(GEICAM 9805)
Tulburări cardiace
În studiul TAX316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 p acienţi (2,3%) din braţul FAC au
manifestat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi pacienţii, exceptând unul din fiecare braţ, au fost
diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul
TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat ca urmare a insuficienţei cardiace.
20
În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au
dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. Un pacient din braţul TAC
a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative.
Tulburări ale sistemului nervos
În cadrul studiului asupra neoplasmului mamar cu ganglioni pozitivi ( TAX316), s-a observat că
neuropatia senzitivă periferică era în evoluţie în timpul perioadei de urmărire, la 10 din 84 de pacienţi
cu neuropatie senzitivă periferică la sfârşitul chimioterapiei.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În studiul TAX316 a fost raportată alopecia la 678 din 744 de pacienţi TAC şi 645 din 736 de pacienţi
FAC, aceasta persistând în perioada de urmărire de după terminarea chimioterapiei. La sfârşitul
perioadei de urmărire (cu o perioadă mediană de urmărire de 96 de luni), alopecia a fost în evoluţie la
29 de pacienţi TAC (3,9%) şi 16 pacienţi FAC (2,2%).
În studiul GEICAM 9805, alopecia a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi
(9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia l egată de medicamentul
investigat a apărut sau s -a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul
TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În studiul TAX316, s -a observat că edemul periferic a fost în evoluţie la 19 din 119 pacienţi cu edem
periferic din braţul TAC şi la 4 din 23 pacienţi cu edem periferic din braţul FAC.
Î n studiul GEICAM 9805 l imfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 pacienţi din braţul
TAC şi la 1 din 2 pacienţi din braţul FAC la sfârşitul chimioterapiei şi nu s -a remis pe parcursul
perioadei de urmărire (durata medi e a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni). Astenia a persistat pe
parcursul perioadei de urmărire (durata m edie a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost
observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul
FAC .
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
S -a observat că amenoreea este în evoluţie în perioada de urmărire, la 121 din 202 pacienţi cu
amenoree la sfârşitul chimioterapiei în studiul TAX316 .
În studiul GEICAM 9805, amenoreea a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata medi e a
perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fo st observată ca fiind în evoluţie la 18 pacienţi (3,4%)
din braţul TAC şi la 5 pacienţi (1,0%) din braţul FAC.
Leucemie acută/Sindrom mielodisplazic
După o perioadă de urmărire de 10 ani în cadrul studiului TAX316, leucemia acută a fost rapo rtată la 4
din 744 de pacienţi TAC şi la 1 din 736 pacienţi FAC. Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2
din 744 de pacienţi TAC şi la 1 din 736 pacienţi FAC.
După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805 leucemia acută s-a instalat la 1 din 532
(0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate astfel de cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun
pacient din cele două grupuri de tratament nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic .
Complicaţii neutropenice
Tabelul de mai jos indică faptul că inc idenţa neutropeniei de Grad 4, a neutropeniei febrile şi infecţiei
neutropenice a fost scăzută la paci enţii trataţi profilactic cu G-CSF, după ce această profilaxie a fost
impusă în braţul TAC -STUDIUL GEICAM.
Complicaţii neutropenice la pacienţi cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G -CSF (GEICAM
9805)
Fără profilaxie primară cu G-
CSF (n=111)
n (%)
Cu profilaxie primară cu G-
CSF (n=421)
n (%)
Neutropenie (Grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
21
Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)
Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0)
Infecţie neutropenică (Grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul adenocarcinomului gastric, pentru docetaxel 75 mg/m2 în
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse frecvente
Tulburări cardiace Tulburări de ritm (G3/4: 1,0%)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 8,7%)
Ameţeli (G3/4: 2,3%);
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 1,3%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
(G3/4: 0%)
Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări ale auzului
(G3/4: 0%)
Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3/4: 19,7%);
Greaţă (G3/4: 16%);
Stomatită (G3/4: 23,7%);
Vărsături (G3/4: 14,3%)
Constipaţie (G3/4: 1,0%);
Durere gastro-intestinală
(G3/4: 1,0%);
Esofagită / disfagie / odinofagie
(G3/4: 0,7%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţii cutanate pruriginoase
(G3/4: 0,7%);
Modificări unghiale
(G3/4: 0,7%);
Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Anorexie (G3/4: 11,7%)
Infecţii şi infestări Infecţie neutropenică;
Infecţie (G3/4: 11,7%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Letargie (G3/4: 19,0%);
Febră (G3/4: 2,3%);
Retenţie de lichide (severă/care
pune viaţa în pericol: 1%)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (G3/4: 1,7)
Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul adenocarcinomului gastric, pentru docetaxel 75
mg/m
2 în asociere cu cisplatin şi 5 -fluorouracil
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi,
indiferent de utilizarea G -CSF. G -CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre
pacienţi (10,7% dintre ciclurile de tratament). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la
12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţii la care s -a administrat G -CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9%
dintre pacienţi fără profilaxie cu G -CSF (vezi pct. 4.2).
Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul canc erului de cap şi gât, pentru docetaxel 75mg/m² în
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
22
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Clasificarea MedDRA
pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creştere ponderală
Tulburări cardiace Ischemie miocardică
(G3/4:1,7%)
Tulburări de ritm
(G3/4: 0,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 5,2%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
nervos
Disgeuzie/Parosmie;
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 0,6%)
Ameţeli
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tulburări ale auzului
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 0,6%);
Stomatită
(G3/4: 4,0%);
Diaree (G3/4: 2,9%);
Vărsături (G3/4: 0,6%)
Constipaţie;
Esofagită / Disfagie /
Odinofagie (G3/4: 0,6%);
Durere abdominală;
Dispepsie;
Hemoragie gastro -
int estinală
(G3/4: 0,6%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupţie cutanată
pruriginoasă;
Xeroză cutanată;
Exfoliere cutanată
(G3/4: 0,6%)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie (G3/4: 0,6%)
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 6,3%);
Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi)
Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 0,6%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase
(G3/4: 0,6%)
Tulburări generale şi la
nivelul
locului de administrare
Letargie (G3/4: 3,4%);
Febră (G3/4: 0,6%);
Retenţie de lichide;
Edem
23
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (care nu
este severă)
• Chim ioterapie de inducţie urmată chimioradioterapie (TAX 324)
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse foarte
frecvente
Reacţii adverse
frecvente
Reacţii adverse
mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Scădere ponderală Creştere
ponderală
Tulburări cardiace Tulburări de ritm
(G3/4: 2,0%)
Ischemie
miocardică
Tulburări hematologice
şi limfatice
Neutropenie
(G3/4: 83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocitopenie
(G3/4: 4,0%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
nervos
Disgeuzie/Parosmie
(G3/4:
0,4%);
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 1,2%)
Ameţeli
(G3/4: 2,0%);
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 0,4%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare
Tulburări ale auzului
(G3/4: 1,2%)
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă (G3/4: 13,9%);
Stomatită (G3/4: 20,7%);
Vărsături (G3/4: 8,4%);
Diaree (G3/4: 6,8%);
Esofagită / disfagie /
odinofagie
(G 3/4: 12,0%);
Constipaţie (G 3/4: 0,4%)
Dispepsie
(G3/4: 0,8%);
Durer e gastro -intestinală
(G3/4: 1,2%);
Hemoragie gastro -
intestinală
(G3/4: 0,4%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie (G3/4: 4,0%);
Erupţie cutanată
pruriginoasă
Xeroză cutanată;
Exfoliere cutanată
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie (G3/4: 0,4%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie (G3/4: 12,0%)
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,6%);
Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi)
Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 1,2%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
Letargie (G3/4: 4%);
Febră (G3/4: 3,6%);
24
administrare Retenţie de lichide
(G3/4: 1,2%);
Edem (G3/4: 1,2%)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
Experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
Tulburări hematologice şi limfatice
Au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologic e. A fost raportată coagulare
intravasculară diseminată (CID), frecvent asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.
Tulburări ale sistemului nervos
În cazul administrării docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzi torie a
stării de conştienţă. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.
Tulburări oculare
Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii ( flash-uri, fosfene , scotoame) care
apar tipic în timpul perfuzării medic amentului şi în asociere cu reacţii de hipersensibilitate. Acestea au
fost reversibile la întreruperea perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare
însoţită sau nu de conjunctivită, ca urmare a obstrucţiei canalului lacrimal, care det ermină secreţie
lacrimală excesivă. La pacienţii trata ţi cu docetaxel, s -au raportat cazuri de edem macular cistoid
(EMC).
Tulburări acustice şi vestibulare
Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau surditate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie /penumonită interstiţială, boală
pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori fatală . La pacienţii care
au ef ectuat concomitent şedinţe de radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonie de iradiere.
Tulburări gastro -intestinale
Au fost raportate cazuri rare de deshidratare ca urmare a evenimentelor gastro -intestinale, perforaţie
gastro -intestinală, col ită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate cazuri rare de
ileus şi ocluzie intestinală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În cazul docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţi i buloase,
cum sunt eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză epidermică toxică. În unele cazuri, la
apariţia acestor reacţii adverse este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. În cazul docetaxel au
fost raportate modificări asemănătoa re sclerodermiei precedate, în general, de limfedem periferic. Au
fost raportate cazuri de alopecie.
Au fost raportate, cu frecvenţă necunoscută, cazuri de reacţii adverse întârziate la locul de perfuzare,
cu aspect de arsură.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate cazuri rare de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic ca urmare a
administrării de docetaxel, atunci când acesta a fost utilizat în asociere cu alte chimioterapice şi/sau
radioterapie .
Tulburări vasculare
Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.
25
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Au fost raportate insuficienţă renală şi blocaj renal. În aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat
factori pentru insuficienţă r enală acută, cum sunt medicamente nefrotoxice administrate concomitent
sau afecţiuni gastrointestinale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rar , a fost raportată reactivarea fenomenelor postiradiere.
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au
fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, care s -a finalizat uneori cu deces .
Tulburări hepat obiliare
Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, care s-au finalizat uneori cu deces, în special la pacienţi
cu afecţiuni hepatice preexistente.
Tulbur ări metabolice şi de nutri ţie
Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături şi
pneumonie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicam entului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportat e câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu
docetaxel.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într -o unitate spe cializată, iar funcţiile vitale trebuie
monitorizate atent. În caz de supradozaj , poate să apară exacerbarea evenimentelor adverse.
Complicaţiile principale anticipate în caz de supradozaj sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate
periferică şi mucozită. Pacienţilor trebuie să li se administreze G -CSF în doze terapeutice cât mai
curând posibil după diagnosticarea supradozajului. La nevoie, trebuie instituite alte măsuri terapeutice
simptomatice adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi f armacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazic e, codul ATC: L01CD02.
Date preclinice
Mecanism de acţiune
Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în
microtubuli stabili şi inhibă dezasamb larea lor, ceea ce determină scăderea accentuată a tubulinei
libere.
Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.
S -a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este
esenţială pent ru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.
26
Efecte farmacodinamice
S-a demonstrat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale
murine şi umane , precum şi asupra unor celule din tumori umane recent excizate , în cadrul studiilor
clonogenice.
Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare ridicate, cu un timp de remanenţă la nivel celular
prelungit. În plus, s -a observat că docetaxelul este activ la nivelul anumitor linii celulare, dar nu toate
liniile celulare care exprim ă în exces glicoprotein a P, care este codificată de gena rezistenţei
poli medicamentoase. In vivo , efectul docetaxel nu depinde de schema de administrare şi docetaxelul
prezintă acţiune antitumorală experimentală cu spectru larg împotriva tumorilor avansate, la murine şi
om .
Eficacitate clinică şi siguranţă
Neoplasm mamar
Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant
Pacienţi cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316)
Datele provenite dintr -un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel
pentru tratamentul adjuvant al pacien ţilor cu neoplasm mamar operabil cu afectare ganglion are şi SPK
≥ 80%, cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni
limfatici afectaţi (1-3, 4+), 1491 de pacien ţi au fost randomiza ţi pentru a li se administra fie docetaxel
75 mg/m
2 la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamid ă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie
doxorubicină 50 mg/m2, ur mată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC).
Ambele scheme de tratament au fost administrat e o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxel a
fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, iar toate celelalte medicamente au fost
administrate intravenos în bolus , în ziua 1. G -CSF a fost administrat ca profilaxie secundară la
pacien ţii la care a apărut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau
infecţie). La pacien ţii din braţul TAC s -a administrat profilactic tratament antibiotic cu ciprofloxacină
500 mg pe cale oral ă, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu de
tratament sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, la pacien ţii cu receptori
estrogenici şi/sau progesteronici prezenţi s-a administrat tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost recomandată în funcţie de ghidurile terapeutice în vigoare în unităţile
medicale în care s-a desfăşurat studiul , la 69 % din tre pacien ţii la care s -a administrat T AC şi la 72%
dintre pacien ţii la care s -a administrat FAC .
Au fost efectuate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată
la 3 ani după data la care jumătate din pacien ţi fuseseră înrolaţi în studiu. A doua analiză interimară a
fost realizată după înregistrarea globală a 400 de evenimente de SFB, ceea ce a dus la un timp median
de urmărire de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată la vizita de urmărire la 10 ani (ex ceptând cei
cu SFB sau cei excluşi anterior de la monitorizare). Supravieţuirea fără boală (SFB) a fost primul
criteriu final de eficacitate, iar supravieţuirea totală (ST) a fost al doilea criteriu final de eficacitate.
O analiză finală a fost efectuată cu un timp median de urmărire de 96 de luni . S-a demonstrat o
supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare în cazul pacienţilor la care s -a administrat
TAC, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat FAC. Incidenţa recăderilor la 10 ani a f ost mai
mică la pacien ţii la care s -a administrat TAC, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat FAC
( 39% comparativ cu 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6 % (p = 0,0043). De asemenea,
supravieţuirea g enerală la 10 ani a fost semnificativ mai mare în cazul TAC, faţă de FAC (76 % faţă de
69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). Deoarece beneficiul observat la
pacienţii cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic asupra
SFB şi ST, nu a fost evidenţiat un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pacienţii TAC cu mai mult de 4
ganglioni afectaţi.
Per total, rezultatele studiului indică un rapot pozitiv beneficiu/risc pentru TAC, comparativ cu FAC.
27
Subgrupurile de pacien ţi tra taţi cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor de
prognostic majori, definiţi prospectiv:
Supravieţuire fără semne de
boală
Supravietuire generală
Subgrupe de
pacienţi
Număr
de
pacienţi
Risc
relativ*
IÎ 95% p = Risc
relativ*
IÎ 95% p =
Nr. de
ganglioni
afectaţi
Total
1- 3
4+
745
467
278
0,80
0,72
0,87
0,68- 0,93
0,58- 0,91
0,70- 1,09
0,0043
0,0047
0,2290
0,74
0,62
0,87
0,61- 0,90
0,46- 0,82
0,67- 1,12
0,0020
0,0008
0,2746
*un risc relativ mai mic decât 1 indică faptul că TAC se asociază cu o supravieţuire fără semne de
boală şi o supravieţuire generală mai mari comparativ cu FAC .
Pacienţi cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie
(GEICAM 9805)
Date dintr -un st udiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în tratamentul
adjuvant la pacienţi cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de
chimioterapie: 1060 pacienţi au fost randomizaţi să primească docetaxel 75 mg/m
2 administrat
timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 pacienţi în braţul TAC),
sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521
pacienţi în braţul FAC), ca tratament adjuvant al cancerului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la
pacienţi cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii >2 cm
şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta <35 ani).
Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. Docetaxel a
fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente
au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G -
CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizaţi 230 pacienţi în braţul TAC. Incidenţa
neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacienţii care au primit
profilaxie primară cu G -CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de
chimioterapie, pacienţii cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost trataţi cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi
timp de până la 5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile
participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacienţii care au primit tratament cu TAC şi 51,2%
dintre pacienţii care au primit tratament cu FAC.
Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci
când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata medi e a
perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţ ii au
ajuns la vizita din al 10 -lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de
10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost
pierduţi anterior din urmărire). Supravieţu irea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de
evaluare a eficacităţii, iar supravieţiurea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a
eficacităţii.
Du pă perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuir ea liberă de boală
semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul FAC. Pacienţii trataţi cu TAC au avut
o reducere cu 32% a riscului de recidivă compa rativ cu cei trataţi cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ 95%
28
(0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu dura ta mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii
trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu
FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65- 1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fos t semnificative
statistic, dar s- au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC .
După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG ) a fost mai mare
în braţul TAC, pacienţii trataţi cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu
FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46- 1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 grupuri.
După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii tra taţi cu TAC au prezentat
o scădere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95%
(0,63- 1,32)).
Rata de supravieţiure după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4%
în braţul F AC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în
braţul FAC.
Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat.
Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza p rimară
(după o perioadă mediană de
urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi
tabelul de mai jos):
Analize subset -studiu cu tratament adjuvant la pacienţi cu cancer mamar cu ganglioni negativi
(anal iză în intenţie de tratament)
Subset pacient Număr de pacienţi în
grupul TAC
Supravieţuire fără boală
Risc relativ* IÎ 95%
Total 539 0,68 0,49-0,93
Vârstă categoria 1
2 cm
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45- 1,04
Grad histologic
Grad 1 (include grad
neevaluat)
Gra d 2
Grad 3
64
216
259
0,79
0,77
0,59
0,24-2,6
0,46- 1,3
0,39- 0,9
Status de menopauză
Pre -menopauză
Post - menopauză
285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47- 1,12
*un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire liberă de
boală mai mare comparativ cu FAC.
29
Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără boală la pacienţi care întrunesc criteriile St.
Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos.
TAC
FAC
Risc relativ
(TAC/FAC)
Subgrupuri
întrunind indicaţia
relativă
pentru
chimioterapie
a
(n=539) (n=521) (IÎ 95%) valoare p
Nu 18/214
(8,4%)
26/227
(11,5%)
0,796
(0,434 – 1,459)
0,4593
Da 48/325
(14,8%)
69/294
(23,5%)
0,606
(0,42 – 0,877)
0,0072
TAC = docet axel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5 -fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen
PR = receptor pentru progesteron
aER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm
Riscul relativ a f ost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca
factor.
Docetaxel în monoterapie
Două studii clinice randomizate , comparative, de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi schema
terapeutică recomandat e, de 100 mg/m
2 adm inistrate o dată la 3 săptămâni, au inclus 326 de pacien ţi
cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 de pacienţi cu
neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.
La pacien ţii cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni) a fost
comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a
scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica durata de
supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la
progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacienţii trataţi
cu docetaxel, trei pacienţi (2%) au între rupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide,
comparati v cu 15 pacien ţi trata ţi cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul datorită
toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă care s-au finalizat cu dec es).
La pacien ţii cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu terapia asociată între
mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m
2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni).
Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la
progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea generală (11
luni faţă de 9 luni, p = 0,01).
În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu
cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8).
A fost efectuat un studiu clinic deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara
docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la pacien ţi a căror
terapie anterioară a inclus o antraciclină. Un număr total de 449 de pacienţi a fost randomizat pentru a
se administra fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m
2, în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, fie
paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost
administrate o dată la 3 săptămâni.
30
Fără a influenţa criteriul final principal de evaluare sau rata de răspuns generală (32% faţă de 25%, p =
0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni;
p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).
În cazul administrării docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de
grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%).
Docetaxel în asociere cu doxorubicină
Un studiu clinic amplu, randomizat, de fază III, care a inclus 429 de pacien ţi cu neoplasm mamar
metastazat netrataţi anterior, a fost efectuat cu doxorubicină 50 mg/m
2 în asociere cu docetaxel 75
mg/m2 (braţul AT) comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2
(braţul AC). Ambele regimuri au fost administrate în ziua 1 o dată la 3 săptămâni.
• Timpul până la progresie a bolii (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul de tratament AT
comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1)
în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.
• Rata de răspuns global ă (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul
AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5%
(IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC.
În acest studiu, în braţul AT s -a observat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de
68,6% ), neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4%), diareei (7,5% faţă de
1,4%), asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă
parte, în braţul AC s -a observat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ
cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă
congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere
absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul ca urmare a reacţiilor adverse a survenit la un
pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic
şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe de tratament , calitatea vieţii, măsurată prin
chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.
Docetaxel în asociere cu trastuzumab
Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacien ţilor cu ne oplasm mamar
metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie
pentru boala metastatică. Un număr de 186 de pacienţi a fost randomizat pentru a se administra
docetaxel (100 mg/m
2), ca monoterapie sau în asociere cu trastuzumab, dintre care la 60% dintre
pacien ţi s -a administrat anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel în asociere
cu trastuzumab a fost eficace la pacien ţi indiferent dacă li s-a administrat sau nu terapie adjuvant ă cu
antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa
HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte dintre pacien ţi au fost testa ţi utilizând hibridizarea
in situ cu florescenţă (HISF). În cadrul acestui studiu clinic, 87% dintre pacien ţi au avut boală IHC 3+
şi 95% dintre pacienţii inclu şi au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de
eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Parametru Docetaxel în asociere cu
t rastuzumab1
n = 92
Docetaxel1
n = 94
Rata de răspuns
(95% IÎ 95%)
61%
(50-71)
34%
(25- 45)
Durata mediană a
răspunsului (luni)
(IÎ 95%)
11,4
(9,2- 15,0)
5,1
(4,4-6,2)
TPP median (luni) 10,6 5,7
31
(IÎ 95%)
(7,6-12,9) (5,0-6,5)
Supravieţuirea mediană
(luni)
(IÎ 95%)
30,52
(26,8- ne)
22,12
(17,6- 28,9)
TPP = timpul până la progresie; „ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins.
1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Supravieţuirea mediană estimată
Docetaxel în asociere cu capecitabină
Datele provenite dintr -un studiu clinic controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea
docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacien ţilor cu neoplasm mamar local avansat sau
metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 de pacienţi
au fost randomiza ţi pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o
oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat
de o săptămână pauză). 256 de pacien ţi au fost randomiza ţi pentru tratament cu docetaxel în
monoterapie (100 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni).
Supravieţuirea a fost superioară în braţ ul de tratament cu docetaxel în asociere cu capecitabină (p =
0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 de zile (docetaxel în asociere cu capecitabină) faţă de
352 de zile (docetaxel în monoterapie ). Ratele de răspuns obiectiv generale în toată populaţia
randomizată (evaluarea investigatorului) au fost de 41,6% (docetaxel în asociere cu capecitabină) faţă
de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii fost superior în
braţul de tratament cu docetaxel în asociere cu capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la
progresie a fost de 186 de zile (docetaxel în asociere cu capecitabină) faţă de 128 de zile (docetaxel în
monoterapie).
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie
În cadrul unui studiu clinic de fază III, care a inclus pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie
(12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75
mg/m
2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la un an a fost, de asemenea,
semnificativ mai lungă în braţul de tratament cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii
trataţi cu docetaxel 75 mg/m
2 a scăzut necesarul de analgezice opioide (p < 0 ,01), analgezice non -
opioide (p < 0,01), alte medicamente administrate în cadrul afecţiunii (p = 0,06) şi de radioterapie (p <
0,01) comparativ cu CBTS.
Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii care au putut fi evalua ţi, iar durata mediană a
răsp unsului a fost de 26,1 săptămâni.
Docetaxel în asociere cu compuşi pe bază de platină la pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu
chimioterapie
În cadrul unui studiu clinic de fază III, 1218 pacienţi cu N PADCM nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu
SPK de 70% sau peste şi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie pentru această afecţiune, au
fost randomizaţi să li se administreze docetaxel (T) 75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o
oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis),
docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6
mg/ml minut) timp de 30- 60 de minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2
administrată în 6- 10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele
1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).
Datele privind supravieţuirea, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două dintre
braţele de tratament ale studiului sunt prezentate în tabelul următor :
32
TCis
n = 408
VCis
n = 404
Analiză statistică
Supravieţuirea generală
(Criteriul final principal de evaluare):
Supravieţuirea mediană (luni)
Supravieţuirea la 1 an (%)
Supravieţuirea la 2 ani (%)
11,3
46
21
10,1
41
14
Risc relativ: 1,122
[IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*
Diferenţă de tratament: 5,4%
[IÎ 95%: - 1,1; 12,0]
Diferenţă de tratament: 6,2%
[IÎ 95%: 0,2; 12,3]
Timpul median până la progresie
(săptămâni)
22 23 Risc relativ: 1,032
[IÎ 95%: 0,876; 1,216]
Rata de răspuns global (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1%
[IÎ 95%: 0,7; 13,5]
*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul afecţiunii şi
organul afectat ), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.
Criteriile finale secundare de evaluare au inclus modificarea durerii, evaluarea g enerală a calităţii vieţii
prin EuroQoL -5D, Scala Simptomelor Cancerului Pulmonar şi modificările indicelui de performanţă
Karnofsky. Rezulta tele pentru aceste criterii finale de evaluare au susţinut rezultatele pentru criteriile
finale principale de evaluare.
Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau
noninferioară faţă de tratamentul de refe rinţă, asocierea VCis.
Neoplasm de prostată
Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm
de prostată metastazat hormono -rezistent, au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III,
multicen tric, randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK > 60 a fost randomiza t în următoarele
grupuri:
• Docetaxel 75 mg/m
2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri de tratament.
• Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr -un ciclu de 6
săptămâni, 5 cicluri.
• Mitoxantronă 12 mg/m
2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
Toate cele trei regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori
pe zi, continuu.
La pacienţii la care s-a administrat docetaxel o dat ă la 3 săptămâni s-a demonstrat o supravieţuire
g enerală semnificativ mai mare comparativ cu cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii
observată în grupul de tratament cu docetaxel administrat săptămânal, nu a fost semnificativă statistic
com parativ cu grupul martor la care s -a administrat mito xantronă. Criteriile finale de eficacitate pentru
braţul de tratament cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Criteriu final de eficacitate Docetaxel
administrat o dată
la 3 săptămâni
Docetaxel
administrat în
fiecare săptămână
Mitoxantronă
administrată o dată
la 3 săptămâni
Număr de pacienţi
Supravieţuire mediană (luni)
IÎ 95%
Risc relativ
IÎ 95%
valoare p †*
335
18,9
(17,0- 21,2)
0,761
(0,619- 0,936)
0,0094
334
17,4
(15,7- 19,0)
0,912
(0,747- 1,113)
0,3624
337
16,5
(14,4- 18,6)
--
--
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a ASP** (%)
291
45,4
282
47,9
300
31,7
33
IÎ 95%
valoare p *
(39,5-51,3)
0,0005
(41,9-53,9)
70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T)
(75 mg/m
2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5- fluorouracil (F) (750
mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5- fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi,
timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4
săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri de tratament administrate unui p acient a fost
de 6 (interval de 1- 16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval 1- 12) pentru braţul CF. Timpul
până la progresie (TPP) a reprezentat criteriul final principal de evaluare. Reducerea riscului de
progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea
braţului TCF. Supravieţuirea g enerală a fost, de asemenea, semnificativ mai mare (p = 0,0201) în
favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de deces de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea
s unt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric
Criteriul final de eficacitate
TCF
n = 221
CF
n = 224
TPP median (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ 1,473
(IÎ 95%)
*valoare p
5,6
(4,86- 5,91)
3,7
(3,45- 4,47)
1,473
(1,189- 1,825)
0,0004
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Estimat la 2 ani (%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
*valoare p
9,2
(8,38- 10,58)
18,4
8,6
(7,16- 9,46)
8,8
1,293
(1,041- 1,606)
0,0201
34
Rata de răspuns generală
(RC+RP) (%)
valoare p
36,7 25,4
0,0106
Boală progresivă ca cel mai bun
răspuns general (%)
16,7 25,9
* Test log rank nestratificat
Analiz a subgrupelor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu
braţul CF.
O analiză act ualizată a supravieţuirii efectuată pe o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai
arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi a fost în favoarea regimului TCF din toate punctele de
vedere şi a demonstrat că beneficiul TCF faţă de CF este prez ent cu siguranţă între 18 şi 30 de luni de
urmărire.
Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o
îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la
dete riorarea definitivă a stării clinice cu 5% conform chestionarului QLQ -C30 (p = 0,0121) şi au
prezentat un timp mai lung până la deteriorarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p =
0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.
Cancer al capu lui şi gâtului
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate în cadrul un ui studi u clinic de fază III,
randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În cadrul acest ui studiu, 358 de pacienţi cu CCSCG
local avansat, inoperabil cu indice de performanţă OMS 0 sau 1, au fost randomizaţi într -unul dintre
cele două braţe de tratament.
Pacienţ ii din braţul de tratament cu docetaxel au fost trataţi cu doze de 75 mg/m
2 docetaxel (T) urmat
de cisplatină 75 mg/m2 urmată de 5- fluorouracil 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă
timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrat ă la fiecare trei săptămâni timp de 4
cicluri de tratament în cazul în care cel puţin un răspuns secundar (≥ 25% reducere în dimensiuni a
tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri de tratament. La sfârşitul
chimioterapiei, după un inte rval minim de 4 săptămâni şi un interval maxim de 7 săptămâni, la
pacienţii a căror afecţiune nu a progresat , s-a aministrat radioterapie (RT) conform ghidurilor în
vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţii din braţul martor au fost trataţi cu doze de 100
mg/m
2 cisplatină (P) urmat ă de 5- fluorouracil 100 0 mg/m2 pe zi timp de 5 zile. Această schemă de
tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri de tratament în cazul în care cel
puţin un răspuns secundar (≥ 25% reducere în dimensiuni a tumorii măsurată bidimensional) a fost
observat după 2 cicluri de tratament. La sfârşitul chimioterapiei, după un interval minim de 4
săptămâni şi un interval maxim de 7 săptămâni, la pacienţii a căror afecţiune nu a progresat s-a
aministrat r adioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT) .
Radioterapia locoregională s- a efectuat în regim convenţional (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, timp de 5
zile pe săptămână, cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de
două ori pe zi, cu un interval liber de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). În cazul
regimului accelerat de radioterapie a u fost recomandat e doz e total e de 70 Gy iar pentru regimul
hiperfracţionat de radioterapie, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte
sau după radioterapie. La pacienţii incluşi în braţul de tratament TPF s-a administrat profila ctic
tratament antibiotic cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, pe cale orală, t imp de 10 zile începând
din a 5- a zi a fiecărui ciclu de tratament sau un echivalent. Criteriul final principal de evaluare al
acest ui studi u clinic , supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul
de tratament cu TPF co mparativ cu PF, p = 0,0042 ( valoarea mediană a SFP: 11,4 luni faţă de 8,3 luni)
cu un timp de supraveghere median g eneral de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană
globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF ( valoarea mediană a
SG: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
35
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG local avansat, inoperabil
(Analiză în intenţie de tratament)
Criteriu final de eficacitate
Docetaxel +
Cis + 5 -FU
n = 177
Cis + 5-FU
n = 181
Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ ajustat
(IÎ 95%)
*valoarea p
11,4
(10,1- 14,0)
8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55- 0,89)
0,0042
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ
(IÎ 95%)
**valoarea p
18,6
(15,7-24,0)
14,5
(11,6-18,7)
0,72
(0,56- 0,93)
0,0128
Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
67,8
(60,4-74,6)
53,6
(46,0- 61,0)
0,006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu
[chimioterapie +/ - radioterapie] (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
72,3
(65,1- 78,8)
58,6
(51,0- 65,8)
0,006
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±radioterapie
(luni)
(IÎ 95%)
Riscul relativ
(IÎ 95%)
** valoarea p
n = 128
15,7
(13,4- 24,6)
n = 106
11,7
(10,2- 17,4)
0,72
(0,52- 0,99)
0,0457
Riscul relativ mai mic de 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5- FU
* Model Cox (ajustare pentru localizarea primar ă a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO)
** Test log rank
*** Test chi -pătrat
Parametrii calităţii vieţii
Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a Scorului g eneral comparativ
cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând s cala EORTC QLQ-C30).
Parametrii de beneficiu clinic
Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS -HN, specifice cancerului capului
şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se
alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF.
Valoarea mediană a timpului până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei OMS a fost
semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratam ent cu PF. Scorul
de intensitate a durerii s -a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând
o abordare terapeutică adecvată a durerii.
• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule
scuamoase, local avansat, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic
36
de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG local
avansat şi cu status de performanţă OMS 0 sau 1, au fost randomizaţi într -unul din cele două braţe de
tratament. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate
mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se urmăreşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii
şi siguranţei s -a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului
nu a fost luat în considerare în mod oficial. La pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel s-au
administrat doze de 75 mg/m² docetaxel (T) în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmat de cisplatină (P)
100 mg/m
2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5-
fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile
de tratament s -au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. La toţi pacienţii care nu au avut boală
progresivă s-a administrat chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). La pacienţii
din braţul martor s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de
minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000
mg/m² şi z i din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile de tratament s-au repetat la fiecare 3 săptămâni de câte
3 ori. La toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă s-a administrat CRT conform protocolului
(PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe de tratament au fost tra taţi cu CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia
de inducţie , la cel puţin 3 săptămâni după şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului
ciclu de tratament (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s -a administrat
carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost
efectuată cu echipament de megavoltaj sub forma unor şedinţe zilnice (2 Gy pe zi , 5 zile pe săptămână
timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70- 72 Gy). Tratamentul chirurgical al tumorii primare şi/sau la
nivelul gâtului a putut fi luată în considerare la orice moment după încheierea CRT. La toţi pacienţii
din braţul de tratament cu docetaxel s -a administrat tratament profilactic cu antibiotic. Criteriul
principal de evaluare a eficacităţii în cadrul acest ui studiu, supravieţiurea g enerală (SG) a fost
semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel,
comparativ cu PF ( valoarea mediană a SG 70,6 faţă de 30,1 luni) , cu reducerea riscului de mortalitate
cu 30% faţă de PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54- 0,90), cu timp
median de urmărire de 41,9 luni. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru
TPF şi 13,1 pentr u PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95%
0,56 - 0,90; test log rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai
jos:
Eficacitatea docetaxel în tratamentul de inducţie al pacienţi lor cu CCSCG local avansat (analiză în
intenţie-de -tratament)
Criteriu final de eficacitate
Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255
Cis + 5-FU
n = 242
Supravieţuire globală mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
*valoarea p
70,6
(49,0- NA)
30,1
(20,9- 51,5)`
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
FPS mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
*valoarea p
35,5
(19,3- NA)
13,1
(10,6- 20,2)
0,71
(0,56- 0,90)
0,004
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu
[chimioterapie +/ - radioterapie] (%)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
71,8
(65,8- 77,2)
64,2
(57,9- 70,2)
0,070
37
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±
radioterapie (luni)
(IÎ 95%)
*** valoarea p
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
0,209
Un risc relativ mai mic de 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil
* test log -rank neajustat
** test log -rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
*** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
NA -nu este aplicabil
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absrobţie
Farm acocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu neoplasm după administrarea unor doze
de 20- 115 mg/m2 în cadrul studiilor clinic e de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de
doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartime ntal, cu timpi de înjumătăţire plasmatică
pentru fazele α , β şi γ de 4 minute, 36 de minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial,
unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic.
Distribuţie
După administrarea une i doze de 100 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s -a realizat o
valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore• μg/ml. Valorile
medii ale clearance- ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi
m
2, respectiv 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance -ului total au fost de aproximativ 50%.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%.
Eliminare
A fost efectuat un studiu clinic cu doce taxel marcat cu 14C la trei pacienţi cu neoplasm. Docetaxelul
s -a eliminat în urină şi materiile fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P450 la
grupul esteric terţbutil, timp de 7 zile, excreţia în urină şi materiile fecale a reprezen tat aproximativ
6%, respectiv 75% din doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea
regăsită în materiile fecale se excretă în primele 48 de ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui
metabolit principal inactiv, 3 metaboli ţi secundari inactivi şi foarte mici cantităţi de medicament
ne metabolizat .
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
O analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată cu docetaxel la 577 de pacienţi. Parametrii
farmacocinetici estimaţi prin model au avut valori apropiate ce lor estima te în studiile de fază I.
Farmacocinetica docetaxelului nu a fost influenţată de vârsta sau sexul pacientului.
Insuficienţă hepatică
La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale),
clearance- ul total a fost redus, în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Clearance- ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie lichidiană uşoară până la
moderată şi nu sunt disponibile date la pacienţii cu retenţie lichidiană severă.
Politerapie
Doxorubicină
38
În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul
doxorubicinei şi concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei).
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea
concomitentă a acestora.
Capecitabină
Un studiu clinic de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi
invers nu a evidenţiat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (C
max şi ASC)
şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii metabolit ului relevant al capecitabinei, 5’ -
DFUR.
Cisplatină
Clearance- ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în cazul
administrării în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după
perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie.
Cisplatină şi 5 -fluorouracil
Administrarea în asociere a docetaxelulu i cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide
nu a influenţ at profilul farmacocinetic al niciunui medicament.
Prednison şi dexametazonă
Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu
dexametazonă a fost studiat la 42 de pacienţi.
Prednison
Nu s -a u observat efect e al e prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
S -a demonstrat că docetaxelul este mutagen in vitro în cadrul testelor micronucleilor şi testul
aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO -K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la
şoarece. Cu toate acestea, nu s- a demonstrat potenţialul mutagen în testul Ames şi în analiza de
mutaţie genică CHO/HGPRT.
Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.
Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în cadrul studiilor de toxicitate efectuate la
rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea la masculi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Flacon cu concentrat
Acid citric anhidru
Alcool etilic absolut
Polisorbat 80
Flacon cu solvent
Alcool etilic absolut
Apă pentru preparate injectabi le
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
39
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoanele de Docetaxel Actavis în ambalajul original: 24 de luni dacă sunt păstrate la temperat uri
sub 25ºC.
• Soluţia reconstituită conţine docetaxel 10 mg/ml şi trebuie utilizată imediat după preparare. Cu
toate acestea, stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru 8
ore dacă este păstrată la temperaturi cuprinse între 2ºC şi 8ºC sau la temperatura camerei (sub
25ºC). Solu ţia reconstituită este destinată pentru o singură utilizare.
• Solu ţia perfuzabilă : stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 4
ore, la temperatura de aproximativ 25ºC în condiţii obişnuite de luminozitate şi pentru 4 ore la
temperaturi de 5°C ± 3°C, protejată de lumină. Din punct de vedere microbiologic,
medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de timp şi
condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să
depăşească, în mod normal , 24 de ore la 2°C – 8οC, cu excepţia cazurilor în care diluarea a
fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare cutie de Docetaxel Actavis include un blister din polistiren termoformat pentru 2 flacoane care
conţin:
- un flacon unidoză Docetaxel Actavis cu concentrat
- un flacon unidoză Docetaxel Actavis cu solvent pentru concentrat
Docetaxel Actavis 20 mg/0,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră, cu capacitate nominal ă de 8 ml, prevăzut cu dop din
cauciuc bromobutilic şi sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă.
Acest flacon conţine 0,5 m l soluţie de docetaxel 40 mg/ml în acid citric anhidru, polisorbat 80 şi
alcool etilic absolut (volum de umplere: 25,2 mg/0,63 ml).
Flaconul cu solvent : flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră , cu capacitatea nominală de 8 ml,
prevăzut cu dop de cauciuc bromobutilic sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din
polipropilenă.
Flaconul cu solvent conţine 1,5 ml soluţie de alcool etilic absolut 9,53% m/m în apă pentru preparate
injectabile (volum de umplere : 2 ml). Prin adăugarea întregului c onţinut al flaconului cu solvent la
conţinutul flaconului de Docetaxel Actavis 20 mg/0,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se
obţine o concentraţie a soluţiei reconstituite de docetaxel de 10 mg/ml.
Flacon de Docetaxel Actavis 80 mg/2 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră, cu capacitate nominală de 15 ml, prevăzut cu dop d in
cauciuc bromobutilic sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă.
Acest flacon conţine 2 ml soluţie de docetaxel 40 mg/ml în acid citric anhidru, polisorbat 80 şi alcool
etilic absolut (volum de umplere: 92,0 mg/2,3 ml).
Flaconul cu solvent : flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră , cu capacitatea nominală de 15 ml,
prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din
polipropilenă.
40
Flaconul cu solvent conţine 6 ml soluţie de alcool etilic absolut 9,53% m/m în apă pentru preparate
injectabile (volum de umplere : 7,04 ml). Prin adăugarea întregului conţinut al flaconului cu solvent la
conţinutul flaconului de Docetaxel Actavis 80 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se obţine
o concentraţie a soluţiei reconstituită de docetaxel de 10 mg/ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi a lte instrucţiuni de manipulare
Docetaxel Actavis este un medicament antineoplazic şi, similar altor medicamente cu potenţial toxic,
manipularea şi prepararea soluţiei Docetaxel Actavis trebuie să se efectueze cu precauţie. Se
recomandă utilizarea mănuşilor. În cazul în care Docetaxel Actavis concentrat, soluţie reconstituită sau
soluţie perfuzabilă, ajung în contact cu tegumentele, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun
din abundenţă . În cazul în care Docetaxel Actavis concentrat, soluţie reconstituită sau soluţie
perfuzabilă, ajung în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu apă din abundenţă.
Volum de umplere
Docetaxel Actavis 20 mg/0,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon
Volumul de umplere de 25, 2 mg/0,63 ml a fos t stabilit în timpul dezvoltării Docetaxel Actavis pentru
a compensa pierderea de lichid în timpul preparării soluţiei reconstituite ca urmare a formării spumei,
aderării de pereţii flaconului şi „volumului mort”. Această supraumplere asigură, după diluare a cu
întregul conţinut al flaconului cu solvent care însoţeşte flaconul de Docetaxel Actavis, existenţa unui
volum minim de 2 ml soluţie reconstituită care poate fi extras, conţinând docetaxel 10 mg/ml, care
corespunde cantităţii de 20 mg/0,5 ml per flacon, înscrisă pe etichetă.
Docetaxel Actavis 80 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon
Volumul de umplere de 92,0 mg/2,3 ml a fost stabilit în timpul dezvoltării Docetaxel Actavis pentru a
compensa pierderea de lichid în timpul preparării soluţiei reconstituite ca urmare a formării spumei,
aderării de pereţii flaconului şi „volumului mort”. Această supraumplere asigură, după diluarea cu
întregul conţinut al flaconului cu solvent care însoţeşte flaconul de Docetaxel Actavis, existenţa unui
volum minim de 8 ml soluţie reconstituită care poate fi extras, conţinând docetaxel 10 mg/ml, care
corespunde cantităţii de 80 mg/2 ml per flacon, înscrisă pe etichetă.
Prepararea pentru administrare intravenoasă
a) Reconstituirea soluţiei de Docetaxel Acta vis (10 mg docetaxel/ml)
Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, se scoate din frigider doar numărul de cutii de Docetaxel
Actavis necesar pentru utilizare şi se păstrează la temperatura camerei timp de 5 minute.
Se extrage printr -o tehnică aseptică, cu ajutorul unei seringi cu ac, întregul conţinut al flaconului cu
solvent pentru Docetaxel Actavis, răsturnând parţial flaconul.
Se injectează întregul conţinut al seringii în flaconul corespunzător de Docetaxel Actavis.
Se scot seringa şi acul şi se omogenizează manual amestecul prin mişcări repetate de răsturnare timp
de minim 120 de secunde. Nu se agită.
Se lasă flaconul cu soluţie reconstituită în repaus timp de 3 minute la temperatura camerei şi apoi se
verifică dacă soluţia este omogenă şi limpede (pr ezenţa spumei este normală chiar şi după 3 minute,
datorită prezenţei în compoziţie a polisorbatului 80).
Soluţia reconstituită conţine docetaxel 10 mg/ml şi trebuie utilizată imediat după preparare.
Cu toate acestea, stabilitatea chimică şi fizică a soluţ iei reconstituite a fost demonstrată timp de 8 ore
dacă se păstrează la temperaturi cuprinse între 2º şi 8ºC sau la temperatura camerei (sub 25ºC).
b) Prepararea soluţiei perfuzabile
Pentru obţinerea dozei necesare pentru un pacient, poate fi necesar mai mult decât un flacon cu soluţie
reconstituită. În funcţie de doz a necesar ă pacient ului, exprimată în mg, se extrage printr -o tehnică
aseptică volumul de soluţie reconstituită conţinând docetaxel 10 mg/ml, cu ajutorul unei seringi
gradate prevăzută cu ac, din numărul corespunzător de flacoane cu soluţie reconstituită. De exemplu, o
doză de 140 mg docetaxel necesită 14 ml soluţie reconstituită.
41
Se injectează volumul necesar de soluţie reconstituită într -o pungă sau un flacon de perfuzie de 250
ml, conţinând fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie salină izotonă perfuzabilă ( clorură de
sodiu 0,9%).
Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 200 mg, se utilizează un volum mai mare de
soluţie perfuzabilă de glucoză sau soluţie salină izotonă , astfel încât să nu se depăşească concentraţia
de docetaxel de 0,74 mg/ml.
Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia perfuzabilă de
Docetaxel Actavis trebuie administrată în decurs de 4 ore de la preparare, în perfuzie intravenoasă cu
durata de o oră, printr -o tehnică aseptică, în condiţii obişnuite de luminozitate şi la temperatura
camerei.
Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia reconstituită şi soluţia
perfuzabilă de Docetaxel Actavis trebuie inspectate vizual înainte de utilizare; soluţiile care conţin
precipitat trebuie aruncate.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢ Ă
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 -78
220 Hafnarfjördur
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2632/2010/01
2633/2010/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Noiembrie 2014
