GITRABIN 38 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gitrabin 38 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie reconstituită (vezi pct. 6.6) conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat).
Flacon a 200 mg:
Fiecare flacon conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 200 mg conţine sodiu aproximativ 0,15 mmol (3,56 mg).
Flacon a 1 g:
Fiecare flacon conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 1 g conţine sodiu aproximativ 0,77 mmol (17,81 mg).
Flacon a 2 g:
Fiecare flacon conţine gemcitabină 2 g (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 2 g conţine sodiu aproximativ 1,54 mmol (35,62 mg).
Pentru lista tutu ror excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabi lă.
Masă compactă de culoare alb ă sau aproape albă. După reconstituire în clorură de sodiu 0,9%, soluţia
este limpede până la slab opalescentă şi incoloră până la slab gălbui.
pH-ul soluţiei reconstituite în soluţie de clorură de sodiu 0,9% este 3,0 ± 0,3.
Osmolaritatea soluţiei reconstituite (38 mg/ml gemcitabină, sub formă de clorhidrat, în soluţie de
clorură de sodiu 0,9%) este de 775 mOsm/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare
avansat local sau metastazat .
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în consider are la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
2
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentant o recădere după un inter val fără
recurenţă de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de platin ă.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu cancer mamar
inoperabil, recurent, local sau metastazat, care a recid ivat după terapia adjuvantă/neoadjuvantă.
Tratamentul anterior trebuie să includă o antraciclină , cu excepţia cazului în care există contraindicaţii
din punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către u n medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doze
Cancer de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2 , administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administ rată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 s ăptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de
manifestare al toxicităţii individuale .
Cancer pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. A ceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
timp de 3 săptămâni consecutiv, la fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare
ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de manifestare al toxicităţii individuale.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua
la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de manifestare al toxicităţii
individuale.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 de suprafaţă corporală, administrată în pe rfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile ). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii
individuale.
Cisplatina a fost utilizată î n doze cuprinse între 75-100 mg/m
2
o dată la fiecare 3 săptămâni.
Cancer mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul de manifestare al toxicităţii individuale. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu
g emcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel
puţin 1500 (x 10
6/l).
3
Cancer ovarian
Administrare în a sociere
G emcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile . Carboplatina va fi
administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de manifestare al
toxicită ţii individuale.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii
Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi
hepatice, pentr u a se identifica toxicitatea non -hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. În general, în
cazul toxicităţii non -hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături,
administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia
medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s- a re mis .
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să consultaţi Rezumat ul caracteristicilor produselor respective .
Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţii le terapeutice, înaintea fiecărei administrări , pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocit e. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 ( x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
1200 şi > 75000 100
1000-<1200 sau 50000-75000 75
700-<1000 şi ≥50000 50
<700 sau <50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi re luat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
trombocite atinge 100000 (x 106/l).
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
de tratament pentru cancer ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (<18 ani)
Gemcitabina n u este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţ a şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la punctul 6.1.
Alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicit atea.
5
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate supresa funcţia medulară, aceasta manifestându -se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie. Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea
fiecărei administrări privind numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în
considerare î ntreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată s upresia
medulară indusă medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi
de obicei nu determină reducerea dozei sau , ra r, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţi i cu funcţie medular ă afectată , tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, r iscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficiență hepatică
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
sau ciroză hepatică poate d etermina exacerbarea disfuncţiei hepatice preexistente .
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficiență
renal ă, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind
dozele indicate la aceste grupuri de pacienți (vezi pct. 4.2).
Radioterapie concomitentă Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Cardiovascular
Es te necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, d atorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei .
Pulmonar
Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) . Etiologia
acestor reacţi i este necunoscută. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea
stării pacientului.
Renal
Semne clinice sugestive pentru sindro mul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne
de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderi le rapide ale valorilor
hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină,
creatinin ă, ure e sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie
reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară d ializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitate a asupra fertilităţii , gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoareci i masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
6
Sodiu
Fiecare flacon a 200 mg gemcitabin ă conţine sodiu 3,56 mg (7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atu nci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că
tratamentul cu gemcitabin ă poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin la
o săptămână după iradiere.
Leziuni de tip postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului
de afecțiune sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăp tarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi
acest lucru se întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
7
În stu diile cu privire la toxicitate a asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoareci i masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratament ului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începer ii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu cons umul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau
să folosească utilaje până când se poate stabili c ă ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu
sau fără vărsături, creşterea transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate
la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre
pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii
cu cancer bronho-pulmonar); erupţ ii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25%
dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţii le adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clini ce
Frecvenţele sunt definite ca : foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice.
În cadrul fiecăre i
grup e de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
• Leucopenie (Neutropenie Gr ad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până la
moderată şi afectează în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2)
• Trombocitopenie
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Foarte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
• Cefalee
• Insomnie
• Somnolenţă
8
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Mai puţin frecvente
• Accident vascular cerebral
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente
• Aritmii, predominant de natură supraventriculară
• Insuficienţă cardiacă
Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
• Semne clinice de vasculită periferică şi gan grenă
• Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor , dar poate
necesita tratament parenteral
Rare
• Edem pulmonar
• Sindrom de detresă respiratorie a adultului (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
• Vărsături
• Greaţă
Frecvente
• Diaree
• Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
• Constipaţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
• Creştere a transaminazelor hepatice (ASAT şi
ALAT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
• Creştere a bilirubinei
Mai puţin frecvente
• Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă
hepatică şi deces
Rare
• Creştere a gama-glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
• Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică
asociate frecvent cu prurit
• Alopecie
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii buloase cutanate
• Ulceraţii
• Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Necro liză epidermică toxică
• Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgii
• Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
• Hematurie
• Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
• Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
• Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
• Simptome pseudo- gripale - cele mai frecvente
simptome sunt : febr ă, cefalee , frisoane, mialgie ,
asteni e şi anorexie . Tusea, rinita, starea generală
de rău , transpiraţiile şi tulburările de somn au fost,
de asemenea, raportate.
• Edeme/edeme periferice- inclusiv edem ul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
• Febră
• Astenie
• Frisoane
Rare
• Reacţii la nivelul l ocului de in jectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate
Rare
• Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
• Reactivarea leziunilor postiradiere
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina est e utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea , care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
10
Braţul de tratament cu paclitaxel
(N=259)
Braţul de tratament cu gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6) 82 (31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie
senzorială
9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*N eutropenia de gradul 4 c are durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului vezicii urinar e
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196)
Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174)
Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie
0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
11
D e asemenea, neuropatia senzorială a fost mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
perm ite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţ ii sunt ruga ţi să raportez e orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului
naţional de raportare descris în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterap eutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de
rozătoare şi de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta
este citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului
celular), blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G
1/S. In
vitro , citotoxic itatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non- clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea anti tumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non –letale
car e prezintă o acţiune antitumorală marcan tă asupra unui spectru larg de tumori la şoarece .
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozi dele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhib area sintezei de ADN,
prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleot id–reductaza,
enzima u nică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii
destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor
dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu
dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto- potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează în corporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă o nucleotid ă supli mentar ă. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de moarte celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
12
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţ i cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două
braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într -un studiu randomizat de fază III c are a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastazat, gemcitabina a demonstrat o rat ă de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai
mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8% , respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea , a fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
( valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
4,4 la 5,7 luni ( valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţi i trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei
trataţi cu 5 -fluorouracil.
Cancer pulmonar altul dec ât cel cu celule mici
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastazat , gemcitabina în asociere cu cisplatin a a demonstr at o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0% , respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
( valoarea logar itmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni ( valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într -un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatin ă comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s -a demonstrat că tolerabi litatea a fost similară în cele două braţe de tratament .
Carcinom ovarian
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de paciente cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi pe bază
de platină au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb)
sau carboplatină (Cb). S- a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
bolii, de la 5,8 la 8,6 luni ( valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu
cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 l uni (GCb) comparativ
cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer mamar
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacien te cu cancer mamar inoperabil, avansat
local sau metastazat care a recidivat după c himioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni ( valoarea logaritmică p=0,0002) la pacientele tratate cu
g emcitabină/paclitaxel comparativ cu cele tratate cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni ( valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacien tele
tratate cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cele trata te cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 P
roprietăţi farmacocinetice
13
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărb aţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul
500 şi 2592 mg/m
2
car e au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μ g/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μ g/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m
2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter -individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este p ractic completă într-un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe să ptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin –dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul m etabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
Clearance- ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră/ m
2 până la 92,2 l/oră/m2
fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter -individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance- ul este cu aproximativ 25% mai
mic decât în cazul bărbaţi lor. Deşi este rapid, clearance- ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare
să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată sub formă
de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance -ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită
scăder i ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodi ficată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră/ m
2.
În timpul săptămânii post-administr are, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabin ă
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
ma teriile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2/30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4 -5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3 -15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata
de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m
2): 28 -52 μg/ml.
Concent raţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
14
Formarea comp usului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră/ m
2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatin a, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnific ative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În s tudiil e privind toxicitate a după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoarec i şi
câin i, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, depende ntă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s –a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii fem elelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri - şi postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat
Hidroxid de sodiu 1 N (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
A cest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
3 an i.
Soluţia reconstituită
Stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pent ru 24 ore la
temperatura de 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă
15
soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare
dinaintea utilizării revine utilizatorului.
Soluţiile reconstituite de gemcitabină nu trebuie păstrate la frigider, deoarece poate să apară
cristalizarea.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra l a frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Gitrabin este ambalat în f lacon din sticlă incoloră ( tip I), cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu
capsă din aluminiu cu capac din polipropilenă. Flaconul va fi ambalat cu sau fără folie protectoare din
plastic.
Mărimi de ambalaj
Un flacon conţine gemcitabină 200 mg.
Un flacon conţine gemcitabină 1 g.
Un flacon conţine gemcitabină 2 g.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
A tunci când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate precauţiile uzuale de
siguranţă pentru medicamentele citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un
recipient de siguranţă şi trebuie purtată îmbrăcăminte de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient
de siguranţă, echipamentul de protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medic al. Dacă soluţia este vărsată pe
piele, trebuie clătită cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni privind reconstituirea (şi dilua rea ulterioară, dacă este efectuată)
Singurul solvent aprobat pentru reconstituirea pulberii sterile de gemcitabină este soluţia injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi). Din considerente de solubilitate, concentraţia
maximă de gem citabin ă în soluţia reconstitui tă este de 40 mg/ml. Reconstituirea la concentraţii mai
mari de 40 mg/ml poate produce dizolvare incompletă şi trebuie evitată.
- Se utilizează tehnici aseptice pe parcursul reconstituirii şi a oricărei diluări ulterioare a
g emcitabinei pentru administrare perfuzabilă intravenoasă.
- Pentru reconstituire se adaugă volumul adecvat de soluţie injectabilă sterilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%) fără conservanţi (cum este specificat în tabelul de mai jos) şi se amestecă pentru
dizolvare:
Prezentare Volumul de soluţie
injectabilă de clorură
de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), fără
conservanţi, de adăugat
Volumul total după
reconstituire
Concentraţia finală
200 mg 5 ml 5,26 ml 38 mg/ml
1 g 25 ml 26,3 ml 38 mg/ml
2 g 50 ml 52,6 ml 38 mg/ml
Poate f i efectuată o diluare suplimentară cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără
conservanţi. Soluţia reconstituită este limpede, incoloră până la slab gălbui.
16
- Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate
vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. În cazul în care se observă
particule, nu se administrează.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglement ările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6941/201 4/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZ AŢIEI
Reînnoire Autoriza ţie Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului
www.anm.ro
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gitrabin 38 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie reconstituită (vezi pct. 6.6) conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat).
Flacon a 200 mg:
Fiecare flacon conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 200 mg conţine sodiu aproximativ 0,15 mmol (3,56 mg).
Flacon a 1 g:
Fiecare flacon conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 1 g conţine sodiu aproximativ 0,77 mmol (17,81 mg).
Flacon a 2 g:
Fiecare flacon conţine gemcitabină 2 g (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 2 g conţine sodiu aproximativ 1,54 mmol (35,62 mg).
Pentru lista tutu ror excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabi lă.
Masă compactă de culoare alb ă sau aproape albă. După reconstituire în clorură de sodiu 0,9%, soluţia
este limpede până la slab opalescentă şi incoloră până la slab gălbui.
pH-ul soluţiei reconstituite în soluţie de clorură de sodiu 0,9% este 3,0 ± 0,3.
Osmolaritatea soluţiei reconstituite (38 mg/ml gemcitabină, sub formă de clorhidrat, în soluţie de
clorură de sodiu 0,9%) este de 775 mOsm/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare
avansat local sau metastazat .
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat.
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în consider are la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.
2
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentant o recădere după un inter val fără
recurenţă de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de platin ă.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu cancer mamar
inoperabil, recurent, local sau metastazat, care a recid ivat după terapia adjuvantă/neoadjuvantă.
Tratamentul anterior trebuie să includă o antraciclină , cu excepţia cazului în care există contraindicaţii
din punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către u n medic specialist în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doze
Cancer de vezică urinară
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2 , administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Doza trebuie administ rată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în
asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 s ăptămâni se repetă.
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de
manifestare al toxicităţii individuale .
Cancer pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. A ceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
timp de 3 săptămâni consecutiv, la fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare
ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de manifestare al toxicităţii individuale.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1
săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua
la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de manifestare al toxicităţii
individuale.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 de suprafaţă corporală, administrată în pe rfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile ). Reducerea
dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii
individuale.
Cisplatina a fost utilizată î n doze cuprinse între 75-100 mg/m
2
o dată la fiecare 3 săptămâni.
Cancer mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în
funcţie de gradul de manifestare al toxicităţii individuale. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu
g emcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel
puţin 1500 (x 10
6/l).
3
Cancer ovarian
Administrare în a sociere
G emcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile . Carboplatina va fi
administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de manifestare al
toxicită ţii individuale.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii
Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi
hepatice, pentr u a se identifica toxicitatea non -hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la
fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. În general, în
cazul toxicităţii non -hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături,
administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia
medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s- a re mis .
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să consultaţi Rezumat ul caracteristicilor produselor respective .
Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţii le terapeutice, înaintea fiecărei administrări , pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocit e. Anterior iniţierii unui ciclu,
pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 ( x 10
6/l) şi un număr de
trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu
recomandările din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
1200 şi > 75000 100
1000-<1200 sau 50000-75000 75
700-<1000 şi ≥50000 50
<700 sau <50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi re luat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului
următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de
trombocite atinge 100000 (x 106/l).
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
de tratament pentru cancer ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină(%)
> 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze
că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor
(vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (<18 ani)
Gemcitabina n u este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţ a şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la punctul 6.1.
Alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicit atea.
5
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate supresa funcţia medulară, aceasta manifestându -se prin leucopenie,
trombocitopenie şi anemie. Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea
fiecărei administrări privind numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în
considerare î ntreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată s upresia
medulară indusă medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi
de obicei nu determină reducerea dozei sau , ra r, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţi i cu funcţie medular ă afectată , tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, r iscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficiență hepatică
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
sau ciroză hepatică poate d etermina exacerbarea disfuncţiei hepatice preexistente .
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficiență
renal ă, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind
dozele indicate la aceste grupuri de pacienți (vezi pct. 4.2).
Radioterapie concomitentă Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi
cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Cardiovascular
Es te necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, d atorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei .
Pulmonar
Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) . Etiologia
acestor reacţi i este necunoscută. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea
stării pacientului.
Renal
Semne clinice sugestive pentru sindro mul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne
de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderi le rapide ale valorilor
hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină,
creatinin ă, ure e sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie
reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară d ializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitate a asupra fertilităţii , gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoareci i masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
6
Sodiu
Fiecare flacon a 200 mg gemcitabin ă conţine sodiu 3,56 mg (7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atu nci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere,
cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că
tratamentul cu gemcitabin ă poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin la
o săptămână după iradiere.
Leziuni de tip postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului
de afecțiune sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăp tarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi
acest lucru se întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
7
În stu diile cu privire la toxicitate a asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoareci i masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratament ului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere
privind crioconservarea de spermă anterior începer ii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu cons umul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau
să folosească utilaje până când se poate stabili c ă ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu
sau fără vărsături, creşterea transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate
la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre
pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii
cu cancer bronho-pulmonar); erupţ ii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25%
dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţii le adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clini ce
Frecvenţele sunt definite ca : foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date din studiile clinice.
În cadrul fiecăre i
grup e de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
• Leucopenie (Neutropenie Gr ad 3 = 19,3%; Grad 4
= 6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până la
moderată şi afectează în special numărul de granulocite
(vezi pct. 4.2)
• Trombocitopenie
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Foarte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
• Cefalee
• Insomnie
• Somnolenţă
8
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Mai puţin frecvente
• Accident vascular cerebral
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente
• Aritmii, predominant de natură supraventriculară
• Insuficienţă cardiacă
Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare Rare
• Semne clinice de vasculită periferică şi gan grenă
• Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor , dar poate
necesita tratament parenteral
Rare
• Edem pulmonar
• Sindrom de detresă respiratorie a adultului (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
• Vărsături
• Greaţă
Frecvente
• Diaree
• Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
• Constipaţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
• Creştere a transaminazelor hepatice (ASAT şi
ALAT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
• Creştere a bilirubinei
Mai puţin frecvente
• Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă
hepatică şi deces
Rare
• Creştere a gama-glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
• Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică
asociate frecvent cu prurit
• Alopecie
9
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii buloase cutanate
• Ulceraţii
• Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Necro liză epidermică toxică
• Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgii
• Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente
• Hematurie
• Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
• Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
• Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
• Simptome pseudo- gripale - cele mai frecvente
simptome sunt : febr ă, cefalee , frisoane, mialgie ,
asteni e şi anorexie . Tusea, rinita, starea generală
de rău , transpiraţiile şi tulburările de somn au fost,
de asemenea, raportate.
• Edeme/edeme periferice- inclusiv edem ul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după
întreruperea tratamentului.
Frecvente
• Febră
• Astenie
• Frisoane
Rare
• Reacţii la nivelul l ocului de in jectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate
Rare
• Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
• Reactivarea leziunilor postiradiere
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina est e utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse
nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea , care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
10
Braţul de tratament cu paclitaxel
(N=259)
Braţul de tratament cu gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6) 82 (31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie
senzorială
9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*N eutropenia de gradul 4 c are durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului vezicii urinar e
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196)
Braţul de tratament gemcitabină plus
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în tratamentul cancerului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu carboplatină
(N=174)
Braţul de tratament cu gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie
0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
11
D e asemenea, neuropatia senzorială a fost mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
perm ite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţ ii sunt ruga ţi să raportez e orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului
naţional de raportare descris în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie
monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterap eutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de
rozătoare şi de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază astfel că aceasta
este citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului
celular), blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G
1/S. In
vitro , citotoxic itatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non- clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea anti tumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non –letale
car e prezintă o acţiune antitumorală marcan tă asupra unui spectru larg de tumori la şoarece .
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinaze la nucleozi dele active difosfat (dFdCDP) şi
trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhib area sintezei de ADN,
prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleot id–reductaza,
enzima u nică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii
destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor
dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu
dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto- potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează în corporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă o nucleotid ă supli mentar ă. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce
în aparenţă procesul de moarte celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
12
Cancer de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţ i cu carcinom uroepitelial cu celule
tranziţionale avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două
braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al
timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Cancer pancreatic
Într -un studiu randomizat de fază III c are a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau
metastazat, gemcitabina a demonstrat o rat ă de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai
mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8% , respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea , a fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
( valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
4,4 la 5,7 luni ( valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţi i trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei
trataţi cu 5 -fluorouracil.
Cancer pulmonar altul dec ât cel cu celule mici
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastazat , gemcitabina în asociere cu cisplatin a a demonstr at o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0% , respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
( valoarea logar itmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la
7,6 la 9,1 luni ( valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ
cu cei trataţi cu cisplatină.
Într -un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost obsevată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatin ă comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambele studii s -a demonstrat că tolerabi litatea a fost similară în cele două braţe de tratament .
Carcinom ovarian
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de paciente cu carcinom ovarian epitelial
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi pe bază
de platină au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb)
sau carboplatină (Cb). S- a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
bolii, de la 5,8 la 8,6 luni ( valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu
cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 l uni (GCb) comparativ
cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Cancer mamar
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacien te cu cancer mamar inoperabil, avansat
local sau metastazat care a recidivat după c himioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni ( valoarea logaritmică p=0,0002) la pacientele tratate cu
g emcitabină/paclitaxel comparativ cu cele tratate cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni ( valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacien tele
tratate cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cele trata te cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 P
roprietăţi farmacocinetice
13
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărb aţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul
500 şi 2592 mg/m
2
car e au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μ g/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μ g/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m
2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter -individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.
Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este p ractic completă într-un
interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe să ptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin –dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti
metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul m etabolit, 2’–dezoxi–
2’,2’–difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
Clearance- ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră/ m
2 până la 92,2 l/oră/m2
fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter -individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance- ul este cu aproximativ 25% mai
mic decât în cazul bărbaţi lor. Deşi este rapid, clearance- ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare
să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată sub formă
de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance -ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită
scăder i ale dozei de gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodi ficată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră/ m
2.
În timpul săptămânii post-administr are, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabin ă
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
ma teriile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2/30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4 -5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3 -15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata
de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m
2): 28 -52 μg/ml.
Concent raţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
14
Formarea comp usului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră/ m
2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatin a, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnific ative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În s tudiil e privind toxicitate a după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoarec i şi
câin i, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, depende ntă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s –a observat vreun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii fem elelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a
dezvoltării peri - şi postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Acetat de sodiu trihidrat
Hidroxid de sodiu 1 N (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
A cest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
3 an i.
Soluţia reconstituită
Stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pent ru 24 ore la
temperatura de 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă
15
soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare
dinaintea utilizării revine utilizatorului.
Soluţiile reconstituite de gemcitabină nu trebuie păstrate la frigider, deoarece poate să apară
cristalizarea.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra l a frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Gitrabin este ambalat în f lacon din sticlă incoloră ( tip I), cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu
capsă din aluminiu cu capac din polipropilenă. Flaconul va fi ambalat cu sau fără folie protectoare din
plastic.
Mărimi de ambalaj
Un flacon conţine gemcitabină 200 mg.
Un flacon conţine gemcitabină 1 g.
Un flacon conţine gemcitabină 2 g.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
A tunci când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate precauţiile uzuale de
siguranţă pentru medicamentele citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un
recipient de siguranţă şi trebuie purtată îmbrăcăminte de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient
de siguranţă, echipamentul de protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medic al. Dacă soluţia este vărsată pe
piele, trebuie clătită cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni privind reconstituirea (şi dilua rea ulterioară, dacă este efectuată)
Singurul solvent aprobat pentru reconstituirea pulberii sterile de gemcitabină este soluţia injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi). Din considerente de solubilitate, concentraţia
maximă de gem citabin ă în soluţia reconstitui tă este de 40 mg/ml. Reconstituirea la concentraţii mai
mari de 40 mg/ml poate produce dizolvare incompletă şi trebuie evitată.
- Se utilizează tehnici aseptice pe parcursul reconstituirii şi a oricărei diluări ulterioare a
g emcitabinei pentru administrare perfuzabilă intravenoasă.
- Pentru reconstituire se adaugă volumul adecvat de soluţie injectabilă sterilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%) fără conservanţi (cum este specificat în tabelul de mai jos) şi se amestecă pentru
dizolvare:
Prezentare Volumul de soluţie
injectabilă de clorură
de sodiu 9 mg/ml
(0,9%), fără
conservanţi, de adăugat
Volumul total după
reconstituire
Concentraţia finală
200 mg 5 ml 5,26 ml 38 mg/ml
1 g 25 ml 26,3 ml 38 mg/ml
2 g 50 ml 52,6 ml 38 mg/ml
Poate f i efectuată o diluare suplimentară cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără
conservanţi. Soluţia reconstituită este limpede, incoloră până la slab gălbui.
16
- Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate
vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. În cazul în care se observă
particule, nu se administrează.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglement ările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6941/201 4/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZ AŢIEI
Reînnoire Autoriza ţie Septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului
www.anm.ro
