OSSICA 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
OSSICA 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat
168,81 mg).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 294,69 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, ovale, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „M24” pe una
dintre feţe, cealaltă faţă fiind nemarcată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură
(vezi pct. 5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col
femural nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat Ossica 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se
administreze comprimatul la aceeaşi dată în fiecare lună.
Ossica 150 mg comprimate filmate trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la
ultima masă) şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în
ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament administrat oral sau a
suplimentelor (incluzând calciu).
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat Ossica 150 mg dimineaţa
după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul
următoarei administrări.
Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.
Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să
aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată
anterior.
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
2 Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar
este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Ossica nu este recomandat la pacientele cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza
experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care
clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnice (>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Ossica nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a fost studiată la
acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare:
Administrare orală.
- Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce
pacienta stă aşezată sau este în ortostatism.
- Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni
privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă
să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Ossica.
- Apa este singura băutură cu care trebuie administrată Ossica.
- Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de apariţie a
unei ulceraţii orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Hipocalcemie
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia
- Incapacitatea de a sta în ortostatism sau în şezut timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Ossica. De asemenea, alte
tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important
aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
Iritaţie gastro-intestinală
Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal
superior. Din cauza acestor efecte posibil iritante şi a potenţialului de agravare a bolii preexistente,
este necesarǎ prudenţǎ atunci când acidul ibandronic este administrat la pacientele cu tulburări active
3 la nivelul tractului gastro-intestinal superior (de exemplu, cunoscutul esofag Barrett, disfagie, alte
afecţiuni esofagiene, gastritǎ, duodenitǎ sau ulcere).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală, au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagitǎ,
ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori
însoţite de sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforaţie. Riscul de evenimente adverse
esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu respectǎ instrucţiunile de administrare
şi/sau care continuǎ sǎ utilizeze bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive pentru
iritaţia esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie deosebitǎ şi să fie capabile sǎ respecte
instrucţiunile de administrare (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indicǎ o posibilă reacţie esofagiană şi
pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea Ossica şi să solicite asistenţǎ medicalǎ în cazul
în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravare a
pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost
raportate ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu
complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu iritaţia
gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la
pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate,
iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a
raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Ossica la pacientele cu factori de risc
concomitenţi.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru
fiecare pacientă:
Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu
potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi
doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă;
Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu: anemie, coagulopatii, infecţie), fumat;
Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie
la nivelul capului şi gâtului;
Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător,
antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile
dentare.
Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Ossica. Pe
durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi
trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Ossica.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie
avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Ossica, până când afecţiunea se remite şi
factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
4 Osteonecroză a canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Insuficienţa renală
Datorită experienţei clinice limitate, Ossica nu este recomandat la pacientele cu clearance al
creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţa la galactoză
Acest medicament conţine lactozǎ.
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa
alimentelor. Îndeosebi produsele care conţin calciu, incluzând laptele şi alţi cationi polivalenţi (cum
sunt aluminiu, magneziu, fier), pot să interfereze cu absorbţia Ossica, aşa cum reiese din studiile
efectuate la animale. Din acest motiv, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6
ore) înainte de administrarea Ossica şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea
de Ossica (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este supus metabolizării.
Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) să interfereze cu absorbţia
Ossica. De aceea, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin 6
ore înainte de administrarea Ossica şi timp de 1 oră după administrarea Ossica.
5 Acidul acetilsalicilic şi AINS
Deoarece atât acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) cât şi
bifosfonaţii sunt asociaţi cu iritaţia gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul
administrării concomitente (vezi pct. 4.4).
Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a regimului de
administrare lunară cu cel al administrării zilnice de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre paciente au
utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul şi,
respectiv, doi ani. În rândul acestor paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro-
intestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg comprimate filmate o dată pe lună a
fost similară celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei în perioada postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil din cauza acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se
situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este
necesară ajustarea dozei, dacă Ossica este administrat concomitent cu antagonişti H
2
sau cu alte
substanţe active care determină creşterea pH-ului gastric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ossica este utilizat doar la femei aflate în postmenopauză şi nu trebuie utilizat de cǎtre femeile aflate
în perioada fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide.
Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om,
riscul potenţial nu este cunoscut.
Ossica nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excreteazǎ în laptele uman. Studiile la femelele de şobolani
care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrarea intravenoasă.
Ossica nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic a scăzut
fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic
a scăzut fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca ibandronatul să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar, iritaţii gastro-intestinale, inflamaţii oculare (vezi paragraful
„Descrierea reacţiilor adverse selectate” şi pct. 4.4).
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost artralgia şi simptomele asemănătoare gripei.
Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară
6 sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita
măsuri terapeutice (vă rugăm să consultaţi paragraful „Afecţiune asemănătoare gripei”).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării orale a acidului
ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate cu
placebo; marea majoritate dintre paciente au provenit dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor
desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).
Într-un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză, pe durata a doi ani (BM
16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi
ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală a
pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acidul ibandronic 150
mg o dată pe lună, după un an şi, respectiv, doi ani. Majoritatea cazurilor nu au determinat
întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu se poate estima din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse la medicament care au apărut la femei aflate în postmenopauză care au
primit acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază
III BM 16549 şi MF 4411 şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbare a
astmului bronşic Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli
Tulburări oculare
Inflamaţie
oculară*†
Tulburări
gastro-intestinale* Esofagită, gastrită,
boală de reflux
gastro-esofagian,
dispepsie, diaree,
durere abdominală,
greaţă Esofagită,
inclusiv ulceraţii
sau stricturi
esofagiene şi
disfagie,
vărsături,
flatulenţă Duodenită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie Angioedem,
edem facial,
urticarie Sindrom
Stevens-
Johnson†,
Eritem
polimorf†,
Dermatită
buloasă†
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie, mialgie,
durere musculo-
scheletică, crampe
musculare, rigiditate
musculo-scheletică Dorsalgie Fracturi
subtrohanteriene
şi de diafiză
femurală atipice† Osteonecroză de
maxilar*†,
Osteonecroză a
canalului auditiv
extern (reacții
7adverse
specifice clasei
bifosfonaților)
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Afecţiune
asemănătoare gripei* Fatigabilitate
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse gastro-intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro-intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastro-esofagian controlat medicamentos,
au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat
diferenţe între incidenţele evenimentelor adverse în porţiunea superioară a tractului gastro-intestinal
apărute în cazul regimului de tratament cu 150 mg o dată pe lună, comparativ cu cele apărute în cazul
regimului de tratament cu 2,5 mg o dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau
durere osoasă.
Osteonecrozǎ de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). În perioada
ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu Ossica.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul în cazul
administrǎrii orale poate determina reacţii adverse în porţiunea superioară a tractului gastro-intestinal
(cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega
Ossica, trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din
cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în
ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine clasei de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor,
fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La
femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creştere progresivă netă a masei de
substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-
ului osos spre valorile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi sau extracte tumorale ori prezenţa tumorilor. La şobolanii tineri (creştere
rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a
masei osoase comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al
activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării, chiar la
doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării
zilnice cât şi a celei intermitente, cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost
confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea
împotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate în postmenopauză cărora li s-a
administrat pe cale orală o dozǎ de 150 mg, la interval de 28 zile, până la un total de patru doze,
inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai
devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a
inhibǎrii maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze,
valoarea medie a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la 56%
la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o
diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
9 Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice, trebuie luaţi în considerare
factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea micǎ a DMO, vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporalǎ redusǎ.
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca
şi cea a acidului ibandronic 2,5 mg utilizat o dată pe zi, în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un
studiu dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani, la femei aflate în perioada
postmenopauză cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu
scor T sub –2,5 DS). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de
confirmare a criteriului principal de evaluare după doi ani (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi
ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549.
Date obţinute după un an în
studiul BM 16549 Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16549
Valori relative medii ale
modificării faţă de valorile
iniţiale % [IÎ 95%] Acid
ibandronic
2,5 mg
o dată pe zi
(N=318) Acid
ibandronic
150 mg o
dată pe lună
(N=320) Acid
ibandronic 2,5
mg o dată pe zi
(N=294) Acid
ibandronic
150 mg o dată
pe lună
(N=291)
DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare
L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5]
6,6 [6,0, 7,1]
DMO la nivelul şoldului 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
DMO la nivelul colului
femural 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
DMO la nivelul
trohanterului 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară celei a
acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002 şi la doi ani, p<0,001.
După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare decât sau egală cu valoarea
iniţialǎ (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre
pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004)
dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună, respectiv 86,4% dintre
cele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o datǎ pe zi, au rǎspuns la tratament.
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic
2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai
mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele la care s-a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic
2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau
egale cu valorile iniţiale.
În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale
lombare cât şi cea a întregului şold, 83,9% (p<0,001) şi 65,7% dintre pacientele cărora li s-a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi, au
10 prezentat răspuns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani, 78,7%
(p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării dozei de 150
mg o dată pe lună, respectiv a dozei de 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg
o dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra
fracturilor, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi
relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic
(tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg
o dată pe zi şi de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a
administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă
(perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55
până la 80 de ani, care erau de cel puţin 5 ani în postmenopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei
lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4)
şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au primit zilnic câte
500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul
ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a
incidenţei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere
a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după
1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a
demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49%
(p=0,011). Efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat în plus prin reducerea
semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ%
95%)
Placebo
(N=974) Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric 62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală
evidenţiată clinic 49% (14,03, 69,49)
11 Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul întregului
şold, în cel de al treilea an -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a sub-populaţiilor de
paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de
fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ%
95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587) Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric 59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală
evidenţiată clinic 50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an 1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul întregului
şold, în cel de al treilea an -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor
non-vertebrale, cu toate acestea administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficace în cadrul sub-
populaţiei cu risc crescut (DMO col femural, scor T < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului
de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
non-vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială.
Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului
femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-menopauză şi o reducere maximă
obţinută într-o perioadă de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale resorbţiei osoase crescute
anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile în postmenopauză a
demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
12 Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi
adolescenţi, deoarece nu a fost studiată la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la
om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior
este rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată, până la
doza orală de 50 mg cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această
doză. Concentraţiile plasmatice maxime s-au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră),
în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de
aproximativ 0,6%. Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau
băuturi (altele decât apa). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic
este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele
care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii
în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât
biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la
mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemicǎ. La om, la
concentraţii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85-87% (determinată in
vitro) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente, datorate deplasării au un potenţial mic.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-
50% la femeile aflate în postmenopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală. Fracţia
neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai
mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid,
atingând 10% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 ore după administrarea
intravenoasă şi de 8 ore dupǎ administrarea orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160
ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în postmenopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că
diferenţa între clearance-ul aparent total şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la
nivel osos.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la
şobolani.
13 Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni în ceea ce
priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine
africană.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod linear de clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Cl
cr egal cu
sau mai mare de 30 ml/min), aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549, în cadrul cǎruia majoritatea
pacientelor au avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă (Cl
cr mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o
doză orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori
mai mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost
de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance-ul total, renal şi non-
renal, a scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a
existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate,
acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s-au evaluat la pacientele aflate în stadii
terminale ale bolii renale, tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente,
proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare, acidul ibandronic nu
trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este
eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară
la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul
factor de luat în considerare (vezi paragraful „Insuficienţă renală”).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri
considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă
mică pentru utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F
1 la şobolani, la o expunere de cel puţin 35 de ori mai
mare decât expunerea la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin
14 administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de
preimplantare la doze de 1 mg/kg/zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a scăzut numărul de
spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg/zi şi a scăzut fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg/zi şi la
femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Reacţiile adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate
reproductivă la şobolan au fost cele observate la clasa bisfosfonaţilor. Acestea includ scăderea
numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi o creştere a
frecvenţei de apariţie a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Povidonă K30
Celuloză microcristalină tip 12 și 101
Crospovidonă
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Film
Opadry II alb 85F18422 care conţine:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan
Talc
Macrogol 3350.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al care conţin 1 sau 3 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter Plc.
1103 Budapesta, Gyömrői ut 19-21
Ungaria
15
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7931/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
OSSICA 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat
168,81 mg).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 294,69 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, ovale, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „M24” pe una
dintre feţe, cealaltă faţă fiind nemarcată.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură
(vezi pct. 5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col
femural nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat Ossica 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se
administreze comprimatul la aceeaşi dată în fiecare lună.
Ossica 150 mg comprimate filmate trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la
ultima masă) şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în
ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament administrat oral sau a
suplimentelor (incluzând calciu).
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat Ossica 150 mg dimineaţa
după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul
următoarei administrări.
Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.
Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să
aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată
anterior.
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
2 Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar
este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Ossica nu este recomandat la pacientele cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza
experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care
clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnice (>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Ossica nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a fost studiată la
acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare:
Administrare orală.
- Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce
pacienta stă aşezată sau este în ortostatism.
- Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni
privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă
să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Ossica.
- Apa este singura băutură cu care trebuie administrată Ossica.
- Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de apariţie a
unei ulceraţii orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Hipocalcemie
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia
- Incapacitatea de a sta în ortostatism sau în şezut timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Ossica. De asemenea, alte
tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important
aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
Iritaţie gastro-intestinală
Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal
superior. Din cauza acestor efecte posibil iritante şi a potenţialului de agravare a bolii preexistente,
este necesarǎ prudenţǎ atunci când acidul ibandronic este administrat la pacientele cu tulburări active
3 la nivelul tractului gastro-intestinal superior (de exemplu, cunoscutul esofag Barrett, disfagie, alte
afecţiuni esofagiene, gastritǎ, duodenitǎ sau ulcere).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală, au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagitǎ,
ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori
însoţite de sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforaţie. Riscul de evenimente adverse
esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu respectǎ instrucţiunile de administrare
şi/sau care continuǎ sǎ utilizeze bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive pentru
iritaţia esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie deosebitǎ şi să fie capabile sǎ respecte
instrucţiunile de administrare (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indicǎ o posibilă reacţie esofagiană şi
pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea Ossica şi să solicite asistenţǎ medicalǎ în cazul
în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravare a
pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost
raportate ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu
complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu iritaţia
gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la
pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate,
iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a
raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Ossica la pacientele cu factori de risc
concomitenţi.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru
fiecare pacientă:
Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu
potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi
doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă;
Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu: anemie, coagulopatii, infecţie), fumat;
Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie
la nivelul capului şi gâtului;
Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător,
antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile
dentare.
Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Ossica. Pe
durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi
trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Ossica.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie
avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Ossica, până când afecţiunea se remite şi
factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
4 Osteonecroză a canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Insuficienţa renală
Datorită experienţei clinice limitate, Ossica nu este recomandat la pacientele cu clearance al
creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţa la galactoză
Acest medicament conţine lactozǎ.
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa
alimentelor. Îndeosebi produsele care conţin calciu, incluzând laptele şi alţi cationi polivalenţi (cum
sunt aluminiu, magneziu, fier), pot să interfereze cu absorbţia Ossica, aşa cum reiese din studiile
efectuate la animale. Din acest motiv, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6
ore) înainte de administrarea Ossica şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea
de Ossica (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este supus metabolizării.
Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) să interfereze cu absorbţia
Ossica. De aceea, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin 6
ore înainte de administrarea Ossica şi timp de 1 oră după administrarea Ossica.
5 Acidul acetilsalicilic şi AINS
Deoarece atât acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) cât şi
bifosfonaţii sunt asociaţi cu iritaţia gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul
administrării concomitente (vezi pct. 4.4).
Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a regimului de
administrare lunară cu cel al administrării zilnice de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre paciente au
utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul şi,
respectiv, doi ani. În rândul acestor paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro-
intestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg comprimate filmate o dată pe lună a
fost similară celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei în perioada postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil din cauza acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se
situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este
necesară ajustarea dozei, dacă Ossica este administrat concomitent cu antagonişti H
2
sau cu alte
substanţe active care determină creşterea pH-ului gastric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ossica este utilizat doar la femei aflate în postmenopauză şi nu trebuie utilizat de cǎtre femeile aflate
în perioada fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide.
Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om,
riscul potenţial nu este cunoscut.
Ossica nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excreteazǎ în laptele uman. Studiile la femelele de şobolani
care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrarea intravenoasă.
Ossica nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic a scăzut
fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic
a scăzut fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca ibandronatul să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar, iritaţii gastro-intestinale, inflamaţii oculare (vezi paragraful
„Descrierea reacţiilor adverse selectate” şi pct. 4.4).
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost artralgia şi simptomele asemănătoare gripei.
Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară
6 sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita
măsuri terapeutice (vă rugăm să consultaţi paragraful „Afecţiune asemănătoare gripei”).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării orale a acidului
ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate cu
placebo; marea majoritate dintre paciente au provenit dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor
desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).
Într-un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză, pe durata a doi ani (BM
16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună şi
ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală a
pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acidul ibandronic 150
mg o dată pe lună, după un an şi, respectiv, doi ani. Majoritatea cazurilor nu au determinat
întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu se poate estima din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse la medicament care au apărut la femei aflate în postmenopauză care au
primit acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază
III BM 16549 şi MF 4411 şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbare a
astmului bronşic Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli
Tulburări oculare
Inflamaţie
oculară*†
Tulburări
gastro-intestinale* Esofagită, gastrită,
boală de reflux
gastro-esofagian,
dispepsie, diaree,
durere abdominală,
greaţă Esofagită,
inclusiv ulceraţii
sau stricturi
esofagiene şi
disfagie,
vărsături,
flatulenţă Duodenită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie Angioedem,
edem facial,
urticarie Sindrom
Stevens-
Johnson†,
Eritem
polimorf†,
Dermatită
buloasă†
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie, mialgie,
durere musculo-
scheletică, crampe
musculare, rigiditate
musculo-scheletică Dorsalgie Fracturi
subtrohanteriene
şi de diafiză
femurală atipice† Osteonecroză de
maxilar*†,
Osteonecroză a
canalului auditiv
extern (reacții
7adverse
specifice clasei
bifosfonaților)
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Afecţiune
asemănătoare gripei* Fatigabilitate
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse gastro-intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro-intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastro-esofagian controlat medicamentos,
au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat
diferenţe între incidenţele evenimentelor adverse în porţiunea superioară a tractului gastro-intestinal
apărute în cazul regimului de tratament cu 150 mg o dată pe lună, comparativ cu cele apărute în cazul
regimului de tratament cu 2,5 mg o dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau
durere osoasă.
Osteonecrozǎ de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). În perioada
ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu Ossica.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul în cazul
administrǎrii orale poate determina reacţii adverse în porţiunea superioară a tractului gastro-intestinal
(cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega
Ossica, trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din
cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în
ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine clasei de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor,
fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La
femeile aflate în postmenopauză, acidul ibandronic conduce la o creştere progresivă netă a masei de
substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-
ului osos spre valorile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi sau extracte tumorale ori prezenţa tumorilor. La şobolanii tineri (creştere
rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a
masei osoase comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al
activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării, chiar la
doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării
zilnice cât şi a celei intermitente, cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului ibandronic a fost
confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea
împotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate în postmenopauză cărora li s-a
administrat pe cale orală o dozǎ de 150 mg, la interval de 28 zile, până la un total de patru doze,
inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai
devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a
inhibǎrii maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze,
valoarea medie a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la 56%
la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o
diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
9 Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice, trebuie luaţi în considerare
factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea micǎ a DMO, vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporalǎ redusǎ.
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca
şi cea a acidului ibandronic 2,5 mg utilizat o dată pe zi, în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un
studiu dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani, la femei aflate în perioada
postmenopauză cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu
scor T sub –2,5 DS). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de
confirmare a criteriului principal de evaluare după doi ani (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi
ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549.
Date obţinute după un an în
studiul BM 16549 Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16549
Valori relative medii ale
modificării faţă de valorile
iniţiale % [IÎ 95%] Acid
ibandronic
2,5 mg
o dată pe zi
(N=318) Acid
ibandronic
150 mg o
dată pe lună
(N=320) Acid
ibandronic 2,5
mg o dată pe zi
(N=294) Acid
ibandronic
150 mg o dată
pe lună
(N=291)
DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare
L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5]
6,6 [6,0, 7,1]
DMO la nivelul şoldului 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
DMO la nivelul colului
femural 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
DMO la nivelul
trohanterului 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară celei a
acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002 şi la doi ani, p<0,001.
După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare decât sau egală cu valoarea
iniţialǎ (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre
pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004)
dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună, respectiv 86,4% dintre
cele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o datǎ pe zi, au rǎspuns la tratament.
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic
2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai
mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele la care s-a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic
2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau
egale cu valorile iniţiale.
În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale
lombare cât şi cea a întregului şold, 83,9% (p<0,001) şi 65,7% dintre pacientele cărora li s-a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi, au
10 prezentat răspuns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani, 78,7%
(p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării dozei de 150
mg o dată pe lună, respectiv a dozei de 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg
o dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra
fracturilor, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi
relevantă clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic
(tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg
o dată pe zi şi de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a
administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă
(perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55
până la 80 de ani, care erau de cel puţin 5 ani în postmenopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei
lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4)
şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au primit zilnic câte
500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul
ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a
incidenţei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere
a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după
1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a
demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă, de asemenea, semnificativ, cu 49%
(p=0,011). Efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat în plus prin reducerea
semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ%
95%)
Placebo
(N=974) Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric 62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală
evidenţiată clinic 49% (14,03, 69,49)
11 Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul întregului
şold, în cel de al treilea an -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a sub-populaţiilor de
paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de
fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ%
95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587) Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric 59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală
evidenţiată clinic 50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an 1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul întregului
şold, în cel de al treilea an -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor
non-vertebrale, cu toate acestea administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficace în cadrul sub-
populaţiei cu risc crescut (DMO col femural, scor T < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului
de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
non-vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială.
Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului
femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-menopauză şi o reducere maximă
obţinută într-o perioadă de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale resorbţiei osoase crescute
anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile în postmenopauză a
demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
12 Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi
adolescenţi, deoarece nu a fost studiată la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la
om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior
este rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată, până la
doza orală de 50 mg cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această
doză. Concentraţiile plasmatice maxime s-au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră),
în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de
aproximativ 0,6%. Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau
băuturi (altele decât apa). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic
este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele
care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii
în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât
biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la
mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemicǎ. La om, la
concentraţii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85-87% (determinată in
vitro) şi, ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente, datorate deplasării au un potenţial mic.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-
50% la femeile aflate în postmenopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală. Fracţia
neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai
mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid,
atingând 10% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 ore după administrarea
intravenoasă şi de 8 ore dupǎ administrarea orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160
ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în postmenopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că
diferenţa între clearance-ul aparent total şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la
nivel osos.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la
şobolani.
13 Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni în ceea ce
priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine
africană.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod linear de clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Cl
cr egal cu
sau mai mare de 30 ml/min), aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549, în cadrul cǎruia majoritatea
pacientelor au avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă (Cl
cr mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o
doză orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori
mai mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost
de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance-ul total, renal şi non-
renal, a scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a
existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate,
acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s-au evaluat la pacientele aflate în stadii
terminale ale bolii renale, tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente,
proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi, ca urmare, acidul ibandronic nu
trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este
eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară
la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul
factor de luat în considerare (vezi paragraful „Insuficienţă renală”).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri
considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă
mică pentru utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fătului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F
1 la şobolani, la o expunere de cel puţin 35 de ori mai
mare decât expunerea la om. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin
14 administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de
preimplantare la doze de 1 mg/kg/zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a scăzut numărul de
spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg/zi şi a scăzut fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg/zi şi la
femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Reacţiile adverse ale acidului ibandronic în studiile de toxicitate
reproductivă la şobolan au fost cele observate la clasa bisfosfonaţilor. Acestea includ scăderea
numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi o creştere a
frecvenţei de apariţie a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Povidonă K30
Celuloză microcristalină tip 12 și 101
Crospovidonă
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Film
Opadry II alb 85F18422 care conţine:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan
Talc
Macrogol 3350.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al care conţin 1 sau 3 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter Plc.
1103 Budapesta, Gyömrői ut 19-21
Ungaria
15
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7931/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
