ASCORD 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ASCORD 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 10,36 mg atorvastatină calcică echivalent cu 10 mg atorvastatină.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 78,11 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare albă până la aproape albă, inscripţionate cu „RX 12” pe o faţă
şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Ascord este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute
ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor la
adulţi, adolescenţi şi copii în vârstă de cel puţin 10 ani cu hipercolesterolemie primară incluzând
hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare
tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când dieta şi alte măsuri non-farmacologice
nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Ascord este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi
LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Ascord, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu
Ascord.
2
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Ascord 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4
săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Ascord 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare
4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După aceea, fie se creşte doza până la o doză
maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină
pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori
ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor
clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Insuficienţă hepatică
Ascord trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ascord
este contraindicat la pacienţi cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în
tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie reevaluaţi în mod periodic
pentru a se aprecia progresul.
3
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi, care poate fi
crescută până la 20 mg pe zi. La pacienţii copii şi adolescenţi, ajustarea dozei trebuie efectuată în
funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabilitate. Datele privind siguranţa la pacienţii copii
şi adolescenţi trataţi cu doze mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt
limitate.
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată
în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Ascord este indicat pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează
nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
Ascord este contraindicat la pacienţi:
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament
enumeraţi la pct.6.1.
- cu boli hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice
ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o
creştere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale (LSVN) se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Ascord (vezi pct.
4.8).
Ascord trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool
etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană,
care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat
tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special,
la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic
sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu
este stabilit şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare
înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
4
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta
musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către
rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie,
care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi pentru
rabdomioliză. Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea
iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Insuficienţă renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată
în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale
de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,
pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău
sau febră.
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate
valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5
ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt;
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului;
- Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă
statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului;
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai
5
CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează
HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de
miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
eritromicină, niacină, ezetimibă, telaprevir sau combinaţii de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se
va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor
medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu
medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea
tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau
în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului
fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la
pacienții cărora li s-au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie
sfătuit să solicite imediat recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară,
durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic
sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de
atorvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere
medicală atentă.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în
cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se
suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glucoza din sânge şi la unii
pacienţi, cu risc ridicat de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este
similar cu cel din diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către
statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii
cu risc (glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, trigliceride crescute, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în conformitate cu liniile directoare naţionale.
Excipienţi
Ascord conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu
transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De
asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte
medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi
ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii
de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc
crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca
urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare
o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului.
Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450
3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este
necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi
Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
7
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Ascord. Cu toate acestea, efectele
hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi Ascord, comparativ cu
administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid
fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau
farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv
unele decese) la pacienţii la care se administrează această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe
durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Colchicină
Deşi nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi colchicină, au fost raportate cazuri
de miopatie cu atorvastatina administrată concomitent cu colchicină, şi se recomandă prudenţă atunci
când se prescrie atorvastatină cu colchicină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Ascord şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină în doză de 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate
doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează
tratament cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea
administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a
asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui
timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de
timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică
doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care
nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări
ale timpului cu protrombină.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de
la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
8
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitant asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doză (mg) Modificare
a ASC& Recomandări clinice
#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 8 zile (zilele 14
-21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9.4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi.
Se recomandă monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la fiecare 8
ore, 10 zile 20 mg, doză
unică ↑ 7.9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile ↑ 8.7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile 20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 5.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg de două
ori pe zi, 9 zile 80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile ↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir (300 mg de
două ori pe zi de la zilele 5-7,
doză crescută până la 400 mg
de două ori pe zi în ziua 8),
zilele 4-18, 30 minute după
administrarea de atorvastatină 40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori
pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi, 4 zile 40 mg, doză
unică ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 28
zile↑ 1.7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o dată
pe zi * 40 mg, doză
unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 de zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor
pacienţi.
9
&
Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie
(de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de
exemplu 0% = nicio modificare)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.
De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o
descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de
suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a
ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă a atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”,
descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză (mg) Modificarea
ASC & Recomandări clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe
zi, timp de 22
de zile Contraceptiv oral o dată pe zi, 2
luni
- noretindronă 1 mg
-
etinilestradiolul 35 µg
↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe
zi, timp de 15 * Fenazonă, 600 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 2
săptămâni ↓ mai puţin
de 1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru ori
pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile 10 mg, timp de 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrare în
acelaşi timp) 40 mg, doză
unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică.
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză
unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi,
7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
10
zile
10 mg, doză
unică Tipranavir 500 mg de două ori pe
zi/ritonavir 200 mg de două ori
pe zi, 7 zile Nicio
modificareFără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
zile Fosamprenavir 1400 mg de două
ori pe zi, 14 zile ↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
zile Fosamprenavir 700 mg de două
ori pe zi/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zileNicio
modificareFără recomandări specifice.
&
Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Ascord este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost
determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost
înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-
CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este
un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de
rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra
riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Ascord nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână
gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Ascord trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau
până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează Ascord nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în
timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ascord are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
11
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi
pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la atorvastatină, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤
1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
12
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au
fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare,
tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita
superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost
reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date referitoare la siguranţă din studiile clinice cuprinde date privind siguranţa provenind de
la 249 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau
vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă
între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori crescute ale concentraţiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei, valori crescute
ale concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfokinazei.
Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării pe termen lung la
copii şi adolescenţi este limitată.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
13
Disfuncţii sexuale
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
Diabet zaharat: frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glucoza din
sânge à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC> 30 kg/m
2, trigliceride crescute, antecedente de
hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Ascord. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie
monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie
mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o
creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-
33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi
apolipoproteinei A
1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii
cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
14
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în
cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb,
multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502
pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive
asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct
miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l
+ 0,8 (78,9 mg/dl + 30 comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul
iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare
medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la
momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a
concentraţiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea
medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea
medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001).
Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9%
(pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o
reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în
cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate
dozelor mai mici.
Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.
Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a
fost investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la
prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.
Sindromul coronarian acut
În studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină
n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă).
Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16
săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia
criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac
resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând
o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a
respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de
15
evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%,
atorvastatină 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este
descris la punctul 4.8.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu
randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-
Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără
infarct mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin,
vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi,
valori ale raportului colesterol total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie
ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice,
proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru
un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină,
fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1
Valoarea p
BC letală plus IM
non-letal
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare
Totalul
evenimentelor
coronariene 36%
20%
29% 100 comparativ
cu 154
389 comparativ
cu 483
178 comparativ
cu 247 1,1%
1,9%
1,4% 0,0005
0,0008
0,0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de
3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de
subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost
observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente
în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la
pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost
semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul
antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost
semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
16
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii
cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară
şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi
pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente
fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo) Reducerea riscului
absolut (%)
1 Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal
şi non-letal, IM
silenţios, deces
prin BC acută,
angină instabilă,
BAC, ACTP,
revascularizare,
accident vascular
cerebral)
IM (IMA letal şi
non-letal, IM
silenţios)
Accident vascular
cerebral (letal şi
non-letal) 37%
42%
48% 83 comparativ cu
127
38 comparativ cu
64
21 comparativ cu
39 3,2%
1,9%
1,3% 0,0010
0,0070
0,0163
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de
urmărire de 3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata
mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu
atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care
au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu
aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta
între 21 – 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului
de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în
timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo.
Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
17
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal
sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03
după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta
B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de comprimate.
Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine
tolerată.
Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-
colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a
căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima
determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului
lipidic a fost similară în ambele cohorte, indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza
iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta, modificarea faţă de valorea iniţială, în
procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul
expunerilor.
18
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani
Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în
postmenarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu
atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi
pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 4 săptămâni doza de
atorvastatină (administrată o dată pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni
ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului
total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale
fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l
(interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în
tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg
atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au
scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte
reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
heterozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale
homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia
incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.
19
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto-
şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie
a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la
30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi
activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la
pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi:
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi adolescenţi (vârsta cuprinsă
între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului 4
mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de comprimate
masticabile sau respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi.
Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al
atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi a reieşit
similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea
corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex:
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru C
max şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe
nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra
lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală:
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică:
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax de
aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli hepatice cronice generate de
alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1:
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la
atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor
care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4
ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi,
este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile asupra
eficacităţii sunt necunoscute.
20
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial
mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute
(care au determinat ASC
0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată)
au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate
fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală
a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit
transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu
cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Carbonat de sodiu anhidru
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat de sodiu
Butilhidroxianisol
Butilhidroxitoluen
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Lecitină (E 322)
Gumă Xantan (E 415)
Cerneală de inscripţionare
Shellac 45%
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
21
Cutie cu 2 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 folii termosudate din Al/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 4 folii termosudate din Al/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 folii termosudate din Al/Al a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1795/2009/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Iunie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ASCORD 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 10,36 mg atorvastatină calcică echivalent cu 10 mg atorvastatină.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 78,11 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare albă până la aproape albă, inscripţionate cu „RX 12” pe o faţă
şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Ascord este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute
ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor la
adulţi, adolescenţi şi copii în vârstă de cel puţin 10 ani cu hipercolesterolemie primară incluzând
hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare
tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când dieta şi alte măsuri non-farmacologice
nu au un efect satisfăcător.
De asemenea, Ascord este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi
LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Ascord, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a
concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu
Ascord.
2
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Ascord 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4
săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Ascord 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare
4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După aceea, fie se creşte doza până la o doză
maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină
pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori
ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor
clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Insuficienţă hepatică
Ascord trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ascord
este contraindicat la pacienţi cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacienţi vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în
tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie reevaluaţi în mod periodic
pentru a se aprecia progresul.
3
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi, care poate fi
crescută până la 20 mg pe zi. La pacienţii copii şi adolescenţi, ajustarea dozei trebuie efectuată în
funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabilitate. Datele privind siguranţa la pacienţii copii
şi adolescenţi trataţi cu doze mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt
limitate.
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată
în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Ascord este indicat pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează
nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
Ascord este contraindicat la pacienţi:
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament
enumeraţi la pct.6.1.
- cu boli hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice
ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La
pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie
hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o
creştere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale (LSVN) se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Ascord (vezi pct.
4.8).
Ascord trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool
etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană,
care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat
tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special,
la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic
sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu
este stabilit şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare
înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
4
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta
musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către
rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie,
care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi pentru
rabdomioliză. Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea
iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
Insuficienţă renală
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată
în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză
Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale
de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile
urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
Determinarea creatin kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în
prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece
astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,
pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău
sau febră.
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate
valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5
ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt;
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului;
- Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal,
reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă
statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului;
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă
rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite
medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai
5
CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează
HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de
miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
eritromicină, niacină, ezetimibă, telaprevir sau combinaţii de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se
va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor
medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu
medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea
tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării
concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de
atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau
în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului
fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la
pacienții cărora li s-au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie
sfătuit să solicite imediat recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară,
durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic
sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de
atorvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere
medicală atentă.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în
cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se
suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glucoza din sânge şi la unii
pacienţi, cu risc ridicat de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este
similar cu cel din diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către
statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii
cu risc (glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m
2, trigliceride crescute, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în conformitate cu liniile directoare naţionale.
Excipienţi
Ascord conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
6
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu
transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De
asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte
medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi
ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii
de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc
crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar
administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca
urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare
o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului.
Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450
3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea
simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după
administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este
necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii
sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare
asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi
Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
7
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.
Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Ascord. Cu toate acestea, efectele
hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi Ascord, comparativ cu
administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid
fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau
farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv
unele decese) la pacienţii la care se administrează această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe
durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Colchicină
Deşi nu au fost efectuate studii de interacţiune cu atorvastatină şi colchicină, au fost raportate cazuri
de miopatie cu atorvastatina administrată concomitent cu colchicină, şi se recomandă prudenţă atunci
când se prescrie atorvastatină cu colchicină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Ascord şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină în doză de 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate
doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează
tratament cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea
administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a
asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui
timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de
timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică
doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care
nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări
ale timpului cu protrombină.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de
la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
8
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitant asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doză (mg) Modificare
a ASC& Recomandări clinice
#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 8 zile (zilele 14
-21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9.4 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi.
Se recomandă monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la fiecare 8
ore, 10 zile 20 mg, doză
unică ↑ 7.9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă 10 mg o dată pe
zi, timp de 28 de
zile ↑ 8.7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile 20 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 5.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg de două
ori pe zi, 9 zile 80 mg o dată pe
zi, timp de 8 zile ↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir (300 mg de
două ori pe zi de la zilele 5-7,
doză crescută până la 400 mg
de două ori pe zi în ziua 8),
zilele 4-18, 30 minute după
administrarea de atorvastatină 40 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3.9 ori În cazurile în care
administrarea concomitentă
cu atorvastatină este
necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 40 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori
pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 3.3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi, 4 zile 40 mg, doză
unică ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi/Ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 4 zile ↑ 2.3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi, timp de 28
zile↑ 1.7 ori^ Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o dată
pe zi * 40 mg, doză
unică ↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 de zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului
sau după modificarea
dozelor de diltiazem, se
recomandă monitorizarea
clinică adecvată a acestor
pacienţi.
9
&
Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie
(de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă
diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de
exemplu 0% = nicio modificare)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.
De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o
descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de
suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a
ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă a atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”,
descreşterea prin “↓”
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de
atorvastatină şi
schema de
administrare Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză (mg) Modificarea
ASC & Recomandări clinice
80 mg o dată pe
zi, timp de 10
zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile ↑ 15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe
zi, timp de 22
de zile Contraceptiv oral o dată pe zi, 2
luni
- noretindronă 1 mg
-
etinilestradiolul 35 µg
↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe
zi, timp de 15 * Fenazonă, 600 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice.
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai mici şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 2
săptămâni ↓ mai puţin
de 1%^ Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de
hidroxid de magneziu şi
aluminium, 30 ml de patru ori
pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi, timp de 4
săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile 10 mg, timp de 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrare în
acelaşi timp) 40 mg, doză
unică ↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică.
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (doze separate) 40 mg, doză
unică ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi,
7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică acestor pacienţi.
10
zile
10 mg, doză
unică Tipranavir 500 mg de două ori pe
zi/ritonavir 200 mg de două ori
pe zi, 7 zile Nicio
modificareFără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
zile Fosamprenavir 1400 mg de două
ori pe zi, 14 zile ↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe
zi, timp de 4
zile Fosamprenavir 700 mg de două
ori pe zi/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zileNicio
modificareFără recomandări specifice.
&
Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Ascord este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost
determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost
înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-
CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este
un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de
rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra
riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Ascord nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână
gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Ascord trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau
până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care
utilizează Ascord nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în
timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ascord are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
11
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi
pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt
tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la atorvastatină, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤
1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: rinofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
12
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem, dermatită buloasă incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au
fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare,
tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita
superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost
reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a
valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date referitoare la siguranţă din studiile clinice cuprinde date privind siguranţa provenind de
la 249 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau
vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi aveau vârsta cuprinsă
între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori crescute ale concentraţiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei, valori crescute
ale concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfokinazei.
Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării pe termen lung la
copii şi adolescenţi este limitată.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
13
Disfuncţii sexuale
Depresie
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
Diabet zaharat: frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glucoza din
sânge à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC> 30 kg/m
2, trigliceride crescute, antecedente de
hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Ascord. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie
monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie
mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o
creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-
reductazei, codul ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin
intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-
33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi
apolipoproteinei A
1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii
cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
14
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o
fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi
scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până
la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în
cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb,
multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502
pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive
asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct
miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l
+ 0,8 (78,9 mg/dl + 30 comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul
iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare
medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la
momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a
concentraţiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea
medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea
medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001).
Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9%
(pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o
reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în
cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate
dozelor mai mici.
Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.
Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a
fost investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la
prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.
Sindromul coronarian acut
În studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină
n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă).
Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16
săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia
criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac
resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând
o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a
respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de
15
evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%,
atorvastatină 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este
descris la punctul 4.8.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu
randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-
Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără
infarct mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin,
vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi,
valori ale raportului colesterol total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie
ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice,
proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru
un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină,
fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducerea
riscului absolut
(%)
1
Valoarea p
BC letală plus IM
non-letal
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare
Totalul
evenimentelor
coronariene 36%
20%
29% 100 comparativ
cu 154
389 comparativ
cu 483
178 comparativ
cu 247 1,1%
1,9%
1,4% 0,0005
0,0008
0,0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de
3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu
212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de
subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost
observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente
în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la
pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost
semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul
antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost
semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
16
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii
cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară
şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi
pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente
fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ (%) Numărul de
evenimente
(atorvastatină faţă
de placebo) Reducerea riscului
absolut (%)
1 Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare
majore (IMA letal
şi non-letal, IM
silenţios, deces
prin BC acută,
angină instabilă,
BAC, ACTP,
revascularizare,
accident vascular
cerebral)
IM (IMA letal şi
non-letal, IM
silenţios)
Accident vascular
cerebral (letal şi
non-letal) 37%
42%
48% 83 comparativ cu
127
38 comparativ cu
64
21 comparativ cu
39 3,2%
1,9%
1,3% 0,0010
0,0070
0,0163
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de
urmărire de 3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata
mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu
atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care
au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu
aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta
între 21 – 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului
de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în
timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo.
Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
17
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal
sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03
după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în
antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru
accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru
atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1%
(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta
B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de comprimate.
Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine
tolerată.
Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-
colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a
căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima
determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului
lipidic a fost similară în ambele cohorte, indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza
iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta, modificarea faţă de valorea iniţială, în
procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul
expunerilor.
18
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani
Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în
postmenarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu
atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi
pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 4 săptămâni doza de
atorvastatină (administrată o dată pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni
ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului
total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale
fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l
(interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în
tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg
atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au
scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte
reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
heterozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale
homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia
incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)
fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în
procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.
19
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto-
şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie
a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la
30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi
activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la
pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi:
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi adolescenţi (vârsta cuprinsă
între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului 4
mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de comprimate
masticabile sau respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi.
Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al
atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi a reieşit
similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea
corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex:
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru C
max şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe
nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra
lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală:
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale
atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică:
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax de
aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli hepatice cronice generate de
alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1:
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la
atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor
care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4
ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi,
este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile asupra
eficacităţii sunt necunoscute.
20
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial
mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute
(care au determinat ASC
0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată)
au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate
fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală
a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit
transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu
cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Carbonat de sodiu anhidru
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat de sodiu
Butilhidroxianisol
Butilhidroxitoluen
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Lecitină (E 322)
Gumă Xantan (E 415)
Cerneală de inscripţionare
Shellac 45%
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
21
Cutie cu 2 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 folii termosudate din Al/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 4 folii termosudate din Al/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 folii termosudate din Al/Al a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1795/2009/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Iunie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
