LEVOFLOXACINA MYLAN 500 mg/100 ml
Substanta activa: LEVOFLOXACINUMClasa ATC: J01MA12Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 20 pungi din poliolefina, prevazute cu loc pt. injectare si loc pt. perfuzare, protejate atat de un invelis de PP cat si de un invelis opac, a 100 ml sol. perf.
Producator: MYLAN S.A.S. - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levofloxacină Mylan 250 mg/50 ml soluţie perfuzabilă
Levofloxacină Mylan 500 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
50 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 250 mg, sub formă de levofloxacină hemihidrat.
100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg, sub formă de levofloxacină hemihidrat.
Excipienţi cu efect cunoscut:
50 ml soluţie perfuzabilă conţin sodiu 7,7 mmol (177 mg).
100 ml soluţie perfuzabilă conţin sodiu 15,4 mmol (354 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare galbenă spre verde, izotonă, cu pH-ul 4,3 până la 5,3 şi cu osmolaritate
cuprinsă între 280 şi 320 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levofloxacină Mylan este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi punctele 4.4 şi
5.1):
Pneumonie comunitară
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate
Pentru infecţiile de mai sus, Levofloxacină Mylan trebuie utilizat doar în cazul când se consideră
inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul
iniţial al acestor infecţii
Pielonefrită şi infecţii ale tractului urinar complicate (vezi punctul 4.4);
Prostatită bacteriană cronică;
Antrax respirator: profilaxie post- expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4).
Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile oficiale
în vigoare.
2 4.2 Doze şi mod de administrare
Levofloxacină Mylan se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi. Doza
50 ml/min)
Indicaţie Schema de tratament pentru
administrare zilnică (în funcţie
de severitate) Durata totală a
tratamentului
1 (în funcţie
de severitate)
Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe
zi 7 - 14 zile
Pielonefrită 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Infecţii ale tractului
urinar complicate 500 mg o dată pe zi 7 - 14 zile
Prostatită bacteriană
cronică 500 mg o dată pe zi 28 de zile
Infecţii cutanate şi ale
ţesuturilor moi
complicate 500 mg dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni
1 Durata tratamentului include tratamentul cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu administrare
orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la tratamentul cu administrare
orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până la 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤50 ml/min)
Schema terapeutică
250 mg/ 24 de ore
500 mg/ 24 de ore 500 mg/ 12 ore
Clearance-ul
creatininei Prima doză: 250 mg Prima doză: 500 mg Prima doză: 500 mg
50-20 ml/min Apoi: 125 mg/ 24 de
ore Apoi: 250 mg/ 24 de
ore Apoi: 250 mg/ 24 de
ore
19-10 ml/min Apoi: 125 mg/ 48 de
ore Apoi: 125 mg/ 24 de
ore Apoi: 125 mg/ 12 ore
<10 ml/min (inclusiv
hemodializă şi
DPAC)
1 Apoi: 125 mg/ 48 de
ore Apoi: 125 mg/ 24 de
ore Apoi: 125 mg/ 24 de
ore
3
1Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
(DPAC).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară scăderea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată semnificativ la nivel hepatic
şi este excretată în principal pe cale renală.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici, cu excepţia cazului când funcţia renală este afectată (vezi
pct. 4.4, Prelungirea intervalului QT).
Copii şi adolescenţi
Levofloxacină Mylan este contraindicat la copii şi adolescenţi în creştere (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Levofloxacină Mylan soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă lentă; se
administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 30 de minute pentru
Levofloxacină Mylan soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru Levofloxacină
Mylan soluţie perfuzabilă 500 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Levofloxacină Mylan nu trebuie administrat la:
- pacienţi cu hipersensibilitate la levofloxacină sau la alte chinolone şi la oricare dintre excipienţii
listaţi la punctul 6.1,
- pacienţi cu epilepsie,
- pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor consecutiv administrării de fluorochinolone,
- copii sau adolescenţi în creştere,
- în timpul sarcinii,
- la femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor
diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au
confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene
recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate).
Rezistenţa E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile
tractului urinar – este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament
sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.
Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis şi
pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din utilizarea la om. Medicii
curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau internaţional referitor la
tratamentul antraxului.
4 Durata perfuzării
Durata de perfuzare recomandată este de minim 30 de minute pentru concentraţia de 250 mg sau de 60 de
minute pentru concentraţia de 500 mg. În cazul administrării ofloxacinei se cunoaşte că, în timpul
perfuziei pot să apară tahicardie şi scăderea temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, poate să se apară
colaps circulator, ca urmare a scăderii marcate a tensiunii arteriale. Dacă în timpul perfuziei cu
levofloxacină (izomerul levogir al ofloxacinei) apare o scădere marcată a tensiunii arteriale, perfuzia
trebuie întreruptă imediat.
Conţinutul de sodiu
Acest medicament conţine sodiu 7,7 mmol (177 mg) într-o doză de 50 ml şi 15,4 mmol (354 mg) într-o
doză de 100 ml. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Tendinite şi rupturi de tendon
Rar poate să apară tendinită. Cel mai frecvent este afectat tendonul lui Achile şi poate determina ruptură
de tendon. Tendinita şi ruptura de tendon, uneori bilaterale, pot apărea în decurs de 48 de ore de la
începerea tratamentului cu levofloxacină şi au fost raportate până la câteva luni după întreruperea
tratamentului. Riscul de apariţie a tendinitei şi a rupturilor de tendon este mai mare la pacienţii cu vârsta
peste 60 de ani, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg şi la pacienţii care utilizează corticosteroizi.
e de clearence-ul creatininei (vezi punctul 4.2).
Ca urmare, este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi dacă urmează tratament cu Levofloxacină
Mylan. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze medicului curant dacă manifestă simptome de tendinită. Dacă
se suspectează diagnosticul de tendinită, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie
iniţiate măsurile terapeutice adecvate pentru tendonul afectat (de exemplu imobilizare)(vezi punctele 4.3 si
4.8).
Infecţii cu Clostridium difficile
Diareea, în special formele severe, persistente şi/sau sanguinolente, care apare în cursul sau după
tratamentul cu levofloxacină, poate fi manifestarea unei infecţii asociate cu Clostridium difficile (CDAD).
CDAD poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă
fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în
considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În
cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt
imediat şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele anti- peristaltice sunt
contraindicate în aceasta situaţie clinică.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacină Mylan
este contraindicat la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi punctul 4.3) şi, ca şi în cazul altor
chinolone, trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la convulsii şi la pacienţii
trataţi concomitent cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În
cazul apariţiei convulsiilor (vezi ounctul 4.8), tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt.
Pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii
hemolitice când sunt trataţi cu antibiotice chinolonice. Prin urmare, în cazul în care levofloxacina trebuie
utilizată la aceşti pacienţi, aceştia trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a hemolizei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece levofloxacina este excretată în principal pe cale renală, doza de Levofloxacină Mylan trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
5 Reacţii de hipersensibilitate
Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilitate grave, care pot pune în pericol viaţa (de
exemplu angioedem până la şoc anafilactic), uneori după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).
Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să contacteze medicul curant sau un medic de
medicină de urgență, care vor institui măsurile terapeutice adecvate.
Reacţii buloase severe
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate buloase severe, cum sunt
sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor
cutanate şi/sau mucoase, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului curant, înainte de a
continua tratamentul.
Modificări ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât şi
hiperglicemie, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un antidiabetic oral (de
exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu
diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).
Prevenţia fotosensibilizării
La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca
pacienţii să nu se expună ,dacă nu este necesar, la razele solare sau la raze UV artificiale (de exemplu
lampă cu ultraviolete, solar), în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea tratamentului,
pentru a se evita fotosensibilizarea.
Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K
Din cauza posibilităţii creşterii valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţiei
mitent cu un antagonist al vitaminei K (de
exemplu warfarina), trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.5).
Reacţii psihotice
La pacienţii trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină, au fost raportate reacţii psihotice. În cazuri foarte
rare, acestea au evoluat spre gânduri suicidare şi comportament autovătămător după o singură doză de
levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă aceste reacţii, tratamentul cu
levofloxacină trebuie întrerupt şi trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate. Se recomandă prudenţă în
cazul utilizării levofloxacinei la pacienţi psihotici sau la cei cu antecedente de afecţiuni psihiatrice.
Prelungirea intervalului QT
Se recomandă precauţie la utilizarea fluorochinolonelor, inclusiv levofloxacina, la pacienţi cunoscuţi cu
factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:
-
sindrom de prelungire a intervalului QT congenital;
- utilizarea concomitentă de medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu
antiaritmice de clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice);
- dezechilibru electrolitic necorectat (hipomagnezemie);
- afecţiuni cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie)
-
Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la
aceste grupe de pacienţi.(Vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9)
Neuropatie periferică
La pacienţi trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, au fost raportate neuropatie periferică
senzitivă şi neuropatie periferică senzitivo-motorie, care pot avea un debut rapid (vezi punctul 4.8).
6 Levofloxacina trebuie întreruptă dacă apar simptome de neuropatie, pentru a preveni evoluţia către un
stadiu ireversibil.
Afecţiuni hepatobiliare
Au fost raportate cazuri de necroză hepatică cu evoluţie până la insuficienţă hepatică letală, mai ales la
pacienţii cu comorbidităţi, de exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă
tratamentul şi să contacteze medicul curant dacă apar semne sau simptome de afectare hepatică, cum sunt
anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau sensibilitate abdominală.
Agravare a miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava slăbiciunea
musculară la pacienţii cu mistenia gravis. Reacţiile adverse grave, raportate după punerea pe piaţă,
inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea
fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu
antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburări vizuale
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat
consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea microorganismelor
rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate măsurile adecvate.
Influenţarea rezultatelor testelor de laborator
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive.
Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de depistare a
opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina
rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra levofloxacinei
Teofilină, fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare
Într-un studiu clinic nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină. Totuşi,
poate să apară scăderea accentuată a pragului convulsivant în cazul administrării concomitente a
chinolonelor cu teofilină, antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul
convulsivant. Concentraţiile plasmatice de levofloxacină au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa
fenbufenului, faţă de concentraţiile plasmatice obţinute ca urmare a administrării levofloxacinei în
monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina influenţează în mod semnificativ statistic eliminarea levofloxacinei. Clearence-
ul renal al levofloxacinei a fost scăzut de cimetidină (24%) şi de probenecid (34%), deoarece ambele
medicamente pot să blocheze secreţia tubulară renală de levofloxacină. Totuşi, pentru dozele testate în
studiu, diferenţele de cinetică, relevante din punct de vedere statistic, nu prezintă semnificaţie clinică.
Trebuie acordată atenţie atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
modifică secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală.
7 Alte informaţii relevante
Studiile clinice de farmacologie au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată în mod
relevant clinic în cazul în care levofloxacina este administrată concomitent cu următoarele medicamente:
carbonat de calciu, digoxin, glibenclamid, ranitidină.
Efectul levofloxacinei asupra altor medicamente
Ciclosporină
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când a fost administrată concomitent
cu levofloxacina.
Antagonişti ai vitaminei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist de vitamina K (de exemplu warfarină)
au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau sângerări,
care pot fi severe. Ca urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele
de coagulare (vezi pct.4.4).
Medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT
Levofloxacina, ca şi alte chinolone, trebuie administrată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente
cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice din clasa IA şi III, antidepresive triciclice,
macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT).
Alte informaţii semnificative
Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica
ceea ce indică faptul că levofloxacina nu este
un inhibitor al CYP1A2.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale
nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Totuşi, în absenţa datelor la om şi din cauza riscului teoretic de distrugere a cartilajelor de creştere
ale fătului de către fluorochinolone, Levofloxacină Mylan nu trebuie administrat la gravide (vezi pct. 4.3
şi 5.3).
Alăptare
Levofloxacină Mylan este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu privire
la excreţia levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele
uman. În absenţa datelor la om şi din cauza riscului teoretic de distrugere a cartilajelor de creştere ale
sugarului de către fluorochinolone, Levofloxacină Mylan nu trebuie administrat la femeile care alăptează
(vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
ţiei de reproducere la şobolan.
8 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu ameţeli/ vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta capacitatea
de a concentrare şi de reacţie a pacientului, şi, de aceea, pot constitui un factor de risc în situaţiile în care
aceste abilităţi sunt esenţiale (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile menţionate mai jos se bazează pe datele obţinute din studiile clinice efectuate la peste 8300 de
pacienţi şi din experienţa de după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10), frecvente
(1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Infecţii fungice,
inclusiv infecţii cu
Candida
Rezistenţă a
microorganismului
patogen
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie
Eozinofilie Trombocitopenie
Neutropenie Pancitopenie
Agranulocitoză
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar Angioedem
Hipersensibilitate
(vezi pct. 4.4) Şoc anafilactica
Şoc anafilactoida
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Hipoglicemie, în
special la
pacienţii cu
diabet zaharat
(vezi pct. 4.4) Hiperglicemie
Comă hipoglicemică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
psihice Insomnie Anxietate
Stare confuzională
Nervozitate
Reacţii psihotice
(de exemplu cu
halucinaţii,
paranoia)
Depresie
Agitaţie
Vise anormale
Coşmaruri Tulburări psihotice
cu comportament de
auto-vătămare,
inclusiv ideaţie
suicidară sau
tentativă de suicid
(vezi pct. 4.4)
9Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Somnolenţă
Tremor
Disgeuzie Convulsii (vezi
pct. 4.3 şi 4.4)
Parestezii Neuropatie
periferică senzitivă
(vezi pct. 4.4)
Neuropatie
periferică senzitivo-
motorie (vezi pct.
4.4)
Parosmie, inclusiv
anosmie
Diskinezie
Tulburări
extrapiramidale
Ageuzie
Sincopă
Hipertensiune
intracraniană
benignă
Tulburări
oculare Tulburări de
vedere, cum este
vederea
înceţoşată (vezi
pct. 4.4) Pierdere tranzitorie a
vederii (vezi pct.
4.4)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij Tinitus Pierdere a auzului
Afectare a auzului
Tulburări
cardiace Tahicardie
Palpitaţii Tahicardie
ventriculară, care
poate duce la stop
cardiac
Aritmii ventriculare
şi torsada vârfurilor
(raportată
predominant la
pacienţii cu factori
de risc pentru
prelungirea
intervalului QT),
prelungirea
intervalului QT
observată pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Flebită Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Bronhospasm
Pneumonită alergică
10Tulburări
gastro-
intestinale Diaree
Vărsături
Greaţă Dureri abdominale
Dispepsie
Flatulenţă
Constipaţie Diaree -
hemoragică, care în
cazuri foarte rare
poate să indice o
enterocolită, inclusiv
colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor
enzimelor
hepatice
(ALAT/ASAT,
fosfatază
alcalină, GGT) Creştere a
bilirubinemiei Icter şi leziuni
hepatice severe,
inclusiv cazuri de
insuficienţă hepatică
acută letală, în
special la pacienţii
cu afecţiuni
preexistente severe
(vezi pct. 4.4)
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
b Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Urticarie
Hiperhidroză Necroliză
epidermică toxică
Sindrom Stevens-
Johnson
Eritem polimorf
Reacţii de
fotosensibilizare
(vezi pct. 4.4)
Vasculită
leucocitoclastică
Stomatită
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgii
Mialgii Afecţiuni ale
tendoanelor (vezi
pct. 4.3 şi 4.4),
inclusiv tendinită
(de exemplu la
nivelul
tendonului lui
Ahile)
Slăbiciune
musculară, care
poate avea o
importanţă
deosebită la
pacienţii cu
miastenia gravis
(vezi pct. 4.4 ) Rabdomioliză
Ruptură de tendon
(de exemplu a
tendonului lui
Ahile) (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Ruptură de ligament
Ruptură musculară
Artrită
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Creştere a
creatininemiei Insuficienţă
renală acută (de
exemplu, din
cauza nefritei
interstiţiale)
11Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Reacţie la
nivelul locului
de perfuzare
(durere,
eritem) Astenie Febră Durere (inclusiv
dureri de spate,
toracice şi la nivelul
extremităţilor)
a Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea fluorochinolonelor includ:
crize de porfirie la pacienţi cu porfirie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologice efectuate cu
doze mai mari decât dozele terapeutice, cele mai importante semne aşteptate să apară după supradozajul
acut cu Levofloxacină Mylan sunt cele la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameţeli,
afectare a stării de conştienţă, crize convulsive, prelungire a intervalului QT.
În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională,
convulsii, halucinaţii şi tremor.
În caz de supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG, din
cauza posibilităţii prelungiri intervalului QT. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPAC, nu sunt
eficace pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12
Levofloxacina este un antibiotic de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul
S (-) al substanţei active racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind o fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN-ADN-girază şi
topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
12 Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică maximă
(C
max) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia minimă
inhibitorie (CMI).
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale situsului
ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte mecanisme ale
rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas aeruginosa) şi
mecanismele de eflux pot influenţa, de asemenea, sensibilitatea la levofloxacină.
Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.Datorită mecanismului
de acţiune, în general nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de medicamente
antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru levofloxacină recomandate de Comitetul European pentru Testarea
Susceptibilităţii Antimicrobiene (EUCAST), care separă microorganismele sensibile de cele intermediar
sensibile şi microorganismele intermediar sensibile de cele rezistente sunt prezentate în tabelul pentru
testarea CMI (mg/l) de mai jos.
Valori critice din punct de vedere clinic ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină
(versiunea 2.0, 2012-01-01):
Microorganism Sensibil Rezistent
Enterobacteriacae ≤1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
S.pneumoniae 1 ≤2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/l >2 mg/l
H.influenzae ≤1 mg/l >1 mg/l
M. catarrhalis 3 ≤1 mg/l >1 mg/l
Valori critice care nu depind
de specie 4 ≤1 mg/l >2 mg/l
1. Valorile critice pentru levofloxacină se referă la tratamentul cu doze mari.
2 Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de 0,12-
0,5 mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de vedere clinic în
infecţiile tractului respirator cu H. influenzae.
3Tulpinile cu CMI peste pragul critic de susceptibilitate sunt foarte rare sau nu au fost încă raportate.
Testele pentru identificare şi testele de sensibilitate antimicrobiană efectuate pe orice izolate de acest
tip trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă.
Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste
valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente.
4. Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2 şi unei
13 doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.
Prevalenţa rezistenţei poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru anumite specii, şi este
oportună existenţa unor informaţii privind rezistenţa locală, în special când trebuie tratate infecţii severe.
Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea medicamentului în tratamentul cel puţin câtorva tipuri de infecţii discutabilă.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus1 sensibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococi grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes1
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
1
Haemophilus para-influenzae1
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
1
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Microorganisme anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae1
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
1
Mycoplasma pneumoniae1
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis1
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
Staphylococcus spp coagulazo-negativ
Microorganisme Gram-negativ aerobe
14
Acinetobacter baumannii
1
Citrobacter freundii1
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
1
Escherichia coli1
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
1
Proteus mirabilis1
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
1
Serratia marcescens1
Microorganisme anaerobe:
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenţă intrinsecă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
# S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice
maxime în decurs de o oră. Biodisponibilitatea absolută este aproximativ 99- 100%. Alimentele
influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.
Starea de echilibru este atinsă în decurs de 48 de ore după utilizarea unei scheme de tratament cu
administrare zilnică a dozei de 500 mg o dată sau de două ori pe zi.
Distribuţie
Levofloxacina se leagă în proporţie de aproximativ 30-40% de proteinele serice.
Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg în
doză unică sau în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.
Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului:
S-a demonstrat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele
alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea,
levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.
15 Metabolizare
Levofloxacina este metabolizată în proporţie mică, metaboliţii săi fiind dimetil-levofloxacin şi N-oxid
levofloxacina. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5% din doza administrată şi sunt excretaţi în urină.
Levofloxacina este stereochimic stabilă şi nu prezintă fenomenul de inversie chirală.
Eliminare
După administrarea orală şi intravenoasă de levofloxacină, aceasta este eliminată relativ încet din plasmă
(t
½ : 6-8 ore). Excreţia se face, în principal, pe cale renală ( > 85% din doza administrată). Valoarea medie
a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze unice de 500 mg a
fost de 175+/-29,2 ml/min.
Nu există diferenţe majore între farmococinetica levofloxacinei după administrare intravenoasă şi orală,
ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. O dată cu scăderea funcţiei renale
scad şi eliminarea şi clearence-ul levofloxacinei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
creşte, după cum este prezentat în tabelul de mai jos:
Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral
Cl
cr [ml/min] ml/min] 13 26 57
t1/2 [ore] 35 27 9
Vârstnici
Nu există diferenţe semnificative privind farmacocinetica levofloxacinei la pacienţii tineri şi vârstnici, cu
excepţia celor asociate cu diferenţe ale clearance-ului creatininei.
Diferenţe legate de sex
Analiza separată a subiecţilor de sex masculin şi a celor de sex feminin a arătat diferenţe mici până la
nesemnificative ale farmacocineticii levofloxacinei. Nu sunt dovezi că aceste diferenţe legate de sexul
pacientului ar avea relevanţă clinică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi dezvoltării.
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a capacităţii de reproducere la şobolani, iar singurul
său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau celulelor de mamifere dar, in
vitro, a indus aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc Aceste efecte pot
fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (teste pe micronuclei, schimburi de cromatide
16 surori, sinteză de ADN neprogramată, testul genei letale dominante la rozătoare) nu au indicat potenţial
genotoxic.
Studiile la şoarece au arătat că levofloxacina prezintă activitate fototoxică numai la doze foarte mari.
Levofloxacina nu a prezentat potenţial genotoxic în cadrul unui test de fotomutagenicitate şi a redus
dezvoltarea tumorală în cadrul unui test de fotocarcinogenogenitate.
Similar altor fluorochinolone, levofloxacina a deteminat modificări la nivelul cartilajului (chisturi şi
cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste modificări au fost mai evidente la animalele tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu bicarbonat de sodiu).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Valabilitate după prima deschidere
Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 4 ore la 25°C, soluţia perfuzabilă fiind expusă la
lumină (vezi punctul 6.6).
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, durata şi condiţiile de păstrare din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra punga în ambalajul opac, pentru a fi protejat de lumină. A se inspecta vizual înainte de
utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pungă din poliolefină cu capacitatea de 50 ml, prevăzută cu loc pentru injectare şi loc pentru perfuzare,
protejată atât de un înveliş de polipropilenă cât şi de un înveliş opac.Fiecare pungă conţine 50 ml soluţie
perfuzabilă. Mărimi de ambalaj: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50 de pungi.
Pungă din poliolefină cu capacitatea de 100 ml, prevăzută cu loc pentru injectare şi loc pentru perfuzare şi
un înveliş protector de polipropilenă şi un înveliş opac.
Fiecare pungă conţine 100 ml soluţie perfuzabilă.
Mărimi de ambalaj: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50 de pungi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
17 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Levofloxacină Mylan soluţie perfuzabilă trebuie utilizat imediat (în decurs de 4 ore) după prima
deschidere, pentru a evita orice fel de contaminare bacteriană. În cursul perfuziei nu este necesară
protejarea de lumină.
Acest medicament este destinat unei singure utilizări.
Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile clare, de culoare
Similar tuturor medicamentelor, orice medicament neutilizat trebuie aruncat corespunzător şi conform cu
reglementările ecologice locale.
Amestecul cu alte soluţii perfuzabile:
Levofloxacină Mylan este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
- soluţie de clorură de sodiu 0,9%;
- soluţie injectabilă de glucoză 5%;
- soluţie Ringer lactat.
Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S
117, Allée de Parcs - 69800 Saint-Priest
Franţa
Telefon: +33.4.37.25.75.90
Fax: +33.4.37.25.79.12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5899/2013/01-02-03-04-05-06-07
5900/2013/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levofloxacină Mylan 250 mg/50 ml soluţie perfuzabilă
Levofloxacină Mylan 500 mg/100 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
50 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 250 mg, sub formă de levofloxacină hemihidrat.
100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg, sub formă de levofloxacină hemihidrat.
Excipienţi cu efect cunoscut:
50 ml soluţie perfuzabilă conţin sodiu 7,7 mmol (177 mg).
100 ml soluţie perfuzabilă conţin sodiu 15,4 mmol (354 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare galbenă spre verde, izotonă, cu pH-ul 4,3 până la 5,3 şi cu osmolaritate
cuprinsă între 280 şi 320 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levofloxacină Mylan este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi punctele 4.4 şi
5.1):
Pneumonie comunitară
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate
Pentru infecţiile de mai sus, Levofloxacină Mylan trebuie utilizat doar în cazul când se consideră
inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul
iniţial al acestor infecţii
Pielonefrită şi infecţii ale tractului urinar complicate (vezi punctul 4.4);
Prostatită bacteriană cronică;
Antrax respirator: profilaxie post- expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4).
Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile oficiale
în vigoare.
2 4.2 Doze şi mod de administrare
Levofloxacină Mylan se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi. Doza
50 ml/min)
Indicaţie Schema de tratament pentru
administrare zilnică (în funcţie
de severitate) Durata totală a
tratamentului
1 (în funcţie
de severitate)
Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe
zi 7 - 14 zile
Pielonefrită 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Infecţii ale tractului
urinar complicate 500 mg o dată pe zi 7 - 14 zile
Prostatită bacteriană
cronică 500 mg o dată pe zi 28 de zile
Infecţii cutanate şi ale
ţesuturilor moi
complicate 500 mg dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni
1 Durata tratamentului include tratamentul cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu administrare
orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la tratamentul cu administrare
orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până la 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤50 ml/min)
Schema terapeutică
250 mg/ 24 de ore
500 mg/ 24 de ore 500 mg/ 12 ore
Clearance-ul
creatininei Prima doză: 250 mg Prima doză: 500 mg Prima doză: 500 mg
50-20 ml/min Apoi: 125 mg/ 24 de
ore Apoi: 250 mg/ 24 de
ore Apoi: 250 mg/ 24 de
ore
19-10 ml/min Apoi: 125 mg/ 48 de
ore Apoi: 125 mg/ 24 de
ore Apoi: 125 mg/ 12 ore
<10 ml/min (inclusiv
hemodializă şi
DPAC)
1 Apoi: 125 mg/ 48 de
ore Apoi: 125 mg/ 24 de
ore Apoi: 125 mg/ 24 de
ore
3
1Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
(DPAC).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară scăderea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată semnificativ la nivel hepatic
şi este excretată în principal pe cale renală.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici, cu excepţia cazului când funcţia renală este afectată (vezi
pct. 4.4, Prelungirea intervalului QT).
Copii şi adolescenţi
Levofloxacină Mylan este contraindicat la copii şi adolescenţi în creştere (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Levofloxacină Mylan soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă lentă; se
administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 30 de minute pentru
Levofloxacină Mylan soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru Levofloxacină
Mylan soluţie perfuzabilă 500 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Levofloxacină Mylan nu trebuie administrat la:
- pacienţi cu hipersensibilitate la levofloxacină sau la alte chinolone şi la oricare dintre excipienţii
listaţi la punctul 6.1,
- pacienţi cu epilepsie,
- pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor consecutiv administrării de fluorochinolone,
- copii sau adolescenţi în creştere,
- în timpul sarcinii,
- la femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor
diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au
confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene
recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate).
Rezistenţa E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile
tractului urinar – este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament
sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.
Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis şi
pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din utilizarea la om. Medicii
curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau internaţional referitor la
tratamentul antraxului.
4 Durata perfuzării
Durata de perfuzare recomandată este de minim 30 de minute pentru concentraţia de 250 mg sau de 60 de
minute pentru concentraţia de 500 mg. În cazul administrării ofloxacinei se cunoaşte că, în timpul
perfuziei pot să apară tahicardie şi scăderea temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, poate să se apară
colaps circulator, ca urmare a scăderii marcate a tensiunii arteriale. Dacă în timpul perfuziei cu
levofloxacină (izomerul levogir al ofloxacinei) apare o scădere marcată a tensiunii arteriale, perfuzia
trebuie întreruptă imediat.
Conţinutul de sodiu
Acest medicament conţine sodiu 7,7 mmol (177 mg) într-o doză de 50 ml şi 15,4 mmol (354 mg) într-o
doză de 100 ml. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Tendinite şi rupturi de tendon
Rar poate să apară tendinită. Cel mai frecvent este afectat tendonul lui Achile şi poate determina ruptură
de tendon. Tendinita şi ruptura de tendon, uneori bilaterale, pot apărea în decurs de 48 de ore de la
începerea tratamentului cu levofloxacină şi au fost raportate până la câteva luni după întreruperea
tratamentului. Riscul de apariţie a tendinitei şi a rupturilor de tendon este mai mare la pacienţii cu vârsta
peste 60 de ani, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg şi la pacienţii care utilizează corticosteroizi.
e de clearence-ul creatininei (vezi punctul 4.2).
Ca urmare, este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi dacă urmează tratament cu Levofloxacină
Mylan. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze medicului curant dacă manifestă simptome de tendinită. Dacă
se suspectează diagnosticul de tendinită, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie
iniţiate măsurile terapeutice adecvate pentru tendonul afectat (de exemplu imobilizare)(vezi punctele 4.3 si
4.8).
Infecţii cu Clostridium difficile
Diareea, în special formele severe, persistente şi/sau sanguinolente, care apare în cursul sau după
tratamentul cu levofloxacină, poate fi manifestarea unei infecţii asociate cu Clostridium difficile (CDAD).
CDAD poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă
fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în
considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În
cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt
imediat şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele anti- peristaltice sunt
contraindicate în aceasta situaţie clinică.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacină Mylan
este contraindicat la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi punctul 4.3) şi, ca şi în cazul altor
chinolone, trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la convulsii şi la pacienţii
trataţi concomitent cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În
cazul apariţiei convulsiilor (vezi ounctul 4.8), tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt.
Pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii
hemolitice când sunt trataţi cu antibiotice chinolonice. Prin urmare, în cazul în care levofloxacina trebuie
utilizată la aceşti pacienţi, aceştia trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a hemolizei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece levofloxacina este excretată în principal pe cale renală, doza de Levofloxacină Mylan trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
5 Reacţii de hipersensibilitate
Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilitate grave, care pot pune în pericol viaţa (de
exemplu angioedem până la şoc anafilactic), uneori după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).
Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să contacteze medicul curant sau un medic de
medicină de urgență, care vor institui măsurile terapeutice adecvate.
Reacţii buloase severe
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate buloase severe, cum sunt
sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor
cutanate şi/sau mucoase, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului curant, înainte de a
continua tratamentul.
Modificări ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât şi
hiperglicemie, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un antidiabetic oral (de
exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu
diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).
Prevenţia fotosensibilizării
La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca
pacienţii să nu se expună ,dacă nu este necesar, la razele solare sau la raze UV artificiale (de exemplu
lampă cu ultraviolete, solar), în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea tratamentului,
pentru a se evita fotosensibilizarea.
Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K
Din cauza posibilităţii creşterii valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţiei
mitent cu un antagonist al vitaminei K (de
exemplu warfarina), trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.5).
Reacţii psihotice
La pacienţii trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină, au fost raportate reacţii psihotice. În cazuri foarte
rare, acestea au evoluat spre gânduri suicidare şi comportament autovătămător după o singură doză de
levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă aceste reacţii, tratamentul cu
levofloxacină trebuie întrerupt şi trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate. Se recomandă prudenţă în
cazul utilizării levofloxacinei la pacienţi psihotici sau la cei cu antecedente de afecţiuni psihiatrice.
Prelungirea intervalului QT
Se recomandă precauţie la utilizarea fluorochinolonelor, inclusiv levofloxacina, la pacienţi cunoscuţi cu
factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:
-
sindrom de prelungire a intervalului QT congenital;
- utilizarea concomitentă de medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu
antiaritmice de clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice);
- dezechilibru electrolitic necorectat (hipomagnezemie);
- afecţiuni cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie)
-
Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la
aceste grupe de pacienţi.(Vezi pct. 4.2 Pacienţi vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9)
Neuropatie periferică
La pacienţi trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, au fost raportate neuropatie periferică
senzitivă şi neuropatie periferică senzitivo-motorie, care pot avea un debut rapid (vezi punctul 4.8).
6 Levofloxacina trebuie întreruptă dacă apar simptome de neuropatie, pentru a preveni evoluţia către un
stadiu ireversibil.
Afecţiuni hepatobiliare
Au fost raportate cazuri de necroză hepatică cu evoluţie până la insuficienţă hepatică letală, mai ales la
pacienţii cu comorbidităţi, de exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă
tratamentul şi să contacteze medicul curant dacă apar semne sau simptome de afectare hepatică, cum sunt
anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau sensibilitate abdominală.
Agravare a miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava slăbiciunea
musculară la pacienţii cu mistenia gravis. Reacţiile adverse grave, raportate după punerea pe piaţă,
inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea
fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu
antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburări vizuale
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat
consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea microorganismelor
rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate măsurile adecvate.
Influenţarea rezultatelor testelor de laborator
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive.
Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de depistare a
opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina
rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra levofloxacinei
Teofilină, fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare
Într-un studiu clinic nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină. Totuşi,
poate să apară scăderea accentuată a pragului convulsivant în cazul administrării concomitente a
chinolonelor cu teofilină, antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul
convulsivant. Concentraţiile plasmatice de levofloxacină au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa
fenbufenului, faţă de concentraţiile plasmatice obţinute ca urmare a administrării levofloxacinei în
monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina influenţează în mod semnificativ statistic eliminarea levofloxacinei. Clearence-
ul renal al levofloxacinei a fost scăzut de cimetidină (24%) şi de probenecid (34%), deoarece ambele
medicamente pot să blocheze secreţia tubulară renală de levofloxacină. Totuşi, pentru dozele testate în
studiu, diferenţele de cinetică, relevante din punct de vedere statistic, nu prezintă semnificaţie clinică.
Trebuie acordată atenţie atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
modifică secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală.
7 Alte informaţii relevante
Studiile clinice de farmacologie au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată în mod
relevant clinic în cazul în care levofloxacina este administrată concomitent cu următoarele medicamente:
carbonat de calciu, digoxin, glibenclamid, ranitidină.
Efectul levofloxacinei asupra altor medicamente
Ciclosporină
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când a fost administrată concomitent
cu levofloxacina.
Antagonişti ai vitaminei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist de vitamina K (de exemplu warfarină)
au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau sângerări,
care pot fi severe. Ca urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele
de coagulare (vezi pct.4.4).
Medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT
Levofloxacina, ca şi alte chinolone, trebuie administrată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente
cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice din clasa IA şi III, antidepresive triciclice,
macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT).
Alte informaţii semnificative
Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica
ceea ce indică faptul că levofloxacina nu este
un inhibitor al CYP1A2.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale
nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Totuşi, în absenţa datelor la om şi din cauza riscului teoretic de distrugere a cartilajelor de creştere
ale fătului de către fluorochinolone, Levofloxacină Mylan nu trebuie administrat la gravide (vezi pct. 4.3
şi 5.3).
Alăptare
Levofloxacină Mylan este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu privire
la excreţia levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele
uman. În absenţa datelor la om şi din cauza riscului teoretic de distrugere a cartilajelor de creştere ale
sugarului de către fluorochinolone, Levofloxacină Mylan nu trebuie administrat la femeile care alăptează
(vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
ţiei de reproducere la şobolan.
8 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu ameţeli/ vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta capacitatea
de a concentrare şi de reacţie a pacientului, şi, de aceea, pot constitui un factor de risc în situaţiile în care
aceste abilităţi sunt esenţiale (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile menţionate mai jos se bazează pe datele obţinute din studiile clinice efectuate la peste 8300 de
pacienţi şi din experienţa de după punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10), frecvente
(1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Infecţii fungice,
inclusiv infecţii cu
Candida
Rezistenţă a
microorganismului
patogen
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie
Eozinofilie Trombocitopenie
Neutropenie Pancitopenie
Agranulocitoză
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar Angioedem
Hipersensibilitate
(vezi pct. 4.4) Şoc anafilactica
Şoc anafilactoida
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Hipoglicemie, în
special la
pacienţii cu
diabet zaharat
(vezi pct. 4.4) Hiperglicemie
Comă hipoglicemică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
psihice Insomnie Anxietate
Stare confuzională
Nervozitate
Reacţii psihotice
(de exemplu cu
halucinaţii,
paranoia)
Depresie
Agitaţie
Vise anormale
Coşmaruri Tulburări psihotice
cu comportament de
auto-vătămare,
inclusiv ideaţie
suicidară sau
tentativă de suicid
(vezi pct. 4.4)
9Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Somnolenţă
Tremor
Disgeuzie Convulsii (vezi
pct. 4.3 şi 4.4)
Parestezii Neuropatie
periferică senzitivă
(vezi pct. 4.4)
Neuropatie
periferică senzitivo-
motorie (vezi pct.
4.4)
Parosmie, inclusiv
anosmie
Diskinezie
Tulburări
extrapiramidale
Ageuzie
Sincopă
Hipertensiune
intracraniană
benignă
Tulburări
oculare Tulburări de
vedere, cum este
vederea
înceţoşată (vezi
pct. 4.4) Pierdere tranzitorie a
vederii (vezi pct.
4.4)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij Tinitus Pierdere a auzului
Afectare a auzului
Tulburări
cardiace Tahicardie
Palpitaţii Tahicardie
ventriculară, care
poate duce la stop
cardiac
Aritmii ventriculare
şi torsada vârfurilor
(raportată
predominant la
pacienţii cu factori
de risc pentru
prelungirea
intervalului QT),
prelungirea
intervalului QT
observată pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Flebită Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Bronhospasm
Pneumonită alergică
10Tulburări
gastro-
intestinale Diaree
Vărsături
Greaţă Dureri abdominale
Dispepsie
Flatulenţă
Constipaţie Diaree -
hemoragică, care în
cazuri foarte rare
poate să indice o
enterocolită, inclusiv
colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor
enzimelor
hepatice
(ALAT/ASAT,
fosfatază
alcalină, GGT) Creştere a
bilirubinemiei Icter şi leziuni
hepatice severe,
inclusiv cazuri de
insuficienţă hepatică
acută letală, în
special la pacienţii
cu afecţiuni
preexistente severe
(vezi pct. 4.4)
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
b Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Urticarie
Hiperhidroză Necroliză
epidermică toxică
Sindrom Stevens-
Johnson
Eritem polimorf
Reacţii de
fotosensibilizare
(vezi pct. 4.4)
Vasculită
leucocitoclastică
Stomatită
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgii
Mialgii Afecţiuni ale
tendoanelor (vezi
pct. 4.3 şi 4.4),
inclusiv tendinită
(de exemplu la
nivelul
tendonului lui
Ahile)
Slăbiciune
musculară, care
poate avea o
importanţă
deosebită la
pacienţii cu
miastenia gravis
(vezi pct. 4.4 ) Rabdomioliză
Ruptură de tendon
(de exemplu a
tendonului lui
Ahile) (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Ruptură de ligament
Ruptură musculară
Artrită
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Creştere a
creatininemiei Insuficienţă
renală acută (de
exemplu, din
cauza nefritei
interstiţiale)
11Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Reacţie la
nivelul locului
de perfuzare
(durere,
eritem) Astenie Febră Durere (inclusiv
dureri de spate,
toracice şi la nivelul
extremităţilor)
a Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea fluorochinolonelor includ:
crize de porfirie la pacienţi cu porfirie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologice efectuate cu
doze mai mari decât dozele terapeutice, cele mai importante semne aşteptate să apară după supradozajul
acut cu Levofloxacină Mylan sunt cele la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameţeli,
afectare a stării de conştienţă, crize convulsive, prelungire a intervalului QT.
În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională,
convulsii, halucinaţii şi tremor.
În caz de supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG, din
cauza posibilităţii prelungiri intervalului QT. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPAC, nu sunt
eficace pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12
Levofloxacina este un antibiotic de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul
S (-) al substanţei active racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind o fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN-ADN-girază şi
topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
12 Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică maximă
(C
max) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia minimă
inhibitorie (CMI).
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale situsului
ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte mecanisme ale
rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas aeruginosa) şi
mecanismele de eflux pot influenţa, de asemenea, sensibilitatea la levofloxacină.
Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.Datorită mecanismului
de acţiune, în general nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de medicamente
antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru levofloxacină recomandate de Comitetul European pentru Testarea
Susceptibilităţii Antimicrobiene (EUCAST), care separă microorganismele sensibile de cele intermediar
sensibile şi microorganismele intermediar sensibile de cele rezistente sunt prezentate în tabelul pentru
testarea CMI (mg/l) de mai jos.
Valori critice din punct de vedere clinic ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină
(versiunea 2.0, 2012-01-01):
Microorganism Sensibil Rezistent
Enterobacteriacae ≤1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
S.pneumoniae 1 ≤2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/l >2 mg/l
H.influenzae ≤1 mg/l >1 mg/l
M. catarrhalis 3 ≤1 mg/l >1 mg/l
Valori critice care nu depind
de specie 4 ≤1 mg/l >2 mg/l
1. Valorile critice pentru levofloxacină se referă la tratamentul cu doze mari.
2 Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de 0,12-
0,5 mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de vedere clinic în
infecţiile tractului respirator cu H. influenzae.
3Tulpinile cu CMI peste pragul critic de susceptibilitate sunt foarte rare sau nu au fost încă raportate.
Testele pentru identificare şi testele de sensibilitate antimicrobiană efectuate pe orice izolate de acest
tip trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă.
Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste
valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente.
4. Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2 şi unei
13 doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.
Prevalenţa rezistenţei poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru anumite specii, şi este
oportună existenţa unor informaţii privind rezistenţa locală, în special când trebuie tratate infecţii severe.
Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea medicamentului în tratamentul cel puţin câtorva tipuri de infecţii discutabilă.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus1 sensibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococi grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes1
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
1
Haemophilus para-influenzae1
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
1
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Microorganisme anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae1
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
1
Mycoplasma pneumoniae1
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis1
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
Staphylococcus spp coagulazo-negativ
Microorganisme Gram-negativ aerobe
14
Acinetobacter baumannii
1
Citrobacter freundii1
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
1
Escherichia coli1
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
1
Proteus mirabilis1
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
1
Serratia marcescens1
Microorganisme anaerobe:
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenţă intrinsecă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
# S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice
maxime în decurs de o oră. Biodisponibilitatea absolută este aproximativ 99- 100%. Alimentele
influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.
Starea de echilibru este atinsă în decurs de 48 de ore după utilizarea unei scheme de tratament cu
administrare zilnică a dozei de 500 mg o dată sau de două ori pe zi.
Distribuţie
Levofloxacina se leagă în proporţie de aproximativ 30-40% de proteinele serice.
Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg în
doză unică sau în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.
Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului:
S-a demonstrat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele
alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea,
levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.
15 Metabolizare
Levofloxacina este metabolizată în proporţie mică, metaboliţii săi fiind dimetil-levofloxacin şi N-oxid
levofloxacina. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5% din doza administrată şi sunt excretaţi în urină.
Levofloxacina este stereochimic stabilă şi nu prezintă fenomenul de inversie chirală.
Eliminare
După administrarea orală şi intravenoasă de levofloxacină, aceasta este eliminată relativ încet din plasmă
(t
½ : 6-8 ore). Excreţia se face, în principal, pe cale renală ( > 85% din doza administrată). Valoarea medie
a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze unice de 500 mg a
fost de 175+/-29,2 ml/min.
Nu există diferenţe majore între farmococinetica levofloxacinei după administrare intravenoasă şi orală,
ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. O dată cu scăderea funcţiei renale
scad şi eliminarea şi clearence-ul levofloxacinei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
creşte, după cum este prezentat în tabelul de mai jos:
Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral
Cl
cr [ml/min] ml/min] 13 26 57
t1/2 [ore] 35 27 9
Vârstnici
Nu există diferenţe semnificative privind farmacocinetica levofloxacinei la pacienţii tineri şi vârstnici, cu
excepţia celor asociate cu diferenţe ale clearance-ului creatininei.
Diferenţe legate de sex
Analiza separată a subiecţilor de sex masculin şi a celor de sex feminin a arătat diferenţe mici până la
nesemnificative ale farmacocineticii levofloxacinei. Nu sunt dovezi că aceste diferenţe legate de sexul
pacientului ar avea relevanţă clinică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi dezvoltării.
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a capacităţii de reproducere la şobolani, iar singurul
său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau celulelor de mamifere dar, in
vitro, a indus aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc Aceste efecte pot
fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (teste pe micronuclei, schimburi de cromatide
16 surori, sinteză de ADN neprogramată, testul genei letale dominante la rozătoare) nu au indicat potenţial
genotoxic.
Studiile la şoarece au arătat că levofloxacina prezintă activitate fototoxică numai la doze foarte mari.
Levofloxacina nu a prezentat potenţial genotoxic în cadrul unui test de fotomutagenicitate şi a redus
dezvoltarea tumorală în cadrul unui test de fotocarcinogenogenitate.
Similar altor fluorochinolone, levofloxacina a deteminat modificări la nivelul cartilajului (chisturi şi
cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste modificări au fost mai evidente la animalele tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu bicarbonat de sodiu).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Valabilitate după prima deschidere
Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 4 ore la 25°C, soluţia perfuzabilă fiind expusă la
lumină (vezi punctul 6.6).
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, durata şi condiţiile de păstrare din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra punga în ambalajul opac, pentru a fi protejat de lumină. A se inspecta vizual înainte de
utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pungă din poliolefină cu capacitatea de 50 ml, prevăzută cu loc pentru injectare şi loc pentru perfuzare,
protejată atât de un înveliş de polipropilenă cât şi de un înveliş opac.Fiecare pungă conţine 50 ml soluţie
perfuzabilă. Mărimi de ambalaj: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50 de pungi.
Pungă din poliolefină cu capacitatea de 100 ml, prevăzută cu loc pentru injectare şi loc pentru perfuzare şi
un înveliş protector de polipropilenă şi un înveliş opac.
Fiecare pungă conţine 100 ml soluţie perfuzabilă.
Mărimi de ambalaj: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50 de pungi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
17 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Levofloxacină Mylan soluţie perfuzabilă trebuie utilizat imediat (în decurs de 4 ore) după prima
deschidere, pentru a evita orice fel de contaminare bacteriană. În cursul perfuziei nu este necesară
protejarea de lumină.
Acest medicament este destinat unei singure utilizări.
Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile clare, de culoare
Similar tuturor medicamentelor, orice medicament neutilizat trebuie aruncat corespunzător şi conform cu
reglementările ecologice locale.
Amestecul cu alte soluţii perfuzabile:
Levofloxacină Mylan este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
- soluţie de clorură de sodiu 0,9%;
- soluţie injectabilă de glucoză 5%;
- soluţie Ringer lactat.
Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mylan S.A.S
117, Allée de Parcs - 69800 Saint-Priest
Franţa
Telefon: +33.4.37.25.75.90
Fax: +33.4.37.25.79.12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5899/2013/01-02-03-04-05-06-07
5900/2013/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
