OESTROGEL 0,6 mg/g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oestrogel 0,6 mg/g gel
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un gram gel conţine 0,6 mg estradiol, sub formă de estradiol hemihidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gel
Gel incolor, transparent, cu miros de alcool.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie hormonală (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul estrogenic la
femeile aflate în perioada de menopauză.
Prevenirea osteoporozei la femeile aflate în perioada de postmenopauză cu risc crescut de posibile
fracturi, care nu tolerează sau cărora le sunt contraindicate alte medicamente aprobate pentru
prevenirea osteoporozei.
Experienţa privind tratarea femeilor cu vârsta peste 65 ani este limitată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru administrare cutanată.
Doza uzuală este de 2,5 g gel (adică 1,5 mg estradiol) pe zi, administrată cu ajutorul dispozitivului de
dozare (rigla gradată), timp de 24-28 zile pe lună.
La iniţierea tratamentului simptomelor din perioada de menopauză şi pentru continuarea ulterioară a
acestuia, trebuie administrată cea mai mică doză eficace, pentru o perioadă cât mai scurtă posibil (vezi
şi pct. 4.4).
După 2 sau 3 cicluri de tratament, în funcţie de simptomatologia clinică, doza va fi ajustată, astfel:
- scăderea dozei în cazul simptomelor determinate de hiperestrogenemie: tensiune mamară,
meteorism, anxietate, nervozitate, agresivitate;
- creşterea dozei în cazul simptomelor determinate de hipoestrogenemie.
În cazul pacientelor cărora nu li s-au administrat terapie de substituţie hormonală (TSH) sau care trec
de la un tratament TSH combinat, administrat continuu, tratamentul cu Oestrogel 0,6 mg/g gel poate fi
început în orice moment.
2
În cazul pacientelor cărora li s-au administrat anterior secvenţial terapie de substituţie hormonală
(TSH), înainte de iniţierea tratamentului cu Oestrogel 0,6 mg/g gel trebuie încheiat ciclul terapeutic
anterior.
La pacientele fără histerectomie, trebuie luată în considerare asocierea unui progestogen, în fiecare
lună, cel puţin în ultimele 12 zile ale tratamentului cu estrogeni, pentru a se preveni apariţia unei
hiperplazii endometriale indusă de estrogeni.
După fiecare întrerupere a tratamentului, poate să apară sângerare de întrerupere.
Pacienta trebuie să-şi aplice singură gelul, dimineaţa sau seara, de preferat după toaleta zonei, pe
pielea curată de la nivelul abdomenului, coapselor, braţelor, regiunii lombare, cu excepţia sânilor.
Gelul nu trebuie aplicat pe mucoase.
Mod de administrare
Nu este necesară masarea zonei, dar înainte de îmbrăcare, se recomandă să se aştepte aproximativ 2
minute până ce pielea se usucă. Gelul nu pătează. Se recomandă spălarea mâinilor după aplicarea
gelului.
Dacă pacienta omite o aplicare tratamentul trebuie continuat în doza recomandată (a nu se aplica o
doză dublă pentru a compensa doza omisă).
Omiterea unei doze poate creşte posibilitatea apariţiei sângerări de întrerupere şi petelor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Cancer de sân diagnosticat, suspectat sau în antecedente;
- Tumori maligne estrogeno-dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer
endometrial);
- Hemoragii genitale de etiologie neprecizată;
- Hiperplazie endometrială netratată;
- Tromboembolism idiopatic în antecedente sau tromboembolii venoase în prezent (tromboză
venoasă profundă, embolie pulmonară);
- Afecţiuni tromboembolice arteriale recente sau active (de exemplu angină pectorală, infarct
miocardic);
- Afecţiuni hepatice acute sau antecedente de afecţiuni hepatice, în cazul în care valorile testelor
funcţionale hepatice nu s-au normalizat;
- Porfirie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simptomatologiei din perioada de menopauză, TSH trebuie iniţiat numai când
simptomele afectează negativ calitatea vieţii pacientei. În toate cazurile, cel puţin anual, trebuie
evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc. TSH trebuie continuat numai dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial.
Examinare medicală şi urmărire
Înainte de iniţierea sau recomandarea terapiei de substituţie hormonală (TSH), trebuie efectuată o
anamneză şi un examen ginecologic complet (incluzând antecedentele personale şi heredocolaterale),
ţinând cont de contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizarea acestui medicament. În timpul
tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate
individual.
Pacientele trebuie informate asupra tipului de modificări care pot să apară la nivelul sânilor în timpul
tratamentului; aceste modificări trebuie raportate medicului (vezi paragraful “Cancer de sân”de mai
3
jos). Investigaţiile diagnostice, incluzând mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile
de screening curente şi adaptate necesităţilor clinice individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s-au agravat în
timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent.
Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu
Oestrogel, în special:
Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză
Afecţiuni tromboembolice în antecedente sau prezenţa unor factori de risc pentru aceste
afecţiuni (vezi mai jos)
Factori de risc pentru tumori estrogeno-dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer
mamar
Hipertensiune arterială
Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)
Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare
Litiază biliară
Migrenă sau cefalee (severă)
Lupus eritematos sistemic
Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos)
Epilepsie
Astm bronşic
Otoscleroză
Motive pentru întreruperea imediată a terapiei
Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o
contraindicaţie şi în următoarele situaţii:
Icter sau deteriorarea funcţiei hepatice
Creştere semnificativă a tensiunii arteriale
Debut recent al cefaleei tip migrenă
Sarcină
Hiperplazia endometrială
În cazul administrării de lungă durată a estrogenilor în monoterapie creşte riscul de hiperplazie
endometrială şi de cancer endometrial (vezi pct. 4.8). La pacientele fără histerectomie, asocierea unui
progestogen, cel puţin 12 zile în fiecare lună, reduce semnificativ acest risc.
În timpul primelor luni de tratament pot apărea sângerări de întrerupere şi pete. Dacă sângerările de
întrerupere sau petele apar la câteva luni după începerea tratamentului sau dacă persistă după
întreruperea tratamentului, trebuie stabilită cauza, ceea ce poate include o biopsie de endometru pentru
a exclude o patologie malignă.
Stimularea prin monoterapie estrogenică poate conduce la transformarea malignă sau pre-malignă a
focarelor reziduale de endometrioză. În cazul femeilor histerectomizate datorită unei endometrioze,
trebuie avută în vedere asocierea unui progestogen la terapia de substituţie cu estrogeni.
Carcinomul mamar
Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, Women’s Health Initiative (WHI) şi studii
epidemiologice, incluzând The Million Women Study (MWS), au raportat un risc crescut de carcinom
mamar la femeile cărora li se administrează timp de câţiva ani estrogeni, combinaţii de estrogen-
progestogen sau tibolonă utilizate ca TSH (vezi pct. 4.8).
Pentru toate tipurile de TSH, riscul crescut devine evident în câţiva ani de tratament şi creşte odată cu
durata tratamentului, dar revine la valoarea iniţială după câţiva ani (cel puţin 5 ani) de la întreruperea
tratamentului.
4
În studiul MWS, riscul relativ de carcinom mamar determinat de administrarea de estrogeni equini
conjugaţi (EEC) sau de estradiol (E2) a crescut odată cu adăugarea de progestogen, indiferent de tipul
terapie secvenţială sau continuă şi indiferent de tipul de progestogen. Nu s-au evidenţiat diferenţe ale
riscului în funcţie de diferitele căi de administrare.
În studiul WHI, administrarea de medicamente combinate care conţin estrogeni equini conjugaţi şi
acetat de medroxiprogesteron (EEC+AMP) a fost asociată cu carcinoame mamare, care au fost uşor
mai mari ca dimensiune şi au prezentat mai frecvent metastazare localizată în nodulii limfatici
comparativ cu placebo.
TSH, în special terapia combinată estrogen-progestogen, creşte densitatea imaginilorobţinute la
mamografie, ceea ce influenţează nefavorabil detectarea radiologică a cancerului de sân.
Tromboembolism venos
TSH este asociată cu un risc relativ crescut de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică
tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Un studiu clinic randomizat, controlat şi studiile
epidemiologice au evidenţiat un risc de 2-3 ori mai mare la femeile care utilizează terapie de
substituţie hormonală, comparativ cu cele care nu utilizează terapie de substituţie hormonală. Pentru
femeile care nu utilizează TSH, se estimează că numărul cazurilor de TEV care apar după 5 ani este de
aproximativ 3 cazuri la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50–59 ani şi de 8 cazuri la 1000 de
femei cu vârsta cuprinsă între 60–69 ani. Se estimează că la femeile sănătoase care utilizează TSH
timp de 5 ani, numărul suplimentar de cazuri de TEV după perioada de 5 ani va fi între 2 şi 6 cazuri
(cea mai bună estimare=4) la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50–59 ani şi între 5 şi 15 cazuri
(cea mai bună estimare=9) la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 60–69 ani. Apariţia unui
asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de TSH, decât mai târziu.
Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ antecedente personale sau familiale, obezitate
severă (indicele masei corporale > 30 kg/m2) şi lupus eritematos sistemic (LES). Nu există un consens
în ceea ce priveşte posibilul rol al bolii varicoase în etiologia TEV.
Pacientele cu antecedente de TEV sau stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de TEV.
TSH se poate adăuga acestui risc. Pentru a exclude predispoziţia trombofilică, trebuie investigate
antecedentele personale sau familiale de tromboembolism sau avortul spontan recurent. La această
grupă de paciente, TSH trebuie considerată contraindicată până la evaluarea definitivă a factorilor
predispozanţi pentru tromboză sau până la iniţierea tratamentului anticoagulant. Pacientele aflate sub
tratament anticoagulant necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial
pentru utilizarea TSH.
Riscul de TEV poate fi crescut temporar în caz de imobilizare prelungită, traumatisme majore sau
intervenţii chirurgicale majore. Trebuie acordată o atenţie deosebită măsurilor de prevenire a TEV
după intervenţiile chirurgicale, pentru a preveni orice risc tromboembolic post-operator. Dacă este de
aşteptat o imobilizare prelungită după anumite intervenţii chirurgicale, în special abdominale sau
ortopedice la nivelul membrelor inferioare, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a TSH
cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei chirurgicale, dacă este necesar. Tratamentul nu trebuie
reînceput până când pacienta nu este mobilizată complet.
Dacă TEV se dezvoltă după iniţierea terapiei, TSH trebuie întrerupt. Pacientele trebuie sfătuite să se
adreseze imediat medicului curant când prezintă un potenţial simptom de tromboembolism, cum este
edemul dureros la nivelul unui membru inferior, durerea precordială acută sau dispneea.
Boală coronariană (BC)
Din studii clinice randomizate, controlate nu s-a evidenţiat beneficiul cardiovascular al terapiei
combinate continue cu estrogeni conjugaţi şi acetat de medroxiprogesteron (AMP). Două studii clinice
extinse (WHI şi HERS, adică Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) au evidenţiat un
posibil risc crescut al morbidităţii cardiovasculare în primul an de tratament, fără alte beneficii. Până
în prezent, pentru alte medicamente utilizate ca TSH există numai date limitate din studii clinice
5
randomizate controlate, referitoare la incidenţa morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Prin
urmare, nu se cunoaşte dacă aceste rezultate sunt valabile şi pentru alte medicamente utilizate ca TSH.
Accident vascular cerebral
Un studiu clinic extins, randomizat (WHI) a evidenţiat, ca o concluzie secundară, un risc crescut de
accident vascular cerebral ischemic la femeile sănătoase în timpul tratamentului combinat continuu cu
estrogeni conjugaţi şi AMP. Pentru femeile cărora nu li se administrează TSH se estimează că numărul
cazurilor de accident vascular cerebral care vor apărea pe o perioadă de 5 ani este de aproximativ 3
cazuri la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50 - 59 ani şi de 11 cazuri la 1000 de femei cu vârsta
cuprinsă între 60 - 69 ani. La femeile cărora li se administrează estrogeni conjugaţi şi AMP timp de 5
ani, se estimează că numărul suplimentar de cazuri va fi cuprins între 0 şi 3 cazuri (cea mai bună
estimare = 1) la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50 - 59 ani şi între 1 şi 9 cazuri (cea mai bună
estimare = 4) la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 60 - 69 ani. Nu se cunoaşte dacă riscul crescut
este valabil şi pentru alte medicamente utilizate ca TSH..
Cancer ovarian
În câteva studii epidemiologice, utilizarea pe termen lung a monoterapiei estrogenice ca TSH (cel
puţin 5–10 ani) la femeile cu histerectomie a fost asociată cu un risc crescut de cancer ovarian. Nu se
cunoaşte efectul utilizării pe termen lung a monoterapiei estrogenice ca TSH.
Alte afecţiuni
Estrogenii pot determina retenţie de lichide şi prin urmare, pacientele cu afecţiuni cardiace sau renale
trebuie supravegheate atent. Pacientele cu insuficienţă renală în stadiu terminal trebuie monitorizate
atent, deoarece se aşteaptă creşterea concentraţiei plasmatice a substanţei active din Oestrogel.
Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul TSH. În relaţie cu
terapia estrogenică au fost raportate cazuri rare de creştere importantă a valorilor plasmatice a
trigliceridelor, ducând la pancreatită.
În timpul terapiei cu estrogeni, se observă o creştere a concentraţiei plasmatice a globulinei care leagă
hormonii tiroidieni (TBG), determinând creşterea valorilor hormonilor tiroidieni totali din circulaţie,
măsurată prin iodul legat de proteine (PBI),a valorilor T4 (pe coloana cromatografică sau RIA) sau
valorilor T3 (prin RIA). Captarea pe răşini a T3 este scăzută, reflectând creşterea TBG. Concentraţiile
fracţiunilor libere de T4 şi T3 nu sunt modificate. Alte proteine de legare pot fi crescute în ser, adică
globulina care leagă hormonii corticosteroizi (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG),
determinând creşterea cortizolemiei, respectiv a valorilor plasmatice ale steroizilor sexuali.
Concentraţiile fracţiunilor libere sau active ale hormonilor rămân neschimbate. Concentraţiile altor
proteine plasmatice pot fi crescute (angiotensinogen/renină, alfa 1-antitripsină, ceruloplasmină).
Nu există dovezi concludente cu privire la îmbunătăţirea funcţiei cognitive. Din studiul WHI există
unele dovezi privind riscul crescut de demenţă probabilă la femeile care au început tratamentul cu
EEC şi AMP după vârsta de 65 ani. Nu se cunoaşte dacă acestea sunt valabile în cazul femeilor mai
tinere aflate în perioada de menopauză sau a altor medicamente utilizate ca TSH.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea estrogenilor poate fi crescută prin asocierea cu medicamente cu efect inductor
enzimatic cunoscut, în special asupra enzimelor citocromului P450, cum sunt anticonvulsivantele (de
exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) şi antiinfecţioasele (rifampicină, rifabutină,
nevirapină, efavirenz).
Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici ai enzimelor hepatice, demonstrează
paradoxal, proprietăţi inductoare când sunt asociaţi cu hormoni steroizi.
Medicamentele din plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) pot modifica
metabolizarea estrogenilor.
6
În cazul administrării cutanate se evită metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic şi prin urmare,
metabolizarea estrogenilor administraţi pe această cale poate fi mai puţin influenţată de inductorii
enzimatici comparativ cu administrarea orală.
Accelerarea metabolizării estrogenilor poate determina scăderea efectului terapeutic şi modificări ale
profilului sângerărilor uterine.
În timpul tratamentului cu un medicament cu efect inductor enzimatic şi după întreruperea acestuia, se
recomandă supravegherea şi eventual ajustarea schemei terapeutice a THS.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Oestrogel nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu Oestrogel,
acesta trebuie întrerupt imediat.
Până în prezent, rezultatele celor mai multe studii epidemiologice nu au indicat efecte teratogene sau
fetotoxice privitor la expunerea involuntară a gravidei la doze terapeutice de estrogeni.
Alăptarea
Oestrogel nu este indicat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Oestrogel nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în timpul terapiei de substituţie hormonală în perioada de menopauză sunt
prezentate în tabelul de mai jos:
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi 1/10000
şi <1/1000
Tulburări ale sistemului nervos=Cefalee Vertij
Migrenă
Agravarea
epilepsiei
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Intoleranţă la
glucoză
Tulburări vasculare Afecţiuni
tromboembolice
venoase
Hipertensiune
arterială
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului
Senzaţie de
tensiune/durere la
nivelul sânilor
Hipertrofie mamară
Dismenoree
Menoragie
Metroragie
Leucoree
Hiperplazie
endometrială (vezi pct.
4.4)
Tulburări hepatobiliare Rezultate
anormale ale
testelor funcţiei
hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Prurit Hipopigmentar
e cutanată
7
Acnee
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Modificarea greutăţii
(creştere/scădere)
Retenţie de lichide cu
edeme periferice
Astenie Reacţii
anafilactice (la
femeile cu
antecendente
de reacţii
alergice)
Tulburări psihice Depresie
Modificări ale
dispoziţiei
Modificări ale
libidoului
Tulburări gastro-intestinale Greaţă
Dureri abdominale
Flatulenţă
Vărsături
Cancer de sân
Conform dovezilor dintr-un număr mare de studii epidemiologice şi dintr-un studiu clinic randomizat,
controlat cu placebo, WHI, riscul global de carcinom mamar creşte cu prelungiriea duratei terapiei
TSH la femeile care utilizează în mod obişnuit sau au utilizat recent această terapie.
Riscul relativ (RR) estimat pentru monoterapia estrogenică, din reanalizarea datelor originale din 51
de studii epidemiologice (în care > 80% dintre pacientele care utilizau monoterapie estrogenică) şi
riscul relativ (RR) din studiul epidemiologic Million Women Study (MWS) sunt similare, de 1,35 (IÎ
95% 1,21 - 1,49), respectiv 1,30 (IÎ 95 % 1,21 - 1,40).
Pentru TSH combinate estrogen-progestative, câteva studii epidemiologice au raportat un risc global
crescut pentru carcinomul mamar comparativ cu monoterapia estrogenică.
Studiul MWS a raportat că utilizarea diferitelor tipuri de TSH combinate estrogen-progestative s-a
asociat cu un risc mai mare de carcinom mamar (RR = 2,00, IÎ 95 %: 1,88 – 2,12) comparativ cu
utilizarea monoterapiei estrogenice (RR = 1,30, IÎ 95 %: 1,21 – 1,40) sau cu utilizarea tibolonei (RR =
1,45, IÎ 95 %: 1,25 – 1,68), comparativ cu pacientele care nu au utilizat niciodată TSH.
Din studiul WHI, pentru toate utilizatoarele, acest risc relativ a fost estimat la 1,24 (IÎ 95 %: 1,01 –
1,54) după 5,6 ani de utilizare a terapiei combinate estrogen-progestative (EEC + AMP), comparativ
cu placebo.
Pornind de la incidenţa medie cunoscută a carcinomului mamar în ţările dezvoltate, studiul MWS a
estimat că:
din 1000 de femei neutilizatoare de TSH, aproximativ 32 femei vor fi diagnosticate cu
carcinom mamar între 50–64 ani.
din 1000 de femei utilizatoare actuale sau recente de TSH, numărul cazurilor suplimentare în
aceeaşi perioadă de timp va fi
o Pentru utilizatoare de monoterapie estrogenică ca TSH
Între 0 şi 3 (cea mai bună estimare = 1,5) pentru 5 ani de tratament
Între 3 şi 7 (cea mai bună estimare = 5) pentru 10 ani de tratament.
o Pentru utilizatoare de TSH combinată estrogen-progestativă,
Între 5 şi 7 (cea mai bună estimare = 6) pentru 5 ani de tratament
Între 18 şi 20 (cea mai bună estimare = 19) pentru 10 ani de tratament.
8
Studiul WHI a estimat că după 5,6 ani de urmărire a pacientelor cu vârsta cuprinsă între 50 - 79 ani, un
număr de 8 cazuri suplimentare de carcinom mamar invaziv vor fi datorate terapiei combinate
estrogen-progestative (EEC+AMP) la 10000 femei pe an.
Numărul suplimentar de cazuri de carcinom mamar este similar pentru toate femeile la care se iniţiază
TSH indiferent de vârsta la care se începe terapia (între 45-65 ani) (vezi pct. 4.4).
Pornind de la calculele efectuate cu datele din studiu, s-a estimat că:
din 1000 de femei din grupul placebo: aproximativ 16 femei vor fi diagnosticate cu cancer de
sân în 5 ani,
din 1000 de femei utilizatoare ale terapiei combinate estrogen-progestative (EEC+AMP)
numărul suplimentar de cazuri va fi: între 0 şi 9 (cea mai bună estimare = 4) pentru 5 ani de
tratament.
Carcinomul endometrial
La femeile cu uter intact, riscul hiperplaziei endometriale şi al cancerului de endometru creşte odată cu
durata monoterapiei cu estrogeni. Conform datelor din studii epidemiologice, cea mai bună estimare a
riscului de cancer endometrial este de aproximativ 5 la 1000 femei care nu utilizează TSH care vor
prezenta cancer endometrial diagnosticat la vârste cuprinse între 50 şi 65 ani. În funcţie de durata
tratamentului şi a dozei de estrogen, creşterea raportată a riscului de cancer endometrial la
utilizatoarele de estrogeni în monoterapie variază de la de 2 ori până la de 12 ori mai mare decât la
cele care nu utilizează. Adăugarea unui progestogen la monoterapia estrogenică reduce semnificativ
creşterea riscului.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen-progestativ:
Neoplasm benign şi malign estrogeno-dependent, de exemplu cancer endometrial
Tromboembolism venos, adică tromboză venoasă profundă pelvină sau a membrelor
inferioare şi embolie pulmonară, mult mai frecvent la utilizatoarele de TSH decât la
neutilizatoare. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4.
Infarct miocardic
Afecţiuni ale veziculei biliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură
vasculară
Posibil, demenţă (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
În general, simptomele în caz de supradozaj sunt: senzaţie de tensiune mamară, meteorism şi
iritabilitate. Nu există antidot specific şi tratamentul trebuie să fie simptomatic. Aceste simptome se
remit la scăderea dozei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi de semisinteză, codul ATC: G03CA03
Substanţa activă, 17- estradiol, obţinut prin sinteză, este identic din punct de vedere chimic şi
biologic cu estradiolul uman endogen. 17- estradiol substituie deficitul estrogenic la femeile aflate în
perioada de menopauză şi ameliorează simptomele menopauzei.
Estrogenii previn pierderea masei osoase după menopauză sau ovarectomie.
Date din studiile clinice
9
Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul estrogenic: ameliorarea simptomelor
menopauzei este obţinută în timpul primelor câteva săptămâni de tratament
Prevenirea osteoporozei:
- Deficitul de estrogeni la menopauză este asociat cu creşterea turnover-ului osos şi diminuarea masei
osoase. Efectul protector se manifestă atât timp cât se administrează medicamentul. După întreruperea
TSH, viteza diminuării masei osoase este similară cu cea observată la femeilor netratate.
- Rezultatele studiului WHI şi a unei meta-analize a mai multor studii arată că utilizarea TSH, în
monoterapie sau în asociere cu un progestogen (în special la femeile sănătoase), reduce riscul de
fracturi de şold, vertebrale sau alte fracturi determinate de osteoporoză. THS poate să prevină
fracturile şi la femeile cu densitate minerală osoasă scăzută şi/sau osteoporoză diagnosticată, dar datele
în acest sens sunt limitate.
- Studii controlate efectuate cu medicamente cu estrogeni cu administrare cutanată au demonstrat că
prevenirea diminuării densităţii minerale osoase variază în funcţie de pacientă, dar este proporţională
cu doza de estrogen administrată. Utilizând acest gel, în doză de 2,5 g pe zi, timp de 21 de zile din 28,
la aproximativ 89% dintre femeile tratate, comparativ cu 45% dintre femeile cărora li s-a administrat
placebo, densitatea minerală osoasă nu a scăzut.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În primele ore după aplicarea gelului (între 2 şi 12 ore), estradiolemia atinge valori direct
proporţionale cu mărimea dozei şi suprafaţa de aplicare.
Estradiolul administrat pe cale cutanată se absoarbe în proporţie de 10% din doza aplicată.
O doză măsurată cu dispozitivul de dozare de 2,5 g gel determină o absorbţie sistemică de 150 µg
estradiol.
Estradiolul este depozitat temporar la nivelul stratului cornos al epidermei.
Concentraţiile pasmatice ale estradiolului au fost determinate la 24 ore după aplicarea zilnică a 2,5 g
sau 5 g gel pe 750 cm2 de piele: ele au atins în medie valori de 75 pg/ml, respectiv 98 pg/ml
(variabilitate inter-individuală de minim 42 şi maxim 122 pg/ml pentru doza de 2,5 g gel şi de minim
67 şi maxim 160 pg/ml pentru doza de 5 g gel). În medie, aceste valori au rămas stabile şi comparabile
timp de 72 ore după aplicare zilnică a gelului, chiar şase cicluri consecutive conform altor
experimente.
Estradiolemia rămâne constantă la aceeaşi pacientă şi chiar pe parcursul a mai multor luni (variaţie
intra-individuală de 11%).
Administrarea cutanată a estradiolului permite evitarea primului pasaj hepatic: raportul fiziologic al
nivelurilor circulante de E2 şi E1, variind între 0,78 şi 0,97, apropiat de 1, este menţinut şi comparabil
celui observat înaintea menopauzei.
La întreruperea tratamentului, nivelurile serice revin la valorile de bază în aproximativ 76 ore, ca şi
concentraţia de estradiol conjugat eliminat prin urină.
Distribuţia sistemică din reţeaua vasculară cutanată este lentă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al estradiolului este de aproximativ o oră. Clearance-ul plasmatic al
metaboliţilor săi variază între 650 şi 900 litri/zi/m2.
După aplicarea cutanată zilnică a unor doze de 2,5 şi 5 g gel, cantităţile de estradiol eliberate în sânge
în 24 de ore sunt de ordinul a 75 μg pe zi, respectiv a 100 μg pe zi.
10
După administrarea unei doze de 2,5 g gel pe zi la femeile în menopauză concentraţia plasmatică de
17-β estradiol este în medie de 80µg/ml, cu un raport estronă/estradiol similar celui determinat la
femeile aflate la vârsta fertilă.
Estradiolul se metabolizează hepatic până la estriol, estronă şi produşii de conjugare ai acestora
(glucuroconjugaţi, sulfaţi), care sunt mai puţin activi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbopol 980
Trolamină
Etanol anhidru
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un tub din Al care conţine 80 g gel, prevăzut cu un dispozitiv de dozare din polistiren, care
permite eliberarea dozei de 2,5 g gel (sau jumătate din doză, 1,25 g gel).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL
3, rue du Bourg l`Abbé
75003 Paris, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2465/2010/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2010
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oestrogel 0,6 mg/g gel
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un gram gel conţine 0,6 mg estradiol, sub formă de estradiol hemihidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Gel
Gel incolor, transparent, cu miros de alcool.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie hormonală (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul estrogenic la
femeile aflate în perioada de menopauză.
Prevenirea osteoporozei la femeile aflate în perioada de postmenopauză cu risc crescut de posibile
fracturi, care nu tolerează sau cărora le sunt contraindicate alte medicamente aprobate pentru
prevenirea osteoporozei.
Experienţa privind tratarea femeilor cu vârsta peste 65 ani este limitată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru administrare cutanată.
Doza uzuală este de 2,5 g gel (adică 1,5 mg estradiol) pe zi, administrată cu ajutorul dispozitivului de
dozare (rigla gradată), timp de 24-28 zile pe lună.
La iniţierea tratamentului simptomelor din perioada de menopauză şi pentru continuarea ulterioară a
acestuia, trebuie administrată cea mai mică doză eficace, pentru o perioadă cât mai scurtă posibil (vezi
şi pct. 4.4).
După 2 sau 3 cicluri de tratament, în funcţie de simptomatologia clinică, doza va fi ajustată, astfel:
- scăderea dozei în cazul simptomelor determinate de hiperestrogenemie: tensiune mamară,
meteorism, anxietate, nervozitate, agresivitate;
- creşterea dozei în cazul simptomelor determinate de hipoestrogenemie.
În cazul pacientelor cărora nu li s-au administrat terapie de substituţie hormonală (TSH) sau care trec
de la un tratament TSH combinat, administrat continuu, tratamentul cu Oestrogel 0,6 mg/g gel poate fi
început în orice moment.
2
În cazul pacientelor cărora li s-au administrat anterior secvenţial terapie de substituţie hormonală
(TSH), înainte de iniţierea tratamentului cu Oestrogel 0,6 mg/g gel trebuie încheiat ciclul terapeutic
anterior.
La pacientele fără histerectomie, trebuie luată în considerare asocierea unui progestogen, în fiecare
lună, cel puţin în ultimele 12 zile ale tratamentului cu estrogeni, pentru a se preveni apariţia unei
hiperplazii endometriale indusă de estrogeni.
După fiecare întrerupere a tratamentului, poate să apară sângerare de întrerupere.
Pacienta trebuie să-şi aplice singură gelul, dimineaţa sau seara, de preferat după toaleta zonei, pe
pielea curată de la nivelul abdomenului, coapselor, braţelor, regiunii lombare, cu excepţia sânilor.
Gelul nu trebuie aplicat pe mucoase.
Mod de administrare
Nu este necesară masarea zonei, dar înainte de îmbrăcare, se recomandă să se aştepte aproximativ 2
minute până ce pielea se usucă. Gelul nu pătează. Se recomandă spălarea mâinilor după aplicarea
gelului.
Dacă pacienta omite o aplicare tratamentul trebuie continuat în doza recomandată (a nu se aplica o
doză dublă pentru a compensa doza omisă).
Omiterea unei doze poate creşte posibilitatea apariţiei sângerări de întrerupere şi petelor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- Cancer de sân diagnosticat, suspectat sau în antecedente;
- Tumori maligne estrogeno-dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer
endometrial);
- Hemoragii genitale de etiologie neprecizată;
- Hiperplazie endometrială netratată;
- Tromboembolism idiopatic în antecedente sau tromboembolii venoase în prezent (tromboză
venoasă profundă, embolie pulmonară);
- Afecţiuni tromboembolice arteriale recente sau active (de exemplu angină pectorală, infarct
miocardic);
- Afecţiuni hepatice acute sau antecedente de afecţiuni hepatice, în cazul în care valorile testelor
funcţionale hepatice nu s-au normalizat;
- Porfirie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simptomatologiei din perioada de menopauză, TSH trebuie iniţiat numai când
simptomele afectează negativ calitatea vieţii pacientei. În toate cazurile, cel puţin anual, trebuie
evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc. TSH trebuie continuat numai dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial.
Examinare medicală şi urmărire
Înainte de iniţierea sau recomandarea terapiei de substituţie hormonală (TSH), trebuie efectuată o
anamneză şi un examen ginecologic complet (incluzând antecedentele personale şi heredocolaterale),
ţinând cont de contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizarea acestui medicament. În timpul
tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate
individual.
Pacientele trebuie informate asupra tipului de modificări care pot să apară la nivelul sânilor în timpul
tratamentului; aceste modificări trebuie raportate medicului (vezi paragraful “Cancer de sân”de mai
3
jos). Investigaţiile diagnostice, incluzând mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile
de screening curente şi adaptate necesităţilor clinice individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s-au agravat în
timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent.
Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu
Oestrogel, în special:
Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză
Afecţiuni tromboembolice în antecedente sau prezenţa unor factori de risc pentru aceste
afecţiuni (vezi mai jos)
Factori de risc pentru tumori estrogeno-dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer
mamar
Hipertensiune arterială
Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)
Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare
Litiază biliară
Migrenă sau cefalee (severă)
Lupus eritematos sistemic
Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos)
Epilepsie
Astm bronşic
Otoscleroză
Motive pentru întreruperea imediată a terapiei
Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o
contraindicaţie şi în următoarele situaţii:
Icter sau deteriorarea funcţiei hepatice
Creştere semnificativă a tensiunii arteriale
Debut recent al cefaleei tip migrenă
Sarcină
Hiperplazia endometrială
În cazul administrării de lungă durată a estrogenilor în monoterapie creşte riscul de hiperplazie
endometrială şi de cancer endometrial (vezi pct. 4.8). La pacientele fără histerectomie, asocierea unui
progestogen, cel puţin 12 zile în fiecare lună, reduce semnificativ acest risc.
În timpul primelor luni de tratament pot apărea sângerări de întrerupere şi pete. Dacă sângerările de
întrerupere sau petele apar la câteva luni după începerea tratamentului sau dacă persistă după
întreruperea tratamentului, trebuie stabilită cauza, ceea ce poate include o biopsie de endometru pentru
a exclude o patologie malignă.
Stimularea prin monoterapie estrogenică poate conduce la transformarea malignă sau pre-malignă a
focarelor reziduale de endometrioză. În cazul femeilor histerectomizate datorită unei endometrioze,
trebuie avută în vedere asocierea unui progestogen la terapia de substituţie cu estrogeni.
Carcinomul mamar
Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, Women’s Health Initiative (WHI) şi studii
epidemiologice, incluzând The Million Women Study (MWS), au raportat un risc crescut de carcinom
mamar la femeile cărora li se administrează timp de câţiva ani estrogeni, combinaţii de estrogen-
progestogen sau tibolonă utilizate ca TSH (vezi pct. 4.8).
Pentru toate tipurile de TSH, riscul crescut devine evident în câţiva ani de tratament şi creşte odată cu
durata tratamentului, dar revine la valoarea iniţială după câţiva ani (cel puţin 5 ani) de la întreruperea
tratamentului.
4
În studiul MWS, riscul relativ de carcinom mamar determinat de administrarea de estrogeni equini
conjugaţi (EEC) sau de estradiol (E2) a crescut odată cu adăugarea de progestogen, indiferent de tipul
terapie secvenţială sau continuă şi indiferent de tipul de progestogen. Nu s-au evidenţiat diferenţe ale
riscului în funcţie de diferitele căi de administrare.
În studiul WHI, administrarea de medicamente combinate care conţin estrogeni equini conjugaţi şi
acetat de medroxiprogesteron (EEC+AMP) a fost asociată cu carcinoame mamare, care au fost uşor
mai mari ca dimensiune şi au prezentat mai frecvent metastazare localizată în nodulii limfatici
comparativ cu placebo.
TSH, în special terapia combinată estrogen-progestogen, creşte densitatea imaginilorobţinute la
mamografie, ceea ce influenţează nefavorabil detectarea radiologică a cancerului de sân.
Tromboembolism venos
TSH este asociată cu un risc relativ crescut de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică
tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Un studiu clinic randomizat, controlat şi studiile
epidemiologice au evidenţiat un risc de 2-3 ori mai mare la femeile care utilizează terapie de
substituţie hormonală, comparativ cu cele care nu utilizează terapie de substituţie hormonală. Pentru
femeile care nu utilizează TSH, se estimează că numărul cazurilor de TEV care apar după 5 ani este de
aproximativ 3 cazuri la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50–59 ani şi de 8 cazuri la 1000 de
femei cu vârsta cuprinsă între 60–69 ani. Se estimează că la femeile sănătoase care utilizează TSH
timp de 5 ani, numărul suplimentar de cazuri de TEV după perioada de 5 ani va fi între 2 şi 6 cazuri
(cea mai bună estimare=4) la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50–59 ani şi între 5 şi 15 cazuri
(cea mai bună estimare=9) la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 60–69 ani. Apariţia unui
asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de TSH, decât mai târziu.
Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ antecedente personale sau familiale, obezitate
severă (indicele masei corporale > 30 kg/m2) şi lupus eritematos sistemic (LES). Nu există un consens
în ceea ce priveşte posibilul rol al bolii varicoase în etiologia TEV.
Pacientele cu antecedente de TEV sau stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de TEV.
TSH se poate adăuga acestui risc. Pentru a exclude predispoziţia trombofilică, trebuie investigate
antecedentele personale sau familiale de tromboembolism sau avortul spontan recurent. La această
grupă de paciente, TSH trebuie considerată contraindicată până la evaluarea definitivă a factorilor
predispozanţi pentru tromboză sau până la iniţierea tratamentului anticoagulant. Pacientele aflate sub
tratament anticoagulant necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial
pentru utilizarea TSH.
Riscul de TEV poate fi crescut temporar în caz de imobilizare prelungită, traumatisme majore sau
intervenţii chirurgicale majore. Trebuie acordată o atenţie deosebită măsurilor de prevenire a TEV
după intervenţiile chirurgicale, pentru a preveni orice risc tromboembolic post-operator. Dacă este de
aşteptat o imobilizare prelungită după anumite intervenţii chirurgicale, în special abdominale sau
ortopedice la nivelul membrelor inferioare, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a TSH
cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei chirurgicale, dacă este necesar. Tratamentul nu trebuie
reînceput până când pacienta nu este mobilizată complet.
Dacă TEV se dezvoltă după iniţierea terapiei, TSH trebuie întrerupt. Pacientele trebuie sfătuite să se
adreseze imediat medicului curant când prezintă un potenţial simptom de tromboembolism, cum este
edemul dureros la nivelul unui membru inferior, durerea precordială acută sau dispneea.
Boală coronariană (BC)
Din studii clinice randomizate, controlate nu s-a evidenţiat beneficiul cardiovascular al terapiei
combinate continue cu estrogeni conjugaţi şi acetat de medroxiprogesteron (AMP). Două studii clinice
extinse (WHI şi HERS, adică Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) au evidenţiat un
posibil risc crescut al morbidităţii cardiovasculare în primul an de tratament, fără alte beneficii. Până
în prezent, pentru alte medicamente utilizate ca TSH există numai date limitate din studii clinice
5
randomizate controlate, referitoare la incidenţa morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Prin
urmare, nu se cunoaşte dacă aceste rezultate sunt valabile şi pentru alte medicamente utilizate ca TSH.
Accident vascular cerebral
Un studiu clinic extins, randomizat (WHI) a evidenţiat, ca o concluzie secundară, un risc crescut de
accident vascular cerebral ischemic la femeile sănătoase în timpul tratamentului combinat continuu cu
estrogeni conjugaţi şi AMP. Pentru femeile cărora nu li se administrează TSH se estimează că numărul
cazurilor de accident vascular cerebral care vor apărea pe o perioadă de 5 ani este de aproximativ 3
cazuri la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50 - 59 ani şi de 11 cazuri la 1000 de femei cu vârsta
cuprinsă între 60 - 69 ani. La femeile cărora li se administrează estrogeni conjugaţi şi AMP timp de 5
ani, se estimează că numărul suplimentar de cazuri va fi cuprins între 0 şi 3 cazuri (cea mai bună
estimare = 1) la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50 - 59 ani şi între 1 şi 9 cazuri (cea mai bună
estimare = 4) la 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 60 - 69 ani. Nu se cunoaşte dacă riscul crescut
este valabil şi pentru alte medicamente utilizate ca TSH..
Cancer ovarian
În câteva studii epidemiologice, utilizarea pe termen lung a monoterapiei estrogenice ca TSH (cel
puţin 5–10 ani) la femeile cu histerectomie a fost asociată cu un risc crescut de cancer ovarian. Nu se
cunoaşte efectul utilizării pe termen lung a monoterapiei estrogenice ca TSH.
Alte afecţiuni
Estrogenii pot determina retenţie de lichide şi prin urmare, pacientele cu afecţiuni cardiace sau renale
trebuie supravegheate atent. Pacientele cu insuficienţă renală în stadiu terminal trebuie monitorizate
atent, deoarece se aşteaptă creşterea concentraţiei plasmatice a substanţei active din Oestrogel.
Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul TSH. În relaţie cu
terapia estrogenică au fost raportate cazuri rare de creştere importantă a valorilor plasmatice a
trigliceridelor, ducând la pancreatită.
În timpul terapiei cu estrogeni, se observă o creştere a concentraţiei plasmatice a globulinei care leagă
hormonii tiroidieni (TBG), determinând creşterea valorilor hormonilor tiroidieni totali din circulaţie,
măsurată prin iodul legat de proteine (PBI),a valorilor T4 (pe coloana cromatografică sau RIA) sau
valorilor T3 (prin RIA). Captarea pe răşini a T3 este scăzută, reflectând creşterea TBG. Concentraţiile
fracţiunilor libere de T4 şi T3 nu sunt modificate. Alte proteine de legare pot fi crescute în ser, adică
globulina care leagă hormonii corticosteroizi (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG),
determinând creşterea cortizolemiei, respectiv a valorilor plasmatice ale steroizilor sexuali.
Concentraţiile fracţiunilor libere sau active ale hormonilor rămân neschimbate. Concentraţiile altor
proteine plasmatice pot fi crescute (angiotensinogen/renină, alfa 1-antitripsină, ceruloplasmină).
Nu există dovezi concludente cu privire la îmbunătăţirea funcţiei cognitive. Din studiul WHI există
unele dovezi privind riscul crescut de demenţă probabilă la femeile care au început tratamentul cu
EEC şi AMP după vârsta de 65 ani. Nu se cunoaşte dacă acestea sunt valabile în cazul femeilor mai
tinere aflate în perioada de menopauză sau a altor medicamente utilizate ca TSH.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea estrogenilor poate fi crescută prin asocierea cu medicamente cu efect inductor
enzimatic cunoscut, în special asupra enzimelor citocromului P450, cum sunt anticonvulsivantele (de
exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) şi antiinfecţioasele (rifampicină, rifabutină,
nevirapină, efavirenz).
Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici ai enzimelor hepatice, demonstrează
paradoxal, proprietăţi inductoare când sunt asociaţi cu hormoni steroizi.
Medicamentele din plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) pot modifica
metabolizarea estrogenilor.
6
În cazul administrării cutanate se evită metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic şi prin urmare,
metabolizarea estrogenilor administraţi pe această cale poate fi mai puţin influenţată de inductorii
enzimatici comparativ cu administrarea orală.
Accelerarea metabolizării estrogenilor poate determina scăderea efectului terapeutic şi modificări ale
profilului sângerărilor uterine.
În timpul tratamentului cu un medicament cu efect inductor enzimatic şi după întreruperea acestuia, se
recomandă supravegherea şi eventual ajustarea schemei terapeutice a THS.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Oestrogel nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu Oestrogel,
acesta trebuie întrerupt imediat.
Până în prezent, rezultatele celor mai multe studii epidemiologice nu au indicat efecte teratogene sau
fetotoxice privitor la expunerea involuntară a gravidei la doze terapeutice de estrogeni.
Alăptarea
Oestrogel nu este indicat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Oestrogel nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în timpul terapiei de substituţie hormonală în perioada de menopauză sunt
prezentate în tabelul de mai jos:
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi 1/10000
şi <1/1000
Tulburări ale sistemului nervos=Cefalee Vertij
Migrenă
Agravarea
epilepsiei
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Intoleranţă la
glucoză
Tulburări vasculare Afecţiuni
tromboembolice
venoase
Hipertensiune
arterială
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului
Senzaţie de
tensiune/durere la
nivelul sânilor
Hipertrofie mamară
Dismenoree
Menoragie
Metroragie
Leucoree
Hiperplazie
endometrială (vezi pct.
4.4)
Tulburări hepatobiliare Rezultate
anormale ale
testelor funcţiei
hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Prurit Hipopigmentar
e cutanată
7
Acnee
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Modificarea greutăţii
(creştere/scădere)
Retenţie de lichide cu
edeme periferice
Astenie Reacţii
anafilactice (la
femeile cu
antecendente
de reacţii
alergice)
Tulburări psihice Depresie
Modificări ale
dispoziţiei
Modificări ale
libidoului
Tulburări gastro-intestinale Greaţă
Dureri abdominale
Flatulenţă
Vărsături
Cancer de sân
Conform dovezilor dintr-un număr mare de studii epidemiologice şi dintr-un studiu clinic randomizat,
controlat cu placebo, WHI, riscul global de carcinom mamar creşte cu prelungiriea duratei terapiei
TSH la femeile care utilizează în mod obişnuit sau au utilizat recent această terapie.
Riscul relativ (RR) estimat pentru monoterapia estrogenică, din reanalizarea datelor originale din 51
de studii epidemiologice (în care > 80% dintre pacientele care utilizau monoterapie estrogenică) şi
riscul relativ (RR) din studiul epidemiologic Million Women Study (MWS) sunt similare, de 1,35 (IÎ
95% 1,21 - 1,49), respectiv 1,30 (IÎ 95 % 1,21 - 1,40).
Pentru TSH combinate estrogen-progestative, câteva studii epidemiologice au raportat un risc global
crescut pentru carcinomul mamar comparativ cu monoterapia estrogenică.
Studiul MWS a raportat că utilizarea diferitelor tipuri de TSH combinate estrogen-progestative s-a
asociat cu un risc mai mare de carcinom mamar (RR = 2,00, IÎ 95 %: 1,88 – 2,12) comparativ cu
utilizarea monoterapiei estrogenice (RR = 1,30, IÎ 95 %: 1,21 – 1,40) sau cu utilizarea tibolonei (RR =
1,45, IÎ 95 %: 1,25 – 1,68), comparativ cu pacientele care nu au utilizat niciodată TSH.
Din studiul WHI, pentru toate utilizatoarele, acest risc relativ a fost estimat la 1,24 (IÎ 95 %: 1,01 –
1,54) după 5,6 ani de utilizare a terapiei combinate estrogen-progestative (EEC + AMP), comparativ
cu placebo.
Pornind de la incidenţa medie cunoscută a carcinomului mamar în ţările dezvoltate, studiul MWS a
estimat că:
din 1000 de femei neutilizatoare de TSH, aproximativ 32 femei vor fi diagnosticate cu
carcinom mamar între 50–64 ani.
din 1000 de femei utilizatoare actuale sau recente de TSH, numărul cazurilor suplimentare în
aceeaşi perioadă de timp va fi
o Pentru utilizatoare de monoterapie estrogenică ca TSH
Între 0 şi 3 (cea mai bună estimare = 1,5) pentru 5 ani de tratament
Între 3 şi 7 (cea mai bună estimare = 5) pentru 10 ani de tratament.
o Pentru utilizatoare de TSH combinată estrogen-progestativă,
Între 5 şi 7 (cea mai bună estimare = 6) pentru 5 ani de tratament
Între 18 şi 20 (cea mai bună estimare = 19) pentru 10 ani de tratament.
8
Studiul WHI a estimat că după 5,6 ani de urmărire a pacientelor cu vârsta cuprinsă între 50 - 79 ani, un
număr de 8 cazuri suplimentare de carcinom mamar invaziv vor fi datorate terapiei combinate
estrogen-progestative (EEC+AMP) la 10000 femei pe an.
Numărul suplimentar de cazuri de carcinom mamar este similar pentru toate femeile la care se iniţiază
TSH indiferent de vârsta la care se începe terapia (între 45-65 ani) (vezi pct. 4.4).
Pornind de la calculele efectuate cu datele din studiu, s-a estimat că:
din 1000 de femei din grupul placebo: aproximativ 16 femei vor fi diagnosticate cu cancer de
sân în 5 ani,
din 1000 de femei utilizatoare ale terapiei combinate estrogen-progestative (EEC+AMP)
numărul suplimentar de cazuri va fi: între 0 şi 9 (cea mai bună estimare = 4) pentru 5 ani de
tratament.
Carcinomul endometrial
La femeile cu uter intact, riscul hiperplaziei endometriale şi al cancerului de endometru creşte odată cu
durata monoterapiei cu estrogeni. Conform datelor din studii epidemiologice, cea mai bună estimare a
riscului de cancer endometrial este de aproximativ 5 la 1000 femei care nu utilizează TSH care vor
prezenta cancer endometrial diagnosticat la vârste cuprinse între 50 şi 65 ani. În funcţie de durata
tratamentului şi a dozei de estrogen, creşterea raportată a riscului de cancer endometrial la
utilizatoarele de estrogeni în monoterapie variază de la de 2 ori până la de 12 ori mai mare decât la
cele care nu utilizează. Adăugarea unui progestogen la monoterapia estrogenică reduce semnificativ
creşterea riscului.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen-progestativ:
Neoplasm benign şi malign estrogeno-dependent, de exemplu cancer endometrial
Tromboembolism venos, adică tromboză venoasă profundă pelvină sau a membrelor
inferioare şi embolie pulmonară, mult mai frecvent la utilizatoarele de TSH decât la
neutilizatoare. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4.
Infarct miocardic
Afecţiuni ale veziculei biliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură
vasculară
Posibil, demenţă (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
În general, simptomele în caz de supradozaj sunt: senzaţie de tensiune mamară, meteorism şi
iritabilitate. Nu există antidot specific şi tratamentul trebuie să fie simptomatic. Aceste simptome se
remit la scăderea dozei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi de semisinteză, codul ATC: G03CA03
Substanţa activă, 17- estradiol, obţinut prin sinteză, este identic din punct de vedere chimic şi
biologic cu estradiolul uman endogen. 17- estradiol substituie deficitul estrogenic la femeile aflate în
perioada de menopauză şi ameliorează simptomele menopauzei.
Estrogenii previn pierderea masei osoase după menopauză sau ovarectomie.
Date din studiile clinice
9
Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul estrogenic: ameliorarea simptomelor
menopauzei este obţinută în timpul primelor câteva săptămâni de tratament
Prevenirea osteoporozei:
- Deficitul de estrogeni la menopauză este asociat cu creşterea turnover-ului osos şi diminuarea masei
osoase. Efectul protector se manifestă atât timp cât se administrează medicamentul. După întreruperea
TSH, viteza diminuării masei osoase este similară cu cea observată la femeilor netratate.
- Rezultatele studiului WHI şi a unei meta-analize a mai multor studii arată că utilizarea TSH, în
monoterapie sau în asociere cu un progestogen (în special la femeile sănătoase), reduce riscul de
fracturi de şold, vertebrale sau alte fracturi determinate de osteoporoză. THS poate să prevină
fracturile şi la femeile cu densitate minerală osoasă scăzută şi/sau osteoporoză diagnosticată, dar datele
în acest sens sunt limitate.
- Studii controlate efectuate cu medicamente cu estrogeni cu administrare cutanată au demonstrat că
prevenirea diminuării densităţii minerale osoase variază în funcţie de pacientă, dar este proporţională
cu doza de estrogen administrată. Utilizând acest gel, în doză de 2,5 g pe zi, timp de 21 de zile din 28,
la aproximativ 89% dintre femeile tratate, comparativ cu 45% dintre femeile cărora li s-a administrat
placebo, densitatea minerală osoasă nu a scăzut.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În primele ore după aplicarea gelului (între 2 şi 12 ore), estradiolemia atinge valori direct
proporţionale cu mărimea dozei şi suprafaţa de aplicare.
Estradiolul administrat pe cale cutanată se absoarbe în proporţie de 10% din doza aplicată.
O doză măsurată cu dispozitivul de dozare de 2,5 g gel determină o absorbţie sistemică de 150 µg
estradiol.
Estradiolul este depozitat temporar la nivelul stratului cornos al epidermei.
Concentraţiile pasmatice ale estradiolului au fost determinate la 24 ore după aplicarea zilnică a 2,5 g
sau 5 g gel pe 750 cm2 de piele: ele au atins în medie valori de 75 pg/ml, respectiv 98 pg/ml
(variabilitate inter-individuală de minim 42 şi maxim 122 pg/ml pentru doza de 2,5 g gel şi de minim
67 şi maxim 160 pg/ml pentru doza de 5 g gel). În medie, aceste valori au rămas stabile şi comparabile
timp de 72 ore după aplicare zilnică a gelului, chiar şase cicluri consecutive conform altor
experimente.
Estradiolemia rămâne constantă la aceeaşi pacientă şi chiar pe parcursul a mai multor luni (variaţie
intra-individuală de 11%).
Administrarea cutanată a estradiolului permite evitarea primului pasaj hepatic: raportul fiziologic al
nivelurilor circulante de E2 şi E1, variind între 0,78 şi 0,97, apropiat de 1, este menţinut şi comparabil
celui observat înaintea menopauzei.
La întreruperea tratamentului, nivelurile serice revin la valorile de bază în aproximativ 76 ore, ca şi
concentraţia de estradiol conjugat eliminat prin urină.
Distribuţia sistemică din reţeaua vasculară cutanată este lentă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al estradiolului este de aproximativ o oră. Clearance-ul plasmatic al
metaboliţilor săi variază între 650 şi 900 litri/zi/m2.
După aplicarea cutanată zilnică a unor doze de 2,5 şi 5 g gel, cantităţile de estradiol eliberate în sânge
în 24 de ore sunt de ordinul a 75 μg pe zi, respectiv a 100 μg pe zi.
10
După administrarea unei doze de 2,5 g gel pe zi la femeile în menopauză concentraţia plasmatică de
17-β estradiol este în medie de 80µg/ml, cu un raport estronă/estradiol similar celui determinat la
femeile aflate la vârsta fertilă.
Estradiolul se metabolizează hepatic până la estriol, estronă şi produşii de conjugare ai acestora
(glucuroconjugaţi, sulfaţi), care sunt mai puţin activi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbopol 980
Trolamină
Etanol anhidru
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un tub din Al care conţine 80 g gel, prevăzut cu un dispozitiv de dozare din polistiren, care
permite eliberarea dozei de 2,5 g gel (sau jumătate din doză, 1,25 g gel).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL
3, rue du Bourg l`Abbé
75003 Paris, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2465/2010/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2010
