GEMCITABINA TEVA 1000 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabină Teva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Gemcitabină Teva 1000 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Gemcitabină Teva 2000 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină, echivalent la gemcitabină 200 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină, echivalent la gemcitabină 1000 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină, echivalent la gemcitabină 2000 mg.
După reconstituire, soluţia conţine gemcitabină 38 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon a 200 mg conţine sodiu 3,5 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1000 mg conţine sodiu 17,5 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon a 2000 mg conţine sodiu 35 mg (<1,5 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
pH-ul după reconstituirea în clorură de sodiu 0,9%: 2,7 – 3,3
Osmolaritatea aproximativă după reconstituirea în clorură de sodiu 0,9%: 0,79 Osm/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare
avansat local sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentat o recădere după un interval liber de cel
puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
2
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu cancer de sân
inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă.
Tratamentul anterior trebuie să includă o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii
din punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Dozele recomandate
Cancer de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de
toxicitate pe care îl manifestă pacientul.
Cancer pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după
care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe
săptămână, timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă
pacientul.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 zile). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de toxicitate pe
care îl manifestă pacientul. Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m
2, o dată la
fiecare 3 săptămâni.
Cancer de sân
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu
gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel
puţin 1500 (x 10
6/l).
3
Cancer ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina va fi
administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei pe baza toxicităţii
Modificarea dozei pe baza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă
pacientul. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia
simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza
trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul
apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei pe baza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi de granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1.000 şi > 100.000 100
500 – 1.000 sau 50.000 – 100.000 75
< 500 sau < 50.000 Omiterea dozei *
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului decât atunci când numărul absolut de granulocite atinge
cel puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 50000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de
tratament pentru cancer de sân
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
≥ 1.200 şi > 75.000 100
1.000 – < 1.200 sau 50.000 –75.000 75
700 – < 1.000 şi ≥ 50.000 50
< 700 sau < 50.000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
atinge 100000 (x 106/l).
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
de tratament pentru cancer ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1.500 şi ≥ 100.000 100
1000 – 1.500 sau 75.000 – 100.000 50
< 1000 sau < 75.000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
atinge 100000 (x 106/l).
Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice:
Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
Neutropenie febrilă
Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii
Mod de administrare
Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată în ambulatoriu. În general,
dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-un alt vas de sânge. Pacientul
trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienți vârstnici (cu vârsta >65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la pacienții vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor
pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Alăptarea (vezi pct.4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
5
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi
pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină reducerea
dozei sau, rar, întreruperea tratamentului. După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă,
numărul elementelor figurate periferice poate continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară
afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie. Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie
medulară cumulativă trebuie luat în considerare atunci când gemcitabina este administrată împreună cu
alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă
Cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) cu consecinţe potenţial severe au
fost raportate la pacienţii cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte
chimioterapice. La cei mai mulţi dintre pacienţii cu SEPR, au fost raportate hipertensiune arterială
acută şi crize convulsive, dar pot apărea şi alte simptome clinice cum sunt cefalee, letargie, confuzie şi
cecitate. Diagnosticul este cel mai bine confirmat prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). SEPR a
fost de obicei reversibil ca urmare a intervenţiilor suportive adecvate. În cazul în care pe durata
tratamentului apare SEPR, tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt şi trebuie luate măsuri de
susţinere, inclusiv controlul tensiunii arteriale şi tratament anticonvulsivant.
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindromul de extravazare capilară
Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţiunea este, de obicei, tratabilă
dacă este diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri
letale. Afecţiunea implică creşterea sistemică a permeabilităţii capilare, având ca rezultat o ieşire a
fluidelor şi a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Modificările de laborator includ
edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipertensiune arterială severă, insuficienţă
renală acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul
tratamentului, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive.
Sindromul de extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în
literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
6
Pulmonar
Au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonită interstiţială
sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) în legătură cu tratamentul cu gemcitabină.
Etiologia acestor reacţii este necunoscută. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza
ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol.
Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice
microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie,
creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH).
Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară
dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Fiecare flacon de Gemcitabină Teva a 200 mg conţine sodiu 3,5 mg ( 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul
7
cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin la o
săptămână după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de boală
sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în
timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau
să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu sau
fără vărsături, creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei
alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ
50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat
la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice. În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
8
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad
4 = 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până la
moderată şi afectează în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2 şi 4.4)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puţin frecvente
Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Aritmii, predominat de natură supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Rare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
Hipotensiune arterială
Foarte rare
Sindrom de extravazare capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte frecvente
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid
fără tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar
poate necesita tratament parenteral
9
Rare
Edem pulmonar
Sindrom de detresă respiratorie a adultului (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Foarte rare
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente
Creşterea valorilor serice ale concentraţiilor
transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a
fosfatazei alcaline
Frecvente
Creşterea bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă
hepatică şi deces
Rare
Creşterea valorilor gama-glutamiltransferazei
(GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică
asociate frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
Dorsalgii
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente
Hematurie
10
Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Tusea, rinita, starea generală
de rău, transpiraţiile şi tulburările de somn au
fost, de asemenea, raportate.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate Rare
Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere pentru tratamentul cancerului mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1.9) 1 (0.4) 15 (5.7) 3 (1.1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5.3) 1 (0.4)
Neutropenie 11 (4.2) 17 (6.6)* 82 (31.3) 45 (17.2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1.2) 0 12 (4.6) 1 (0.4)
Fatigabilitate 3 (1.2) 1 (0.4) 15 (5.7) 2 (0.8)
Diaree 5 (1.9) 0 8 (3.1) 0
Neuropatie motorie 2 (0.8) 0 6 (2.3) 1 (0.4)
Neuropatie senzorială 9 (3.5) 0 14 (5.3) 1 (0.4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
11
Administrarea în asociere pentru tratamentul cancerului vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
MVAC (metotrexat,
vinblastină, doxorubicină şi
cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament
gemcitabină plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 1 (0)
Administrarea în asociere pentru tratamentul cancerului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5.7) 4 (2.3) 39 (22.3) 9 (5.1)
Neutropenie 19 (10.9) 2 (1.1) 73 (41.7) 50 (28.6)
Trombocitopenie 18 (10.3) 2 (1.1) 53 (30.3) 8 (4.6)
Leucopenie 11 (6.3) 1 (0.6) 84 (48.0) 9 (5.1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.8) (0.0)
Neutropenie febrilă 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.1) (0.0)
Infecţie fără neutropenie 0 (0) 0 (0.0) (0.0) 1 (0.6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
12
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de rozătoare
şi de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este
citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular),
blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro,
citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza,
enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii (dCTP),
destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor
dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu
dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai
mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
13
(valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei
trataţi cu 5-fluorouracil.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastazat, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină
au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau
carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii,
de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei
trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ
cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer de sân
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat
local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul
500 şi 2592 mg/m
2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
14
periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Eliminare
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25%
mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi
pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată sub
formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de
30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
15
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile cu privire la toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Acetat de sodiu trihidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane nedeschise: 2 ani.
Soluţie reconstituită:
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării pentru soluţia reconstituită cu o concentraţie de 38
mg/ml a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C. Soluţiile reconstituite de gemcitabină nu trebuie
păstrate la frigider, deoarece poate să apară cristalizarea.
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru condiţiile de mediu (15-25C,
lumină ambientală) sau la frigider (2-8C) pentru cel mult 72 de ore (3 zile) pentru soluţia diluată la
concentraţii între 0,1 mg/ml şi 30 mg/ml în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită şi diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu
este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării
medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească
24 de ore, la temperatura camerei, cu excepţia cazului în care reconstituirea (şi diluarea
suplimentară, dacă este cazul) a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon închis:
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
După deschidere:
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de clasă I, închis cu dop din cauciuc brombutilic gri şi sigilat cu capsă din
aluminium, cu capac colorat din polipropilenă. Flacoanele pot fi învelite în manşoane de protecţie.
Mărimi de ambalaj: 1, 5 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Atunci când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate precauţiile uzuale de
siguranţă pentru medicamentele citotoxice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într-un
recipient de siguranţă, iar personalul medical trebuie să poarte haine şi mănuşi de protecţie. Dacă nu
este disponibil un recipient de siguranţă, echipamentul de protecţie trebuie suplimentat cu o mască
pentru faţă şi ochelari de protecţie.
Dacă medicamentul intră în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie spălaţi
imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este
vărsată pe piele, clătiţi cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni privind reconstituirea (şi diluarea suplimentară, dacă este necesară)
Singurul solvent aprobat pentru reconstituirea pulberii care conţine gemcitabină este soluţia
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) (fără conservanţi). Din considerente legate de
solubilitate, concentraţia maximă a gemcitabinei după reconstituire este de 40 mg/ml. Reconstituirea la
concentraţii mai mari de 40 mg/ml poate duce la dizolvare incompletă şi trebuie evitată.
1. Se utilizează tehnici aseptice în timpul reconstituirii şi oricărei diluări suplimentare a
gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă intravenoasă.
2. Un flacon a 200 mg se reconstituie cu 5 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu sterilă 9
mg/ml (0,9 %), fără conservanţi,
Un flacon a 1000 mg se reconstituie cu 25 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu sterilă,
fără conservanţi
Un flacon a 2000 mg se reconstituie cu 50 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu sterilă,
fără conservanţi.
Se agită pentru a dizolva.
Volumul total după reconstituire este 5,26 ml (flaconul a 200 mg), respectiv 26,3 ml (flaconul
a 1000 mg) sau 52,6 ml (flaconul a 2000 mg).
Această diluare determină o concentraţie a gemcitabinei de 38 mg/ml, care include valoarea
volumului de înlocuire a pulberii. Diluarea suplimentară poate fi efectuată cu soluţie
perfuzabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservanţi.
Soluţia rezultată este limpede, iar culoarea variază de la incolor la culori deschise, pale.
3. Înainte de administrarea parenterală, medicamentele se inspectează vizual pentru a determina
prezenţa de particule şi modificările de culoare. În cazul în care se observă particule,
medicamentul nu se administrează.
Acest medicament este numai pentru o singură utilizare.
17
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti, România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6169/2014/01-03
6170/2014/01-03
6171/2014/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabină Teva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Gemcitabină Teva 1000 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Gemcitabină Teva 2000 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină, echivalent la gemcitabină 200 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină, echivalent la gemcitabină 1000 mg.
Un flacon conţine clorhidrat de gemcitabină, echivalent la gemcitabină 2000 mg.
După reconstituire, soluţia conţine gemcitabină 38 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon a 200 mg conţine sodiu 3,5 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon a 1000 mg conţine sodiu 17,5 mg (<1 mmol).
Fiecare flacon a 2000 mg conţine sodiu 35 mg (<1,5 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
pH-ul după reconstituirea în clorură de sodiu 0,9%: 2,7 – 3,3
Osmolaritatea aproximativă după reconstituirea în clorură de sodiu 0,9%: 0,79 Osm/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare
avansat local sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentat o recădere după un interval liber de cel
puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
2
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu cancer de sân
inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă.
Tratamentul anterior trebuie să includă o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii
din punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Dozele recomandate
Cancer de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de
toxicitate pe care îl manifestă pacientul.
Cancer pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după
care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe
săptămână, timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă
pacientul.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 zile). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de toxicitate pe
care îl manifestă pacientul. Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m
2, o dată la
fiecare 3 săptămâni.
Cancer de sân
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu
gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel
puţin 1500 (x 10
6/l).
3
Cancer ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina va fi
administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei pe baza toxicităţii
Modificarea dozei pe baza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi
hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă
pacientul. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia
simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza
trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul
apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei pe baza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi de granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1.000 şi > 100.000 100
500 – 1.000 sau 50.000 – 100.000 75
< 500 sau < 50.000 Omiterea dozei *
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului decât atunci când numărul absolut de granulocite atinge
cel puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 50000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de
tratament pentru cancer de sân
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
≥ 1.200 şi > 75.000 100
1.000 – < 1.200 sau 50.000 –75.000 75
700 – < 1.000 şi ≥ 50.000 50
< 700 sau < 50.000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
atinge 100000 (x 106/l).
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
de tratament pentru cancer ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1.500 şi ≥ 100.000 100
1000 – 1.500 sau 75.000 – 100.000 50
< 1000 sau < 75.000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
atinge 100000 (x 106/l).
Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile
Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul
următoarelor toxicităţi hematologice:
Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
Neutropenie febrilă
Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii
Mod de administrare
Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată în ambulatoriu. În general,
dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-un alt vas de sânge. Pacientul
trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienți vârstnici (cu vârsta >65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la pacienții vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor
pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Alăptarea (vezi pct.4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
5
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos (vezi
pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină reducerea
dozei sau, rar, întreruperea tratamentului. După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă,
numărul elementelor figurate periferice poate continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară
afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie. Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie
medulară cumulativă trebuie luat în considerare atunci când gemcitabina este administrată împreună cu
alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece
există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă
Cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) cu consecinţe potenţial severe au
fost raportate la pacienţii cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte
chimioterapice. La cei mai mulţi dintre pacienţii cu SEPR, au fost raportate hipertensiune arterială
acută şi crize convulsive, dar pot apărea şi alte simptome clinice cum sunt cefalee, letargie, confuzie şi
cecitate. Diagnosticul este cel mai bine confirmat prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). SEPR a
fost de obicei reversibil ca urmare a intervenţiilor suportive adecvate. În cazul în care pe durata
tratamentului apare SEPR, tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt şi trebuie luate măsuri de
susţinere, inclusiv controlul tensiunii arteriale şi tratament anticonvulsivant.
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindromul de extravazare capilară
Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţiunea este, de obicei, tratabilă
dacă este diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri
letale. Afecţiunea implică creşterea sistemică a permeabilităţii capilare, având ca rezultat o ieşire a
fluidelor şi a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Modificările de laborator includ
edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipertensiune arterială severă, insuficienţă
renală acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul
tratamentului, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive.
Sindromul de extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în
literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
6
Pulmonar
Au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonită interstiţială
sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) în legătură cu tratamentul cu gemcitabină.
Etiologia acestor reacţii este necunoscută. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza
ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic uremic
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol.
Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice
microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie,
creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH).
Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară
dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Fiecare flacon de Gemcitabină Teva a 200 mg conţine sodiu 3,5 mg ( 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul
7
cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin la o
săptămână după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de boală
sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în
timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau
să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu sau
fără vărsături, creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei
alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ
50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat
la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice. În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
8
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad
4 = 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până la
moderată şi afectează în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2 şi 4.4)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puţin frecvente
Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
(vezi pct. 4.4)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Aritmii, predominat de natură supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Rare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
Hipotensiune arterială
Foarte rare
Sindrom de extravazare capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte frecvente
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid
fără tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar
poate necesita tratament parenteral
9
Rare
Edem pulmonar
Sindrom de detresă respiratorie a adultului (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Foarte rare
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente
Creşterea valorilor serice ale concentraţiilor
transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a
fosfatazei alcaline
Frecvente
Creşterea bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă
hepatică şi deces
Rare
Creşterea valorilor gama-glutamiltransferazei
(GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică
asociate frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
Dorsalgii
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente
Hematurie
10
Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Tusea, rinita, starea generală
de rău, transpiraţiile şi tulburările de somn au
fost, de asemenea, raportate.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate Rare
Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere pentru tratamentul cancerului mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1.9) 1 (0.4) 15 (5.7) 3 (1.1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5.3) 1 (0.4)
Neutropenie 11 (4.2) 17 (6.6)* 82 (31.3) 45 (17.2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1.2) 0 12 (4.6) 1 (0.4)
Fatigabilitate 3 (1.2) 1 (0.4) 15 (5.7) 2 (0.8)
Diaree 5 (1.9) 0 8 (3.1) 0
Neuropatie motorie 2 (0.8) 0 6 (2.3) 1 (0.4)
Neuropatie senzorială 9 (3.5) 0 14 (5.3) 1 (0.4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
11
Administrarea în asociere pentru tratamentul cancerului vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
MVAC (metotrexat,
vinblastină, doxorubicină şi
cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament
gemcitabină plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 1 (0)
Administrarea în asociere pentru tratamentul cancerului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5.7) 4 (2.3) 39 (22.3) 9 (5.1)
Neutropenie 19 (10.9) 2 (1.1) 73 (41.7) 50 (28.6)
Trombocitopenie 18 (10.3) 2 (1.1) 53 (30.3) 8 (4.6)
Leucopenie 11 (6.3) 1 (0.6) 84 (48.0) 9 (5.1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.8) (0.0)
Neutropenie febrilă 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.1) (0.0)
Infecţie fără neutropenie 0 (0) 0 (0.0) (0.0) 1 (0.6)
Neuropatia senzorială a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
12
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de rozătoare
şi de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este
citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular),
blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro,
citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale
care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza,
enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii (dCTP),
destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor
dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu
dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe
de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai
mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
13
(valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei
trataţi cu 5-fluorouracil.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastazat, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină
au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau
carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii,
de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei
trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ
cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer de sân
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat
local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul
500 şi 2592 mg/m
2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
14
periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Eliminare
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi
vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25%
mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi
pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată sub
formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu
necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de
30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
15
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile cu privire la toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Acetat de sodiu trihidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane nedeschise: 2 ani.
Soluţie reconstituită:
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării pentru soluţia reconstituită cu o concentraţie de 38
mg/ml a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C. Soluţiile reconstituite de gemcitabină nu trebuie
păstrate la frigider, deoarece poate să apară cristalizarea.
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru condiţiile de mediu (15-25C,
lumină ambientală) sau la frigider (2-8C) pentru cel mult 72 de ore (3 zile) pentru soluţia diluată la
concentraţii între 0,1 mg/ml şi 30 mg/ml în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită şi diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu
este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării
medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească
24 de ore, la temperatura camerei, cu excepţia cazului în care reconstituirea (şi diluarea
suplimentară, dacă este cazul) a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon închis:
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
După deschidere:
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de clasă I, închis cu dop din cauciuc brombutilic gri şi sigilat cu capsă din
aluminium, cu capac colorat din polipropilenă. Flacoanele pot fi învelite în manşoane de protecţie.
Mărimi de ambalaj: 1, 5 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Atunci când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate precauţiile uzuale de
siguranţă pentru medicamentele citotoxice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într-un
recipient de siguranţă, iar personalul medical trebuie să poarte haine şi mănuşi de protecţie. Dacă nu
este disponibil un recipient de siguranţă, echipamentul de protecţie trebuie suplimentat cu o mască
pentru faţă şi ochelari de protecţie.
Dacă medicamentul intră în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie spălaţi
imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este
vărsată pe piele, clătiţi cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni privind reconstituirea (şi diluarea suplimentară, dacă este necesară)
Singurul solvent aprobat pentru reconstituirea pulberii care conţine gemcitabină este soluţia
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) (fără conservanţi). Din considerente legate de
solubilitate, concentraţia maximă a gemcitabinei după reconstituire este de 40 mg/ml. Reconstituirea la
concentraţii mai mari de 40 mg/ml poate duce la dizolvare incompletă şi trebuie evitată.
1. Se utilizează tehnici aseptice în timpul reconstituirii şi oricărei diluări suplimentare a
gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă intravenoasă.
2. Un flacon a 200 mg se reconstituie cu 5 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu sterilă 9
mg/ml (0,9 %), fără conservanţi,
Un flacon a 1000 mg se reconstituie cu 25 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu sterilă,
fără conservanţi
Un flacon a 2000 mg se reconstituie cu 50 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu sterilă,
fără conservanţi.
Se agită pentru a dizolva.
Volumul total după reconstituire este 5,26 ml (flaconul a 200 mg), respectiv 26,3 ml (flaconul
a 1000 mg) sau 52,6 ml (flaconul a 2000 mg).
Această diluare determină o concentraţie a gemcitabinei de 38 mg/ml, care include valoarea
volumului de înlocuire a pulberii. Diluarea suplimentară poate fi efectuată cu soluţie
perfuzabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservanţi.
Soluţia rezultată este limpede, iar culoarea variază de la incolor la culori deschise, pale.
3. Înainte de administrarea parenterală, medicamentele se inspectează vizual pentru a determina
prezenţa de particule şi modificările de culoare. În cazul în care se observă particule,
medicamentul nu se administrează.
Acest medicament este numai pentru o singură utilizare.
17
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti, România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6169/2014/01-03
6170/2014/01-03
6171/2014/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
