TORLEPTA 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TORLEPTA 25 mg comprimate filmate
TORLEPTA 50 mg comprimate filmate
TORLEPTA 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine topiramat 25 mg, 50 mg, 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
TORLEPTA 25 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 28,5 mg
TORLEPTA 50 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 57,0 mg şi galben
amurg 0,05 mg.
TORLEPTA 100 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 114,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
TORLEPTA 25 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, de culoare alb, având gravat
„G” pe o faţă şi „25” pe cealaltă faţă.
TORLEPTA 50 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, de culoare galben, având
gravat „G” pe o faţă şi „50” pe cealaltă faţă.
TORLEPTA 100 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, de culoare galben, având
gravat „G” pe o faţă şi „100” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani, cu convulsii parţiale însoţite sau nu de
convulsii generalizate secundare, precum şi cu convulsii tonico-clonice primare generalizate.
Terapie adjuvantă la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi cu convulsii cu debut de
convulsii parţiale cu sau fără convulsii generalizate secundare sau convulsii tonico-clonice primare
generalizate şi pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
2
Topiramatul este indicat la adulţi pentru profilaxia cefaleei migrenoase după evaluarea atentă a
alternativelor posibile de tratament. Topiramatul nu este recomandat pentru tratamentul episoadelor
acute.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici, urmată de creşterea treptată a dozelor, până la
atingerea dozei eficace. Doza şi ritmul de creştere treptată a dozelor trebuie adaptate în funcţie de
răspunsul clinic.
Nu este necesar să se monitorizeze concentraţia plasmatică a topiramatului pentru optimizarea
tratamentului cu TORLEPTA. În cazuri rare, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita
ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea
fenitoinei şi carbamazepinei la/din terapia adjuvantă cu topiramat poate necesita ajustarea dozei de
topiramat.
La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv
topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minimum potenţialul de declanşare a crizelor
sau frecvenţa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale
săptămânale, cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu
topiramat în doze de până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice la pacienţi
copii, topiramatul a fost întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.
Monoterapia în epilepsie
Generalităţi
Când medicamentele antiepileptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se realiza
monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea
avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o
întrerupere bruscă a unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un
coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2
săptămâni.
Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă,
concentraţiile de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de topiramat poate fi necesară dacă acest
lucru este indicat din punct de vedere clinic.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani
Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Stabilirea treptată a
dozelor trebuie iniţiată de la doza de 25 mg administrată în fiecare seară, timp de 1 săptămână.
Ulterior, doza trebuie mărită la intervale de 1-2 săptămâni, cu câte 25 sau 50 mg pe zi, administrate
divizat, în două prize. Dacă pacientul nu tolerează schema de stabilire treptată a dozei, se poate
recurge la creşteri cu doze mai mici sau la intervale mai lungi între modificările dozei.
Doza ţintă iniţială de topiramat recomandată în monoterapie pentru adulţii cu epilepsie nou
diagnosticată este de 100 până la 200 mg pe zi divizată în două administrări. Doza zilnică maximă
recomandată este de 500 mg pe zi divizată în două administrări. Unii pacienţi cu forme refractare de
epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de 1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj sunt
valabile în cazul tuturor adulţilor, incluzând vârstnicii, în absenţa bolii renale preexistente.
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta peste 6 ani)
Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.Tratamentul
copiilor cu vârsta de peste 6 ani trebuie iniţiat cu o doză de 0,5 până la 1 mg/kg administrată seara, în
timpul primei săptămâni. Ulterior, doza trebuie mărită la intervale de 1 sau 2 săptămâni, prin creşteri
3
de 0,5 sau 1 mg/kg şi zi, administrată în două prize. În cazul în care copilul nu tolerează schema de
stabilire treptată a dozei, se poate recurge la creşteri cu doze mai mici sau la intervale mai lungi între
modificările dozei.
Doza ţintă iniţială de topiramat recomandată în monoterapie pentru copii cu vârsta de peste 6 ani cu
epilepsie nou diagnosticată este de 100 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic (adică aproximativ 2,0
mg/kg şi zi la copiii cu vârsta între 6 şi 16 ani).
Terapie adjuvantă în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii
tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani
Terapia trebuie începută cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat
utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la
intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată
în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.
În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza
zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două administrări.
Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni
renale existente (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani)
Doza zilnică totală de topiramat recomandată în tratamentul adjuvant este de aproximativ 5 până la 9
mg/kg şi zi, administrată divizat în două prize. Stabilirea treptată a dozei trebuie iniţiată cu o doză de
25 mg, administrată în fiecare seară, în prima săptămână (sau o doză mai mică, pe baza unei variaţii de
la 1 la 3 mg/kg şi zi). Ulterior, doza trebuie mărită la intervale de 1 sau 2 săptămâni, prin creşteri de
aproximativ 1 mg până la 3 mg pe kg şi zi, administrată în două prize, până la atingerea răspunsului
clinic optim.
Au fost studiate doze de până la 30 mg/kg şi zi, în general, acestea fiind bine tolerate.
Migrenă
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 16 ani
Doza zilnică totală de topiramat recomandată în profilaxia migrenei este de 100 mg pe zi administrată
în două prize. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată seara, timp de o
săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână. Dacă pacientul nu poate
să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între modificările de doză.
Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a
administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu
toate acestea, se recomandă prudenţă datorită unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.
Copii şi adolescenţi
Topiramat nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii datorită
informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Recomandări generale de dozaj pentru topiramat în cazul grupelor speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤ 60 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au
nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se
recomandă jumătate din doza iniţială şi de întreţinere (vezi pct.5.2).
4
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din
plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară o doză suplimentară de
topiramat egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie administrată în
prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate să difere în funcţie
de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu
precauţie deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.
Mod de administrare
Comprimatele nu trebuie rupte şi se înghit întregi, fără a fi mestecate, cu o cantitate suficientă de apă.
Pentru dozele care nu se pot realiza/obţine cu această concentraţie sunt disponibile alte concentraţii ale
acestui medicament.
Comprimatele nu sunt adecvate pentru copii care necesită doze mai mici de 25 mg pe zi. Trebuie
prescrisă o formă farnaceutică adecvată.
Topiramat poate fi administrat independent de orarul meselor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de
contracepţie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se
recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).
Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei
crizelor convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu
topiramat. Aceste fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor
plasmatice ale antiepilepticelor utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.
Hidratarea adecvată în timpul tratamentului cu topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate
reduce riscul nefrolitiazei (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înaintea şi în timpul activităţilor ca de
exemplu exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi înalte poate reduce riscul reacţiilor adverse
legate de temperaturi crescute ale mediului extern (vezi pct. 4.8).
Oligohidroză
A fost raportată oligohidroză (transpiraţie în cantitate redusă) în relaţie cu utilizarea topiramat.
Reducerea transpiraţiei şi hipertermie (creşterea temperaturii corpului) poate apărea mai ales la copii
mici expuşi la un mediu cu temperatură ridicată.
Modificări ale dispoziţiei/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie
şi a depresiei.
Nefrolitiază
5
Unii pacienţi, în special cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut de formare a
calculilor renali şi a semnelor şi simptomelor asociate cum sunt colicile renale, durerile renale sau
durerile la nivelul lombelor şi flancurilor.
Factorii de risc pentru nefrolitiază includ antecedente de calculi renali, antecedente heredocolaterale de
nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu poate anticipa cu exactitate
formarea de calculi renali în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care utilizează alte
medicamente asociate cu nefrolitiaza pot avea un risc crescut.
Funcţie renală redusă
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCR <70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal al topiramatului este redus. Pentru recomandări specifice de
dozaj la pacienţii cu funcţie renală redusă, a se vedea pct 4.2, Insuficienţă renală.
Scăderea funcţiei hepatice
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu prudenţă, deoarece clearance-
ul topiramatului poate să fie scăzut.
Suicid/idei de suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
topiramat să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid
şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de
pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo
(0,2%; 8 din 4045 de pacienţi).
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Miopia acută şi glaucomul cu unghi închis secundar
Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis s-a raportat atât
la pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ diminuarea acuităţii vizuale cu
debut brusc şi/sau durere oculară. Examenul oftalmologic poate evidenţia miopie, îngustare a camerei
anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creşterea presiunii intraoculare. Midriaza poate fi
prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar, care determină deplasarea
anterioară a cristalinului şi irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei
în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu
unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat
tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi.
Tratamentul include întreruperea tratamentului cu topiramat cât mai rapid după opinia medicului
curant, precum şi luarea măsurilor corespunzătoare de reducere a presiunii intraoculare. Aceste măsuri
determină, de obicei, scăderea presiunii intraoculare.
Presiunea intraoculară crescută, indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele
grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Trebuie să se evalueze dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.
Defecte ale câmpului vizual
6
Au fost raportate defecte ale câmpului vizual la pacienții care primesc topiramat, independent de
presiunea intraoculară crescută. În studiile clinice, majoritatea acestor evenimente au fost reversibile
după întreruperea tratamentului cu topiramat. Dacă în orice moment al tratamentului cu topiramat apar
defecte ale câmpului vizual, se recomandă să se ia în considerare întreruperea tratamentului.
Acidoză metabolică
Acidoza metabolică hipercloremică, cu deficit non-anionic, (adică scăderea concentraţiilor plasmatice
ale bicarbonatului sub limita inferioară a intervalului valorilor normale, în absenţa alcalozei
respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat. Această scădere a concentraţiilor plasmatice ale
bicarbonatului se datorează efectului inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În
general, scăderea concentraţiilor plasmatice ale bicarbonatului apare la începutul tratamentului, deşi
poate surveni în orice moment în cursul tratamentului. De regulă, aceste scăderi sunt uşoare până la
moderate (scăderea medie de 4 mmol/l la doze mai mari sau egale cu 100 mg pe zi la adulţi şi de
aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rar, pacienţii au prezentat scăderi ale valorilor sub
10 mmol/l. Bolile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt bolile renale, tulburările
respiratorii severe, status epilepticus, diareea, intervenţiile chirurgicale, dieta cetogenă sau anumite
medicamente) pot determina creşterea efectului topiramatului de scădere a concentraţiilor plasmatice
ale bicarbonatului.
Acidoza metabolică cronică creşte riscul de formare a calculilor renali şi poate duce la osteopenie.
Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul
topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi
sau la adulţi.
În funcţie de afecţiunile existente, în cursul tratamentului cu topiramat, se recomandă o evaluare
corespunzătoare, incluzând dozarea concentraţiei plasmatice de bicarbonat. Dacă sunt prezente semne
sau simptome care indică acidoza metabolică (de exemplu respiraţie Kussmaul, dispnee, anorexie,
greaţă, vărsături, oboseală excesivă, tahicardie sau aritmie) se recomandă dozarea concentraţiei
plasmatice de bicarbonat. Dacă apare acidoza metabolică şi este persistentă, trebuie luată în
considerare reducerea dozei sau oprirea administrării de topiramat (utilizând o schemă de întrerupere
treptată a dozelor).
Topiramatul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un
factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Afectarea funcţiei cognitive
În epilepsie, afectarea funcţiei cognitive este multifactorială şi poate fi determinată de condiţiile
bazale, ca urmare a epilepsiei sau ca urmare a tratamentului antiepileptic. În literatură sunt raportate
cazuri de adulţi la care a fost afectată funcţia cognitivă şi la care a fost necesară reducerea dozei sau
oprirea tratamentului. Cu toate acestea, sunt insuficiente studii privind afectarea funcţiei cognitive la
copii trataţi cu topiramat iar efectul acestuia în această privinţă necesită încă să fie elucidat.
Suplimentare nutriţională
Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă
monitorizarea pacienţilor în tratament cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate. Se poate lua
în considerare administrarea de suplimente nutriţionale sau creşterea aportului alimentar, dacă
pacientul pierde din greutate în mod necorespunzător în timpul tratamentului.
Intoleranţă la lactoză
Acest medicament conţine lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
(Numai pentru TORLEPTA 50 mg comprimate filmate)
Medicamentul conţine galben amurg. Acesta poate provoca reacţii alergice.
Flacoanele conţin un recipient cu desicant. Acesta nu trebuie înghiţit.
7
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele topiramatului asupra altor medicamente antiepileptice
Adăugarea topiramatului la tratamentul cu alte medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină,
acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are un efect asupra concentraţiilor plasmatice la starea de
echilibru ale acestora, cu excepţia unor cazuri izolate de pacienţi la care adăugarea de topiramat la
tratamentul cu fenitoină a determinat o creştere a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru
este posibil din cauza inhibării unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice a (CYP2C19). Ca
urmare, la toţi pacienţii trataţi cu fenitoină şi care prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate,
concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie monitorizate.
Un studiu de interacţiune farmacocinetică la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea
concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale
lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat
nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul
administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).
Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei
enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).
Efectele altor medicamente antiepileptice asupra topiramatului
Fenitoina şi carbamazepina scad concentraţia plasmatică a topiramatului. Adăugarea sau întreruperea
administrării fenitoinei sau carbamazepinei în cursul tratamentului cu topiramat poate determina
necesitatea de ajustare a dozei de topiramat. Ajustarea dozei trebuie efectuată prin modificare treptată,
în funcţie de efectele clinice.
Adăugarea sau întreruperea administrării acidului valproic în/din schema de tratament nu produce
modificări clinice semnificative ale concentraţiei plasmatice a topiramatului şi, ca urmare, nu este
necesară ajustarea dozei de topiramat.
Rezultatele acestor studii de interacţiune sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
MAE administrat concomitent Concentraţia plasmatică a
MAE Concentraţia plasmatică a
topiramatului
Fenitoină ↔** ↓
Carbamazepină (CBZ) ↔ ↓
Acid valproic ↔
↔
Lamotrigină ↔
↔
Fenobarbital ↔
NS
Primidonă ↔
NS
↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)
** = Creşterea concentraţiilor plasmatice la unii pacienţi
↓ = Scăderea concentraţiilor plasmatice
NS = Nu a fost studiat
MAE = Medicament antiepileptic
Alte interacţiuni cu medicamente
8
Digoxină: într-un studiu privind administrare unei doze unice, aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp a digoxinei (ASC) a scăzut cu 12%, din cauza administrării concomitente
de topiramat. Nu s-a stabilit relevanţa clinică a acestei constatări. Când la schema terapeutică a
pacienţilor trataţi cu digoxină este adăugat topiramat sau este întrerupt tratamentul cu topiramat la
aceşti pacienţi, trebuie acordată atenţie monitorizării de rutină a concentraţiei plasmatice a digoxinei.
Medicamente deprimante ale SNC: administrarea concomitentă de topiramat şi alcool etilic sau alte
medicamente deprimante ale SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca topiramatul să
nu fie utilizat împreună cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în
cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să
evalueze această potenţială interacţiune.
Contraceptive orale: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi
cărora li s-a administrat concomitent un contraceptiv oral combinat, conţinând 1 mg noretindronă
(NET) şi 35 µg etinil-estradiol (EE), administrarea topiramatului în doze de 50-200 mg pe zi, în
absenţa utilizării concomitente a altor medicamente, nu a fost asociată cu modificări semnificative
statistic ale valorii medii a expunerii(ASC) la niciunul dintre componentele contraceptivului oral. Într-
un alt studiu, expunerea la EE a fost redusă în mod semnificativ statistic la administrarea ca tratament
adjuvant a unor doze de 200, 400 şi 800 mg pe zi (18%, 21%, respectiv 30%) la pacienţii epileptici
trataţi cu acid valproic. În ambele studii, administrarea de topiramat (50-200 mg pe zi la voluntari
sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a influenţat semnificativ expunerea la NET. Deşi a
fost observată o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru doze cuprinse între 200-800 mg
pe zi (la pacienţii cu epilepsie), nu a existat nicio modificare dependentă de doză a expunerii la EE în
cazul unor doze de 50-200 mg pe zi (la voluntarii sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor
observate nu este cunoscută.
Posibilitatea reducerii eficacităţii contraceptive şi creşterea frecvenţei sângerărilor de întrerupere
trebuie luate în considerare la pacientele care utilizează contraceptive orale combinate şi topiramat.
Pacientele care utilizează contraceptive care conţin estrogeni trebuie sfătuite să raporteze orice
modificare a ciclului menstrual. Eficacitatea contracepţiei poate fi diminuată chiar şi în absenţa
sângerărilor de întrerupere.
Hidroclorotiazida (HCTZ): Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a
evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ (25 mg la 24h) şi a topiramatului (96 mg la 12h)
administrate pe rând şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că C
max de topiramat a
crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică
a acestei modificări este necunoscută. Adăugarea HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita
ajustarea dozei de topiramat. Farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ nu a fost influenţată
semnificativ de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele investigaţiilor diagnostice indică
scăderi ale potasemiei după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderile fiind mai mari după
administrarea concomitentă de HCTZ şi topiramat.
Litiu: La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la
litiu în timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară,
farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu
toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de
topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se
administrează concomitent cu topiramat.
Glibenclamidă: Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet de tip 2 a
evaluat farmacocinetica glibenclamidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi
concomitent cu topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC
24 a glibenclamidei în
timpul administrării cu topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă
(M1) şi 3-cis-hidroxi-gliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv 15%.
9
Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă
de glibenclamidă.
În cazul adăugării topiramatului la tratamentul cu glibenclamidă sau a glibenclamidei la tratamentul cu
topiramat, trebuie să se asigure o monitorizare atentă, pentru a fi asigurat un control adecvat al
stadiului diabetului.
Metformină: un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat
farmacocinetica la starea de echilibru a metforminei şi a topiramatului, atunci când metformina a fost
administrată în monoterapie şi atunci când metformina şi topiramatul au fost administrate
concomitent. Rezultatele studiului au indicat că media valorilor C
max şi ASC0-12h a crescut cu 18%,
respectiv 25% pentru metformină, în timp ce valoarea medie a Cl/F a scăzut cu 20% atunci când
metformina a fost administrată concomitent cu topiramatul. Topiramatul nu a influenţat t
max al
metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este
neclară. Clearance-ul plasmatic oral al topiramatului pare să fie redus când se administrează
concomitent cu metformina. Nivelul extinderii modificării clearance-ului nu este cunoscut.
Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului este neclară.
La pacienţii trataţi cu metformină, atunci când la schema terapeutică este adăugat topiramat sau este
întrerupt tratamentul cu topiramat, trebuie acordată atenţie monitorizării de rutină, pentru controlul
adecvat al statusului diabetului.
Pioglitazonă: un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat
farmacocinetica la starea de echilibru a topiramatului şi pioglitazonei, administrate în monoterapie şi
concomitent. A fost observată scăderea cu 15% a ASC
τ ,ss a pioglitazonei, fără modificarea Cmax,ss.
Acest rezultat este nesemnificativ statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16% a C
max,ss,
respectiv ASC
τ ,ss, ale hidroxi-metabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi ASCτ ,ss ale
ceto-metabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este necunoscută.
Atunci când se adaugă topiramat la terapia cu pioglitazonă sau când pioglitazona este adăugată la
terapia cu topiramat, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării de rutină a pacienţilor, pentru
un control adecvat al statusului diabetului.
Risperidonă: Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la
voluntari sănătoşi sau în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate
similare. Când se administrează concomitent cu topiramat în doze crescătoare de 100, 250 şi 400 mg
pe zi a fost constatată o reducere a expunerii sistemice (16% şi 33% pentru ASC la echilibru la doze
de 250, respectiv 400 mg pe zi) la risperidonă (administrată în intervalul de doze cuprinse între 1 şi 6
mg pe zi). Totuşi, diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu
risperidonă şi tratamentul concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere
statistic. Au fost observate modificări minime ale farmacocineticii fracţiunii totale active (risperidonă
plus metabolitul său activ 9-hidroxi-risperidonă), fără modificări pentru 9-hidroxi-risperidonă. Nu au
fost constatate modificări semnificative pentru expunerile sistemice la fracţiunea totală activă de
risperidonă sau la topiramat. A fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv
54%) când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, faţă de
frecvenţa anterioară introducerii topiramatului (250-400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent
raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă au fost: somnolenţa (27% şi
12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18% respectiv, 9%).
Alte forme de interacţiune
Medicamente care predispun la nefrolitiază
Topiramatul poate creşte riscul de apariţie a nefrolitiazei atunci când este administrat concomitent cu
alte medicamente care predispun la nefrolitiază. Atunci când se administrează topiramat, este de
preferat să se evite utilizarea acestor medicamente, deoarece pot determina un mediu fiziologic care
favorizează apariţia calculilor renali.
10
Acidul valproic
Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamoniemie cu sau
fără encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea
cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente.
Acestă reacţie adversă nu se datorează unei interacţiuni farmacocinetice. Asocierea hiperamoniemiei
cu monoterapia cu topiramat sau cu tratamentul concomitent cu alte antiepileptice nu a fost stabilită.
Hipotermia, definită ca o scădere neintenţionată a temperaturii centrale corporale la <35°C, a fost
observată în timpul administrării topiramatului în asociere cu acidul valproic (AV), în condiţiile
prezenţei sau absenţei hiperamoniemiei. Acest eveniment advers poate fi raportat la pacienţii care
utilizează topiramat în asociere cu valproat, după începerea tratamentului cu topiramat sau după
creşterea dozei zilnice de topiramat.
Studii suplimentare de interacţiuni farmacocinetice:
Au fost efectuate studii clinice care au evaluat posibilitatea interacţiunii farmacocinetice dintre
topiramat şi alte medicamente. Modificările C
max sau ASC, ca urmare a acestor interacţiuni, sunt
prezentate pe scurt mai jos. Cea de a doua coloană (concentraţia plasmatică a medicamentului
administrat concomitent) descrie ce se întâmplă cu concentraţia plasmatică a medicamentului
administrat concomitent, menţionat în prima coloană, atunci când se adaugă topiramat la schema de
tratament. Coloana a treia (concentraţia plasmatică a topiramatului) descrie modul în care
administrarea concomitentă a unui medicament din prima coloană influenţează concentraţia plasmatică
a topiramatului.
Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare privind farmacocinetica interacţiunilor
medicamentoase
Medicament administrat
concomitent Concentraţie plasmatică a
medicamentului administrat
concomitent
a Concentraţie plasmatică a
topiramatului
a
Amitriptilină ↔
Creşte cu 20% C
max şi ASC a
metabolitului nortriptilinăNS
Dihidroergotamină (oral şi
subcutanat) ↔
↔
Haloperidol ↔
Creşte cu 31% ASC a
metabolitului redus NS
Propranolol ↔
Creşte cu 17% C
max a 4-OH
propranololului (TPM 50 mg
la intervale de 12 ore) Creşte cu 9% şi 16% C
max ,
creşte cu 9% şi 17% ASC (40
şi 80 mg propranolol la
intervale de 12 ore, respectiv)
Sumatriptan (administrat oral şi
subcutanat) ↔
NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem scădere cu 25% a ASC pentru
ditiazem şi cu 18% pentru
DEA, şi ↔ pentru DEM*
creştere cu 20% a ASC
Venlafaxină ↔
↔
11
Flunarizină Creştere cu 16% a ASC
(TPM 50 mg o dată la 12 h) ↔
a valorile % sunt modificări ale Cmax sau ASC în cazul administrării concomitente comparativ cu
administrarea în monoterapie
↔ = Fără efect asupra C
max şi ASC ( ≤15% modificare) pentru compusul-părinte
NS = Nu a fost studiat
a * DEA = des acetil diltiazem, DEM =N-demetil diltiazem b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere a
expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie şi medicamentele antiepileptice în general:
Trebuie acordată consultanță de specialitate femeilor care sunt în perioada fertilă. Necesitatea
tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie analizată când o femeie intenționează să rămână
gravidă. La femeile tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu AED trebuie evitată
deoarece acest lucru poate duce la convulsii, care ar putea avea consecințe grave pentru femeie și
copilul nenăscut.
Monoterapia trebuie preferată ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu multiple medicamente
antiepileptice ar putea fi asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale față de monoterapie,
în funcție de asocierea antiepilepticelor.
Riscul legat de topiramat
Topiramatul are efecte teratogene la şoareci, şobolani şi iepuri. La şobolani topiramatul traversează
bariera placentară.
Date clinice din registrul naşterilor arată că fetuşii expuşi la monoterapia cu topiramat au:
un risc crescut de malformaţii congenitale (în special cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias
şi anomalii care implică diverse sisteme ale organismului), după expunerea din timpul
primului trimestru
Date din registrul Nord American al nașterilor după tratamente cu Medicamente Antiepileptice
au arătat o incidenţă de malformaţii congenitale majore de aproximativ 3 ori mai mare după
monoterapie cu topiramat comparativ cu un grup de referinţă care nu a luat medicamente
antiepileptice. În plus, datele din alte studii indică faptul că, în comparație cu monoterapia,
există un risc crescut de efecte teratogene asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice
în terapie combinată.
O prevalenţă mai mare a greutăţii reduse la naştere (<2500 grame) în grupul tratat cu
topiramat decât în grupul de referinţă.
O prevalență crescută a greutății mici pentru vârsta gestaţională (SGA, definit ca greutatea la
naștere sub a 10 a percentilă, corectată în funcție de vârsta gestațională, stratificată în funcţie
de sex). Consecințele pe termen lung ale rezultatelor SGA nu au putut fi determinate.
Se recomandă ca femeile cu potenţial fertil să folosească măsuri contraceptive extrem de eficiente
(vezi pct.4.5) și să aibă în considerare opțiuni terapeutice alternative.
Indicația epilepsie
12
Se recomandă să se ia în considerare opțiunile terapeutice alternative la femeile aflate la vârstă fertilă.
În cazul în care topiramat este utilizat la femeile cu potențial fertil, se recomandă folosirea unei
metode foarte eficace de contracepție (vezi pct 4.5) și ca femeia să fie pe deplin informată cu privire la
riscurile cunoscute ale epilepsiei necontrolate pe timpul sarcinii, precum și riscurile potențiale ale
produsului medicamentos la făt. În cazul în care femeia planifică o sarcină, se recomandă o vizită
înaintea concepţiei, în scopul de a reevalua tratamentul și de a lua în considerare alte opțiuni
terapeutice. În cazul administrării în timpul primului trimestru de sarcină, trebuie efectuată o
monitorizare prenatală atentă.
Indicația prevenția migrenei
Topiramatul este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil, dacă nu este utilizată o
metodă foarte eficientă de contracepție (vezi punctele 4.3 și 4.5).
Alăptarea
Studiile la animale au dovedit că topiramatul se excretă în laptele matern. Excreţia topiramatului în
laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o excreţie
în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt excretate în
laptele matern, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând
în considerare importanţa medicamentului pentru mamă (vezi punctul 4.4).
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii din cauza topiramatului (vezi punctul 5.3).
Efectul topiramatului asupra fertilității nu a fost stabilit.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topiramatul poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă,
ameţeli sau alte simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere
înceţoşată. Aceste reacţii adverse pot deveni o sursă de pericol la pacienţii care conduc vehicule şi
folosesc utilaje, mai ales până în momentul stabilirii individuale a modului în care reacţionează
pacientul la medicament.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au
inclus 4111 pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo) care au participat în 20 de
studii clinice dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu
topiramat ca tratament adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsii
parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapia în tratamentul epilepsiei nou
diagnosticate sau de dată recentă sau în prevenţia migrenei. Majoritatea reacţiilor adverse au fost
uşoare până la moderate ca severitate. Reacţiile adverse identificate în studiile clinice şi în cadrul
experienţei după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după
incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi 5% şi mai frecvente decât cele observate cu
placebo, la cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie,
scăderea apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie,
coordonare anormală, tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea
13
memoriei, nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă,
oboseală, iritabilitate şi scădere în greutate.
Copii şi adolescenţi
RA raportate mai frecvent (de ≥2 ori) la copii decât la adulţi în studii clinice controlate, dublu-orb,
includ:
Scăderea apetitului alimentar
Creşterea apetitului alimentar
Acidoză hipercloremică
Hipokaliemie
Tulburări de comportament
Agresivitate
Apatie
Insomnie iniţială
Idei suicidare
Perturbări ale atenţiei
Letargie
Tulburare a ritmului circadian al somnului
Somn de slabă calitate
Lăcrimare în exces
Bradicardie sinusală
Senzaţie anormală
Perturbare a mersului.
RA care au fost raportate la copii, dar nu la adulţi în studii controlate dublu-orb includ:
Eozinofilie
Hiperactivitate psihomotorie
Vertij
Vărsături
Hipertermie
Febră
Dificultăţi de învăţare.
Tabelul 1: Reacţiile adverse la topiramat
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Rinofaringită*
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie Leucopenie,
trombocitopenie
, limadenopatie,
eozinofilie Neutropenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitat
e
Edem
alergic*
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Acidoză
metabolică,
hipokaliemie,
creşterea
apetitului
alimentar,
polidipsie Acidoză
hipercloremi
că
14
Tulburări
psihice Depresie Bradifrenie,
insomnie,
tulburări ale
limbajului
expresiv,
anxietate, stare
de confuzie,
dezorientare,
agresivitate,
dispoziţie
modificată,
agitaţie,
schimbări de
dispoziţie,
dispoziţie
depresivă, furie,
comportament
anormal Ideaţie
suicidară,
tentativă de
suicid,
halucinaţii,
tulburare
psihotică,
halucinaţii
auditive,
halucinaţii
vizuale, apatie,
lipsa discursului
spontan,
tulburări de
somn, labilitate
afectivă,
scăderea
libidoului,
nelinişte, plâns,
disfemie,
dispoziţie
euforică,
paranoia,
perseverare, atac
de panică, stare
de tristeţe,
tulburări de
lectură,
insomnie de
adormire,
aplatizare
afectivă, gândire
anormală,
pierderea
libidoului,
indiferenţă,
insomnie de
menţinere,
atenţie scăzută,
trezire
dimineaţa
devreme, reacţie
de panică, stare
euforică. Manie,
tulburări de
panică,
sentiment de
disperare*,
hipomanie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Parestezie,
somnolenţă,
ameţeli Tulburări de
atenţie, tulburări
de memorie,
amnezie,
tulburări
cognitive,
tulburări
mintale,
afectarea
abilităţilor
psihomotorii,
convulsii,
coordonare Reducerea stării
de conştienţă,
convulsii de tip
grand mal,
defect al
câmpului vizual,
convulsii
parţiale
complexe,
tulburări de
vorbire,
hiperactivitate
psihomotorie, Apraxie,
tulburări ale
ritmului
circadian de
somn,
hiperestezie,
hiposmie,
anosmie,
tremor
esenţial,
akinezie,
absenţa
răspunsului
15
anormală,
tremor, letargie,
hipoestezie,
nistagmus,
disgeuzie,
tulburări de
echilibru,
dizartrie, tremor
de intenţie,
sedare sincopă,
tulburări
senzoriale
salivare,
hipersomnie,
afazie, vorbire
repetitivă,
hipokinezie,
dischinezie,
ameţeală
posturală, somn
de calitate slabă,
senzaţie de
arsură, pierderea
acuităţii
senzoriale,
parosmie,
sindrom
cerebelos,
disestezie,
hipogeuzie,
stupoare,
stângăcie, aura,
ageuzie,
disgrafie,
disfazie,
neuropatie
periferică,
presincopă,
distonie,
furnicături la stimuli
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată,
diplopie,
tulburări de
vedere Reducerea
acuităţii vizuale,
scotom,
miopie*,
senzaţii
anormale în
ochi*,
xeroftalmie,
fotofobie,
blefarospasm,
hiperlăcrimare,
fotopsie,
midriază,
presbiopie Cecitate
unilaterală,
cecitate
tranzitorie,
glaucom,
tulburări de
acomodare,
tulburarea
percepţiei
vizuale în
profunzime,
scotom
scintilant,
edemul
pleoapelor*
hemeralopie
nocturnă,
ambliopie Glaucom cu
unghi
închis*,
maculopatie*
, tulburări de
mişcare a
ochilor*,
edem
conjunctival*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij, tinitus,
otalgie Surditate,
surditate
unilaterală,
surditate
neurosenzorială,
disconfort
auricular,
deficienţă de
16
auz
Tulburări
cardiace Bradicardie,
bradicardie
sinusală,
palpitaţii
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
hiperemie
facială, bufeuri Fenomenul
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee,
epistaxis,
congestie nazală,
rinoree, tuse
Dispnee de
efort,
hipersecreţie
sinusală
paranazală,
disfonie
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă, diaree Vărsături,
constipaţie,
dureri în etajul
abdominal
superior,
dispepsie, dureri
abdominale,
uscăciune a
gurii, disconfort
la nivelul
stomacului,
parestezie orală,
gastrită,
disconfort
abdominal Pancreatită,
flatulenţă, boală
de reflux gastro-
esofagian,
durere în etajul
abdominal
inferior,
hipoestezie
orală, sângerare
gingivală,
distensie
abdominală,
disconfort
epigastric,
sensibilitate
abdominală,
hipersecreţie
salivară, durere
orală, halitoză,
glosodinie
Tulburări
hepatobiliare Hepatită,
insuficienţă
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie, erupţie
cutanată, prurit Anhidroză,
hipoestezie
facială, urticarie,
eritem, prurit
generalizat,
erupţii cutanate
maculare,
modificare a
culorii
tegumentelor,
dermatită
alergică,
umflare a feţei Sindrom
Stevens-
Johnson*,
eritem
polimorf*,
miros
anormal al
pielii, edem
periorbital*,
urticarie
localizată Necroliză
epidermică
toxică*
Tulburări Artralgii, spasme Edem articular*, Senzaţie de
17
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv musculare,
mialgii, crampe
musculare,
slăbiciune
musculară,
dureri toracice
musculo-
scheletice rigiditate
musculo-
scheletică,
durere în
flancuri,
oboseală
musculară disconfort la
nivelul
membrelor*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Nefrolitiază,
polakiurie,
disurie Calcul urinar,
incontinenţă
urinară,
hematurie,
incontinenţă,
micţiune
imperioasă,
colici renale,
durere renală Calcul
ureteral,
acidoză
tubulară
renală*
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
erectilă,
disfuncţie
sexuală
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Oboseală Pirexie, astenie,
iritabilitate,
tulburări de
mers, senzaţie
anormală, stare
generală de rău Hipertermie,
sete, simptome
asemănătoare
gripei*,
lentoare,
extremităţi reci,
senzaţie de
ebrietate,
senzaţie de
nervozitate Edem al
feţei,
calcinoză
Investigaţii
diagnostice Pierdere în
greutate Creştere în
greutate* Prezenţa de
cristale în urină,
test anormal
pentru mersul în
tandem,
scăderea
numărului de
leucocite din
sânge
Scăderea
valorilor
sanguine ale
bicarbonatu-
lui
Circumstanţe
sociale Dificultăţi de
învăţare
* indentificată ca reacţie adversă în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a
fost calculată pe baza datelor din studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
18
Semne şi simptome
S-a raportat supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, somnolenţă, tulburări
de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de concentrare, letargie, coordonare anormală, stupor,
hipotensiune arterială, dureri abdominale, agitaţie, ameţeli, cefalee şi depresie. În majoritatea cazurilor
consecinţele clinice nu au fost severe, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai multe
medicamente, inclusiv topiramat.
Supradozajul cu topiramat poate determina acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).
Tratament
În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj
gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al
topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să
fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din
organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice; preparate antimigrenoase
Cod ATC: N03AX11
Topiramatul este clasificat ca o monozaharidă sulfamat-substituită. Mecanismul precis prin care
topiramatul îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt
cunoscute. Studiile electrofiziologice şi biochimice pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăţi
care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.
Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de
topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu
dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat
receptorii GABA
A,, şi a potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni,
sugerând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.
Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a
prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care
modulează receptorii GABA
A.
Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta
poate modula un subtip de receptor GABA
A care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a
antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-
metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un
efect clar asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste
efecte ale topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 μM şi 200 μM,
cu minimum de activitate observată în intervalul 1 μM până la 10 μM.
În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este
mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este
considerat o componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.
În studiile la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii
maximale induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de epilepsie la
rozătoare, care includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană (ŞES)
precum şi convulsii tonice şi clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie
globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de
pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABA
A.
19
Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau
fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a
demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile controlate cu topiramat ca tratament
adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de
echilibru ale topiramatului şi eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a
toleranţei la om.
Crize cu absenţă:
Două studii de mici dimensiuni cu un singur braţ de tratament s-au efectuat la copii cu vârsta între 4-
11 ani (CAPSS-326 şi TOPAMAT-ABS-001). Unul a înrolat 5 copii iar celălalt a inclus 12 copii
înainte de terminarea timpurie din cauza lipsei unui răspuns terapeutic. Dozele utilizate în aceste studii
au fost de până la aproximativ 12 mg/kg în studiul TOPAMAT-ABS-001 şi un maxim de cel puţin 9
mg/kg/zi sau 400 mg/zi în studiul CAPSS-326. Aceste studii nu furnizează dovezi suficiente pentru a
ajunge la o concluzie privind eficacitatea sau siguranţa la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp
de înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa
unei legări semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.
Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi
administrat fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de
topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile
plasmatice şi eficacitatea sau reacţiile adverse ale medicamentului.
Absorbţie
Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de
topiramat la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (C
max) de 1,5 μg/ml a fost obţinută în
decurs de 2 până la 3 ore (T
max).
Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de
14C-topiramat
administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra
biodisponibilităţii topiramatului.
Distribuţie
În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a
observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la
concentraţii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu
doza. Volumul mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la
100 la 1200 mg. S-a observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu
valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai
mare de ţesut adipos din organismul pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.
Biotransformare
Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50%
la pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor
implicate în metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilalare, hidroliză şi
glucuronoconjugare, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi fecale umane.
Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma administrării
de
14C-topiramat. Doi metaboliţi, care au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost
testaţi şi s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.
Eliminare
La om, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin rinichi
(cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată
nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50
20
mg şi de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv,
17 ml/min. Există dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de
studii efectuate la şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a
observat o creştere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul
plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.
Linearitate/ non-linearitate
Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta
are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic
ce rămâne constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la
doze orale unice între 100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este
nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea
medie a C
max în urma dozelor orale repetate de 100 mg, administrate de două ori pe zi la subiecţi
sănătoşi a fost de 6,76 μg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat de
două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.
Administrarea cu alte MAE
Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe
zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor
plasmatice ale topiramatului.
Insuficiență renală
Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤
60 ml/min), şi clearance-ul plasmatic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul final al
bolii. În consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o
doză dată la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. În
plus, la pacienţii cu insuficienţă renală va fi necesar mai mult timp pentru a fi atinsă starea de
echilibru. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, doza de topiramat recomandată este
jumătate din doza zilnică uzuală.
Topiramatul este eliminat în mod eficace din plasmă prin hemodializă.O durată mai lungă de
hemodializă poate determina scăderea concentraţiei de topiramat sub nivelurile necesare pentru
menţinerea efectului anti-epileptic. Pentru a fi evitate scăderile rapide ale concentraţiei plasmatice a
topiramatului în timpul şedinţelor de hemodializă, poate fi necesară administrarea unei doze
suplimentare de topiramat. Ajustarea dozei trebuie să ia în considerare: 1) durata şedinţei de
hemodializă, 2) rata de clearance a sistemului de dializă utilizat şi, 3) clearance-ul renal efectiv al
topiramatului la pacientul care efectuează şedinţa de hemodializă.
Insuficiență hepatică
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut cu o medie de 26% la pacienţii cu insuficienţă
hepatică de la moderată până la severă. Ca urmare, topiramatul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Pacienți vârstnici
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor
renale.
Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)
Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament
adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru
care cresc proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru
aceeaşi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele
antiepileptice cu rol inductor pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru.
21
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării
unor doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau
femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.
În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramat are efecte teratogene la speciile studiate
(şoareci, şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării
scheletale în cazul dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de
malformaţii fetale la şoareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20,
100 şi 500 mg/kg şi zi).
La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii
fetale şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte
teratogene (defecte ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri,
a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate
embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene
(malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120 mg/kg şi zi.
Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul inhibitorilor
de anihidrază carbonică, care nu au fost asociate cu malformaţii la om. Efectele asupra creşterii au fost
exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de
şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie şi de alăptare. La şobolani,
topiramatul trece de bariera placentară.
La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi
pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat
toxicităţi similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea
creşterii în greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra
creşterii osului lung (tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive
şi din perioada anterioară înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi
procesului de învăţare), asupra împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.
În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat
potenţial genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
lactoză monohidrat
celuloză microcristalină
amidon de porumb pregelatinizat
amidonglicolat de sodiu (tip A)
stearat de magneziu
Film:
hipromeloză
macrogol 400
polisorbat 80
dioxid de titan
galben amurg (E110) (numai pentru 50 mg)
oxid galben de fer (E 172) (numai pentru 50, 100)
oxid roşu de fer (E 172) (numai pentru 100 mg)
22
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane din plastic
A nu se păstra la temperaturi peste 25C.
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
Blistere
A nu se păstra la temperaturi peste 25C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Medicamentul este disponibil în flacoane din plastic din PEÎD cu capace de siguranţă din PEJD care
conţin 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 şi 200 comprimate filmate. În flacon este inclus şi un recipient cu
desicant din siliciu.
Medicamentul este disponibil şi în blistere din folie de aluminiu care conţin 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 60, 84, 90, 100, 120 și 200 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6194/2014/01-23
6195/2014/01-23
6196/2014/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Aprilie 2009
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TORLEPTA 25 mg comprimate filmate
TORLEPTA 50 mg comprimate filmate
TORLEPTA 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine topiramat 25 mg, 50 mg, 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
TORLEPTA 25 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 28,5 mg
TORLEPTA 50 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 57,0 mg şi galben
amurg 0,05 mg.
TORLEPTA 100 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 114,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
TORLEPTA 25 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, de culoare alb, având gravat
„G” pe o faţă şi „25” pe cealaltă faţă.
TORLEPTA 50 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, de culoare galben, având
gravat „G” pe o faţă şi „50” pe cealaltă faţă.
TORLEPTA 100 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, de culoare galben, având
gravat „G” pe o faţă şi „100” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani, cu convulsii parţiale însoţite sau nu de
convulsii generalizate secundare, precum şi cu convulsii tonico-clonice primare generalizate.
Terapie adjuvantă la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi cu convulsii cu debut de
convulsii parţiale cu sau fără convulsii generalizate secundare sau convulsii tonico-clonice primare
generalizate şi pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
2
Topiramatul este indicat la adulţi pentru profilaxia cefaleei migrenoase după evaluarea atentă a
alternativelor posibile de tratament. Topiramatul nu este recomandat pentru tratamentul episoadelor
acute.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici, urmată de creşterea treptată a dozelor, până la
atingerea dozei eficace. Doza şi ritmul de creştere treptată a dozelor trebuie adaptate în funcţie de
răspunsul clinic.
Nu este necesar să se monitorizeze concentraţia plasmatică a topiramatului pentru optimizarea
tratamentului cu TORLEPTA. În cazuri rare, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita
ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea
fenitoinei şi carbamazepinei la/din terapia adjuvantă cu topiramat poate necesita ajustarea dozei de
topiramat.
La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv
topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minimum potenţialul de declanşare a crizelor
sau frecvenţa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale
săptămânale, cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu
topiramat în doze de până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice la pacienţi
copii, topiramatul a fost întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.
Monoterapia în epilepsie
Generalităţi
Când medicamentele antiepileptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se realiza
monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea
avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o
întrerupere bruscă a unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un
coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2
săptămâni.
Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă,
concentraţiile de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de topiramat poate fi necesară dacă acest
lucru este indicat din punct de vedere clinic.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani
Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Stabilirea treptată a
dozelor trebuie iniţiată de la doza de 25 mg administrată în fiecare seară, timp de 1 săptămână.
Ulterior, doza trebuie mărită la intervale de 1-2 săptămâni, cu câte 25 sau 50 mg pe zi, administrate
divizat, în două prize. Dacă pacientul nu tolerează schema de stabilire treptată a dozei, se poate
recurge la creşteri cu doze mai mici sau la intervale mai lungi între modificările dozei.
Doza ţintă iniţială de topiramat recomandată în monoterapie pentru adulţii cu epilepsie nou
diagnosticată este de 100 până la 200 mg pe zi divizată în două administrări. Doza zilnică maximă
recomandată este de 500 mg pe zi divizată în două administrări. Unii pacienţi cu forme refractare de
epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de 1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj sunt
valabile în cazul tuturor adulţilor, incluzând vârstnicii, în absenţa bolii renale preexistente.
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta peste 6 ani)
Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.Tratamentul
copiilor cu vârsta de peste 6 ani trebuie iniţiat cu o doză de 0,5 până la 1 mg/kg administrată seara, în
timpul primei săptămâni. Ulterior, doza trebuie mărită la intervale de 1 sau 2 săptămâni, prin creşteri
3
de 0,5 sau 1 mg/kg şi zi, administrată în două prize. În cazul în care copilul nu tolerează schema de
stabilire treptată a dozei, se poate recurge la creşteri cu doze mai mici sau la intervale mai lungi între
modificările dozei.
Doza ţintă iniţială de topiramat recomandată în monoterapie pentru copii cu vârsta de peste 6 ani cu
epilepsie nou diagnosticată este de 100 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic (adică aproximativ 2,0
mg/kg şi zi la copiii cu vârsta între 6 şi 16 ani).
Terapie adjuvantă în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii
tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani
Terapia trebuie începută cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat
utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la
intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată
în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.
În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza
zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două administrări.
Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni
renale existente (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani)
Doza zilnică totală de topiramat recomandată în tratamentul adjuvant este de aproximativ 5 până la 9
mg/kg şi zi, administrată divizat în două prize. Stabilirea treptată a dozei trebuie iniţiată cu o doză de
25 mg, administrată în fiecare seară, în prima săptămână (sau o doză mai mică, pe baza unei variaţii de
la 1 la 3 mg/kg şi zi). Ulterior, doza trebuie mărită la intervale de 1 sau 2 săptămâni, prin creşteri de
aproximativ 1 mg până la 3 mg pe kg şi zi, administrată în două prize, până la atingerea răspunsului
clinic optim.
Au fost studiate doze de până la 30 mg/kg şi zi, în general, acestea fiind bine tolerate.
Migrenă
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 16 ani
Doza zilnică totală de topiramat recomandată în profilaxia migrenei este de 100 mg pe zi administrată
în două prize. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată seara, timp de o
săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână. Dacă pacientul nu poate
să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între modificările de doză.
Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a
administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu
toate acestea, se recomandă prudenţă datorită unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.
Copii şi adolescenţi
Topiramat nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii datorită
informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Recomandări generale de dozaj pentru topiramat în cazul grupelor speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤ 60 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au
nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se
recomandă jumătate din doza iniţială şi de întreţinere (vezi pct.5.2).
4
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din
plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară o doză suplimentară de
topiramat egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie administrată în
prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate să difere în funcţie
de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu
precauţie deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.
Mod de administrare
Comprimatele nu trebuie rupte şi se înghit întregi, fără a fi mestecate, cu o cantitate suficientă de apă.
Pentru dozele care nu se pot realiza/obţine cu această concentraţie sunt disponibile alte concentraţii ale
acestui medicament.
Comprimatele nu sunt adecvate pentru copii care necesită doze mai mici de 25 mg pe zi. Trebuie
prescrisă o formă farnaceutică adecvată.
Topiramat poate fi administrat independent de orarul meselor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de
contracepţie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se
recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).
Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei
crizelor convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu
topiramat. Aceste fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor
plasmatice ale antiepilepticelor utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.
Hidratarea adecvată în timpul tratamentului cu topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate
reduce riscul nefrolitiazei (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înaintea şi în timpul activităţilor ca de
exemplu exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi înalte poate reduce riscul reacţiilor adverse
legate de temperaturi crescute ale mediului extern (vezi pct. 4.8).
Oligohidroză
A fost raportată oligohidroză (transpiraţie în cantitate redusă) în relaţie cu utilizarea topiramat.
Reducerea transpiraţiei şi hipertermie (creşterea temperaturii corpului) poate apărea mai ales la copii
mici expuşi la un mediu cu temperatură ridicată.
Modificări ale dispoziţiei/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie
şi a depresiei.
Nefrolitiază
5
Unii pacienţi, în special cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut de formare a
calculilor renali şi a semnelor şi simptomelor asociate cum sunt colicile renale, durerile renale sau
durerile la nivelul lombelor şi flancurilor.
Factorii de risc pentru nefrolitiază includ antecedente de calculi renali, antecedente heredocolaterale de
nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu poate anticipa cu exactitate
formarea de calculi renali în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care utilizează alte
medicamente asociate cu nefrolitiaza pot avea un risc crescut.
Funcţie renală redusă
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCR <70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal al topiramatului este redus. Pentru recomandări specifice de
dozaj la pacienţii cu funcţie renală redusă, a se vedea pct 4.2, Insuficienţă renală.
Scăderea funcţiei hepatice
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu prudenţă, deoarece clearance-
ul topiramatului poate să fie scăzut.
Suicid/idei de suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
topiramat să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid
şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de
pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo
(0,2%; 8 din 4045 de pacienţi).
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Miopia acută şi glaucomul cu unghi închis secundar
Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis s-a raportat atât
la pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ diminuarea acuităţii vizuale cu
debut brusc şi/sau durere oculară. Examenul oftalmologic poate evidenţia miopie, îngustare a camerei
anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creşterea presiunii intraoculare. Midriaza poate fi
prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar, care determină deplasarea
anterioară a cristalinului şi irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei
în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu
unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat
tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi.
Tratamentul include întreruperea tratamentului cu topiramat cât mai rapid după opinia medicului
curant, precum şi luarea măsurilor corespunzătoare de reducere a presiunii intraoculare. Aceste măsuri
determină, de obicei, scăderea presiunii intraoculare.
Presiunea intraoculară crescută, indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele
grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Trebuie să se evalueze dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.
Defecte ale câmpului vizual
6
Au fost raportate defecte ale câmpului vizual la pacienții care primesc topiramat, independent de
presiunea intraoculară crescută. În studiile clinice, majoritatea acestor evenimente au fost reversibile
după întreruperea tratamentului cu topiramat. Dacă în orice moment al tratamentului cu topiramat apar
defecte ale câmpului vizual, se recomandă să se ia în considerare întreruperea tratamentului.
Acidoză metabolică
Acidoza metabolică hipercloremică, cu deficit non-anionic, (adică scăderea concentraţiilor plasmatice
ale bicarbonatului sub limita inferioară a intervalului valorilor normale, în absenţa alcalozei
respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat. Această scădere a concentraţiilor plasmatice ale
bicarbonatului se datorează efectului inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În
general, scăderea concentraţiilor plasmatice ale bicarbonatului apare la începutul tratamentului, deşi
poate surveni în orice moment în cursul tratamentului. De regulă, aceste scăderi sunt uşoare până la
moderate (scăderea medie de 4 mmol/l la doze mai mari sau egale cu 100 mg pe zi la adulţi şi de
aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rar, pacienţii au prezentat scăderi ale valorilor sub
10 mmol/l. Bolile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt bolile renale, tulburările
respiratorii severe, status epilepticus, diareea, intervenţiile chirurgicale, dieta cetogenă sau anumite
medicamente) pot determina creşterea efectului topiramatului de scădere a concentraţiilor plasmatice
ale bicarbonatului.
Acidoza metabolică cronică creşte riscul de formare a calculilor renali şi poate duce la osteopenie.
Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul
topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi
sau la adulţi.
În funcţie de afecţiunile existente, în cursul tratamentului cu topiramat, se recomandă o evaluare
corespunzătoare, incluzând dozarea concentraţiei plasmatice de bicarbonat. Dacă sunt prezente semne
sau simptome care indică acidoza metabolică (de exemplu respiraţie Kussmaul, dispnee, anorexie,
greaţă, vărsături, oboseală excesivă, tahicardie sau aritmie) se recomandă dozarea concentraţiei
plasmatice de bicarbonat. Dacă apare acidoza metabolică şi este persistentă, trebuie luată în
considerare reducerea dozei sau oprirea administrării de topiramat (utilizând o schemă de întrerupere
treptată a dozelor).
Topiramatul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un
factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Afectarea funcţiei cognitive
În epilepsie, afectarea funcţiei cognitive este multifactorială şi poate fi determinată de condiţiile
bazale, ca urmare a epilepsiei sau ca urmare a tratamentului antiepileptic. În literatură sunt raportate
cazuri de adulţi la care a fost afectată funcţia cognitivă şi la care a fost necesară reducerea dozei sau
oprirea tratamentului. Cu toate acestea, sunt insuficiente studii privind afectarea funcţiei cognitive la
copii trataţi cu topiramat iar efectul acestuia în această privinţă necesită încă să fie elucidat.
Suplimentare nutriţională
Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă
monitorizarea pacienţilor în tratament cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate. Se poate lua
în considerare administrarea de suplimente nutriţionale sau creşterea aportului alimentar, dacă
pacientul pierde din greutate în mod necorespunzător în timpul tratamentului.
Intoleranţă la lactoză
Acest medicament conţine lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
(Numai pentru TORLEPTA 50 mg comprimate filmate)
Medicamentul conţine galben amurg. Acesta poate provoca reacţii alergice.
Flacoanele conţin un recipient cu desicant. Acesta nu trebuie înghiţit.
7
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele topiramatului asupra altor medicamente antiepileptice
Adăugarea topiramatului la tratamentul cu alte medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină,
acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are un efect asupra concentraţiilor plasmatice la starea de
echilibru ale acestora, cu excepţia unor cazuri izolate de pacienţi la care adăugarea de topiramat la
tratamentul cu fenitoină a determinat o creştere a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru
este posibil din cauza inhibării unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice a (CYP2C19). Ca
urmare, la toţi pacienţii trataţi cu fenitoină şi care prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate,
concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie monitorizate.
Un studiu de interacţiune farmacocinetică la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea
concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale
lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat
nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul
administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).
Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei
enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).
Efectele altor medicamente antiepileptice asupra topiramatului
Fenitoina şi carbamazepina scad concentraţia plasmatică a topiramatului. Adăugarea sau întreruperea
administrării fenitoinei sau carbamazepinei în cursul tratamentului cu topiramat poate determina
necesitatea de ajustare a dozei de topiramat. Ajustarea dozei trebuie efectuată prin modificare treptată,
în funcţie de efectele clinice.
Adăugarea sau întreruperea administrării acidului valproic în/din schema de tratament nu produce
modificări clinice semnificative ale concentraţiei plasmatice a topiramatului şi, ca urmare, nu este
necesară ajustarea dozei de topiramat.
Rezultatele acestor studii de interacţiune sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
MAE administrat concomitent Concentraţia plasmatică a
MAE Concentraţia plasmatică a
topiramatului
Fenitoină ↔** ↓
Carbamazepină (CBZ) ↔ ↓
Acid valproic ↔
↔
Lamotrigină ↔
↔
Fenobarbital ↔
NS
Primidonă ↔
NS
↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)
** = Creşterea concentraţiilor plasmatice la unii pacienţi
↓ = Scăderea concentraţiilor plasmatice
NS = Nu a fost studiat
MAE = Medicament antiepileptic
Alte interacţiuni cu medicamente
8
Digoxină: într-un studiu privind administrare unei doze unice, aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp a digoxinei (ASC) a scăzut cu 12%, din cauza administrării concomitente
de topiramat. Nu s-a stabilit relevanţa clinică a acestei constatări. Când la schema terapeutică a
pacienţilor trataţi cu digoxină este adăugat topiramat sau este întrerupt tratamentul cu topiramat la
aceşti pacienţi, trebuie acordată atenţie monitorizării de rutină a concentraţiei plasmatice a digoxinei.
Medicamente deprimante ale SNC: administrarea concomitentă de topiramat şi alcool etilic sau alte
medicamente deprimante ale SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca topiramatul să
nu fie utilizat împreună cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în
cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să
evalueze această potenţială interacţiune.
Contraceptive orale: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi
cărora li s-a administrat concomitent un contraceptiv oral combinat, conţinând 1 mg noretindronă
(NET) şi 35 µg etinil-estradiol (EE), administrarea topiramatului în doze de 50-200 mg pe zi, în
absenţa utilizării concomitente a altor medicamente, nu a fost asociată cu modificări semnificative
statistic ale valorii medii a expunerii(ASC) la niciunul dintre componentele contraceptivului oral. Într-
un alt studiu, expunerea la EE a fost redusă în mod semnificativ statistic la administrarea ca tratament
adjuvant a unor doze de 200, 400 şi 800 mg pe zi (18%, 21%, respectiv 30%) la pacienţii epileptici
trataţi cu acid valproic. În ambele studii, administrarea de topiramat (50-200 mg pe zi la voluntari
sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a influenţat semnificativ expunerea la NET. Deşi a
fost observată o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru doze cuprinse între 200-800 mg
pe zi (la pacienţii cu epilepsie), nu a existat nicio modificare dependentă de doză a expunerii la EE în
cazul unor doze de 50-200 mg pe zi (la voluntarii sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor
observate nu este cunoscută.
Posibilitatea reducerii eficacităţii contraceptive şi creşterea frecvenţei sângerărilor de întrerupere
trebuie luate în considerare la pacientele care utilizează contraceptive orale combinate şi topiramat.
Pacientele care utilizează contraceptive care conţin estrogeni trebuie sfătuite să raporteze orice
modificare a ciclului menstrual. Eficacitatea contracepţiei poate fi diminuată chiar şi în absenţa
sângerărilor de întrerupere.
Hidroclorotiazida (HCTZ): Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a
evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ (25 mg la 24h) şi a topiramatului (96 mg la 12h)
administrate pe rând şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că C
max de topiramat a
crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică
a acestei modificări este necunoscută. Adăugarea HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita
ajustarea dozei de topiramat. Farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ nu a fost influenţată
semnificativ de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele investigaţiilor diagnostice indică
scăderi ale potasemiei după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderile fiind mai mari după
administrarea concomitentă de HCTZ şi topiramat.
Litiu: La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la
litiu în timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară,
farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu
toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de
topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se
administrează concomitent cu topiramat.
Glibenclamidă: Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet de tip 2 a
evaluat farmacocinetica glibenclamidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi
concomitent cu topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC
24 a glibenclamidei în
timpul administrării cu topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă
(M1) şi 3-cis-hidroxi-gliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv 15%.
9
Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă
de glibenclamidă.
În cazul adăugării topiramatului la tratamentul cu glibenclamidă sau a glibenclamidei la tratamentul cu
topiramat, trebuie să se asigure o monitorizare atentă, pentru a fi asigurat un control adecvat al
stadiului diabetului.
Metformină: un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat
farmacocinetica la starea de echilibru a metforminei şi a topiramatului, atunci când metformina a fost
administrată în monoterapie şi atunci când metformina şi topiramatul au fost administrate
concomitent. Rezultatele studiului au indicat că media valorilor C
max şi ASC0-12h a crescut cu 18%,
respectiv 25% pentru metformină, în timp ce valoarea medie a Cl/F a scăzut cu 20% atunci când
metformina a fost administrată concomitent cu topiramatul. Topiramatul nu a influenţat t
max al
metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este
neclară. Clearance-ul plasmatic oral al topiramatului pare să fie redus când se administrează
concomitent cu metformina. Nivelul extinderii modificării clearance-ului nu este cunoscut.
Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului este neclară.
La pacienţii trataţi cu metformină, atunci când la schema terapeutică este adăugat topiramat sau este
întrerupt tratamentul cu topiramat, trebuie acordată atenţie monitorizării de rutină, pentru controlul
adecvat al statusului diabetului.
Pioglitazonă: un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat
farmacocinetica la starea de echilibru a topiramatului şi pioglitazonei, administrate în monoterapie şi
concomitent. A fost observată scăderea cu 15% a ASC
τ ,ss a pioglitazonei, fără modificarea Cmax,ss.
Acest rezultat este nesemnificativ statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16% a C
max,ss,
respectiv ASC
τ ,ss, ale hidroxi-metabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi ASCτ ,ss ale
ceto-metabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor rezultate este necunoscută.
Atunci când se adaugă topiramat la terapia cu pioglitazonă sau când pioglitazona este adăugată la
terapia cu topiramat, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării de rutină a pacienţilor, pentru
un control adecvat al statusului diabetului.
Risperidonă: Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la
voluntari sănătoşi sau în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate
similare. Când se administrează concomitent cu topiramat în doze crescătoare de 100, 250 şi 400 mg
pe zi a fost constatată o reducere a expunerii sistemice (16% şi 33% pentru ASC la echilibru la doze
de 250, respectiv 400 mg pe zi) la risperidonă (administrată în intervalul de doze cuprinse între 1 şi 6
mg pe zi). Totuşi, diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu
risperidonă şi tratamentul concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere
statistic. Au fost observate modificări minime ale farmacocineticii fracţiunii totale active (risperidonă
plus metabolitul său activ 9-hidroxi-risperidonă), fără modificări pentru 9-hidroxi-risperidonă. Nu au
fost constatate modificări semnificative pentru expunerile sistemice la fracţiunea totală activă de
risperidonă sau la topiramat. A fost observată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv
54%) când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, faţă de
frecvenţa anterioară introducerii topiramatului (250-400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent
raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului cu risperidonă au fost: somnolenţa (27% şi
12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18% respectiv, 9%).
Alte forme de interacţiune
Medicamente care predispun la nefrolitiază
Topiramatul poate creşte riscul de apariţie a nefrolitiazei atunci când este administrat concomitent cu
alte medicamente care predispun la nefrolitiază. Atunci când se administrează topiramat, este de
preferat să se evite utilizarea acestor medicamente, deoarece pot determina un mediu fiziologic care
favorizează apariţia calculilor renali.
10
Acidul valproic
Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamoniemie cu sau
fără encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea
cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente.
Acestă reacţie adversă nu se datorează unei interacţiuni farmacocinetice. Asocierea hiperamoniemiei
cu monoterapia cu topiramat sau cu tratamentul concomitent cu alte antiepileptice nu a fost stabilită.
Hipotermia, definită ca o scădere neintenţionată a temperaturii centrale corporale la <35°C, a fost
observată în timpul administrării topiramatului în asociere cu acidul valproic (AV), în condiţiile
prezenţei sau absenţei hiperamoniemiei. Acest eveniment advers poate fi raportat la pacienţii care
utilizează topiramat în asociere cu valproat, după începerea tratamentului cu topiramat sau după
creşterea dozei zilnice de topiramat.
Studii suplimentare de interacţiuni farmacocinetice:
Au fost efectuate studii clinice care au evaluat posibilitatea interacţiunii farmacocinetice dintre
topiramat şi alte medicamente. Modificările C
max sau ASC, ca urmare a acestor interacţiuni, sunt
prezentate pe scurt mai jos. Cea de a doua coloană (concentraţia plasmatică a medicamentului
administrat concomitent) descrie ce se întâmplă cu concentraţia plasmatică a medicamentului
administrat concomitent, menţionat în prima coloană, atunci când se adaugă topiramat la schema de
tratament. Coloana a treia (concentraţia plasmatică a topiramatului) descrie modul în care
administrarea concomitentă a unui medicament din prima coloană influenţează concentraţia plasmatică
a topiramatului.
Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare privind farmacocinetica interacţiunilor
medicamentoase
Medicament administrat
concomitent Concentraţie plasmatică a
medicamentului administrat
concomitent
a Concentraţie plasmatică a
topiramatului
a
Amitriptilină ↔
Creşte cu 20% C
max şi ASC a
metabolitului nortriptilinăNS
Dihidroergotamină (oral şi
subcutanat) ↔
↔
Haloperidol ↔
Creşte cu 31% ASC a
metabolitului redus NS
Propranolol ↔
Creşte cu 17% C
max a 4-OH
propranololului (TPM 50 mg
la intervale de 12 ore) Creşte cu 9% şi 16% C
max ,
creşte cu 9% şi 17% ASC (40
şi 80 mg propranolol la
intervale de 12 ore, respectiv)
Sumatriptan (administrat oral şi
subcutanat) ↔
NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem scădere cu 25% a ASC pentru
ditiazem şi cu 18% pentru
DEA, şi ↔ pentru DEM*
creştere cu 20% a ASC
Venlafaxină ↔
↔
11
Flunarizină Creştere cu 16% a ASC
(TPM 50 mg o dată la 12 h) ↔
a valorile % sunt modificări ale Cmax sau ASC în cazul administrării concomitente comparativ cu
administrarea în monoterapie
↔ = Fără efect asupra C
max şi ASC ( ≤15% modificare) pentru compusul-părinte
NS = Nu a fost studiat
a * DEA = des acetil diltiazem, DEM =N-demetil diltiazem b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere a
expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie şi medicamentele antiepileptice în general:
Trebuie acordată consultanță de specialitate femeilor care sunt în perioada fertilă. Necesitatea
tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie analizată când o femeie intenționează să rămână
gravidă. La femeile tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu AED trebuie evitată
deoarece acest lucru poate duce la convulsii, care ar putea avea consecințe grave pentru femeie și
copilul nenăscut.
Monoterapia trebuie preferată ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu multiple medicamente
antiepileptice ar putea fi asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale față de monoterapie,
în funcție de asocierea antiepilepticelor.
Riscul legat de topiramat
Topiramatul are efecte teratogene la şoareci, şobolani şi iepuri. La şobolani topiramatul traversează
bariera placentară.
Date clinice din registrul naşterilor arată că fetuşii expuşi la monoterapia cu topiramat au:
un risc crescut de malformaţii congenitale (în special cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias
şi anomalii care implică diverse sisteme ale organismului), după expunerea din timpul
primului trimestru
Date din registrul Nord American al nașterilor după tratamente cu Medicamente Antiepileptice
au arătat o incidenţă de malformaţii congenitale majore de aproximativ 3 ori mai mare după
monoterapie cu topiramat comparativ cu un grup de referinţă care nu a luat medicamente
antiepileptice. În plus, datele din alte studii indică faptul că, în comparație cu monoterapia,
există un risc crescut de efecte teratogene asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice
în terapie combinată.
O prevalenţă mai mare a greutăţii reduse la naştere (<2500 grame) în grupul tratat cu
topiramat decât în grupul de referinţă.
O prevalență crescută a greutății mici pentru vârsta gestaţională (SGA, definit ca greutatea la
naștere sub a 10 a percentilă, corectată în funcție de vârsta gestațională, stratificată în funcţie
de sex). Consecințele pe termen lung ale rezultatelor SGA nu au putut fi determinate.
Se recomandă ca femeile cu potenţial fertil să folosească măsuri contraceptive extrem de eficiente
(vezi pct.4.5) și să aibă în considerare opțiuni terapeutice alternative.
Indicația epilepsie
12
Se recomandă să se ia în considerare opțiunile terapeutice alternative la femeile aflate la vârstă fertilă.
În cazul în care topiramat este utilizat la femeile cu potențial fertil, se recomandă folosirea unei
metode foarte eficace de contracepție (vezi pct 4.5) și ca femeia să fie pe deplin informată cu privire la
riscurile cunoscute ale epilepsiei necontrolate pe timpul sarcinii, precum și riscurile potențiale ale
produsului medicamentos la făt. În cazul în care femeia planifică o sarcină, se recomandă o vizită
înaintea concepţiei, în scopul de a reevalua tratamentul și de a lua în considerare alte opțiuni
terapeutice. În cazul administrării în timpul primului trimestru de sarcină, trebuie efectuată o
monitorizare prenatală atentă.
Indicația prevenția migrenei
Topiramatul este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil, dacă nu este utilizată o
metodă foarte eficientă de contracepție (vezi punctele 4.3 și 4.5).
Alăptarea
Studiile la animale au dovedit că topiramatul se excretă în laptele matern. Excreţia topiramatului în
laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o excreţie
în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt excretate în
laptele matern, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând
în considerare importanţa medicamentului pentru mamă (vezi punctul 4.4).
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii din cauza topiramatului (vezi punctul 5.3).
Efectul topiramatului asupra fertilității nu a fost stabilit.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topiramatul poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă,
ameţeli sau alte simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere
înceţoşată. Aceste reacţii adverse pot deveni o sursă de pericol la pacienţii care conduc vehicule şi
folosesc utilaje, mai ales până în momentul stabilirii individuale a modului în care reacţionează
pacientul la medicament.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au
inclus 4111 pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo) care au participat în 20 de
studii clinice dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu
topiramat ca tratament adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsii
parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapia în tratamentul epilepsiei nou
diagnosticate sau de dată recentă sau în prevenţia migrenei. Majoritatea reacţiilor adverse au fost
uşoare până la moderate ca severitate. Reacţiile adverse identificate în studiile clinice şi în cadrul
experienţei după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după
incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi 5% şi mai frecvente decât cele observate cu
placebo, la cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie,
scăderea apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie,
coordonare anormală, tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea
13
memoriei, nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă,
oboseală, iritabilitate şi scădere în greutate.
Copii şi adolescenţi
RA raportate mai frecvent (de ≥2 ori) la copii decât la adulţi în studii clinice controlate, dublu-orb,
includ:
Scăderea apetitului alimentar
Creşterea apetitului alimentar
Acidoză hipercloremică
Hipokaliemie
Tulburări de comportament
Agresivitate
Apatie
Insomnie iniţială
Idei suicidare
Perturbări ale atenţiei
Letargie
Tulburare a ritmului circadian al somnului
Somn de slabă calitate
Lăcrimare în exces
Bradicardie sinusală
Senzaţie anormală
Perturbare a mersului.
RA care au fost raportate la copii, dar nu la adulţi în studii controlate dublu-orb includ:
Eozinofilie
Hiperactivitate psihomotorie
Vertij
Vărsături
Hipertermie
Febră
Dificultăţi de învăţare.
Tabelul 1: Reacţiile adverse la topiramat
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Rinofaringită*
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie Leucopenie,
trombocitopenie
, limadenopatie,
eozinofilie Neutropenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitat
e
Edem
alergic*
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Acidoză
metabolică,
hipokaliemie,
creşterea
apetitului
alimentar,
polidipsie Acidoză
hipercloremi
că
14
Tulburări
psihice Depresie Bradifrenie,
insomnie,
tulburări ale
limbajului
expresiv,
anxietate, stare
de confuzie,
dezorientare,
agresivitate,
dispoziţie
modificată,
agitaţie,
schimbări de
dispoziţie,
dispoziţie
depresivă, furie,
comportament
anormal Ideaţie
suicidară,
tentativă de
suicid,
halucinaţii,
tulburare
psihotică,
halucinaţii
auditive,
halucinaţii
vizuale, apatie,
lipsa discursului
spontan,
tulburări de
somn, labilitate
afectivă,
scăderea
libidoului,
nelinişte, plâns,
disfemie,
dispoziţie
euforică,
paranoia,
perseverare, atac
de panică, stare
de tristeţe,
tulburări de
lectură,
insomnie de
adormire,
aplatizare
afectivă, gândire
anormală,
pierderea
libidoului,
indiferenţă,
insomnie de
menţinere,
atenţie scăzută,
trezire
dimineaţa
devreme, reacţie
de panică, stare
euforică. Manie,
tulburări de
panică,
sentiment de
disperare*,
hipomanie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Parestezie,
somnolenţă,
ameţeli Tulburări de
atenţie, tulburări
de memorie,
amnezie,
tulburări
cognitive,
tulburări
mintale,
afectarea
abilităţilor
psihomotorii,
convulsii,
coordonare Reducerea stării
de conştienţă,
convulsii de tip
grand mal,
defect al
câmpului vizual,
convulsii
parţiale
complexe,
tulburări de
vorbire,
hiperactivitate
psihomotorie, Apraxie,
tulburări ale
ritmului
circadian de
somn,
hiperestezie,
hiposmie,
anosmie,
tremor
esenţial,
akinezie,
absenţa
răspunsului
15
anormală,
tremor, letargie,
hipoestezie,
nistagmus,
disgeuzie,
tulburări de
echilibru,
dizartrie, tremor
de intenţie,
sedare sincopă,
tulburări
senzoriale
salivare,
hipersomnie,
afazie, vorbire
repetitivă,
hipokinezie,
dischinezie,
ameţeală
posturală, somn
de calitate slabă,
senzaţie de
arsură, pierderea
acuităţii
senzoriale,
parosmie,
sindrom
cerebelos,
disestezie,
hipogeuzie,
stupoare,
stângăcie, aura,
ageuzie,
disgrafie,
disfazie,
neuropatie
periferică,
presincopă,
distonie,
furnicături la stimuli
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată,
diplopie,
tulburări de
vedere Reducerea
acuităţii vizuale,
scotom,
miopie*,
senzaţii
anormale în
ochi*,
xeroftalmie,
fotofobie,
blefarospasm,
hiperlăcrimare,
fotopsie,
midriază,
presbiopie Cecitate
unilaterală,
cecitate
tranzitorie,
glaucom,
tulburări de
acomodare,
tulburarea
percepţiei
vizuale în
profunzime,
scotom
scintilant,
edemul
pleoapelor*
hemeralopie
nocturnă,
ambliopie Glaucom cu
unghi
închis*,
maculopatie*
, tulburări de
mişcare a
ochilor*,
edem
conjunctival*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij, tinitus,
otalgie Surditate,
surditate
unilaterală,
surditate
neurosenzorială,
disconfort
auricular,
deficienţă de
16
auz
Tulburări
cardiace Bradicardie,
bradicardie
sinusală,
palpitaţii
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
hiperemie
facială, bufeuri Fenomenul
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee,
epistaxis,
congestie nazală,
rinoree, tuse
Dispnee de
efort,
hipersecreţie
sinusală
paranazală,
disfonie
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă, diaree Vărsături,
constipaţie,
dureri în etajul
abdominal
superior,
dispepsie, dureri
abdominale,
uscăciune a
gurii, disconfort
la nivelul
stomacului,
parestezie orală,
gastrită,
disconfort
abdominal Pancreatită,
flatulenţă, boală
de reflux gastro-
esofagian,
durere în etajul
abdominal
inferior,
hipoestezie
orală, sângerare
gingivală,
distensie
abdominală,
disconfort
epigastric,
sensibilitate
abdominală,
hipersecreţie
salivară, durere
orală, halitoză,
glosodinie
Tulburări
hepatobiliare Hepatită,
insuficienţă
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie, erupţie
cutanată, prurit Anhidroză,
hipoestezie
facială, urticarie,
eritem, prurit
generalizat,
erupţii cutanate
maculare,
modificare a
culorii
tegumentelor,
dermatită
alergică,
umflare a feţei Sindrom
Stevens-
Johnson*,
eritem
polimorf*,
miros
anormal al
pielii, edem
periorbital*,
urticarie
localizată Necroliză
epidermică
toxică*
Tulburări Artralgii, spasme Edem articular*, Senzaţie de
17
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv musculare,
mialgii, crampe
musculare,
slăbiciune
musculară,
dureri toracice
musculo-
scheletice rigiditate
musculo-
scheletică,
durere în
flancuri,
oboseală
musculară disconfort la
nivelul
membrelor*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Nefrolitiază,
polakiurie,
disurie Calcul urinar,
incontinenţă
urinară,
hematurie,
incontinenţă,
micţiune
imperioasă,
colici renale,
durere renală Calcul
ureteral,
acidoză
tubulară
renală*
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
erectilă,
disfuncţie
sexuală
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Oboseală Pirexie, astenie,
iritabilitate,
tulburări de
mers, senzaţie
anormală, stare
generală de rău Hipertermie,
sete, simptome
asemănătoare
gripei*,
lentoare,
extremităţi reci,
senzaţie de
ebrietate,
senzaţie de
nervozitate Edem al
feţei,
calcinoză
Investigaţii
diagnostice Pierdere în
greutate Creştere în
greutate* Prezenţa de
cristale în urină,
test anormal
pentru mersul în
tandem,
scăderea
numărului de
leucocite din
sânge
Scăderea
valorilor
sanguine ale
bicarbonatu-
lui
Circumstanţe
sociale Dificultăţi de
învăţare
* indentificată ca reacţie adversă în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a
fost calculată pe baza datelor din studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
18
Semne şi simptome
S-a raportat supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, somnolenţă, tulburări
de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de concentrare, letargie, coordonare anormală, stupor,
hipotensiune arterială, dureri abdominale, agitaţie, ameţeli, cefalee şi depresie. În majoritatea cazurilor
consecinţele clinice nu au fost severe, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai multe
medicamente, inclusiv topiramat.
Supradozajul cu topiramat poate determina acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).
Tratament
În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj
gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al
topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să
fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din
organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice; preparate antimigrenoase
Cod ATC: N03AX11
Topiramatul este clasificat ca o monozaharidă sulfamat-substituită. Mecanismul precis prin care
topiramatul îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt
cunoscute. Studiile electrofiziologice şi biochimice pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăţi
care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.
Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de
topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu
dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat
receptorii GABA
A,, şi a potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni,
sugerând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.
Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a
prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care
modulează receptorii GABA
A.
Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta
poate modula un subtip de receptor GABA
A care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a
antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-
metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un
efect clar asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste
efecte ale topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 μM şi 200 μM,
cu minimum de activitate observată în intervalul 1 μM până la 10 μM.
În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este
mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este
considerat o componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.
În studiile la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii
maximale induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de epilepsie la
rozătoare, care includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană (ŞES)
precum şi convulsii tonice şi clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie
globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de
pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABA
A.
19
Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau
fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a
demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile controlate cu topiramat ca tratament
adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de
echilibru ale topiramatului şi eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a
toleranţei la om.
Crize cu absenţă:
Două studii de mici dimensiuni cu un singur braţ de tratament s-au efectuat la copii cu vârsta între 4-
11 ani (CAPSS-326 şi TOPAMAT-ABS-001). Unul a înrolat 5 copii iar celălalt a inclus 12 copii
înainte de terminarea timpurie din cauza lipsei unui răspuns terapeutic. Dozele utilizate în aceste studii
au fost de până la aproximativ 12 mg/kg în studiul TOPAMAT-ABS-001 şi un maxim de cel puţin 9
mg/kg/zi sau 400 mg/zi în studiul CAPSS-326. Aceste studii nu furnizează dovezi suficiente pentru a
ajunge la o concluzie privind eficacitatea sau siguranţa la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp
de înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa
unei legări semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.
Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi
administrat fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de
topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile
plasmatice şi eficacitatea sau reacţiile adverse ale medicamentului.
Absorbţie
Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de
topiramat la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (C
max) de 1,5 μg/ml a fost obţinută în
decurs de 2 până la 3 ore (T
max).
Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de
14C-topiramat
administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra
biodisponibilităţii topiramatului.
Distribuţie
În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a
observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la
concentraţii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu
doza. Volumul mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la
100 la 1200 mg. S-a observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu
valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai
mare de ţesut adipos din organismul pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.
Biotransformare
Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50%
la pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor
implicate în metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilalare, hidroliză şi
glucuronoconjugare, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi fecale umane.
Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma administrării
de
14C-topiramat. Doi metaboliţi, care au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost
testaţi şi s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.
Eliminare
La om, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin rinichi
(cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată
nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50
20
mg şi de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv,
17 ml/min. Există dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de
studii efectuate la şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a
observat o creştere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul
plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.
Linearitate/ non-linearitate
Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta
are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic
ce rămâne constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la
doze orale unice între 100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este
nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea
medie a C
max în urma dozelor orale repetate de 100 mg, administrate de două ori pe zi la subiecţi
sănătoşi a fost de 6,76 μg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat de
două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.
Administrarea cu alte MAE
Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe
zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor
plasmatice ale topiramatului.
Insuficiență renală
Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤
60 ml/min), şi clearance-ul plasmatic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul final al
bolii. În consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o
doză dată la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. În
plus, la pacienţii cu insuficienţă renală va fi necesar mai mult timp pentru a fi atinsă starea de
echilibru. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, doza de topiramat recomandată este
jumătate din doza zilnică uzuală.
Topiramatul este eliminat în mod eficace din plasmă prin hemodializă.O durată mai lungă de
hemodializă poate determina scăderea concentraţiei de topiramat sub nivelurile necesare pentru
menţinerea efectului anti-epileptic. Pentru a fi evitate scăderile rapide ale concentraţiei plasmatice a
topiramatului în timpul şedinţelor de hemodializă, poate fi necesară administrarea unei doze
suplimentare de topiramat. Ajustarea dozei trebuie să ia în considerare: 1) durata şedinţei de
hemodializă, 2) rata de clearance a sistemului de dializă utilizat şi, 3) clearance-ul renal efectiv al
topiramatului la pacientul care efectuează şedinţa de hemodializă.
Insuficiență hepatică
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut cu o medie de 26% la pacienţii cu insuficienţă
hepatică de la moderată până la severă. Ca urmare, topiramatul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Pacienți vârstnici
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor
renale.
Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)
Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament
adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru
care cresc proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru
aceeaşi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele
antiepileptice cu rol inductor pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru.
21
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării
unor doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau
femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.
În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramat are efecte teratogene la speciile studiate
(şoareci, şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării
scheletale în cazul dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de
malformaţii fetale la şoareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20,
100 şi 500 mg/kg şi zi).
La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii
fetale şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte
teratogene (defecte ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri,
a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate
embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene
(malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120 mg/kg şi zi.
Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul inhibitorilor
de anihidrază carbonică, care nu au fost asociate cu malformaţii la om. Efectele asupra creşterii au fost
exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de
şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie şi de alăptare. La şobolani,
topiramatul trece de bariera placentară.
La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi
pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat
toxicităţi similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea
creşterii în greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra
creşterii osului lung (tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive
şi din perioada anterioară înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi
procesului de învăţare), asupra împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.
În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat
potenţial genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
lactoză monohidrat
celuloză microcristalină
amidon de porumb pregelatinizat
amidonglicolat de sodiu (tip A)
stearat de magneziu
Film:
hipromeloză
macrogol 400
polisorbat 80
dioxid de titan
galben amurg (E110) (numai pentru 50 mg)
oxid galben de fer (E 172) (numai pentru 50, 100)
oxid roşu de fer (E 172) (numai pentru 100 mg)
22
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane din plastic
A nu se păstra la temperaturi peste 25C.
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
Blistere
A nu se păstra la temperaturi peste 25C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Medicamentul este disponibil în flacoane din plastic din PEÎD cu capace de siguranţă din PEJD care
conţin 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 şi 200 comprimate filmate. În flacon este inclus şi un recipient cu
desicant din siliciu.
Medicamentul este disponibil şi în blistere din folie de aluminiu care conţin 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 60, 84, 90, 100, 120 și 200 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6194/2014/01-23
6195/2014/01-23
6196/2014/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Aprilie 2009
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
