DOSPELIN 5 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7425/2015/01 -02 -03 -04 -05 -06 -0 7 Anexa 2
NR. 7426/201 5/01 -02 -03- 04-05 -06 -0 7
Rezumatul cara cteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERICALĂ A MEDICAMENTULUI
Do spelin 5 mg comprimate filmate
Dospelin 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Dospelin 5 mg comprimate filmat e
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg , echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Dospelin 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg , echivalent cu donepezil 9,12 mg .
Excipient cu efect cun oscut: lactoză
Comprimatul filmat Dospelin 5 mg conţine lactoză 74, 10 mg.
Comprimatul filmat Dospelin 10 mg conţine lactoză 148,20 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Dospelin 5 mg: comprim at filmat cilindric, biconvex, de culoare albă , cu diametrul de 7 mm.
Dospelin 10 mg: comprimat filmat cilindric, biconvex, de culoare galbenă , cu diametrul de 7mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dospelin este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de
demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Tratamentul este iniţiat cu doza de 5 mg pe zi (doză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută timp de
cel puţin o lună , pentru a permite evaluarea răspunsului clinic iniţial şi atingerea concentraţiei plasmatice
la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o evaluare clinică efectuată după o lună de
tratament cu doza de 5 mg pe zi, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (doză unică). Doza zilnică maximă
2
recomandată este 10 mg. Administrarea de d oze mai mari de 10 mg pe zi nu a fost evaluată în studii
clinice.
Pentru doze care nu pot fi ob ţinute cu această concentra ţie, sunt disponibile alte concentra ţii ale acestui
medicament.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnostic area şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
e xemplu DSM IV, ICD 10) . Tratamentul cu clorhidrat de donepezil trebuie iniţ iat numai în condiţiile
existenţei unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al clorhidratului de donepezil trebuie reevaluat periodic.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în cazul în care nu mai există bene ficii terapeutice.
Răspunsul individual l a tratamentul cu clorhidrat de donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului se observă scăderea treptată a efectelor benefice ale tratamentului cu
clorhidrat de donepezil.
Insuficienţă renală şi hepatică
La pacienţii cu insuficienţă r enală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearance- ul
clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune .
Din cauza posibilităţii expunerii crescute, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(ve zi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. N u sunt
disponibile date privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Dospelin nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Dospelin trebuie administr at pe cale oral ă, seara, imediat înainte de culcare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă , derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi pre zentaţi la
punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată utilizarea donepezil ului la pacienţi cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte tipuri
de demenţă sau alte tipuri de tulburări ale memorie i (de exemplu declinul cog nitiv corelat cu vârsta).
Anestezie: donepezil, ca inhibitor al colinesteraz ei, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare : din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta
efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu , bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui
efect poate fi importantă în special la pacienţi cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere
cardiacă supraventriculară, cum este blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. În cazul investigării acestor pacienţi , trebuie
luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
3
Tulburări gastro -intestinale : pacienţii cu risc crescut de a pariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente
de afecţiuni ulceroase sau cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
trebuie monitorizaţi pentru apariţ ia eventualelor simptome. Cu toate acestea, studiile clinice efectuate cu
clorhidrat de donepezil nu au indic at creşter i, comparativ cu placebo, a le incidenţei ulecerelor gastro -
duodenale sau a sângerărilor gastro-intestinale.
Tulburări uro -genitale : col inomimeticele pot determina obstrucţie urinară , deşi nu s -a observat în cadrul
studiilor clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil .
Tulburări neurologice : convulsii -este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine convulsii
generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindrom ul neuroleptic m align (SNM): a pariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa î n pericol, caracterizat
prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţii plasmatice crescute
ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar raportată în timpul tratamentului cu donepezil, în special la
pacienţii care au utilizat concomitent tratament antipsihotic. În plus pot să apară şi alte simptome , cum
sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
În cazul în care un pacient prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră
rid icată inexplicabilă, fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice tratament.
Tulburări pulmonare : din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi
cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau bo ală pulmonar ă obstructiv ă.
Administrarea clorhidratului de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă
N u sunt disponi bile date privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni care au investig at pacienţi care îndeplinesc criteriile
de i ncludere NINDS -AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS -
AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii cu demenţă de etiologie exclusiv vascular ă şi a
exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În cadrul primul ui studiu clinic , ratele mortalit ăţii au fost 2/198
(1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg şi 7/199
(3,5%) pentru placebo. În cadrul cel ui de -al doilea studiu, ratele mortalit ăţii au fost 4/208 (1,9%) pentru
clo rhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg şi 1/193 (0,5%) pentru
placebo. În cadrul cel ui de -al treilea studiu clinic ratele mortalităţii au fost de 11/648 (1,7%) pentru
clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326 (0%) pentru p lacebo. Rata mortalităţii combinată pentru cele trei
studii clinice asupra DVa în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai
mare decât cea observată la grupul de pacienţi la care s -a administrat placebo (1,1%) . Totuşi, această
diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Majoritatea deceselor la pacienţi trataţi cu clorhidrat de donepezil sau la cei cărora li s-a administrat
placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la această
populaţie de pacienţi vârstnici cu afecţiuni vasculare preexistente . O analiză a tuturor evenimentelor
vasculare grave non- letale şi letale a arătat că nu există diferenţ e în ceea ce priveşte incidenţa în tre grupul
de pacienţi tr ataţi cu clorhidrat de donepezil şi grupul la care s- a administrat placebo.
O analiză globală a studiilor cu privire la boala Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii privind
boal a Alzheimer au fost sumate cu alte studii clinice privind demenţa, in cluzând studiile privind demenţa
4
vasculară (n total=6888), rata mortalit ăţii în grupul de pacienţi la care s- a administrat placebo a fost
numeric mai mare comparativ cu pacienţii din grupul de trata ment cu clorhidrat de donepezil.
Dospelin conţine lactoz ă. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă a digoxin ei sau cimetidin ei. Studiile in vitro au demonstrat că izoenzim a 3A4
a citocromului P 450 şi într-o mai mică măsură izoenzim a 2D6 sunt implicate în metabolizarea
donepezilului. Studiile privind interacţiunile medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că,
ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP 3A4 şi, respectiv CYP 2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP 3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi
inhibitori ai CYP 2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. În cadrul unui studiu
clinic efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu
a proximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina , carbamazepina şi alcoolul etilic
pot să scad ă concentraţiil e plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor
sau inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil
poate să inter fere cu medicamentele anticolin ergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în
cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt succinilcolina , alte medicamente blocante
neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente beta- blocante care acţionează asupra con ducerii
cardiace.
4.6 Fertilitate a,sarcina şi alăptarea
Sarcin a
N u există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la gravide.
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au demonstrat toxicitate peri - şi
pos tnatală (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Clorhidratul de donepezil nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar (vezi pct. 4.3).
Alăptare a
Clorhidratul de donepezil este excretat în lapte la femelel e de şobolan. Nu s -a demonstrat dacă clorhidratul
de donepezil se excretă în lapte le uman şi nu s-au efectuat studii la femeile care alăptează. Prin urmare,
femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce ve hicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate , ameţeli şi crampe musculare, în
special la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic
capacitatea pacienţilor trataţi cu clorhidratul de donepezi l de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
complexe .
4.8 Reacţii adverse
5
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât cazuri izolate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( >
1/10),
frecvente (>
1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte
rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
Reacţii adve rse raportat e Cel mai frecvent su nt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă , vărsături şi
insomni e.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări
Coriză
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale
și coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului
nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
Neuroleptic
Malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie
Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominal e
Hemoragii gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică,
inclu zând
hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburări
musculo-
sch eletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul
Cefalee Fatigabilitate
Durere
6
locului de
administrare
Investigaţii
diagnostice
Creştere uşoară a
concentraţiei
plasmatice a
creatin kinazei
musculare
Leziuni,
intoxicaţii
Accidente
*La pacienţi i investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie
a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coşmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s -au remis
odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului..
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu clorhidrat de donepezil .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţ i să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Valoare a mediană a dozei letal e estimat e de clorhidrat de donepezil , după administrarea unei doze orale
unice la şoareci şi şobolani este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg adică de aproximativ 225 şi 160 de ori
mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi. La animale s -au observat simptome de
stimulare colinergică legate de doză care includ reducere a mişcărilor spontane, poziţie de decubit ventral,
mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi s căderea
temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps ş i convulsii. Poate să apară accentuarea slăbiciunii musculare, care poate determina deces dacă sunt
implicaţi muşchii respiratori.
Similar oricărui caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Anticolinergicele terţiare , cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil.
Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia efectului dorit: se
administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de
răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa
cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum
este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin
dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
7
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral . In vitro , clorhidratul d e donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai
ales în afara sistemului nervos central.
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi î n studii clinice, administrarea unor doze unice zilnice de 5 mg
sau 10 mg clorhidrat de donepezil a determinat, după atingerea stării de echilibru , o inhibare a activităţii
acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respe ctiv 77,3%, valori
măsurate după administrare. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) de la nivelul
hematii lor de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS -cog, o scală sensibilă
care evaluează anumite aspecte ale f uncţiei cognitive. Nu a fost studiat p otenţialul clorhidratului de
donepezil de a modifica progresia patologiei neurologice preexistente . Astfel, nu poate fi considerat că
donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu clorhidrat de donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice
controlate placebo, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de un an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s -a efectuat o analiză la sfârşitul tratamentul ui cu clorhidrat
de donepezil, utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS -cog (aprecierea performanţei
cognitive), interviul medicului curant bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul
(aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a simptomelor
de demenţ ă ( aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de
pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criterii le prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea scorului ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul
Nicio deterioar e a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a simptomelor de demenţă
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament
n=365
Populaţia evaluabilă
n=352
Grup la care s-a administrat
placebo
10% 10%
Grup la care s-a administrat doza
de donepezil 5 mg
18%* 18%*
Grup la care s-a administrat doza
de donepezil 10 mg
21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Clorhidratul de d onepezil a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de
doză , a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
8
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atin se la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât administrarea
repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a stării de echilibru. Concentraţia plasmatică
la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea tra tamentului. După
atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa
farmacodinamică prezintă o variabil itate mică pe parcursul zilei.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie
La om, clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice a metaboli tului activ 6-O-di -meti l- donepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător . Cu toate acestea, în cadrul unui studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore
după administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
substanţa marcată nu a fost recuperată. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Biotransformare /Eliminare
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, dar este şi metabolizat de sistemul
citocromului P 450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei
doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca
procent din doza administrată a fost prezentă , în principal, sub formă de clorhidrat de donepezil
nemodificat (30%), 6-O-di -metil- donepezil (11% - singurul metabolit care prezintă activitate similară cu
clorhidratul de donezepil), donepezil -cis- N-oxid (9%), 5- O-di -metil- donepezil (7%) şi
glucuronoconjugatul 5-O-d i- metil- donepezil (3%). Aproximativ 57% din substanţa totală administrată
marcată radioactiv a fo st recuperată în urină (17% sub formă de donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost
regăsit ă în materiile fecale, sugerând metabolizarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit entero -hepatic a clorhidratului de
donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţi ile plasmatic e de donepezil scad cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 70 de
ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice a
clorhidrat ului de donepezil. Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiată în mod specific
la subiec ţi vârstnici sănătoşi sau la pacienţi cu demenţă vasculară sau demenţă Alzheimer. Cu toate
acestea, concentra ţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii
sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale clorhidratului de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi
valori medii ale C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animale a demonstrat că această substanţă are doar în mică măsură şi alte efecte,
în plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergic ă (vezi pct. 4.9). Clorhidratul de donepezil nu
prezintă efecte mutagen e în cadrul testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de mamifere.
Au fost observate in vitro unele efecte clastogene , la concentraţii plasmatice care determină toxicitate
9
celulară care au atins valori de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
Nu au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice în cadrul testului micronucleilor
efectuat in vivo la şoarece. Nu au fost obţinute dovezi privind potenţialul carcinogen în cadrul studiilor de
carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat efecte teratogene
l a şobolani şi iepuri, dar , în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50 de ori mai mari
decât dozele recomandate la om , a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei şi asupra viabilităţii puilor
născuţi prematur (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloz ă
Stearat de magneziu
Croscarmeloz ă sodic ă
D ioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Do spelin 5 mg comprimate filmate
Celuloză microcristalină
Hipromeloz ă
Macrogol 40 stearat tip I
Dioxid de titan ( E 171)
Dospelin 10 mg comprimate filmate
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Macrogol 40 stearat tip I
Dioxid de titan ( E 171)
Oxid galben de fer ( E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi con ţinutul ambalajului
10
Comprimatele filmate sunt ambalate în blister e din PVC/Al uminiu cu 28, 30, 50, 56, 60, 98 sau 10 0
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rez iduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1- 10 Constantinoupoleos str
P.O. Box 51409,
CY -3505, Limassol
Cipru
8. NUMĂRUL( ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7425/201 5/01-07
7426/201 5/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7425/2015/01 -02 -03 -04 -05 -06 -0 7 Anexa 2
NR. 7426/201 5/01 -02 -03- 04-05 -06 -0 7
Rezumatul cara cteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERICALĂ A MEDICAMENTULUI
Do spelin 5 mg comprimate filmate
Dospelin 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Dospelin 5 mg comprimate filmat e
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg , echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Dospelin 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg , echivalent cu donepezil 9,12 mg .
Excipient cu efect cun oscut: lactoză
Comprimatul filmat Dospelin 5 mg conţine lactoză 74, 10 mg.
Comprimatul filmat Dospelin 10 mg conţine lactoză 148,20 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Dospelin 5 mg: comprim at filmat cilindric, biconvex, de culoare albă , cu diametrul de 7 mm.
Dospelin 10 mg: comprimat filmat cilindric, biconvex, de culoare galbenă , cu diametrul de 7mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dospelin este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de
demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Tratamentul este iniţiat cu doza de 5 mg pe zi (doză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută timp de
cel puţin o lună , pentru a permite evaluarea răspunsului clinic iniţial şi atingerea concentraţiei plasmatice
la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o evaluare clinică efectuată după o lună de
tratament cu doza de 5 mg pe zi, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (doză unică). Doza zilnică maximă
2
recomandată este 10 mg. Administrarea de d oze mai mari de 10 mg pe zi nu a fost evaluată în studii
clinice.
Pentru doze care nu pot fi ob ţinute cu această concentra ţie, sunt disponibile alte concentra ţii ale acestui
medicament.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnostic area şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
e xemplu DSM IV, ICD 10) . Tratamentul cu clorhidrat de donepezil trebuie iniţ iat numai în condiţiile
existenţei unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al clorhidratului de donepezil trebuie reevaluat periodic.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în cazul în care nu mai există bene ficii terapeutice.
Răspunsul individual l a tratamentul cu clorhidrat de donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului se observă scăderea treptată a efectelor benefice ale tratamentului cu
clorhidrat de donepezil.
Insuficienţă renală şi hepatică
La pacienţii cu insuficienţă r enală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearance- ul
clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune .
Din cauza posibilităţii expunerii crescute, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(ve zi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. N u sunt
disponibile date privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Dospelin nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Dospelin trebuie administr at pe cale oral ă, seara, imediat înainte de culcare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă , derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi pre zentaţi la
punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată utilizarea donepezil ului la pacienţi cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte tipuri
de demenţă sau alte tipuri de tulburări ale memorie i (de exemplu declinul cog nitiv corelat cu vârsta).
Anestezie: donepezil, ca inhibitor al colinesteraz ei, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare : din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta
efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu , bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui
efect poate fi importantă în special la pacienţi cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere
cardiacă supraventriculară, cum este blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. În cazul investigării acestor pacienţi , trebuie
luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
3
Tulburări gastro -intestinale : pacienţii cu risc crescut de a pariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente
de afecţiuni ulceroase sau cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
trebuie monitorizaţi pentru apariţ ia eventualelor simptome. Cu toate acestea, studiile clinice efectuate cu
clorhidrat de donepezil nu au indic at creşter i, comparativ cu placebo, a le incidenţei ulecerelor gastro -
duodenale sau a sângerărilor gastro-intestinale.
Tulburări uro -genitale : col inomimeticele pot determina obstrucţie urinară , deşi nu s -a observat în cadrul
studiilor clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil .
Tulburări neurologice : convulsii -este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine convulsii
generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindrom ul neuroleptic m align (SNM): a pariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa î n pericol, caracterizat
prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţii plasmatice crescute
ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar raportată în timpul tratamentului cu donepezil, în special la
pacienţii care au utilizat concomitent tratament antipsihotic. În plus pot să apară şi alte simptome , cum
sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
În cazul în care un pacient prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră
rid icată inexplicabilă, fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice tratament.
Tulburări pulmonare : din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi
cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau bo ală pulmonar ă obstructiv ă.
Administrarea clorhidratului de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă
N u sunt disponi bile date privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni care au investig at pacienţi care îndeplinesc criteriile
de i ncludere NINDS -AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS -
AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii cu demenţă de etiologie exclusiv vascular ă şi a
exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În cadrul primul ui studiu clinic , ratele mortalit ăţii au fost 2/198
(1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg şi 7/199
(3,5%) pentru placebo. În cadrul cel ui de -al doilea studiu, ratele mortalit ăţii au fost 4/208 (1,9%) pentru
clo rhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg şi 1/193 (0,5%) pentru
placebo. În cadrul cel ui de -al treilea studiu clinic ratele mortalităţii au fost de 11/648 (1,7%) pentru
clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326 (0%) pentru p lacebo. Rata mortalităţii combinată pentru cele trei
studii clinice asupra DVa în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai
mare decât cea observată la grupul de pacienţi la care s -a administrat placebo (1,1%) . Totuşi, această
diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Majoritatea deceselor la pacienţi trataţi cu clorhidrat de donepezil sau la cei cărora li s-a administrat
placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la această
populaţie de pacienţi vârstnici cu afecţiuni vasculare preexistente . O analiză a tuturor evenimentelor
vasculare grave non- letale şi letale a arătat că nu există diferenţ e în ceea ce priveşte incidenţa în tre grupul
de pacienţi tr ataţi cu clorhidrat de donepezil şi grupul la care s- a administrat placebo.
O analiză globală a studiilor cu privire la boala Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii privind
boal a Alzheimer au fost sumate cu alte studii clinice privind demenţa, in cluzând studiile privind demenţa
4
vasculară (n total=6888), rata mortalit ăţii în grupul de pacienţi la care s- a administrat placebo a fost
numeric mai mare comparativ cu pacienţii din grupul de trata ment cu clorhidrat de donepezil.
Dospelin conţine lactoz ă. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă a digoxin ei sau cimetidin ei. Studiile in vitro au demonstrat că izoenzim a 3A4
a citocromului P 450 şi într-o mai mică măsură izoenzim a 2D6 sunt implicate în metabolizarea
donepezilului. Studiile privind interacţiunile medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că,
ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP 3A4 şi, respectiv CYP 2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP 3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi
inhibitori ai CYP 2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. În cadrul unui studiu
clinic efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu
a proximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina , carbamazepina şi alcoolul etilic
pot să scad ă concentraţiil e plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor
sau inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil
poate să inter fere cu medicamentele anticolin ergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în
cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt succinilcolina , alte medicamente blocante
neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente beta- blocante care acţionează asupra con ducerii
cardiace.
4.6 Fertilitate a,sarcina şi alăptarea
Sarcin a
N u există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la gravide.
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au demonstrat toxicitate peri - şi
pos tnatală (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Clorhidratul de donepezil nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar (vezi pct. 4.3).
Alăptare a
Clorhidratul de donepezil este excretat în lapte la femelel e de şobolan. Nu s -a demonstrat dacă clorhidratul
de donepezil se excretă în lapte le uman şi nu s-au efectuat studii la femeile care alăptează. Prin urmare,
femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce ve hicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate , ameţeli şi crampe musculare, în
special la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic
capacitatea pacienţilor trataţi cu clorhidratul de donepezi l de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
complexe .
4.8 Reacţii adverse
5
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât cazuri izolate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( >
1/10),
frecvente (>
1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte
rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
Reacţii adve rse raportat e Cel mai frecvent su nt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă , vărsături şi
insomni e.
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări
Coriză
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale
și coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului
nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
Neuroleptic
Malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie
Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominal e
Hemoragii gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică,
inclu zând
hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburări
musculo-
sch eletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul
Cefalee Fatigabilitate
Durere
6
locului de
administrare
Investigaţii
diagnostice
Creştere uşoară a
concentraţiei
plasmatice a
creatin kinazei
musculare
Leziuni,
intoxicaţii
Accidente
*La pacienţi i investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie
a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coşmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s -au remis
odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului..
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu clorhidrat de donepezil .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţ i să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Valoare a mediană a dozei letal e estimat e de clorhidrat de donepezil , după administrarea unei doze orale
unice la şoareci şi şobolani este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg adică de aproximativ 225 şi 160 de ori
mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi. La animale s -au observat simptome de
stimulare colinergică legate de doză care includ reducere a mişcărilor spontane, poziţie de decubit ventral,
mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi s căderea
temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps ş i convulsii. Poate să apară accentuarea slăbiciunii musculare, care poate determina deces dacă sunt
implicaţi muşchii respiratori.
Similar oricărui caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Anticolinergicele terţiare , cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil.
Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia efectului dorit: se
administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de
răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa
cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum
este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin
dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
7
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral . In vitro , clorhidratul d e donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai
ales în afara sistemului nervos central.
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi î n studii clinice, administrarea unor doze unice zilnice de 5 mg
sau 10 mg clorhidrat de donepezil a determinat, după atingerea stării de echilibru , o inhibare a activităţii
acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respe ctiv 77,3%, valori
măsurate după administrare. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) de la nivelul
hematii lor de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS -cog, o scală sensibilă
care evaluează anumite aspecte ale f uncţiei cognitive. Nu a fost studiat p otenţialul clorhidratului de
donepezil de a modifica progresia patologiei neurologice preexistente . Astfel, nu poate fi considerat că
donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu clorhidrat de donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice
controlate placebo, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de un an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s -a efectuat o analiză la sfârşitul tratamentul ui cu clorhidrat
de donepezil, utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS -cog (aprecierea performanţei
cognitive), interviul medicului curant bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul
(aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a simptomelor
de demenţ ă ( aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de
pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criterii le prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea scorului ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul
Nicio deterioar e a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a simptomelor de demenţă
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament
n=365
Populaţia evaluabilă
n=352
Grup la care s-a administrat
placebo
10% 10%
Grup la care s-a administrat doza
de donepezil 5 mg
18%* 18%*
Grup la care s-a administrat doza
de donepezil 10 mg
21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Clorhidratul de d onepezil a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de
doză , a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
8
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atin se la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât administrarea
repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a stării de echilibru. Concentraţia plasmatică
la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea tra tamentului. După
atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa
farmacodinamică prezintă o variabil itate mică pe parcursul zilei.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie
La om, clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice a metaboli tului activ 6-O-di -meti l- donepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător . Cu toate acestea, în cadrul unui studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore
după administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
substanţa marcată nu a fost recuperată. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Biotransformare /Eliminare
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, dar este şi metabolizat de sistemul
citocromului P 450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei
doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca
procent din doza administrată a fost prezentă , în principal, sub formă de clorhidrat de donepezil
nemodificat (30%), 6-O-di -metil- donepezil (11% - singurul metabolit care prezintă activitate similară cu
clorhidratul de donezepil), donepezil -cis- N-oxid (9%), 5- O-di -metil- donepezil (7%) şi
glucuronoconjugatul 5-O-d i- metil- donepezil (3%). Aproximativ 57% din substanţa totală administrată
marcată radioactiv a fo st recuperată în urină (17% sub formă de donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost
regăsit ă în materiile fecale, sugerând metabolizarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit entero -hepatic a clorhidratului de
donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţi ile plasmatic e de donepezil scad cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 70 de
ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice a
clorhidrat ului de donepezil. Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiată în mod specific
la subiec ţi vârstnici sănătoşi sau la pacienţi cu demenţă vasculară sau demenţă Alzheimer. Cu toate
acestea, concentra ţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii
sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale clorhidratului de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi
valori medii ale C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animale a demonstrat că această substanţă are doar în mică măsură şi alte efecte,
în plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergic ă (vezi pct. 4.9). Clorhidratul de donepezil nu
prezintă efecte mutagen e în cadrul testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de mamifere.
Au fost observate in vitro unele efecte clastogene , la concentraţii plasmatice care determină toxicitate
9
celulară care au atins valori de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
Nu au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice în cadrul testului micronucleilor
efectuat in vivo la şoarece. Nu au fost obţinute dovezi privind potenţialul carcinogen în cadrul studiilor de
carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat efecte teratogene
l a şobolani şi iepuri, dar , în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50 de ori mai mari
decât dozele recomandate la om , a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei şi asupra viabilităţii puilor
născuţi prematur (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloz ă
Stearat de magneziu
Croscarmeloz ă sodic ă
D ioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Do spelin 5 mg comprimate filmate
Celuloză microcristalină
Hipromeloz ă
Macrogol 40 stearat tip I
Dioxid de titan ( E 171)
Dospelin 10 mg comprimate filmate
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Macrogol 40 stearat tip I
Dioxid de titan ( E 171)
Oxid galben de fer ( E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi con ţinutul ambalajului
10
Comprimatele filmate sunt ambalate în blister e din PVC/Al uminiu cu 28, 30, 50, 56, 60, 98 sau 10 0
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rez iduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1- 10 Constantinoupoleos str
P.O. Box 51409,
CY -3505, Limassol
Cipru
8. NUMĂRUL( ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7425/201 5/01-07
7426/201 5/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
