OSODENS 35 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Osodens 35 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat sodic 35 mg, echivalent cu acid risedronic 32,5 mg.
Excipient: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 109,7 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat de formă rotundă, de culoare portocaliu deschis, inscripţionat cu
”R16” pe o faţă şi plan pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei postmenopauză, pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză diagnosticate, pentru a reduce riscului de fracturi de şold
(vezi pct. 5.1).
Tratamentul osteoporozei la bărbaţii cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
La adulţi, doza recomandată este de un comprimat de 35 mg, administrat oral, o dată pe săptămână.
Comprimatul trebuie administrat în aceeaşi zi în fiecare săptămână.
Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor, de aceea, pentru a asigura o
absorbţie adecvată, pacientul trebuie să ia Osodens 35 mg:
- înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 minute înaintea ingestiei oricărui aliment, medicament sau
băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă.
În cazul în care se omite o doză, pacientul trebuie să fie instruit să ia comprimatul de Osodens 35 mg
în ziua în care şi-a amintit. Ulterior, pacientul trebuie să revină la administrarea unui comprimat o dată
pe săptămână, în ziua în care lua, în mod obişnuit, comprimatul. Nu trebuie luate 2 comprimate în
aceeaşi zi.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie mestecat sau supt. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Osodens 35 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu apă
plată (≥120 ml). Pacientul nu trebuie să se aşeze în poziţie orizontală timp de 30 minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
2
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea
sunt similare la vârstnici (peste 60 ani) comparativ cu subiecţii mai tineri.
Această observaţie a fost făcută şi la pacientele aflate în postmenopauză foarte vârstnice, cu vârsta de
75 ani şi peste.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară
ajustarea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) este
contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi: risedronatul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi din cauza
datelor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la risedronatul sodic sau la oricare dintre excipienţi
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4)
Sarcină şi alăptare
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alimentele, băuturile (altele decât apa plată) şi medicamentele care conţin cationi polivalenţi (de
exemplu, calciu, magneziu, fer şi aluminiu) interferează cu absorbţia bifosfonaţilor şi nu trebuie
administrate concomitent cu Osodens 35 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a atinge eficacitatea dorită, este
necesară respectarea cu stricteţe a recomandărilor privind administrarea (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei postmenopauză este corelată cu prezenţa unei
densităţi minerale osoase scăzute (DMO) şi/sau cu prezenţa în antecedente a fracturilor.
Vârsta înaintată sau factorii de risc pentru fracturi, prezenţi izolat, nu constituie motive suficiente de
iniţiere a tratamentului osteoporozei cu bifosfonaţi.
La pacienţii foarte vârstnici (>80 de ani), dovezile în sprijinul eficacităţii bifosfonaţilor, incluzând
risedronatul, sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulcere gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
- la pacienţii cu antecedente de afecţiuni esofagiene, care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană,
cum sunt stenoza sau acalazia.
- la pacienţii care nu pot sta în ortostatism timp de cel puţin 30 de minute după ce s-a administrat
comprimatul.
- dacă se administrează risedronat la pacienţii cu afecţiuni esofagiene sau ale tractului gastro-
intestinal superior, active sau recente.
Medicii trebuie să insiste în mod deosebit asupra importanţei respectării instrucţiunilor de administrare
şi trebuie să acorde atenţie oricăror semne sau simptome ale unei posibile reacţii esofagiene. Pacienţii
trebuie sfătuiţi să ceară imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă simptome de iritaţie
esofagiană cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut/agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Osodens 35 mg. Alte tulburări ale
metabolismului osos sau mineral (adică disfuncţie a glandelor paratiroidiene, hipovitaminoză D)
trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Osodens 35 mg.
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie localizată (incluzând
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm care urmau scheme de tratament ce conţineau
bifosfonaţi cu administrare intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi urmau, de asemenea,
3
chimioterapie şi tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc concomitenţi (de exemplu, neoplasm, chimioterapie, radioterapie,
tratament cu corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi,
trebuie luată în considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului cu Osodens 35 mg, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil,
procedurile stomatologice invazive. Pentru pacienţii care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul
tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Pentru pacienţii care necesită
proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să indice dacă întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi scade riscul de producere a osteonecrozei de maxilar.
Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze abordarea terapeutică pentru fiecare
pacient în parte, pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase cu risedronat sodic. Cu toate
acestea, în timpul studiilor clinice efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte
medicamente. În studiile de fază III efectuate cu risedronat sodic administrat zilnic la pacienţii cu
osteoporoză, a fost raportată utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) la 33%, respectiv la 45% dintre pacienţi. În studiul de fază III efectuate cu risedronat sodic
administrat o dată pe săptămână la femei cu osteoporoză postmenopauză, a fost raportată utilizarea
acidului acetilsalicilic sau a altor AINS la 57%, respectiv la 40% dintre paciente. La pacientele care
utilizează regulat acid acetilsalicilic sau AINS (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa
evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară la pacientele tratate
cu risedronat sodic şi la cele din grupul de control.
Dacă se consideră necesar, numai la femei, risedronatul sodicu se poate administra concomitent cu un
tratament de substituţie estrogenică.
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu, calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) va interfera cu absorbţia Osodens 35 mg (vezi pct. 4.4).
Risedronatul sodic nu se metabolizează sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi se
leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la administrarea risedronatului sodic la gravide. Studiile efectuate la
animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu
este cunoscut. Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat sodic trece în lapte.
Risedronatul sodic nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul sodic a fost studiat în studii clinice de fază III care au inclus peste 15000 pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la
moderată şi nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
4
Evenimentele adverse raportate în studiile clinice de fază III la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, tratate timp de 36 luni cu risedronat sodic 5 mg pe zi (n=5020) sau la care s-a administrat
placebo (n=5048) şi considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul sodic, sunt prezentate mai
jos, utilizând următoarea convenţie (incidenţele comparativ cu placebo sunt prezentate în paranteze):
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0% comparativ cu
2,7%).
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagită (0,9% comparativ cu 0,9%),
disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer esofagian (0,2%
comparativ cu 0,2%).
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), stenoză esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: durere musculo-scheletică (2,1% comparativ cu 1,9%).
Investigaţii diagnostice
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*.
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
reevaluarea evenimentelor adverse/rezultatelor de laborator din studiile clinice anterioare.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, care a comparat administrarea de risedronat
sodic 5 mg pe zi (n=480) cu administrareaa de risedronat sodic 35 mg pe săptămână (n=485), la femei
aflate în postmenopauză cu osteoporoză, profilul de siguranţă şi tolerabilitatea generală au fost
similare. Au fost raportate următoarele evenimente adverse suplimentare, considerate de către
investigatori ca posibil sau probabil corelate cu medicamentul (incidenţa a fost mai mare în grupul de
tratament cu risedronat sodic 35 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat risedronat sodic 5
mg): tulburări gastro-intestinale (1,6% comparativ cu 1,0%) şi durere (1,2% comparativ cu 0,8%) .
Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la bărbaţi cu osteoporoză, profilul de siguranţă şi
tolerabilitatea generală au fost similare în grupul cu tratament comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo. Evenimentele adverse au fost în concordanţă cu cele observate anterior, în
studiile efectuate la femei.
Investigaţii diagnostice: la unii pacienţi s-a raportat scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi
uşoară a concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare
Irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Osteonecroză de maxilar
5
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersensibilitate şi reacţii cutanate, incluzând angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi reacţii
cutanate buloase, unele severe, incluzând cazuri izolate de sindrom Stevens Johnson şi necroliză
epidermică toxică
Alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare
Tulburări hepatice grave-în cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi cu alte
medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat sodic.
Consecutiv supradozajului masiv, sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. La unii dintre aceşti pacienţi
pot să apară, de asemenea, semne şi simptome de hipocalcemie.
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega
risedronatul sodic şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului masiv, poate fi luat în considerare
lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului sodic neabsorbit.
Cel mai precoce simptom în caz de hipocalcemie este senzaţia de înţepături la nivelul extremităţilor
mâinilor şi picioarelor. Alte simptome includ crampe musculare şi abdominale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Risedronatul sodic este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă resorbţia
osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea osteoblastelor şi
mineralizarea osoasă sunt menţinute. În studiile nonclinice, risedronatul sodic a demonstrat o puternică
activitate anti-osteoclastică şi anti-resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa biomecanică musculo-
scheletică, în mod dependent de doză. Activitatea risedronatului sodic a fost confirmată prin
măsurarea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos în cursul studiilor farmacodinamice şi clinice.
Scăderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat la o lună şi a atins un maxim în 3-6
luni. La 12 luni, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turn-over-ului osos a fost similară pentru
doza de risedronat sodic 35 mg administrată o dată pe săptămână şi doza de risedronat sodic 5 mg
administrată o dată pe zi.
Într-un studiu efectuat la bărbaţii cu osteoporoză, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turn-
over-ului osos s-a observat de la prima evaluare, la 3 luni şi a continuat până la 24 luni.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scăzută, densitatea
minerală osoasă scăzută, menopauza precoce, antecedentele tabagice şi antecedentele familiale de
osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia fracturilor. Riscul de apariţie a fracturilor
creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, efectuat la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, pe baza efectelor asupra creşterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare,
6
s-a dovedit că doza de risedronat sodiu 35 mg administrată o dată pe săptămână (n=485) este
echivalentă cu doza de risedronat sodic 5 mg administrată zilnic (n=480).
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului sodic administrat o dată pe zi asupra
riscului producerii de fracturi de şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau mai
demult în menopauză, cu şi fără fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi la toate
grupurile, inclusiv grupurile control, s-a administrat calciu şi vitamina D (în cazul în care
concentraţiile plasmatice iniţiale erau scăzute). Riscurile absolut şi relativ de producere de noi fracturi
vertebrale şi de şold au fost evaluate utilizând analiza intervalului de timp până la producerea primului
eveniment.
Două studii placebo-controlate (n=3661) au inclus femei cu vârsta sub 85 ani aflate în postmenopauză,
care prezentau fracturi verebrale la includerea în studiu. Risedronatul sodic 5 mg pe zi, administrat
timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile
care au avut cel puţin una sau cel puţin două fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de
41%, respectiv de 49% (incidenţa apariţiei de noi fracturi vertebrale sub tratament cu risedronat sodic
a fost de 11,3% şi de 18,1%, iar în cazul placebo de 16,3%, respectiv de 29,0%,). Eficacitatea
tratamentului s-a observat încă de la sfârşitul primului an de administrare. Beneficii ale tratamentului
au fost demonstrate şi la femeile care prezentau multiple fracturi vertebrale la includerea în studiu.
Risedronatul sodic, în doza de 5 mg pe zi, a diminuat, de asemenea, reducerea înălţimii pe parcursul
unui an, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii placebo-controlate au inclus femei în postmenopauză cu vârsta peste 70 de ani, cu sau
fără fracturi vertebrale la includerea în studiu. Au fost incluse şi femei cu vârsta cuprinsă între 70 şi 79
de ani, cu scorul T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producătorului, anume -2,5
DS utilizând NHANES III) şi cu cel puţin un factor de risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani
au putut fi incluse, pe baza existenţei a cel puţin unui factor de risc de origine non-osoasă pentru
fractura de şold sau a unei DMO scăzute la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii
risedronatului sodic comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu
risedronat 2,5 mg şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza
a posteriori a subgrupurilor definite de practica clinică şi pe baza definiţiei actuale a osteoporozei:
La subgrupul de paciente cu scorul T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS (NHANES III) şi cu
cel puţin o fractură vertebrală la includerea în studiu, risedronatul sodic, administrat timp de 3 ani, a
redus riscul de fracturi de şold cu 46% comparativ cu grupul de control (incidenţa apariţiei fracturilor
de şold la grupurile la care s-au administrat doze de risedronat de 2,5 mg şi 5 mg analizate împreună a
fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul la care s-a administrat placebo);
Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (>80 de ani) se poate observa o protecţie mult mai
limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta se poate datora faptului că, odată cu vârsta, creşte
importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold.
În aceste studii, datele analizate în funcţie de criteriul secundar au indicat o scădere a riscului de
apariţie de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural fără fracturi
vertebrale şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural cu sau fără fracturi vertebrale.
Comparativ cu grupul de control, risedronatul sodic administrat timp de 3 ani în doza de 5 mg pe zi, a
crescut DMO, la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi a pumnului şi a
prevenit pierderea osoasă la nivelul extremităţii distale a radiusului.
După întreruperea unui tratament cu durata de 3 ani cu risedronat sodic în doză de 5 mg pe zi, la
pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului sodic asupra turn-over-ului osos.
Biopsiile osoase prelevate de la femei aflate în postmenopauză tratate cu risedronat sodic 5 mg pe zi,
timp de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa, a ratei remodelării
osoase. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat sodic a avut atât structura lamelară cât şi
mineralizarea normale. La femeile cu osteoporoză, aceste date, împreună cu scăderea incidenţei
7
apariţiei fracturilor de cauză osteoporotică la nivel vertebral par să indice că nu există niciun efect
negativ asupra calităţii osului.
Rezultatele endoscopice provenite de la pacienţii care au prezentat diverse acuze gastro-intestinale de
intensitate moderată până la severă, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din grupul de
control, nu au pus în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament, în
niciunul dintre grupuri, cu toate că în grupul tratat cu risedronat s-au observat, mai puţin frecvent,
duodenite.
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi
Într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu-orb, placebo-controlat, care a inclus 284 de pacienţi (risedronat
sodicu 35 mg, n=191), risedronatul sodic administrat o dată pe săptămână în doză de 35 mg a
demonstrat eficacitate la bărbaţii cu osteoporoză (cu vârsta cuprinsă între 36 şi 84 de ani). Tuturor
pacienţilor li s-au administrat suplimentar calciu şi vitamina D.
Începând din a 6-a lună de tratament cu risedronat sodic s-au observat creşteri ale DMO. După 2 ani
de tratament, risedronatul sodic administrat o dată pe săptămână în doză de 35 mg a produs creşteri ale
DMO medii la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi şoldului per
ansamblu, comparativ cu placebo. Acest studiu nu a demonstrat eficacitate anti-fractură.
Efectul risedronatului sodic asupra osului (evaluat prin creşterea DMO şi scăderea markerilor turn-
overului osos) este similar la bărbaţi şi femei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: după administrarea orală a unei doze, absorbţia este relativ rapidă (timpul de atingere a
concentraţiei plasmatice maxime - tmax este de aproximativ o oră) şi este independentă de doză în
intervalul studiat (studii cu administrare de doză unică, doze de 2,5 până la 30 mg; studii cu
administrare de doze repetate, doze de 2,5 până la 5 mg zilnic şi de până la 50 mg săptămânal).
Biodisponibilitatea orală medie a comprimatului filmat este 0,63% şi scade atunci când risedronatul
sodic se administrează concomitent cu alimente. Biodisponibilitatea a fost similară la bărbaţi şi la
femei.
Distribuţie: la om, volumul aparent de distribuţie mediu, la starea de echilibru, este de 6,3 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare: nu există dovezi care să indice că risedronatul sodic este metabolizat sistemic.
Eliminare: aproximativ jumătate din doza absorbită se elimină prin urină în decurs de 24 de ore; 85%
din doza administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 zile. Clearance-ul renal mediu este 105
ml/min iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind atribuită, probabil, clearance-
ului prin adsorbţie osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţie şi există o relaţie
liniară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul sodic neabsorbit se elimină
nemodificat prin fecale. După administrare orală, aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp
indică 3 faze de eliminare, cu un timp de înjumatăţire plasmatică prin eliminare de 480 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi care utilizează acid acetilsalicilic/AINS: la pacienţii care utilizează regulat acid acetilsalicilc
sau AINS (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului
gastro-intestinal superior a fost similară la cei trataţi cu risedronat sodic comparativ cu cei din grupul
de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii toxicologice efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice hepatice ale
risedronatului sodic, dependente de doză, în special creşteri ale valorilor plasmatice ale enzimelor
8
hepatice, asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută. La şobolan şi câine s-a observat toxicitate testiculară, la nivele de expunere considerate
superioare expunerii care rezultă prin utilizarea dozelor terapeutice la om. Iritaţii ale căilor respiratorii
superioare, dependente de doză, au fost frecvent semnalate la rozătoare. Efecte similare s-au observat
şi în cazul utilizării altor bifosfonaţi. Efecte asupra tractului respirator inferior
s-au observat, de asemenea, şi în studiile pe termen lung efectuate la rozătoare, cu toate că semnificaţia
clinică a acestor observaţii nu este clară. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la
expuneri apropiate de expunerea clinică, au pus în evidenţă modificări de osificare la nivelul sternului
şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor trataţi şi hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au
avut pui. Nu s-au evidenţiat efecte teratogene la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan, respectiv 10 mg/kg
şi zi la iepure, cu toate că datele disponibile provin doar de la un număr mic de iepuri. Toxicitatea
maternă a împiedicat testarea unor doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi carcinogenitate nu au
evidenţiat niciun risc special pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry portocaliu 20C53825
Hipromeloză 6 cp (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol/polietilenglicol 400
Hidroxipropilceluloză (E463)
Hipromeloză 15 cp (E464)
Macrogol/polietilenglicol 8000
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Cutii cu blistere conţinând 1, 2, 4, 10, 12 sau 16 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
9
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2569/2010/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2010
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Osodens 35 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat sodic 35 mg, echivalent cu acid risedronic 32,5 mg.
Excipient: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 109,7 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat de formă rotundă, de culoare portocaliu deschis, inscripţionat cu
”R16” pe o faţă şi plan pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei postmenopauză, pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză diagnosticate, pentru a reduce riscului de fracturi de şold
(vezi pct. 5.1).
Tratamentul osteoporozei la bărbaţii cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
La adulţi, doza recomandată este de un comprimat de 35 mg, administrat oral, o dată pe săptămână.
Comprimatul trebuie administrat în aceeaşi zi în fiecare săptămână.
Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor, de aceea, pentru a asigura o
absorbţie adecvată, pacientul trebuie să ia Osodens 35 mg:
- înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 minute înaintea ingestiei oricărui aliment, medicament sau
băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă.
În cazul în care se omite o doză, pacientul trebuie să fie instruit să ia comprimatul de Osodens 35 mg
în ziua în care şi-a amintit. Ulterior, pacientul trebuie să revină la administrarea unui comprimat o dată
pe săptămână, în ziua în care lua, în mod obişnuit, comprimatul. Nu trebuie luate 2 comprimate în
aceeaşi zi.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie mestecat sau supt. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Osodens 35 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu apă
plată (≥120 ml). Pacientul nu trebuie să se aşeze în poziţie orizontală timp de 30 minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
2
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea
sunt similare la vârstnici (peste 60 ani) comparativ cu subiecţii mai tineri.
Această observaţie a fost făcută şi la pacientele aflate în postmenopauză foarte vârstnice, cu vârsta de
75 ani şi peste.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară
ajustarea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) este
contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi: risedronatul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi din cauza
datelor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la risedronatul sodic sau la oricare dintre excipienţi
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4)
Sarcină şi alăptare
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alimentele, băuturile (altele decât apa plată) şi medicamentele care conţin cationi polivalenţi (de
exemplu, calciu, magneziu, fer şi aluminiu) interferează cu absorbţia bifosfonaţilor şi nu trebuie
administrate concomitent cu Osodens 35 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a atinge eficacitatea dorită, este
necesară respectarea cu stricteţe a recomandărilor privind administrarea (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei postmenopauză este corelată cu prezenţa unei
densităţi minerale osoase scăzute (DMO) şi/sau cu prezenţa în antecedente a fracturilor.
Vârsta înaintată sau factorii de risc pentru fracturi, prezenţi izolat, nu constituie motive suficiente de
iniţiere a tratamentului osteoporozei cu bifosfonaţi.
La pacienţii foarte vârstnici (>80 de ani), dovezile în sprijinul eficacităţii bifosfonaţilor, incluzând
risedronatul, sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulcere gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
- la pacienţii cu antecedente de afecţiuni esofagiene, care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană,
cum sunt stenoza sau acalazia.
- la pacienţii care nu pot sta în ortostatism timp de cel puţin 30 de minute după ce s-a administrat
comprimatul.
- dacă se administrează risedronat la pacienţii cu afecţiuni esofagiene sau ale tractului gastro-
intestinal superior, active sau recente.
Medicii trebuie să insiste în mod deosebit asupra importanţei respectării instrucţiunilor de administrare
şi trebuie să acorde atenţie oricăror semne sau simptome ale unei posibile reacţii esofagiene. Pacienţii
trebuie sfătuiţi să ceară imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă simptome de iritaţie
esofagiană cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut/agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Osodens 35 mg. Alte tulburări ale
metabolismului osos sau mineral (adică disfuncţie a glandelor paratiroidiene, hipovitaminoză D)
trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Osodens 35 mg.
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie localizată (incluzând
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm care urmau scheme de tratament ce conţineau
bifosfonaţi cu administrare intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi urmau, de asemenea,
3
chimioterapie şi tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc concomitenţi (de exemplu, neoplasm, chimioterapie, radioterapie,
tratament cu corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi,
trebuie luată în considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului cu Osodens 35 mg, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil,
procedurile stomatologice invazive. Pentru pacienţii care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul
tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Pentru pacienţii care necesită
proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să indice dacă întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi scade riscul de producere a osteonecrozei de maxilar.
Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze abordarea terapeutică pentru fiecare
pacient în parte, pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase cu risedronat sodic. Cu toate
acestea, în timpul studiilor clinice efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte
medicamente. În studiile de fază III efectuate cu risedronat sodic administrat zilnic la pacienţii cu
osteoporoză, a fost raportată utilizarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) la 33%, respectiv la 45% dintre pacienţi. În studiul de fază III efectuate cu risedronat sodic
administrat o dată pe săptămână la femei cu osteoporoză postmenopauză, a fost raportată utilizarea
acidului acetilsalicilic sau a altor AINS la 57%, respectiv la 40% dintre paciente. La pacientele care
utilizează regulat acid acetilsalicilic sau AINS (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa
evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară la pacientele tratate
cu risedronat sodic şi la cele din grupul de control.
Dacă se consideră necesar, numai la femei, risedronatul sodicu se poate administra concomitent cu un
tratament de substituţie estrogenică.
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu, calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) va interfera cu absorbţia Osodens 35 mg (vezi pct. 4.4).
Risedronatul sodic nu se metabolizează sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi se
leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la administrarea risedronatului sodic la gravide. Studiile efectuate la
animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu
este cunoscut. Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat sodic trece în lapte.
Risedronatul sodic nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul sodic a fost studiat în studii clinice de fază III care au inclus peste 15000 pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la
moderată şi nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
4
Evenimentele adverse raportate în studiile clinice de fază III la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, tratate timp de 36 luni cu risedronat sodic 5 mg pe zi (n=5020) sau la care s-a administrat
placebo (n=5048) şi considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul sodic, sunt prezentate mai
jos, utilizând următoarea convenţie (incidenţele comparativ cu placebo sunt prezentate în paranteze):
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0% comparativ cu
2,7%).
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagită (0,9% comparativ cu 0,9%),
disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer esofagian (0,2%
comparativ cu 0,2%).
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), stenoză esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: durere musculo-scheletică (2,1% comparativ cu 1,9%).
Investigaţii diagnostice
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*.
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
reevaluarea evenimentelor adverse/rezultatelor de laborator din studiile clinice anterioare.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, care a comparat administrarea de risedronat
sodic 5 mg pe zi (n=480) cu administrareaa de risedronat sodic 35 mg pe săptămână (n=485), la femei
aflate în postmenopauză cu osteoporoză, profilul de siguranţă şi tolerabilitatea generală au fost
similare. Au fost raportate următoarele evenimente adverse suplimentare, considerate de către
investigatori ca posibil sau probabil corelate cu medicamentul (incidenţa a fost mai mare în grupul de
tratament cu risedronat sodic 35 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat risedronat sodic 5
mg): tulburări gastro-intestinale (1,6% comparativ cu 1,0%) şi durere (1,2% comparativ cu 0,8%) .
Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la bărbaţi cu osteoporoză, profilul de siguranţă şi
tolerabilitatea generală au fost similare în grupul cu tratament comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo. Evenimentele adverse au fost în concordanţă cu cele observate anterior, în
studiile efectuate la femei.
Investigaţii diagnostice: la unii pacienţi s-a raportat scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi
uşoară a concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare
Irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Osteonecroză de maxilar
5
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersensibilitate şi reacţii cutanate, incluzând angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi reacţii
cutanate buloase, unele severe, incluzând cazuri izolate de sindrom Stevens Johnson şi necroliză
epidermică toxică
Alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare
Tulburări hepatice grave-în cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi cu alte
medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat sodic.
Consecutiv supradozajului masiv, sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. La unii dintre aceşti pacienţi
pot să apară, de asemenea, semne şi simptome de hipocalcemie.
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega
risedronatul sodic şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului masiv, poate fi luat în considerare
lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului sodic neabsorbit.
Cel mai precoce simptom în caz de hipocalcemie este senzaţia de înţepături la nivelul extremităţilor
mâinilor şi picioarelor. Alte simptome includ crampe musculare şi abdominale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Risedronatul sodic este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă resorbţia
osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea osteoblastelor şi
mineralizarea osoasă sunt menţinute. În studiile nonclinice, risedronatul sodic a demonstrat o puternică
activitate anti-osteoclastică şi anti-resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa biomecanică musculo-
scheletică, în mod dependent de doză. Activitatea risedronatului sodic a fost confirmată prin
măsurarea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos în cursul studiilor farmacodinamice şi clinice.
Scăderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat la o lună şi a atins un maxim în 3-6
luni. La 12 luni, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turn-over-ului osos a fost similară pentru
doza de risedronat sodic 35 mg administrată o dată pe săptămână şi doza de risedronat sodic 5 mg
administrată o dată pe zi.
Într-un studiu efectuat la bărbaţii cu osteoporoză, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turn-
over-ului osos s-a observat de la prima evaluare, la 3 luni şi a continuat până la 24 luni.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scăzută, densitatea
minerală osoasă scăzută, menopauza precoce, antecedentele tabagice şi antecedentele familiale de
osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia fracturilor. Riscul de apariţie a fracturilor
creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, efectuat la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, pe baza efectelor asupra creşterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare,
6
s-a dovedit că doza de risedronat sodiu 35 mg administrată o dată pe săptămână (n=485) este
echivalentă cu doza de risedronat sodic 5 mg administrată zilnic (n=480).
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului sodic administrat o dată pe zi asupra
riscului producerii de fracturi de şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau mai
demult în menopauză, cu şi fără fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi la toate
grupurile, inclusiv grupurile control, s-a administrat calciu şi vitamina D (în cazul în care
concentraţiile plasmatice iniţiale erau scăzute). Riscurile absolut şi relativ de producere de noi fracturi
vertebrale şi de şold au fost evaluate utilizând analiza intervalului de timp până la producerea primului
eveniment.
Două studii placebo-controlate (n=3661) au inclus femei cu vârsta sub 85 ani aflate în postmenopauză,
care prezentau fracturi verebrale la includerea în studiu. Risedronatul sodic 5 mg pe zi, administrat
timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile
care au avut cel puţin una sau cel puţin două fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de
41%, respectiv de 49% (incidenţa apariţiei de noi fracturi vertebrale sub tratament cu risedronat sodic
a fost de 11,3% şi de 18,1%, iar în cazul placebo de 16,3%, respectiv de 29,0%,). Eficacitatea
tratamentului s-a observat încă de la sfârşitul primului an de administrare. Beneficii ale tratamentului
au fost demonstrate şi la femeile care prezentau multiple fracturi vertebrale la includerea în studiu.
Risedronatul sodic, în doza de 5 mg pe zi, a diminuat, de asemenea, reducerea înălţimii pe parcursul
unui an, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii placebo-controlate au inclus femei în postmenopauză cu vârsta peste 70 de ani, cu sau
fără fracturi vertebrale la includerea în studiu. Au fost incluse şi femei cu vârsta cuprinsă între 70 şi 79
de ani, cu scorul T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS (intervalul producătorului, anume -2,5
DS utilizând NHANES III) şi cu cel puţin un factor de risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani
au putut fi incluse, pe baza existenţei a cel puţin unui factor de risc de origine non-osoasă pentru
fractura de şold sau a unei DMO scăzute la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii
risedronatului sodic comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu
risedronat 2,5 mg şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza
a posteriori a subgrupurilor definite de practica clinică şi pe baza definiţiei actuale a osteoporozei:
La subgrupul de paciente cu scorul T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS (NHANES III) şi cu
cel puţin o fractură vertebrală la includerea în studiu, risedronatul sodic, administrat timp de 3 ani, a
redus riscul de fracturi de şold cu 46% comparativ cu grupul de control (incidenţa apariţiei fracturilor
de şold la grupurile la care s-au administrat doze de risedronat de 2,5 mg şi 5 mg analizate împreună a
fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul la care s-a administrat placebo);
Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (>80 de ani) se poate observa o protecţie mult mai
limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta se poate datora faptului că, odată cu vârsta, creşte
importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold.
În aceste studii, datele analizate în funcţie de criteriul secundar au indicat o scădere a riscului de
apariţie de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural fără fracturi
vertebrale şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural cu sau fără fracturi vertebrale.
Comparativ cu grupul de control, risedronatul sodic administrat timp de 3 ani în doza de 5 mg pe zi, a
crescut DMO, la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi a pumnului şi a
prevenit pierderea osoasă la nivelul extremităţii distale a radiusului.
După întreruperea unui tratament cu durata de 3 ani cu risedronat sodic în doză de 5 mg pe zi, la
pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului sodic asupra turn-over-ului osos.
Biopsiile osoase prelevate de la femei aflate în postmenopauză tratate cu risedronat sodic 5 mg pe zi,
timp de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa, a ratei remodelării
osoase. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat sodic a avut atât structura lamelară cât şi
mineralizarea normale. La femeile cu osteoporoză, aceste date, împreună cu scăderea incidenţei
7
apariţiei fracturilor de cauză osteoporotică la nivel vertebral par să indice că nu există niciun efect
negativ asupra calităţii osului.
Rezultatele endoscopice provenite de la pacienţii care au prezentat diverse acuze gastro-intestinale de
intensitate moderată până la severă, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din grupul de
control, nu au pus în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate de tratament, în
niciunul dintre grupuri, cu toate că în grupul tratat cu risedronat s-au observat, mai puţin frecvent,
duodenite.
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi
Într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu-orb, placebo-controlat, care a inclus 284 de pacienţi (risedronat
sodicu 35 mg, n=191), risedronatul sodic administrat o dată pe săptămână în doză de 35 mg a
demonstrat eficacitate la bărbaţii cu osteoporoză (cu vârsta cuprinsă între 36 şi 84 de ani). Tuturor
pacienţilor li s-au administrat suplimentar calciu şi vitamina D.
Începând din a 6-a lună de tratament cu risedronat sodic s-au observat creşteri ale DMO. După 2 ani
de tratament, risedronatul sodic administrat o dată pe săptămână în doză de 35 mg a produs creşteri ale
DMO medii la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi şoldului per
ansamblu, comparativ cu placebo. Acest studiu nu a demonstrat eficacitate anti-fractură.
Efectul risedronatului sodic asupra osului (evaluat prin creşterea DMO şi scăderea markerilor turn-
overului osos) este similar la bărbaţi şi femei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: după administrarea orală a unei doze, absorbţia este relativ rapidă (timpul de atingere a
concentraţiei plasmatice maxime - tmax este de aproximativ o oră) şi este independentă de doză în
intervalul studiat (studii cu administrare de doză unică, doze de 2,5 până la 30 mg; studii cu
administrare de doze repetate, doze de 2,5 până la 5 mg zilnic şi de până la 50 mg săptămânal).
Biodisponibilitatea orală medie a comprimatului filmat este 0,63% şi scade atunci când risedronatul
sodic se administrează concomitent cu alimente. Biodisponibilitatea a fost similară la bărbaţi şi la
femei.
Distribuţie: la om, volumul aparent de distribuţie mediu, la starea de echilibru, este de 6,3 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare: nu există dovezi care să indice că risedronatul sodic este metabolizat sistemic.
Eliminare: aproximativ jumătate din doza absorbită se elimină prin urină în decurs de 24 de ore; 85%
din doza administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 zile. Clearance-ul renal mediu este 105
ml/min iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind atribuită, probabil, clearance-
ului prin adsorbţie osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţie şi există o relaţie
liniară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul sodic neabsorbit se elimină
nemodificat prin fecale. După administrare orală, aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp
indică 3 faze de eliminare, cu un timp de înjumatăţire plasmatică prin eliminare de 480 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi care utilizează acid acetilsalicilic/AINS: la pacienţii care utilizează regulat acid acetilsalicilc
sau AINS (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului
gastro-intestinal superior a fost similară la cei trataţi cu risedronat sodic comparativ cu cei din grupul
de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii toxicologice efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice hepatice ale
risedronatului sodic, dependente de doză, în special creşteri ale valorilor plasmatice ale enzimelor
8
hepatice, asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută. La şobolan şi câine s-a observat toxicitate testiculară, la nivele de expunere considerate
superioare expunerii care rezultă prin utilizarea dozelor terapeutice la om. Iritaţii ale căilor respiratorii
superioare, dependente de doză, au fost frecvent semnalate la rozătoare. Efecte similare s-au observat
şi în cazul utilizării altor bifosfonaţi. Efecte asupra tractului respirator inferior
s-au observat, de asemenea, şi în studiile pe termen lung efectuate la rozătoare, cu toate că semnificaţia
clinică a acestor observaţii nu este clară. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la
expuneri apropiate de expunerea clinică, au pus în evidenţă modificări de osificare la nivelul sternului
şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor trataţi şi hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au
avut pui. Nu s-au evidenţiat efecte teratogene la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan, respectiv 10 mg/kg
şi zi la iepure, cu toate că datele disponibile provin doar de la un număr mic de iepuri. Toxicitatea
maternă a împiedicat testarea unor doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi carcinogenitate nu au
evidenţiat niciun risc special pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry portocaliu 20C53825
Hipromeloză 6 cp (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol/polietilenglicol 400
Hidroxipropilceluloză (E463)
Hipromeloză 15 cp (E464)
Macrogol/polietilenglicol 8000
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al.
Cutii cu blistere conţinând 1, 2, 4, 10, 12 sau 16 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
9
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2569/2010/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2010
